JP2015509598A - 循環中の免疫複合体を特徴付けるためのマルチプレックス式クロマトグラフィー−イムノアッセイ法 - Google Patents
循環中の免疫複合体を特徴付けるためのマルチプレックス式クロマトグラフィー−イムノアッセイ法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
大半の生物学的治療製剤は、安全性および効力に因果関係を及ぼす可能性のある望ましくない免疫応答を誘発する可能性があり、これらの応答の頻度および重度は変動する(Buttel, I.C. et al., Biologicals 39 (2011) 100-109; COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP), EMEA Guideline on Immunogenicity Assessment of Biotechnology-derived Therapeutic Proteins, http://www.emea.europa.eu(2007))。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を少なくとも1回のイムノアッセイと組み合わせて使用する多工程の方法を含む、生体マトリックス中の循環中の免疫複合体、例えば所与の薬物に対するADAを含む複合体の検出および特徴付け(サイズおよび組成)のための方法を用いて、薬物動態の変化との相関、効力の消失または減少、天然対応物の中和、並びに、全身免疫反応および過敏症反応(血清病/III型過敏症反応/免疫複合体により媒介される疾患を含む)を測定することができることが判明した。
a)免疫複合体の重量/サイズを測定するための、薬物が少なくとも1回投与された哺乳動物から得られた試料のサイズ排除クロマトグラフィー、
b)場合により、2回目のSECではないクロマトグラフィー、
c)少なくとも1回のイムノアッセイ、および
d)場合により、質量分析に基づいた分析
を含む、in vivoで形成された循環中免疫複合体(CIC)を分析/特徴付けるための方法であり、
前記免疫複合体は、免疫複合体のサイズとイムノアッセイまたは質量分析アッセイの結果/読取値との相関によって特徴付けられる。
a)免疫複合体の重量/サイズを測定するための、薬物が少なくとも1回投与された哺乳動物から得られた試料のサイズ排除クロマトグラフィー、
b)場合により、2回目のSECではないクロマトグラフィー、
c)抗薬物抗体を検出するための少なくとも1回の不均一系のイムノアッセイ、および
d)場合により、質量分析に基づいた分析
を含み、
前記免疫複合体は、免疫複合体のサイズとイムノアッセイまたは質量分析アッセイの読取値/結果との相関によって特徴付けられ、
前記治療用ポリペプチドは合成または非天然の治療用ポリペプチドである。
a)ADA−D複合体の重量/サイズを測定するための、薬物が少なくとも1回投与された哺乳動物から得られた試料のサイズ排除クロマトグラフィー、
b)抗薬物抗体の検出のための少なくとも1回の酵素結合イムノソルベントアッセイ
を含む、in vivoにおいて形成された抗薬物抗体−薬物(ADA−D)複合体の特徴付けのための方法であり、
前記免疫複合体は、
− 陽性酵素結合イムノソルベントアッセイによる低分子量の複合体および約150kDa〜約400kDaの重量、
− 陽性酵素結合イムノソルベントアッセイによる中間分子量の複合体および約400kDa〜約1,500kDaの重量、または
− 陽性酵素結合イムノソルベントアッセイによる高分子量の複合体および約1,500kDa〜約7,000kDaの重量
であることが特徴付けられている。
定義
「抗薬物抗体」という用語は、薬物の抗原性領域に対して指向される抗体を示す。この抗原性領域は、薬物の抗原性アミノ酸配列、または薬物の糖構造であり得る。1つの態様において、抗薬物抗体は、CHO細胞、HEK細胞、またはBHK細胞などの非ヒト細胞における前記薬物抗体の組換え産生から生じた薬物の第2の改変に対して指向される。一般的に、抗薬物抗体は、薬物が投与された動物の免疫系によって認識される薬物の抗原性領域に対して指向される。このような抗薬物抗体は、「特異的抗薬物抗体」である。薬物は、できるだけ少ない抗原性領域を含むように設計される。例えば、ヒトにおける使用を目的とした薬物は、薬物に対する免疫応答の発生を最小限にするためにヒト患者に適用する前にヒト化することができる。この免疫応答は、このようなヒト化薬物の非ヒト部分に対して指向される抗薬物抗体の形態である(例えばPan, Y., et al., FASEB J. 9 (1995) 43-49参照)。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)をイムノアッセイと組み合わせて使用する多工程法を含む、生体マトリックスにおける投与された薬物に対して指向される免疫複合体の検出および特徴付け(サイズおよび組成)のための方法を用いて、薬物動態の変化との相関、効力の消失または減少、天然対応物の中和、並びに、全身免疫反応および過敏症反応(血清病/III型過敏症反応/免疫複合体により媒介される疾患を含む)を測定することができることが判明した。
− 複合体のサイズ
大きなサイズの複合体の形成は、細網内皮系による増強されたクリアランスをもたらし得る。
中間サイズの複合体の形成は、補体との結合、続いて、組織への沈着および「血清病」をもたらし得る。
小さなサイズの複合体の形成は、「全く」顕著な効果をもたらさない場合がある。
− 複合体の荷電状態
陽イオン性免疫複合体は、細胞/組織膜(陰イオン性細胞表面)に沈着/結合し得る。
− 複合体の極性
− C1qへの結合または結合能。
第1工程において、形成された免疫複合体をそのサイズに関して分離し、複合体における見かけの成分数を測定する。これは、溶出液のサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)および分画(1つの態様において分注)によって行なうことができる。
例えば、
− 架橋型ELISA(「古典的ADAスクリーニングアッセイ」):より高分子量の画分におけるADAの検出は、ADAがより高分子量の画分の一部であったことを示す、
− 複合型アッセイ:薬物特異的捕捉および抗種検出を使用したADA−D複合体の検出は、前臨床試験におけるmAbに対する一般的なアプローチである(例えば国際公開公報第2006/066912号、国際公開公報第2008/031532号を参照、両方共に本明細書に参照により組み入れられる)、
− 直接型アッセイ:固定した薬物および抗種特異的検出を使用することによる、薬物および/または内在性対応物に結合したADAの検出、
のような種々のイムノアッセイを実施して種々の複合体を測定することができるので、サイズ排除クロマトグラフィー溶出液の分画は、マルチプレックス式のSEC分析を可能とする。
1つの態様において、固相にコンジュゲートさせた薬物を捕捉分子として使用し、そして検出可能な標識にコンジュゲートさせた薬物をトレーサー分子として使用する。
1つの態様において、薬物特異的抗体を捕捉分子として使用し、そして検出可能な標識にコンジュゲートさせた種特異的抗体に対する抗体をトレーサー分子として使用する。
1つの態様において、固相にコンジュゲートさせた薬物を捕捉分子として使用し、そして検出可能な標識にコンジュゲートさせた種特異的抗体に対する抗体をトレーサー分子として使用する。
ABTS 2,2’−アジノ−ジ−[3−エチルベンゾチアゾリンスルホネート(6)]ジアンモニウム
Ab 抗体
ADA 抗薬物抗体
Bi ビオチン
CoA 分析証明書
Conc. 濃度
CPP カニクイザルのプールされたブランク血漿
Dil. 希釈
ELISA 酵素結合イムノソルベントアッセイ
HRP セイヨウワサビペルオキシダーゼ
mAb モノクローナル抗体
MTP マイクロタイタープレート
OD 吸光度
PBS リン酸緩衝食塩水
rpm 毎分回転数
RT 室温(+15〜+25℃)
RTU 使用準備のできた
SA ストレプトアビジン
SEC サイズ排除クロマトグラフィー
カニクイザル試験の試料の分析
カニクイザル試験から得られた27個の血漿試料を、投与された薬物に対する抗薬物抗体(ADA)を含む複合体の検出のために分析した。さらに、複合体のサイズの評価を実施した。
カニクイザルの血漿試料を、BioSuite 450で、13μmのSECカラムで、約20,000から約7,000,000Daまでの分子量範囲で分離した。カラム上部におけるタンパク質の望ましくない沈降を回避するために、カニクイザルの血漿をエタノールと混合し(移動相のエタノール組成と同等)、続いて、1分間遠心分離にかけた(カニクイザルの血漿:エタノール(95重量%)の比は約16:1;20,800rcfでの1分間の遠心分離)。20μlの試料をHPLCシステム(Agilent 1100)に注入した。UVトレースを、280nmの波長でモニタリングした。均一溶媒での分離を、移動相としてリン酸緩衝食塩水(PBS)緩衝液中5%エタノールを用いて実施した(25分間0.5ml/分の流速で、その後、13分間0.75ml/分の流速で、そして最後の2分間は0.5ml/分の流速で)。
高分子量のSEC画分(150kDaより大きく、これはIgG/ADAモノマーの質量に等しい)におけるADAの検出は、ADAが、高分子量の複合体の一部であったことを示す。ADAの検出は、ADAアッセイを使用して回収された画分の分析によって実施される。複合体のサイズの特徴付けは、SECの保持時間に基づく。複合体の組成の特徴付けは、それぞれの画分におけるADA−D複合体(ADA−薬物複合体)の存在の分析によって行なわれる。
SEC−ELISA分析と薬物動態との相関
5個のカニクイザル血漿試料を、投与前および以下の時点で、すなわち9日目、13日目、21日目、23日目(全ての試料)および63日目(動物2004、2005、3002、3105)に回収し、そして投与された薬物に対する抗薬物抗体(ADA)を含む複合体の検出のために分析した。さらに、投与された薬物の薬物動態が観察された複合体のサイズの評価を実施した。
SEC−ELISA分析とIgGの糸球体への沈着の所見との相関
t=21日目およびt=23日目の各アッセイ(ADA−アッセイおよびADA−Dアッセイ)および各投与群(A群およびB群)について、9分から12分(ブロック1)、12分から15分(ブロック2)および15分から17分(ブロック3)の保持時間ブロックの画分のシグナルを要約する(ADA−DアッセイおよびADA−アッセイについて以下の表を参照)。
Claims (16)
- (外来性の)治療用ポリペプチドとin vivoで形成された内在性の抗薬物抗体とを含む循環中の複合体を形成した、抗薬物抗体を測定するための方法であって、
a)免疫複合体の重量/サイズを測定するための、薬物が少なくとも1回投与された哺乳動物からの試料のサイズ排除クロマトグラフィー、
b)場合により、2回目のSECではないクロマトグラフィー、
c)抗薬物抗体を検出するための少なくとも1回の不均一系のイムノアッセイ、および
d)場合により、質量分析に基づいた分析
を含み、
前記免疫複合体は、免疫複合体のサイズと、イムノアッセイまたは質量分析アッセイの読取値/結果との相関によって特徴付けられ、
前記治療用ポリペプチドは、合成または非天然の治療用ポリペプチドである、前記方法。 - 試料が血清または脳脊髄液であることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- サイズ排除クロマトグラフィーが、溶出液を分画して回収するサイズ排除クロマトグラフィーであることを特徴とする、請求項1または2のいずれか1項記載の方法。
- サイズ排除クロマトグラフィーの少なくとも1つの画分が、さらに、溶出液を分画して回収する2回目のSECではないクロマトグラフィーによって分離されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
- 各画分をイムノアッセイで分析することを特徴とする、請求項2〜4のいずれか1項記載の方法。
- 前記イムノアッセイが抗薬物抗体イムノアッセイであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 少なくとも1回の前記イムノアッセイが、架橋酵素結合イムノソルベントアッセイであることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
- 少なくとも1回の前記イムノアッセイが、ADA−D複合体の検出のための複合アッセイであることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
- 前記複合アッセイが、薬物に特異的な捕捉用抗体および検出抗体としての抗種特異的抗体を含むことを特徴とする、請求項8記載の方法。
- 少なくとも1回の前記イムノアッセイが、薬物および/または内在性の薬物の対応物に結合した抗薬物抗体の検出のための直接的なアッセイであることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項記載の方法。
- 前記直接的なアッセイが、捕捉分子としての固定された薬物または内在性の薬物の対応物と、検出抗体としての抗種特異的抗体とを含むことを特徴とする、請求項10記載の方法。
- 免疫複合体の特性と薬物動態の変化との相関のための請求項1〜11のいずれか1項記載の方法の使用。
- 薬物の効力の減少を測定するための請求項1〜11のいずれか1項記載の方法の使用。
- 薬物の天然対応物の中和を測定するための請求項1〜11のいずれか1項記載の方法の使用。
- 薬物に対する免疫反応および過敏症反応を測定するための請求項1〜11のいずれか1項記載の方法の使用。
- 前記免疫反応および過敏症反応が、血清病/III型過敏症反応/免疫複合体により媒介される疾患であることを特徴とする請求項15記載の使用。
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