JP2015503570A - 嘔吐反応を防止することができるホスホジエステラーゼ４阻害剤 - Google Patents
嘔吐反応を防止することができるホスホジエステラーゼ４阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015503570A JP2015503570A JP2014550614A JP2014550614A JP2015503570A JP 2015503570 A JP2015503570 A JP 2015503570A JP 2014550614 A JP2014550614 A JP 2014550614A JP 2014550614 A JP2014550614 A JP 2014550614A JP 2015503570 A JP2015503570 A JP 2015503570A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phosphodiesterase
- preventing
- optionally substituted
- reaction
- inhibitor capable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 title abstract description 14
- 239000002895 emetic Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- -1 methoxy- Chemical class 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 abstract description 5
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 abstract description 2
- QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N methyl hypobromite Chemical compound COBr QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 14
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- 0 **Cc1cc(*)c(*)cc1 Chemical compound **Cc1cc(*)c(*)cc1 0.000 description 2
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N Clc1ccccc1 Chemical compound Clc1ccccc1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001098805 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Proteins 0.000 description 1
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 description 1
- 101000988423 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150110109 PDE4D gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 102100037092 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Human genes 0.000 description 1
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 description 1
- 102100029169 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Human genes 0.000 description 1
- 230000007370 cognitive improvement Effects 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】嘔吐反応を防止することができるホスホジエステラーゼ４阻害剤を提供する。【解決手段】本発明の嘔吐反応を防止することができるホスホジエステラーゼ４阻害剤は、一般式(I)【化１】〔式中、R1は、独立したメトキシー、臭素及び置換アリール基であって、Xは、置換されていてもよい６員複素環であって、Y は、−(CH2)n−，−NH(CH2)n−，−NH(CH2)n−O−であって、ｎの値は、０、１、２及び３中の任意の一桁数であって、Zは、置換されていてもよい芳香環又は置換されていてもよいヘテロアリール環である〕で表される化合物、プロドラッグ又は溶媒和物である。本発明は、新型ビフェニル類ＰＤＥ４Ｄ阻害剤であって、うつ病、アルツハイマー病及び認知能力の改善に用いることができる上、嘔吐などの不良反応を防止することができる。
Description
本発明は、ホスホジエステラーゼを阻害する化合物の技術領域に関し、特に、ビフェニル類ＰＤＥ４Ｄ阻害剤に関し、具体的に述べると、一種の嘔吐反応を防止することができるホスホジエステラーゼ４阻害剤であって、この種の阻害剤は、うつ病、アルツハイマー病の治療及び認知能力の改善に用いることができる。
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）は、主に炎症細胞（肥大細胞、マクロファージ、リンパ細胞及び上皮細胞）及び神経細胞内に分布する。ＰＤＥ４は、中枢神経系及び免疫系の機能と密接な関係を有し、その阻害剤は、細胞内ターゲットに作用する新しい抗炎症薬及び中枢神経系候補薬物と認識されている。ＰＤＥ４は、特異的に触媒作用を及ぼしてｃＡＭＰを加水分解するため、細胞内のｃＡＭＰ濃度の調節に重要な作用を及ぼす。ＰＤＥ４を阻害してｃＡＭＰを細胞内に蓄積させ、抗炎症、抗うつ、記憶力増強、認知機能改善など、各種の生物学的効果を発生させる。
ロリプラムなどの初代ＰＤＥ４阻害剤は、優れた抗うつ効果を有するが、ＰＤＥ４の阻害によって吐気、嘔吐などの副作用がもたらされるため、市場に流通させることができなかった。初代ＰＤＥ４阻害剤と比較し、二代目ＰＤＥ４阻害剤は、更に優れた治療効果を有するが、現在に至るまで、嘔吐を防止することができるＰＤＥ４阻害剤は、市場に流通していない。このため、嘔吐を減少又は防止することができる上、抗うつ及び認知機能を改善することができる新型のＰＤＥ４阻害剤の開発が必要とされていた。
ＰＤＥ４は、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ及びＰＤＥ４Ｄの４つの亜型に分けられ、それぞれ独立したＡ、Ｂ、Ｃ及びＤの４つの遺伝子コードにより、各ＰＤＥ４遺伝子は、複数の転写単位及びプロモーターを有し、約２０のＰＤＥ４アイソザイムを有する。張漢霆などは、ＰＤＥ４Ｄ遺伝子ノックアウトマウスに対する研究から、ＰＤＥ４Ｄは、うつ病及び認知機能と密接な関連性がある上、嘔吐とも関連性があることを発見し、この推測を証明する文献も継続的に発表されている。
すべての研究結果から、ＰＤＥ４阻害剤は、ｃＡＭＰと競合する阻害剤である可能性が示された（Houslay，et al. 2005, DDT, 10, 1503 - 2119）。これによっても治癒率が低い原因を説明することができる。
ハスレイ他 ２００５，ＤＤＴ，１０，１５０３−２１１９
本発明の目的は、従来技術の問題を解決することができ、ｃＡＭＰと競合せず、嘔吐反応を防止することができる非競合型ホスホジエステラーゼ４阻害剤を提供することにある。
上述の課題を解決するために、請求項１の発明は、
一般式(I)
〔式中、R1は、独立したメトキシー、臭素及び置換アリール基であって、Xは、置換されていてもよい６員複素環であって、Y は、−(CH2)n−，−NH(CH2)n−，−NH(CH2)n−O−であって、ｎの値は、０、１、２及び３中の任意の一桁数であって、Zは、置換されていてもよい芳香環又は置換されていてもよいヘテロアリール環である〕で表される化合物、プロドラッグ又は溶媒和物であることを特徴とする嘔吐反応を防止することができるホスホジエステラーゼ４阻害剤である。
一般式(I)
請求項２の発明は、
Zは、置換されていてもよい芳香環であることを特徴とする請求項１に記載の嘔吐反応を防止することができるホスホジエステラーゼ４阻害剤である。
請求項３の発明は、Xは、
であることを特徴とする請求項１に記載の嘔吐反応を防止することができるホスホジエステラーゼ４阻害剤である。
本発明の嘔吐反応を防止することができるホスホジエステラーゼ４阻害剤は、
一般式(I)
〔式中、R1は、独立したメトキシー、臭素及び置換アリール基であって、Xは、置換されていてもよい６員複素環であって、Y は、−(CH2)n−，−NH(CH2)n−，−NH(CH2)n−O−であって、ｎの値は、０、１、２及び３中の任意の一桁数であって、Zは、置換されていてもよい芳香環又は置換されていてもよいヘテロアリール環である〕で表される化合物、プロドラッグ又は溶媒和物である。
本発明の化合物は、ＰＤＥ４及びＰＤＥ４Ｄ亜型の活性を阻害する効果を有し、動物実験の結果から、学習能力及び記憶力の改善に対しては、抗うつ薬である初代ＰＤＥ４阻害剤ロリプラムより優れた効果を有する。また、ビーグル犬に対する嘔吐実験では、明らかな嘔吐反応が観察されなかった。このため、本発明の化合物は、嘔吐などの不良反応を防止することができ、うつ病、アルツハイマー病を治療し、認知能力を改善することができる最初の薬物となる見込みがある。
一般式(I)
本発明の化合物は、ＰＤＥ４及びＰＤＥ４Ｄ亜型の活性を阻害する効果を有し、動物実験の結果から、学習能力及び記憶力の改善に対しては、抗うつ薬である初代ＰＤＥ４阻害剤ロリプラムより優れた効果を有する。また、ビーグル犬に対する嘔吐実験では、明らかな嘔吐反応が観察されなかった。このため、本発明の化合物は、嘔吐などの不良反応を防止することができ、うつ病、アルツハイマー病を治療し、認知能力を改善することができる最初の薬物となる見込みがある。
本発明の実施例を詳細に示す。
本発明は、嘔吐反応を防止することができるホスホジエステラーゼ４阻害剤を提供するものであり、本発明の嘔吐反応を防止することができるホスホジエステラーゼ４阻害剤は、
一般式(I)
で表される化合物、プロドラッグ又は溶媒和物である。式中、R1は、独立したメトキシー、臭素及び置換アリール基である。Xは、置換されていてもよい６員複素環である。Y は、−(CH2)n−，−NH(CH2)n−，−NH(CH2)n−O−であって、ｎの値は、０、１、２及び３中の任意の一桁数である。Zは、置換されていてもよい芳香環又は置換されていてもよいヘテロアリール環である。
一般式(I)
本発明の嘔吐反応を防止することができるホスホジエステラーゼ４阻害剤は、
一般式(II)
で表される化合物、プロドラッグ、薬用可能な塩又は溶媒和物である。式中、Zは、置換されていてもよい芳香環である。
一般式(II)
本発明の嘔吐反応を防止することができるホスホジエステラーゼ４阻害剤は、
一般式(III)
で表される化合物、プロドラッグ、薬用可能な塩又は溶媒和物である。式中、R1は、独立したメトキシー及び置換アリール基である。Y は、−(CH2)n−，−NH(CH2)n−，−NH(CH2)n−O−であって、ｎの値は、０、１、２及び３中の任意の一桁数である。Zは、置換されていてもよい芳香環又は置換されていてもよいヘテロアリール環である。
一般式(III)
一般式(II)の化合物を以下に示す。
一般式(III)の化合物を以下に示す。
一般式(I)及び一般式(II)に示す本発明の化合物は、化学文献中に記載される公知方法によって合成され、本発明で使用可能な方法を以下にまとめ、Scheme 1に示す。
（Scheme 1）
３−置換−４−メトキシトルエン（２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ二ツ口丸底フラスコ中に入れた後、０．３５６ｇ（２ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）及び２０ｍｌの無水四塩化炭素を加え、逆流するまで加熱し、薄層クロマトグラフィーによって反応プロセスをモニタリングする。反応が完了した後、濾過し、溶剤を減圧除去すると、３−置換−４−メトキシブロモメチルベンゼンの粗物が得られ、分離せずに次の反応に直接進む。
２ｍｍｏｌのヘテロサイクリックアミンを２５ｍｌ二ツ口丸底フラスコ中に入れ、１０ｍｌの無水ＤＭＦを加えた後、０．４１７ｇの無水炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ）を更に加え、常温で１時間撹拌する。前のステップで得られた３−置換−４−メトキシブロモメチルベンゼンの粗物を加え、常温で１２時間撹拌反応を行い、薄層クロマトグラフィーによって反応プロセスをモニタリングする。反応が完了した後、濾過し、ＤＭＦを減圧除去した後、粗物が得られる。カラムクロマトグラフィー分離を行い、ターゲット化合物を得る。
ターゲット化合物のスペクトルデータ；
Compound II-1 (ZX-I01)：Yield: 65%；ESI−MS: m/z 424.0 ([M+H]+), 446.0 ([M+Na]+)；1H NMR (400MHz, CDCl3): 2.65 〜 2.70 (m, 4H), 3.05 〜 3.15 (m, 4H), 3.81 (s, 3H, MeO), 3.85 (s, 3H, MeO), 3.89 (s, 2H, CH2), 6.84 〜 7.01 (m, 5H), 7.27 〜 7.36 (m, 4H), 7.41(s, 1H), 7.53(s, 1H)；
Compound II-2 (ZX-I02)：Yield: 63%；ESI−MS: m/z 427.5(M+), 428.5([M+1]+), 429.5 ([M+2]+)；1H NMR (400MHz, CDCl3): 2.63 〜 2.70 (m ,4H), 3.09 〜 3.12 (m, 4H), 3.82 (s, 3H, MeO), 3.89 (s, 2H, CH2), 6.94 〜 6.98 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.0Hz, 1H),7.21 (t, J = 7.6Hz, 1H),7.28 〜 7.40 (m, 5H),7.43 (s, 1H),7.55 (s, 1H)；
Compound III-1 (ZX-I03)：Yield: 43%；ESI−MS: m/z 395.6(M+), 396.5 ([M+1]+), 397.5 ([M+2]+)；1H NMR(400MHz, CDCl3): 3.80 (s, 3H, MeO), 5.29 (s, 2H, CH2), 6.92 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.29 〜 7.39 (m, 3H), 7.45 〜 7.48 (m, 2H) ,7.64 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.77 〜 7.8 (m, 2H)；
Compound III-2 (ZX-I06)：Yield: 33%；ESI−MS: m/z521.5(M+), 522.5([M+1]+), 523.5 ([M+2]+)；1H NMR (400MHz, CDCl3): 3.20 〜 3.30(m, 4H), 3.50 〜 3.60(m, 4H), 3.82 (s, 3H, MeO), 5.14 (s, 2H, CH2), 6.86 〜 7.00 (m, 2H), 7.08 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.28 〜 7.34 (m, 4H), 7.39 〜 7.44 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.68 (d, J = 1.6Hz, 1H)；
Compound III-3 (ZX-I07): Yield: 45%；ESI−MS: m/z 492.6(M+), 493.6([M+1]+), 494.6 ([M+2]+), 514.6([M+Na]+), 530.6([M+K]+)；1H NMR (400MHz, CDCl3): 3.64(t, J = 4.8Hz, 2H), 3.79(s, 3H, MeO), 3.84(s, 3H, MeO), 4.13((t,J = 4.8Hz, 2H), 5.16 (s, 2H, CH2), 6.78(d, J = 9.6Hz, 1H), 6.85 〜 6.98 (m, 6H), 7.28 〜 7.44(m, 4H), 7.505(s, 1H), 8.02(s, 1H)；
Compound III-4 (ZX-I11): Yield: 42%；ESI−MS: m/z 482.4 ([(M-1)+Na]+), 484.4 ([(M+1)+Na]+)；1H NMR(400MHz, CDCl3): 3.64(t, J = 4.8Hz, 2H), 3.85(s, 3H, MeO), 3.96(s, 3H, MeO), 4.18((t, J = 4.8Hz, 2H), 5.08 (s, 2H, CH2),6.73 〜 6.99(m, 5H), 7.36(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.53 〜 7.55(m, 1H), 7.65(d, J = 1.2Hz, 1H),7.72 〜 7.74(m, 1H)；
Compound III-5 (ZX-I12): Yield: 28%；ESI−MS: m/z 412.7([M+1]+), 434.7([M+Na]+), 450.7([M+K]+); 1H NMR (400MHz, CDCl3): 3.79(s, 3H, MeO), 3.81(s, 3H, MeO), 3.85 〜 3.87(m, 5H, MeO, CH2), 4.19(t, J = 5.2Hz, 2H), 4.68(s, 2H, CH2), 6.76 〜 6.94(m, 7H), 7.00 (d, J = 10Hz, 1H), 7.34(d, J = 10Hz, 1H);
ホスホジエステラーゼ４の活性阻害実験；
１．実験方法；ＰＤＥ４の活性阻害測定は、ＩＭＡＰ技術を用いた。この方法は、化合物のＰＤＥ４に対する活性阻害を精確で安定的に測定することができる。
２．実験結果；表１は、新型ＰＤＥ４阻害剤II-1，II-2，III-1〜III-3のＰＤＥ４、ＰＤＥ４Ｄ４及びＰＤＥ４Ｄ５に対する活性阻害を示す。
表２は、新型ＰＤＥ４阻害剤ＺＸ−１１１及びＺＸ−１１２のＰＤＥ４に対する活性阻害を示す。
動物実験
１．新型ＰＤＥ４阻害剤III-3がスコポラミンによって後天性学習記憶障害となったマウスの学習能力及び記憶力に対する影響。
１．１．方法；６０匹の昆明マウスを、対照群、スコポラミン群、ロリプラム対照群、III-3低投薬群、III-3中投薬群及びIII-3高投薬群の６組にランダムに分ける（各組１０匹）。１週間連続して薬剤を投与した後、モーリス水迷路を採用して行動学テストを行った。テストの２０分前に、対照の腹腔に生理食塩水を注射した以外、他の群には、ロリプラム注射液を注射した。４日間連続で訓練を行い、５日目に空間探索実験を行った。各プログラムのマウスが初めてターゲットエリアを通過した時間、ターゲットエリアを通過した回数及びターゲット四分円停留時間を記録した。
表３は、新型ＰＤＥ４阻害剤III-3の学習記憶障害のマウスのモーリス水迷路テストに対する影響
を示す。
２．新型ＰＤＥ４阻害剤III-3の嘔吐反応に対する初歩研究
２．１；方法
６匹のビーグル犬をランダムに２群（ロリプラム0.5 mg/kg対照群(0.5 mg/ml，1ml/kg)と溶剤対照群(5% DMSO，1ml/kg)）に分け、胃内投薬した。連続して１２０分観察し、動物に嘔吐反応があるか否かを観察した。観察指標は、動物に悪心吐気の出現があったか否か、大量の唾液分泌及び嘔吐があったか否かとし、潜伏期を記録した。一週間後、６匹のビーグル犬を再びランダムに２群（ロリプラム対照群とIII-3投薬群）に分け、高投薬量のロリプラム0.5 mg/kg(薬液濃度0.5 mg/ml，投薬容積1 ml/kg)を胃内投薬し、同様の方式で連続して１２０分観察した。
１．２；実験結果
表４は、新型ＰＤＥ４阻害剤III-3を犬に投薬した後の嘔吐反応状況を示す。
本発明の最も好適な実施例を説明した。当該者による各種変化又は修正は、本発明の範囲を逸脱しない。
Claims (3)
- 一般式(I)
- 前記Zは、置換されていてもよい芳香環であることを特徴とする請求項１に記載の嘔吐反応を防止することができるホスホジエステラーゼ４阻害剤。
- 前記Ｘは、
であることを特徴とする請求項１に記載の嘔吐反応を防止することができるホスホジエステラーゼ４阻害剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210037980.3A CN102603676B (zh) | 2012-02-20 | 2012-02-20 | 一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂 |
| CN201210037980.3 | 2012-02-20 | ||
| PCT/CN2012/080593 WO2013123766A1 (zh) | 2012-02-20 | 2012-08-25 | 一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2015503570A true JP2015503570A (ja) | 2015-02-02 |
| JP5851631B2 JP5851631B2 (ja) | 2016-02-03 |
Family
ID=46521513
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014550614A Active JP5851631B2 (ja) | 2012-02-20 | 2012-08-25 | 嘔吐反応防止可能なホスホジエステラーゼ４阻害剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9051273B2 (ja) |
| EP (1) | EP2784068B1 (ja) |
| JP (1) | JP5851631B2 (ja) |
| CN (1) | CN102603676B (ja) |
| ES (1) | ES2556552T3 (ja) |
| PT (1) | PT2784068E (ja) |
| WO (1) | WO2013123766A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180082328A (ko) | 2015-05-29 | 2018-07-18 | 코닌클리케 필립스 엔.브이. | 전립선 암 예측 방법 |
| CN106632070B (zh) * | 2016-12-16 | 2019-08-06 | 广州兰晟健智医药科技有限公司 | 一种pde4抑制剂氯比普兰的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000281660A (ja) * | 1999-03-29 | 2000-10-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | キナゾリン誘導体 |
| US6479495B1 (en) * | 1997-09-29 | 2002-11-12 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aminoalkylphenol derivatives and related compounds |
| WO2007081995A2 (en) * | 2006-01-10 | 2007-07-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Urotensin ii receptor antagonists |
| WO2009067600A2 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Decode Genetics Ehf | Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9813998A (pt) * | 1997-11-19 | 2000-09-26 | Kowa Co | Novos derivados de piridazina e produtos medicinais contendo os mesmos como ingredientes efetivos |
| BR0206943A (pt) * | 2001-01-22 | 2006-01-24 | Memory Pharm Corp | Inibidores de fosfodiesterase 4 |
| US8927546B2 (en) * | 2006-02-28 | 2015-01-06 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. | Therapeutic piperazines |
| US9457030B2 (en) * | 2012-10-29 | 2016-10-04 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Compositions and methods for the treatment of juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis and related disorders |
-
2012
- 2012-02-20 CN CN201210037980.3A patent/CN102603676B/zh active Active
- 2012-08-25 PT PT128690377T patent/PT2784068E/pt unknown
- 2012-08-25 JP JP2014550614A patent/JP5851631B2/ja active Active
- 2012-08-25 WO PCT/CN2012/080593 patent/WO2013123766A1/zh active Application Filing
- 2012-08-25 US US14/373,347 patent/US9051273B2/en active Active
- 2012-08-25 EP EP12869037.7A patent/EP2784068B1/en active Active
- 2012-08-25 ES ES12869037.7T patent/ES2556552T3/es active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6479495B1 (en) * | 1997-09-29 | 2002-11-12 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aminoalkylphenol derivatives and related compounds |
| JP2000281660A (ja) * | 1999-03-29 | 2000-10-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | キナゾリン誘導体 |
| WO2007081995A2 (en) * | 2006-01-10 | 2007-07-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Urotensin ii receptor antagonists |
| WO2009067600A2 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Decode Genetics Ehf | Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20140364606A1 (en) | 2014-12-11 |
| JP5851631B2 (ja) | 2016-02-03 |
| PT2784068E (pt) | 2016-02-08 |
| US9051273B2 (en) | 2015-06-09 |
| EP2784068A1 (en) | 2014-10-01 |
| EP2784068B1 (en) | 2015-10-21 |
| CN102603676B (zh) | 2014-02-12 |
| EP2784068A4 (en) | 2014-10-22 |
| ES2556552T3 (es) | 2016-01-18 |
| CN102603676A (zh) | 2012-07-25 |
| WO2013123766A1 (zh) | 2013-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhang et al. | Discovery of a tetrahydroisoquinoline-based hydroxamic acid derivative (ZYJ-34c) as histone deacetylase inhibitor with potent oral antitumor activities | |
| Barakat et al. | Synthesis, in vitro biological activities and in silico study of dihydropyrimidines derivatives | |
| Alpan et al. | Synthesis, biological activity and molecular modeling studies on 1H-benzimidazole derivatives as acetylcholinesterase inhibitors | |
| Basiri et al. | An expedient, ionic liquid mediated multi-component synthesis of novel piperidone grafted cholinesterase enzymes inhibitors and their molecular modeling study | |
| Osman et al. | Ionic liquid mediated synthesis of mono-and bis-spirooxindole-hexahydropyrrolidines as cholinesterase inhibitors and their molecular docking studies | |
| KR20050013534A (ko) | ｃ─Ｊｕｎ Ｎ─말단 키나아제 억제용 아자인돌 | |
| CN102858763B (zh) | 脯氨酰羟化酶抑制剂及其使用方法 | |
| KR101857931B1 (ko) | 아제티디닐옥시페닐피롤리딘 화합물 | |
| EP3697781B1 (en) | Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4 | |
| CN103570722A (zh) | 稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| Gao et al. | Synthesis, preliminarily biological evaluation and molecular docking study of new Olaparib analogues as multifunctional PARP-1 and cholinesterase inhibitors | |
| Choubdar et al. | New classes of carbazoles as potential multi-functional anti-Alzheimer’s agents | |
| JP2015124178A (ja) | 環状アミン誘導体及びその医薬用途 | |
| JP7110338B2 (ja) | ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターである多環式アミド類 | |
| EP3303331A1 (en) | Muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators | |
| Hong et al. | Synthesis and biological evaluation of novel thienopyrimidine derivatives as diacylglycerol acyltransferase 1 (DGAT-1) inhibitors | |
| TW201837028A (zh) | 雙重magl及faah抑制劑 | |
| Onajole et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of novel imidazo [1, 2‐a] pyridinecarboxamides as potent anti‐tuberculosis agents | |
| Zeng et al. | Design, synthesis, in vitro evaluation of a new pyrrolo [1, 2‐a] thiazolo [5, 4‐d] pyrimidinone derivatives as cholinesterase inhibitors against Alzheimer's disease | |
| JP5851631B2 (ja) | 嘔吐反応防止可能なホスホジエステラーゼ４阻害剤 | |
| WO2009138338A1 (en) | Novel n-(2-amino-phenyl)-acrylamides | |
| Dhar et al. | Piperazine analogs of naphthyridine‐3‐carboxamides and indole‐2‐carboxamides: novel 5‐ht3 receptor antagonists with antidepressant‐like activity | |
| Chauhan et al. | Design, synthesis and biological evaluation of a novel library of antimitotic C2-aroyl/arylimino tryptamine derivatives that are also potent inhibitors of indoleamine-2, 3-dioxygenase (IDO) | |
| JP2019507773A (ja) | インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤 | |
| Chen et al. | Mycophenolic acid analogs with a modified metabolic profile |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150623 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150903 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151201 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151202 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5851631 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |