JP2015506773A - 眼科用製剤の封入吐出器具 - Google Patents

Abstract

流動体、半流動体、懸濁液、乳濁液又は油性溶液等の眼科用製剤の液滴の封入吐出器具であって、吐出用付属品（７）であって、前記吐出用付属品（７）に負荷が加えられると製剤を通過させることができるが、前記吐出用付属品（７）が弛緩しても外部の空気が逆方向に動かないような高分子弾性体材料からなる第一弁膜（５）を有する前記吐出用付属品（７）を備え、前記第一弁膜（５）はパリレンからなる層で被覆されていることを特徴とする器具。【選択図】なし

Description

本発明は、流動体、半流動体、乳濁液又は油性溶液等の眼科用製剤の液滴の封入吐出器具（un dispositif de conditionnement et de distribution）に関する。

従来型の構造の封入吐出器具であって、投与の形態若しくは液滴又は他の形態で製剤を封入しかつ吐出することのでき、かつ防腐剤を加えることなく、その使用期間全体にわたり、その清浄な状態又はその無菌状態を保持することのできる器具がある。

このような器具は、特に医薬品、化粧品及び食品の分野において、またさらにとりわけ眼科分野において用いられている。

眼科の分野における、この種の器具の大多数では、親指及び人差し指の間で製剤を包含しているビンを押し潰すことで、製剤を一滴又は二滴以上送り込むことが行われる。

大部分の点眼液はその機能（眼の状態、瘢痕形成、水分過剰を治療する）に関わらず、眼に直接投与するために液滴を調節するためのノズルを備えるポリエチレンの包装ビンに詰めて販売される。

この種のあらゆるビンでは、微生物の増殖を防止なければならないという問題が持ち上がり、また液滴を投与した時に、患者の眼の微生物の混入を引き起こすリスクを有する

この対策として、溶液に対する混和物として添加した抗菌性防腐剤を用いることが一般的である。しかし、このような薬剤、例えば塩化ベンザルコニウムは、目に対して刺激が強いという大きな欠点を有する。

防腐剤の使用を避け、かつその使用の間、製剤の滅菌性を保持するために、ビンにまつわるいくつかの解決手段が開発されてきた、あるいは開発中である。

上記の解決手段では、抗菌性濾過器、若しくは球及びバネからなる弁を備える系、若しくは抗菌性素材、又は特に高分子弾性体の弁を利用している。

文献ＦＲ２８７３３５８には、製剤が柔軟性のあるノズルから排出される器具であって、容器がノズルに密着している器具が記載されている。柔軟性のあるノズルは定量チャンバーと呼ばれる小さな液溜め形状をしており、２つの戻らない弁の間に位置する。第一弁膜は液溜め又は投薬ビンと同じ位置にあり、かつ定量チャンバーの方向に開く。第二弁膜は液溜めの後方に位置し、かつノズルの吐出端の方向に開く。定量チャンバーと同じ位置にある、柔軟性のあるノズルの壁を押し潰すことで圧力が作用し、液が第二弁膜を通って器具の開口に向けて排出される。押し潰す圧力が緩和されると、第二弁膜が閉じる一方で、定量チャンバーが新しく分取された製剤で満たされることで、定量チャンバーはその柔軟性によりその最初の形態に戻り、かつ第一弁膜が開く。器具は空気取り込み濾過器と相当するに弁も備えている。これらの弁はケイ素樹脂製である。

この後者の解決手段では、製薬に利用できると知られているそれらの特性（薬局方に収載されている材料）ゆえに、ケイ素樹脂高分子弾性体をよく利用している。

プロスタグランジン類縁体はもっぱら緑内障の治療のための眼科学において用いられる薬物である。緑内障ではしばしば眼球内の圧力（眼圧、IOP）が非常に高くなることがある。

プロスタグランジンにより、特にぶどう膜強膜流出（flux uveoscleral）によって水性の体液が容易に流れるようになる。研究により局所的にこの効果を再発させる分子が分かった。これらの薬物は1996年に初めて販売された。ラタノプロスト（ファイザーのキサラタン（登録商標））は緑内障の治療のために開発された最初のプロスタグランジンであったが、毎日就寝時刻に外用することでIOPを低下させる効果を高めるものである。一般的に日中、水性の体液の大部分は繊維柱帯を通って流れ、少量がぶどう膜強膜路（voie uveosclerale）を通じて流れる。しかしながら、夜の間はほとんど、ぶどう膜強膜路が使われる。ラタノプロストは少量でも長時間、ぶどう膜強膜路を通じた排出を増加させるので、一日に一回外用するだけでよい。

同一の区分の同種のプロスタグランジン製剤として、トラボプロスト（アルコンのトラバタン（登録商標））、ビマトプロスト（アラーガンのルミガン（登録商標））及びタフルプロスト（参天製薬のタフロタン（登録商標））がある。

文献ＦＲ８７３３５８に記載されるような、封入吐出器具中では、眼科用製剤であってプロスタグランジンの同位体を含有するものは不安定であることが留意されてきた。特にその組成が著しく変化し、プロスタグランジン類縁体の濃度は減少する。

仏国特許出願公開第２８７３３５８号明細書

従来技術において、プロスタグランジン類縁体を含有する眼科用製剤の液滴の封入吐出器具はみられなかった。

特に従来技術において、防腐剤を添加して製剤の滅菌性を確保することなく、プロスタグランジン類縁体を含有する眼科用製剤の液滴の封入吐出器具はみられなかった。

上記のような製剤に対して、その安定性を確保するような器具はなかった。

本発明の全体的な提示

本発明の目的は眼科用製剤の封入吐出器具のための吐出用付属品を提供することであり。ここで眼科用製剤は特に緑内障に対する治療の範囲内にあるものである。また眼科用製剤はプロスタグランジン類縁体を含有する。また眼科用製剤はコルチコイド又は眼科用製剤は非ステロイド系抗炎症剤を含有する。かかる器具は眼科用製剤の液滴であって清潔で滅菌された液滴を頻繁にかつ繰り返し分注することができる。かかる器具は、より良好な製剤容器である。

このようにして、眼科用製剤の液滴の封入吐出器具が提供される。かかる眼科用製剤は流動体、半流動体、懸濁液、乳濁液又は油性溶液等である。かかる器具は、吐出用付属品であって、吐出用付属品に負荷が加えられると製剤を通過させることができるが、吐出用付属品が弛緩しても外部の空気が逆方向に動かないような高分子弾性体材料からなる第一弁膜を有するものを備える。第一弁膜はパリレンからなる層で被覆されていることを特徴とする。

本発明はさらに以下の特徴で補完することができ、かかる特徴は一つだけでもよく、また技術的に可能であれば、それらをいかに組み合わせてもよい：
− 製剤の封入吐出器具であって、吐出用付属品は容器に装着されており、さらに第一弁膜により製剤の容器からの排出を行えるが、吐出用付属品が弛緩しても外部の空気が容器内に進入しないもの、
− 製剤の一部又は所定の分量を吐出した後の、容器に進入する空気の再生又は濾過のための組立品であって、高分子弾性体材料からなる第二弁膜であって、パリレンからなる層で被覆されており、吐出用付属品が緩むと外部の空気が上述の容器に進入するが、吐出用付属品に負荷が加えられても製剤又は実質的に容器内に包含される空気が排出されないものを備えるもの、
− 第二弁膜は以下を有する形態を備える：
○ 実質的に平坦で二面を有する環形状であって、第一面は容器の内部を向いており、外縁を有し、かつ
○ 環形状の中央領域であって、所定の内径をもって規定された領域上に延在する突起部であって、環形状に係合し、かつ環形状の両側において環形状に対して垂直に延在するもの、
− 第一弁膜は以下を有する帽子（chapeau）形状を備える：
○ 中央の筒形状、及び
○ 外縁円周突起部、
− 第一及び第二弁膜は全体として実質的に平坦な環形状であって、外縁を有し、かつ以下のようにして製剤を通過させるのに適した環形状であり：
○ 中央領域の位置において変形し、弁膜の外縁は裏側から負荷された力により位置を保持される、又は
○ 外縁が変形し、弁膜の中央領域は裏側から負荷された力により位置を保持される、
− 中央領域と外縁との間で第一及び／又は第二弁膜の厚みが大きくなり、
− 第一及び／又は第二弁膜は無負荷時に曲線形状を有し、かつ／または一以上の角を有し、
− 第一及び／又は第二弁膜の形状は、第一及び／又は第二弁膜の各表面のうちの少なくとも一面の上方に突出する一以上の円周突起部を有するものであり、
− 第一弁膜は実質的に平坦な環形状を有し、以下の通り規定される：
○ 内径が５から１０ｍｍの間でありかつ
○ 外径が１１から２０mmの間であり、かかる外径の部分は０．２５から２．５mmの間の厚さを有し、
− 第一及び／又は第二弁膜の高分子弾性体の材料はケイ素樹脂であり、
− 第一及び／又は第二弁膜の高分子弾性体の材料はポリオレフィン系の熱可塑性高分子弾性体、若しくはスチレン系熱可塑性高分子弾性体、又は熱可塑性ポリウレタンであり、
− 吐出用付属品は較正された液滴を吐出する付属品であり、以下を備える：
○ 負荷がかかると製剤を吐出する柔軟膜、
○ 製剤の定量チャンバーであって少なくとも以下により規定されるもの：
●剛体コアの外周の第一部位、及び
●弾性変形する柔軟膜の部位であって第一部位と対向し、柔軟膜は剛体コアの周囲まで延在し、第一弁膜は高分子弾性体材料からなることで柔軟膜に負荷が加えられると製剤を定量チャンバーの中に通すが、柔軟膜が弛緩しても反対方向には外気を通さないもの、
− 柔軟膜の形状保持手段であって、剛体コアの外周の第二部位の少なくとも一つに関して、以下を備える形状保持手段：
○ 柔軟膜に取り付けられかつ剛体コアの外周の第二部位に対向するように延在する一以上の剛体部材であって、柔軟膜と剛体コアの外周の第二部位との間に位置する剛体部材、若しくは
○ 柔軟膜の一部に取り付けられかつ剛体コアの外周の第二部位の反対側に延在する剛体部材であって、柔軟膜の一部は剛体部材と剛体コアの外周の第二部位との間に位置するもの、又は
○ 接着又は溶接による前記剛体コアの前記外周の前記第二部位の表面に対する前記柔軟膜の組み付け、
− 定量チャンバーは全体として台形形状の断面を有し、かつ／又は
− 定量チャンバーを規定している柔軟膜の一部は全体として角柱状の部分であり、二つの端部を備え、各端部はより厚みの小さい領域を有する。

本発明はまた眼科用製剤の較正された液滴の封入吐出器具の使用に関する。かかる眼科用製剤は特にプロスタグランジン類縁体、コルチコイド又は非ステロイド系抗炎症剤を含有する。

本発明はさらに上記器具の製造方法に関連し、以下の工程を備える：
− 高分子弾性体からなる第一及び／又は第二弁膜を成型する工程、
− 高分子弾性体からなる第一及び／又は第二弁膜をパリレンで処理しその表面をパリレンの被膜で被覆するする工程、
− 得られた第一及び／又は第二弁膜を器具に取り付ける工程。

器具の縦断面図 器具の縦断面図 中央部材の三次元図 柔軟膜の三次元図 柔軟膜の縦断面図 柔軟膜の縦断面図 外側部材の三次元図 外側部材の縦断面図 器具の部分縦断面図 吐出用付属品の部分縦断面図 柔軟膜の断面図（ａ）及び吐出用付属品の断面図（ｂ） 定量チャンバーの変形を示す図解 定量チャンバーへの充填の模式図 第一弁膜の模式図 第二弁膜の模式図 クロマトグラフィー分析の結果 クロマトグラフィー分析の結果

図面の提示

本発明の特徴及び長所は以下の実施形態の記載により明らかになる。添付した図面において：

図１ａ及び１ｂはそれぞれ眼科用製剤の封入吐出器具であって、本発明に係る吐出用付属品を備えるものの第１又は第２実施形態の縦断面図である；

図２は図１ａ及び１ｂの吐出用付属品の剛体コアを成している中央部材の三次元図である；

図３ａ及び３ｂはそれぞれ吐出用付属品の柔軟膜の三次元図であって、本発明に係る器具の第１又は第２実施形態を説明するものである；

図４ａ及び４ｂはそれぞれ、図３ａ及び３ｂの柔軟膜の縦断面図である；

図５は第二剛体部材を成している外側部材の三次元図であって、本発明に係る器具の第１実施形態を説明するものである；

図６ａは図５の外側部材の縦断面図である；

図６ｂは第二剛体部材を成している外側部材の縦断面図であって、本発明に係る器具の第２実施形態を説明するものである；

図７は本発明に係る器具の第２実施形態の変形を説明するための部分縦断面図である；

図８は吐出用付属品の部分縦断面図であって、本発明に係る第３実施形態を説明するものである；

図９ａは定量チャンバーの位置における、図３ａの柔軟膜の断面図である；

図９ｂは吐出用付属品の断面図であって、本発明に係る器具の第２実施形態を説明するものである；

図１０ａから１０ｃは吐出用付属品の定量チャンバーの変形を示す図解であって、本発明に係る器具を説明するものである；

図１１ａから１１ｃは吐出用付属品の定量チャンバーへの充填に係る実施形態の変形のいくつかを模式的に説明するものであって、本発明に係る器具を説明するものである；

図１２ａから１２ｈは第一弁膜にかかる実施形態の変形のいくつかを模式的に説明するものであって、本発明に係る器具を説明するものである；

図１３ａから１３ｇは第二弁膜にかかる実施形態の変形のいくつかを模式的に説明するものであって、本発明に係る器具を説明するものである；

図１４ａから１４ｃ及び１５ａから１５ｃは従来技術に係る弁及び本発明に係る器具を説明する弁におけるクロマトグラフィー分析の結果を説明するものである。

本発明の説明

器具の実施形態の説明のための例示

図１ａ及び１ｂを参照しつつ、吐出用付属品７を備える眼科用製剤の封入吐出器具１について述べる。図１ａ及び１ｂはそれぞれ器具の第１及び第２実施形態を説明するものである。これら二つの実施形態の特徴は組み合わせることができる。

封入吐出器具１は容器８を備える。容器８において、その端部の一方は空気の取込濾過手段を備える底部４によって閉じられている。これらの取込濾過手段が容器８内の空間に空気を導くことで係る空間に最初に包含されている製剤が吐出される。取り込んだ空気が濾過されることで、容器８内の空間に残った製剤は清浄にかつ滅菌された状態で保たれる。

例えば文献ＦＲ２７７２００７にはかかる手段についてより詳細に記述されている。

容器８は底部４を備える端部と反対の端部に開口と、かかる開口を塞ぐ吐出用付属品７とを有する。第１及び第２実施形態にかかる吐出用付属品７のそれぞれが図１ａ及び１ｂに表されている。それぞれの吐出用付属品７は剛体コア６を成している中央部材と、一以上の突出部を有する第二剛体部材１０と、第一弁膜５とを備え、中央部材と同軸を有する柔軟膜２０が中央部材に密着している。取り外し可能な係止具２を加えて封入吐出器具１が完成する。器具１を使用しない時は係止具２にて吐出用付属品７を覆うことでこれを保護することができる。

三次元の図２に示す剛体コア６は長手方向に延在し、かつ一方の端部に基部６５を備える。基部６５が上記の容器８の開口にきつく取り付けられたときに基部６５は容器８内の空間に向かって開口している。肩部６６は基部６５と第一部分６３とに結合する。肩部６６は環状凹部を備え、凹部の底部には貫通する開孔６４が設けられている。ここでは開孔６４は４個あり、円周上に均等配置されている。開孔６４の数及び形状は変更してもよく、眼科用製剤が容器８内に蓄えられ、吐出用付属品７によって吐出されるのに適するものとしてもよい。開孔６４は基部６５を境にしてその内部と外部との間の流路を成している。第一部分６３は第二部分６２まで長手方向に延在し、第二部分６２の断面は第一部分６３の断面よりも小さい。第二部分６２は基部６５に対する剛体コア６の反対端６１まで長手方向に延在している。

柔軟膜の例示

第１実施形態に係る柔軟膜２０を三次元図に係る図３ａ及び断面図に係る図４ａに示す。柔軟膜２０は実質的に筒形状を成しており、端部２５及び端部２４の間で長手方向に伸びている。柔軟膜２０は筒形状と同軸上に中空部２３を備え、中空部２３は二つの端部２４及び２５の間で長手方向に伸びている。

柔軟膜２０は分量膜と称する一以上のチャンバー２２を備える。チャンバー２２は端部２５から概ね前半分まで伸びている。チャンバー２２は膜の壁の厚み方向に設けられかつ中空部２３に向かって開口している。かかる定量チャンバー２２と反対側に、中空部２３は表面２３１を有する。
図９を参照すると、定量チャンバー２２は、断面において、全体として台形形状を有し、その小さい方の底辺は中空部２３中で開口を成しており、開口は中空部２３の外周の第一部位に沿って伸びている。対向する表面２３１は中空部２３の外周の第二部位に延在しており、第二部位は上記中空部２３の外周の第一部位と相補している。

柔軟膜の部位２１によって定量チャンバー２２の軸から遠い側の範囲が定められている。かかる部位２１は全体として角柱形状の部分を成している。部位２１は弾性変形し、その両端部はより厚みの小さい領域２１１、２１２を備える。このようにして、部位２１が押されることで角柱部分が定量チャンバー２２内を準縦方向に押しのけ、負荷された力を逃がす。かかる力とは、容器８内の空間に蓄えられた製剤の液滴又は所定分量を分注するために器具が用いられた時に負荷されるものである。

第２実施形態に係る柔軟膜２０を三次元図に係る図３ｂ、断面図に係る図４ｂに示す。第１実施形態に係る柔軟膜と異なり、直径方向の両端に位置する各定量チャンバー２２を備える。第二剛体部材１０は柔軟膜２０中に位置し、装着されると、剛体コア６上と第二部材１０上とで嵌合する。柔軟膜２０は第二部材１０の中間部１０８を覆う裾部２１３を備える。これにより突出部１０１は柔軟膜２０と、剛体コア６の第二部分６２の一部との間に挟まれる。柔軟膜２０は突出部１０１の外表面上に接着又は溶接され、使用中に変形できないようにされる。

また、領域２１１と２１２の間において、中空部２３の直径は領域２１１及び端部２４の間よりも大きい。このため定量チャンバー２２に相当する領域は中空部２３に包含される。第１実施形態と同様、定量チャンバー２２は部位２１によって、かつ第二部分６２の一部によって常に限定される。しかしながら、定量チャンバーから長手方向に延在する他の二つの壁は、第二剛体部材１０上の二つの突出部１０１の側壁の一部によって構成されている。

第二剛体部材の例示

図５及び６ａに示す第１実施形態に係る第二剛体部材１０は、第一端部の位置に基部１０４を備えており、基部１０４はかかる第一端部側に開口を有する。長手方向において中空の中間部１０８はかかる基部１０４上に位置しており、肩部１０７によって基部１０４と結合している。各定量チャンバー２２につき、肩部１０７は、その内側面に、基部１０４の内部に向かって開口している凹部１０６を備え、また凹部１０６は中間部１０８の内壁１０９上に設けられた管路１０５内に末端を有する。開口１０３は中間部１０８の末端に位置し、第二剛体部材１０の第二端部１０を成しており、かつ同じ位置に管路１０５の末端が位置する。開口１０３及び管路１０５は各定量チャンバー２２と専用の凹部１０６とを連結している。剛性のある突出部１０１は第二端部１１０から突出するように長手方向に伸びている。突出部１０１は半円の凹面形状の内表面１０２を備える。突出部の断面形状は０．５から１．５ｍｍの間の厚みＥを有する円弧でもよい。突出部１０１は管路１０５に係る直径方向の両端に位置する。

第２実施形態に係る第二剛体部材を図６ｂに示す。長手方向に伸び、第二端部１１０から突出する二つの剛体突出部１０１を有する。突出部１０１は半円の凹面形状の内表面１０２を備える。突出部１０１の断面形状は厚みＥを有する円弧である。定量チャンバー２２は突出部１０１同士の間に位置する二つの環状部中に延在している。突出部１０１の幅Ｅを有する長手方向の表面は定量チャンバー２２の壁を構成している。

吐出用付属品の組立品の例示

図１ａは器具の第１実施形態に係る吐出用付属品７の組立図を示す。剛体コア６の肩部６６の環状凹部内に取り付けられるのは第一弁膜５である。ここで第一弁膜５は、弾性変形する高分子弾性体の柔軟な材料であって、パリレン層で被覆されているものからなり、開孔６４を覆っている。さらに第二剛体部材１０の基部１０４が剛体コア６の基部６５を覆うよう、第二剛体部材１０が剛体コア６に滑り込ませるように嵌合される。位置決めされると、第一弁膜５は剛体コア６の肩部６６及び第二剛体部材１０の肩部１０７間に挟持される。使用時において、第一弁膜５は変形により、第二剛体部材１０の凹部１０６側に開き、剛体コア６の一以上の開孔６４からの流路を開放する。基部１０４は基部６５に対して相補形を成しており、同様に第二剛体部材の中間部１０８は剛体コア６の第一部分６３に対して相補形を成していることから結果として、堅固に嵌合される。第二剛体部材１０及び剛体コアの保持を、止め金、接着及び／又は溶接によって強固にすることができる。

さらに端部２５が第二剛体部材１０の中間部分１０８の第二端部１１０及び剛体コア６の第一部分６３の頂点に接するようになるまで、柔軟膜２０を剛体コア６の第二部分６２及び第二剛体部材１０の突出部１０１上を滑らせるようにして嵌合する。このため、一以上の定量チャンバー２２の範囲は柔軟膜２０の部位２１によって、また第二部分６２の外周の第一部位６２１によって規定される。柔軟膜の表面２３１は剛体コアの外周の第二部位６２２と接し、第二部位６２２は第一部位６２１と相補している。一方で、図に示される例において、柔軟膜２０は、長手方向にわたって、第二剛体部材１０の突出部１０１と剛体コア６の第二部分６２との間に挟持されており、内表面１０２は柔軟膜の外表面上で支持されている。このため、柔軟膜の表面２３１は剛体コアの外周の第二部位６２２と半永久的に接する。また、内表面１０２を柔軟膜２０の外表面に接着又は溶接してもよい。このため、突出部１０１は定量チャンバー２２の長手方向の寸法に等しい長さを超えて延在し、かつ上記定量チャンバーに対して直径方向の反対側に位置する。また、上述の吐出されるべき製剤の所定分量又は液滴を定量チャンバーによって分注した後、管路１０５の末端は供給のため定量チャンバー２２内に位置する。

このように吐出用付属品７を組み立てることで容器８の開口に対して堅固に取り付けられる。器具の第２実施形態に係る吐出用部品７の組み立ては、第二剛体部材１０及び柔軟膜２０の特性に応じて、同等の方法で行う。この時点で柔軟膜２０は第二剛体部材１０の中間部１０８を被覆することとなる。

二つの器具の実施形態に係る図において、静止状態の柔軟膜２０の端部２４は剛体コア６の端部６１の表面によって密閉されている。柔軟膜２０の部位２１が押されると、かかる定量チャンバー２２に蓄えられた製剤に圧力が加えられる第一弁膜５が存在することで、吐出された製剤が容器８内の空間に戻らないようになっている。柔軟膜を剛体コア６の端部６１の表面から引き剥がすことで、係る製剤が吐出するのを止めていた柔軟膜の端部２４が変形する。製剤が一旦排出されると、端部２４は端部６１上の静止位置に戻る。柔軟膜２０の部位２１にかかる圧力が緩和されると部位２１が静止位置に戻るため、その静止状態を回復しようとする定量チャンバー中に負圧を形成する。柔軟膜２０の端部２４と剛体コアの端部６１との間で逆流防止弁を成している（空気及び外部の汚染物質が定量チャンバーに進入するのを防止する）ので、吐出すべき製剤が容器８内の空間から管路５を通じて定量チャンバー２２に通り抜けるように弁膜５が開く。

第一及び第二弁膜の実施形態に係る例示

第一弁膜の例示

第一弁膜５は高分子弾性体材料に対する第１成型工程及び弁膜をパリレンで処理する第２工程によりにより形成され、第２工程はパリレン、好ましくはパリレンＣの被膜によってその表面を被覆するためのものである。

高分子弾性体はケイ素樹脂でもよい。高分子弾性体材料はエチレン−プロピレン−ジエン単量体から合成されるようなポリオレフィン系の熱可塑性高分子弾性体でもよい。高分子弾性体材料はスチレン系熱可塑性高分子弾性体でもよく、例えばスチレン−ブタジエン又はスチレンエチレンブチレン若しくはスチレンエチレンプロピレンでもよい。材料は熱可塑性ポリウレタンでもよい。

第一弁膜５は全体として実質的に平坦な環形状を有し、その外径Ｄの値は例えば１１から２０ｍｍの間にあり、例えば１３から１７ｍｍの間にあり、例えば１５ｍｍである。第一弁膜５の環形状は内縁５３によって規定され、その内径は５から１０ｍｍの間であり、例えば６．５から８．５ｍｍの間であり、例えば７．５ｍｍの間である。第一弁膜５の厚みは例えば０．２５から２５ｍｍの、例えば０．５から１．５ｍｍの間である。

第一弁膜５の形状は、第一弁膜５の一以上の面の上方に突出する一以上の円周突起部を有するものである。

図１２ａから１２ｇに示す第一弁膜５の例は、第一弁膜５が中央開口の位置で変形することで眼科用製剤を通過させるのに適しており、それらの反対側に力が負荷されることで第一弁膜５の外縁５２の位置が維持される。第２実施形態に関する図を用いてかかる動作を説明する。

図１２ａは第一弁膜５の表面の第一弁膜５の外縁５２の位置に、最大で０．５ｍｍ厚の凸レンズ型の外縁円周突起部を有する環形状５１を表す。またかかる形状は、第一弁膜５の反対側の表面であって、内縁５３の位置に、厚み０．５ｍｍの内縁円周突起部を有する。外径Ｄは１５ｍｍである。内形ｄは７．５ｍｍである。環形状５１の厚みは０．５ｍｍである。内縁円周突起部は外径Ｄが９ｍｍの環状面５４を備え、その周囲は、例として環状の斜面を備える移行領域５５となっており、斜面は例として４５°の角度Ａを有する。

図１２ｂは外縁５２の位置に、一の凸レンズ型の外縁円周突起部を有する環形状５１を表す。

図１２ｃは外縁５２の位置に凸レンズ型の外縁円周突起部を有する環形状５１を表し、外縁円周突起部の半径は０．５ｍｍであり、第一弁膜５の表面上に伸びている。さらに環形状５１は第一弁部５の反対側の表面上に伸びている凸レンズ型の中間円周突起部を有する。その半径は０．２５ｍｍであり、内縁５３及び外縁５２から離れている。

図１２ｄは第一弁膜５の表面上であって外縁５２の位置に凸レンズ型の外縁円周突起部を有する環形状５１を表す。さらに環形状５１は第一弁膜５の反対側の表面であって内縁５３の位置に内縁円周突起部を有する。

図１２ｅは第一弁膜５の両表面上の外縁５２の位置に凸レンズ型の外縁円周突起部を有する環形状５１を表す。さらに環形状５１は内縁５３の位置に内縁円周突起部を有し、内縁円周突起部は第一弁膜５上に伸びている。

図１２ｆは外縁５２の位置に凸レンズ型の外縁円周突起部を有する環形状５１を表し、外縁円周突起部は第一弁膜の表面上に伸びている。さらに環形状５１は内縁５３の位置に内縁円周突起部を有し、内縁円周突起部は第一弁膜の両表面上に伸びている。さらに環形状５１は第一弁部５の表面上に伸びている凸レンズ型の中間円周突起部を有する。中間円周突起部は内縁５３及び外縁５２から離れている。

図１２ｇは内縁５３と外縁５２との間で厚みが増大する環形状５１を表す。

図１２ａから１２ｇと同様、図１２ｈも第一弁部５の例示であり、外縁５２が変形することで製剤を通過させるのに適する。第一弁部５の内縁５３の位置にある中央領域はその反対側に力が負荷されることでその位置が保持される。

図１２ｈは厚み一定の環形状５１を表し、無負荷時にその輪郭は角度を有する。

他の例において、第一弁膜５は中央の筒形状及び外縁円周突起部を備える帽子（chapeau）形状を有してもよい。吐出用付属品７は固定位置に第一弁膜を保持することのできるバネのような復元部材を備えてもよい。かかる例において、吐出用付属品７は定量チャンバーを備えなくともよい。

第二弁膜の例示

図１ｂは器具の第二実施形態に係る空気の取込濾過手段の例を表す。空気は底部４を通過し、さらに筒状の濾過器４１を通過する。濾過器４１の排出口には円筒室があり、その開口は高分子弾性体材料を有しかつパリレン層で被覆されている第二弁膜３の中央領域によって閉じられている。

高分子弾性体材料はケイ素樹脂でもよい。高分子弾性体材料はエチレン−プロピレン−ジエン単量体から合成されるようなポリオレフィン系の熱可塑性高分子弾性体でもよい。高分子弾性体材料はスチレン系熱可塑性高分子弾性体でもよく、例えばスチレン−ブタジエン又はスチレンエチレンブチレン若しくはスチレンエチレンプロピレンでもよい。材料は熱可塑性ポリウレタンでもよい。

吐出用付属品７の柔軟膜２０が弛緩すると第二弁膜３は外部の空気を容器８に進入させる一方で、柔軟膜２０に負荷がかけられても製剤、実質的には容器８の中に蓄えられた空気を外に出さない。

第二弁膜３は実質的に平坦で全体として環状の形状をしており、その形状は外縁によって規定され、かつ中央の開口と同じ位置で変形することによって製剤を通過させるのに適するものである。第二弁膜３の外縁はその裏側から負荷される力によってその位置に維持される。外縁は突起（dents）又は溝を備えている。第二弁膜３の中央領域が変形すると、チャンバー４２内にある空気が、第一チャンバー４２の周囲に位置する環状の第二チャンバー４３に進入することができる。かかるチャンバー４３は外縁の突起（dents）又は外縁の溝の間の隙間を通じて容器８の内部と直接導通している。

または第二弁膜３は、外縁が変形することで濾過された外部の空気を通過させることができ、弁膜３の中央領域は裏側から負荷される力によってその位置を保っている。この場合、第一チャンバー４２は実質的に環状である。

図１３ａから１３ｃは第二弁膜３の例示であり、第二弁膜３の中央領域の変形によって空気を通過させるものである。

図１３ａに表す第二弁膜３は円形状３１並びに突起３６１及び３６２によって構成される形状をしている。円形状３１は実質的に平坦であり、第一面及び第二面からなる二つの表面を有する。第一面は容器８の内部を向いている。円形状３１は外径Ｄで規定される。外径Ｄは例えば３から９ｍｍの間の所定値を有する。外径Ｄは例えば５から６ｍｍの間の所定値を有し、例えば５．７０ｍｍである。突起は円形状３１の中央領域上に伸びており、中央領域は内径ｄで定義される。内径ｄは例えば１から３ｍｍの間の所定値を有し、例えば１．５ｍｍである。突起は円形状３１に嵌め込まれており、第一面に嵌め込まれている第一突起３６１及び第二面に嵌め込まれている第二突起３６２において、突起は円形状３１の両面上で円形状３１に対して垂直に延在する。第一突起３６１は断面が円形である。その高さｈ１は１から５ｍｍの間としてもよく、例えば２から３ｍｍの間としてもよく、例えば２．５ｍｍとしてもよい。第一突起の端部は円形の表面を備えてもよく、その直径ｄ１は０．５から１ｍｍの間でもよく、例えば１ｍｍでもよい。第二突起３６２は凸レンズ型でもよく、その高さｈ２は０．２５から１ｍｍの間でもよく、例えば０．５ｍｍでもよい。

図１３ｂは第一突起３６１及び第二突起３６２を有する第二弁膜３の例示であり、突起はいずれも凸レンズ型である。

図１３ｃは両面において外縁の位置に凸レンズ型の環状突起を有している円形状の第二弁膜の例示である。

図１３ｄは無負荷時に円弧形状の曲線の輪郭を有する第二弁膜の例示であり、第一面は曲線の凸側であり、第二面は曲線の凹側である。

図１３ｅから１３ｇは第二弁膜３の外縁の変形により空気を通過させるための第二弁膜３の例示である。

図１３ｅは第一突起３６１及び第二突起３６２を有する第二弁膜３の例示であり、突起はいずれも凸レンズ型である。

図１３ｆは第一突起３６１及び第二突起３６２を有する第二弁膜３の例示であり、突起はいずれも凸レンズ型であり、外縁の位置の両面に凸レンズ型の円周突起部を有する。

図１３ｇは無負荷時に円弧形状の曲線の輪郭を有する第二弁膜の例示であり、第一面は曲線の凹側であり、第二面は曲線の凸側である。

パリレン処理

プロスタグランジン類縁体と眼科用製剤の較正された液滴の封入吐出容器の構成要素との間に強い相互作用のあることが複数の研究により示されている。

強い相互作用によりケイ素樹脂高分子弾性体からなる弁膜及びプロスタグランジン類縁体が影響を受けることが複数の試験により示されている。出願人は相互作用が吸着又は高分子弾性体、特にケイ素樹脂によるプロスタグランジンの吸着であると考えた。

図１４ａから１４ｃ及び１５ａから１５ｃに示すように、ポリ−ｐ−キシレン又はパリレンによる処理によりパリレン膜で被膜された高分子弾性体の弁膜によって、ケイ素樹脂又はフッ化ケイ素樹脂の膜において発生する上記問題を解決したことが分かった。パリレンは薄膜を成し、また生体適合性を有している。

かかる所見はラタノプロストを含有する点眼液について行った高速液体クロマトグラフィーによる分析から得られた。各分析はLACHROM ELITEシステム（LACHROM及びELITEは登録商標）を備える装置により行った。装置はL2130ポンプ、L2300オーブン、L2200インジェクター、L2400検出器及びLACHROM ELITEソフトウェアを備える。カラムはＮｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−５−Ｃ１８型（１２５×４）−５μｍ 照会番号ＭＮ ７２１６２２−４０である。溶離液はＨ_３ＰＯ_４でｐＨ＝３に調整した０．０５ＭのＫＨ_２ＰＯ_４（６．８ ｇ／ｌ）（５０Ｖとした）及びアセトニトリル（５０Ｖとした）からなる。流速は毎分１．０ｍＬである。検出は２１０ｎｍで行う。注入した体積は５μＬである。ラタノプロストの保持時間は約４．４分である。

図１４ａ、１４ｂ、１４ｃはそれぞれ初期状態のクロマトグラフィーによる測定を表し、それぞれラタノプロスト溶液、従来技術に係る高分子弾性体の弁膜の構成要素の基材及びラタノプロスト溶液、並びにパリレン層で被覆された高分子弾性体の弁膜の構成要素の基材及びラタノプロスト溶液を示す。ラタノプロストの特徴を表すピークは５．３４分に表れる。図１５ａ、１５ｂ及び１５ｃは同一の溶液に関して３日後の高速液体クロマトグラフィーによる分析結果を示す。また高速液体クロマトグラフィーによって試験された溶液の分析結果を表１に示す。試験は初期、１０日及び３０日における、ｐｐｍで表したラタノプロストの量に関するものである。

パリレン処理により、弁膜と、器具の眼科用製剤が含有可能ないくつかのコルチコイド及び非ステロイド系抗炎症剤との間の相互作用にかかる同様の問題を解決することができる。

文献ＦＲ２８７３３５８に記載されている弁膜は完全に平坦な円形形状をしている。これらは湾曲、角又は突起を有していない。これらの弁膜では器具の気密に関する問題が生じている。また、これらの弁膜は強く接着されており、互いに貼り合わせられており、工業化、特にこれらの保管と取り扱いに関して問題がある。凹凸が存在し平坦でない形状は密着しにくく、かかる欠点を有しない形状の例でとなる。次いで行うパリレン処理もまたケイ素樹脂の粘着特性を低下させる。

パリレン処理により眼科用製剤と、ポリオレフィン系の熱可塑性高分子弾性体のような他の高分子弾性体材料からなる弁膜との間の相互作用についての同様の問題が解決する。他の材料とは例えばエチレン−プロピレン−ジエン単量体、又はスチレン系熱可塑性高分子弾性体、例えばスチレン−ブタジエン若しくはスチレンエチレンブチレン若しくはスチレンエチレンプロピレン又は熱可塑性ポリウレタンである。

またパリレン処理により、これらの高分子弾性体の粘着特性を低下させる。

定量チャンバーに係る実施形態の例示

吐出用付属品７は柔軟膜２０を剛体コア６の外周にある部位６２２と常時接するよう保つ手段（突出部１０１、本発明の第１及び第２実施形態のそれぞれに係る第二剛体部材１０の突出部１０１）を備えることから、定量チャンバー２２中の製剤の全量を剛体コア６の端部６１に向かって適切に排出することができるので、端部６１は分注ノズルとして機能することができる。実際に、その変形により高分子弾性体材料の筒が壊れると、その半径が半径方向に増大する。定量チャンバー内にある液体の圧出に気密が必要なため、小さな漏れでも作動機構の動作不良を起こす。この場合、もしも膜が剛体コアとの接触を保てなければ、すなわち上述の通り、係る膜の部位２１を押すことで膜を変形させる（破壊作用及びチャンバー内にある製剤の圧力の上昇のある状態で）ため膜が外周の第二部位６２２から離れてしまうと：吐出される分量の製剤が定量チャンバー内に蓄えられているが生じた隙間に浸透するため柔軟膜２０の端部２４の位置で排出されない。したがって患者に対して正しい分量を供給することができない。剛体部材１０の突出部１０１は、定量チャンバー２２と反対側に位置することで、かかる変形を制限している。

図７は器具の第二実施形態の変形例を表し、かかる変形例は第１実施形態に係る器具の特徴、すなわち突出部１０１を１個だけ備えるという特徴を備える。ここで第二剛体部材１０は柔軟膜２０の内側にあり、柔軟膜２０は取り付けた時に剛体コア６と第二部材１０とに嵌め合わせられる。柔軟膜２０は第二部材１０の中間部１０８を被覆する裾部２１３を備える。単一の突出部１０１は柔軟膜２０と剛体コア６の第二部分６２との間に挟まれる。柔軟膜２０は突出部１０１の外表面に対して接着又は溶接されており、使用中の変形を防止する。

他の変形態様では、柔軟膜は少なくとも第二剛体部材の突出部１０１上に成型される。

図８に表す、器具の第三実施形態について第一実施形態との相違点のみ説明する。吐出用付属品７は第二剛体部材を有さない。剛体コア６は柔軟膜２０に直接嵌合されている。剛体コア６の外周の第二部位６２２上に柔軟膜２０の部分２１５を接着又は溶接することで、分注に用いるときの柔軟膜２０の変形を防止する。

人間工学的視点からは、従来技術に係る文献において、ノズルの端部が眼の表面に触れることによりその後汚染する恐れ、または目の表面に届かないことで治療が適切になされない結果を招くような不正確な操作が少なからずあることが開示されている。器具を操作するのに力を加える必要があるならば、これも欠点となり得る。

図９ａ及び９ｂはいずれも定量チャンバーの動作を表す。定量チャンバー２２の断面形状は全体として台形であるが、柔軟膜２０の高分子弾性体としての性質があることから、定量チャンバー２２は角柱形状にもなるため、押圧中において、柔軟膜２０の部位２１は全体として角柱形状を有し、また好適な場合において定量チャンバー２２に埋まる。かかる形状はさらに、その操作中に、分注すべき製剤はかかるチャンバーから排出されるがその粘性に影響されず、また部位２１の変形は最小限となるという利点がある。押圧中に、定量チャンバーを成している角柱の外側の部位２１とかかる定量チャンバー２２との間の間隔が小さくなることで、分注すべき製剤であって定量チャンバー２２内に含まれる製剤に対する液切れ効果が向上するので、粘性すなわち剪断速度に依拠する粘性を有する流体を排出することができる。剪断速度に依拠する粘性を有する粘稠溶液である医薬製剤も存在する。例えばまぶたの瞬きによって剪断が起きるが、粘性一定となるニュートン流体とは異なり、剪断の強さに相関して減少する粘弾性の法則及び無負荷時に高くかつ剪断時に低い粘性を示す涙液の性質を再現することを目的とした組成物等がある。

ニュートン流体は、剪断速度とは無関係に、粘性は常に一定であるため、定量チャンバー内の製剤を空にするために必要な力はチャンバーと液体との接触面積に比例することから、その力は接触面積に関連しつつ、押圧の開始時に高く、次第に低下する。

これとは逆に、眼科用製剤が、剪断が弱い時は高い粘性を有する、剪断流動性（rheofluidifiant）の流体であるとき、ＥＰ０６９８３８８に記載されるように例えば人口涙液に用いられるヒアルロン酸溶液では、負荷される力は押圧開始時により高いものとなり、その結果、この最初の力を減らすような定量チャンバー２２が必要となる。

固定部及び可動部を備える定量チャンバー２２に対して、固定部及び可動部の間の接触点領域は次第に幅が広くなる空隙形状内にあり、その厚みは接触点におけるゼロから所定の厚みまであり、所定の厚みは小さいことが好ましい。

このようにして、可動部に圧力Ａが負荷されているとき流体が接触点の周りにおいて最も強く剪断される結果、粘性が低下し好ましくはこの領域を流れる（Ｅ）。この様子は図１０ａから１０ｂに表されている。

このため、器具の第１及び第２実施形態において柔軟膜２０は、少なくともその一部の位置において、定量チャンバーの少なくとも一部を構成しており、高分子弾性体材料からなり、押圧動作Ａにより変形する。同様に柔軟膜２０は、少なくともその一部の位置において、可動部及び固定部との間で接触する位置に厚みがより小さい領域を有し、全体として角柱形状を有する。

定量チャンバー２２内に埋まる部位２１としては図１１ａから１１ｃに表すいくつかの変形例が考えられるが、これに限定されない。これらの例は次第に間隔が減少する特徴を示しており、限られた量の流体を高い剪断速度で好ましくは定量チャンバー２２の全体ではなく剪断力が高い領域内を流れるようにするものである。

図１１ａは定量チャンバー２２ａ内に埋まる部位２１ａの平坦な面取りを行った外形を模式的に表す。

図１１ｂは定量チャンバー２２ａ内に埋まる部位２１ａを楔形とした形状を模式的に表す。

図１１ｃは定量チャンバー２２ａ内に埋まる部位２１ａを丸みを帯びた凸形とした形状を模式的に表す。

Claims (18)

1. 流動体、半流動体、懸濁液、乳濁液又は油性溶液等の眼科用製剤の液滴の封入吐出器具であって、吐出用付属品（７）であって、前記吐出用付属品（７）に負荷が加えられると製剤を通過させることができるが、前記吐出用付属品（７）が弛緩しても外部の空気が逆方向に動かないような高分子弾性体材料からなる第一弁膜（５）を有する前記吐出用付属品（７）を備え、前記第一弁膜（５）はパリレンからなる層で被覆されていることを特徴とする器具。
2. − 前記製剤を蓄えかつこれを分注するための容器（８）であって、前記吐出用付属品（７）が前記容器（８）に装着されており、さらに前記吐出用付属品（７）に負荷が加えられると前記第一弁膜（５）により前記製剤の前記容器（８）からの排出を行えるが、前記吐出用付属品（７）が弛緩しても外部の空気が前記容器（８）内に進入しない前記容器（８）と、
   − 製剤の一部又は所定の分量を吐出した後の、前記容器（８）に進入する空気の再生又は濾過のための組立品であって、高分子弾性体材料からなる第二弁膜（３）であって、パリレン層で被覆されており、前記吐出用付属品（７）が緩むと外部の空気が前記容器（８）に進入するが、前記吐出用付属品（７）に負荷が加えられても前記製剤が配シャツされない又は実質的に前記容器（８）内に包含される空気が排出されない前記第二弁膜（３）を有する前記組立品と：
   を備える請求項１に記載の器具。
3. 前記第二弁膜（３）が以下の形態を有することを特徴とする請求項２に記載の器具：
   − 実質的に平坦で二面を有する環形状（３１）であって、第一面は前記容器（８）の内部を向いており、外縁（３２）を有する前記環形状（３１）、及び
   − 前記環形状（３１）の中央領域であって、所定の内径（ｄ）をもって規定された領域上に延在する突起部（３６１，３６２）であって、前記環形状（３１）に係合し、かつ前記環形状（３１）の両側において前記環形状（３１）に対して垂直に延在する突起部（３６１，３６２）。
4. 前記第一弁膜（５）が以下を有する帽子形状を有することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の器具：
   − 中央の筒形状、及び
   − 外縁円周突起部。
5. 前記第一（５）及び第二（３）弁膜は全体として実質的に平坦な環形状（３１，５１）であって、外縁（３２，５２）を有し、かつ以下のようにして前記製剤を通過させるのに適した前記環形状（３１，５１）であることを特徴とする請求項１又は２に記載の器具：
   − 中央領域（５３）の位置において変形し、前記弁膜（５，３）の前記外縁（３２，５２）は裏側から負荷された力により位置を保持される、又は
   − 前記外縁（３２，５２）が変形し、前記弁膜（５，３）の中央領域（５３）は裏側から負荷された力により位置を保持される。
6. 前記中央領域（５３）と前記外縁（５２，３２）との間で前記第一（５）及び／又は第二（３）弁膜の厚みが大きくなっている、ことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の器具。
7. 前記第一（５）及び／又は第二（３）弁膜は無負荷時に曲線形状を有し、かつ／または一以上の角を有する、ことを特徴とする請求項５又は６に記載の器具。
8. 前記第一（５）及び／又は第二（３）弁膜の前記形状は、前記第一（５）及び／又は第二（３）弁膜の各表面のうちの少なくとも一面の上方に突出する一以上の円周突起部を有する、ことを特徴とする請求項５〜７のいずれかに記載の器具。
9. 前記第一弁膜（５）は実質的に平坦な環形状（５１）を有し、以下の通り規定される、ことを特徴とする請求項５〜８のいずれかに記載の器具：
   − 内径（ｄ）が５から１０ｍｍの間であり、かつ
   − 外径（Ｄ）が１１から２０mmの間であり、
   かかる外径（Ｄ）の部分は０．２５から２．５mmの間の厚さを有する。
10. 前記第一（５）及び／又は第二（３）弁膜の高分子弾性体の材料はケイ素樹脂である、ことを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の器具。
11. 前記第一（５）及び／又は第二（３）弁膜の高分子弾性体の材料はポリオレフィン系の熱可塑性高分子弾性体、若しくはスチレン系熱可塑性高分子弾性体、又は熱可塑性ポリウレタンである、ことを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の器具。
12. 請求項１〜１１のいずれかに記載の、流動体、半流動体、懸濁液、乳濁液又は油性溶液等の眼科用製剤の液滴の封入吐出器具であって、前記吐出用付属品は較正された液滴を吐出する吐出用付属品（７）であり以下を備える、ことを特徴とするもの：
    − 負荷がかかると前記製剤を吐出する柔軟膜（２０）、
    − 前記製剤の定量チャンバー（２２）であって少なくとも以下により規定されるもの：
    ○ 剛体コア（６）の外周の第一部位（６２１）、及び
    ○ 弾性変形する柔軟膜（２０）の部位（２１）であって前記第一部位（６２１）と対向し、前記柔軟膜（２０）は前記剛体コア（６）の周囲まで延在する前記部位（２１）、
    前記第一弁膜（５）は高分子弾性体材料からなることで前記柔軟膜（２０）に負荷が加えられると前記製剤を前記定量チャンバー（２２）の中に通すが、前記柔軟膜（２０）が弛緩しても反対方向には外気を通さない。
13. 前記柔軟膜（２０）の形状保持手段（１０１）であって、前記剛体コア（６）の外周の第二部位の少なくとも一つに関して、以下を有する前記形状保持手段（１０１）を備える、ことを特徴とする請求項１２に記載の器具：
    − 前記柔軟膜（２０）に取り付けられかつ前記剛体コア（６）の前記外周の前記第二部位と対向するように延在する一以上の剛体部材（１０１）であって、前記柔軟膜（２０）と前記剛体コア（６）の前記外周の前記第二部位との間に位置する前記剛体部材（１０１）、若しくは
    − 前記柔軟膜の一部に取り付けられかつ前記剛体コア（６）の前記第二部位と対向するように延在する剛体部材であって、前記柔軟膜（２０）の前記一部は前記剛体部材（１０１）と前記剛体コア（６）の前記外周の前記第二部位との間に位置するもの、又は
    − 接着又は溶接による前記剛体コア（６）の前記外周の前記第二部位の表面に対する前記柔軟膜（２０）の組み付け。
14. 以下の特徴を有する請求項１２又は１３に記載の器具：
    − 前記定量チャンバー（２２）は全体として台形形状の断面を有し、かつ／又は
    − 前記定量チャンバー（２２）を規定している前記柔軟膜（２０）の前記部位（２１）は全体として角柱状の部分であり、二つの端部を備え、各端部はより厚みの小さい領域を有する。
15. プロスタグランジン類縁体を含有する眼科用製剤の液滴の封入及び吐出のための請求項１〜１４のいずれかに記載の器具の使用。
16. コルチコイドを含有する眼科用製剤の液滴の封入及び吐出のための請求項１〜１４のいずれかに記載の器具の使用。
17. 非ステロイド系抗炎症剤を含有する眼科用製剤の液滴の封入及び吐出のための請求項１〜１４のいずれかに記載の器具の使用。
18. 以下の工程を備えることを特徴とする請求項１〜１４のいずれかに記載の器具の製造方法：
    − 高分子弾性体からなる第一（５）及び／又は第二（３）弁膜を成型する工程、
    − 前記高分子弾性体からなる第一（５）及び／又は第二（３）弁膜をパリレンで処理しその表面をパリレンの被膜で被覆するする工程、
    − 得られた前記第一（５）及び／又は第二（３）弁膜を前記器具に取り付ける工程。

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