JP2015503378A - 生体適合インプラント - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、生体適合インプラントの分野に関し、特に、チタン、ジルコニウム、タンタル、ハフニウム、ニオブ、クロム−バナジウム合金、およびステンレス鋼などの少なくとも1つの金属、またはその合金を有する生体適合インプラントに関する。より具体的には、本発明は、生体適合インプラントが哺乳類の体に埋め込まれた時に、上記生体適合インプラントのオッセオインテグレーションを調整するおよび/または改善するコーティングを有する金属、金属合金、および/または金属酸化物表面を有する生体適合インプラントに関する。
歯科インプラント、整形外科インプラント、人工器官、および脈管ステントなどの医療インプラントは、一般的にチタンおよび/またはチタン合金から作られる。チタンは、低密度、機械的強度、体液に対する耐薬品性などの優れた物理的および生物的特性を有しているため、骨内のインプラントとして最もよく利用される物質である。チタンは公知の生体適合性を有する物質であり、人工器官および歯科インプラントを製造するために大いに利用されている。チタン表面の化学的性質および構造は、骨結合を左右する最も重要な要素である。
上述した目的は、1つまたは複数の金属、金属合金、金属酸化物、もしくはその組み合わせを有する生体適合インプラントであって、イノシトールリン酸(IP)、IPのエステル、および/または薬剤的に許容されるその塩、もしくはその組み合わせからなる群から選択される化合物が、上記インプラントの金属、金属合金、または金属酸化物表面の少なくとも一部に共有結合している生体適合インプラントによって、今では少なくともある程度達成されている。本発明はまた、チタンおよび/またはチタン合金を有する生体適合インプラントであって、IP、IPのエステル、および/または薬剤的に許容されるその塩、もしくはその組み合わせからなる群から選択される化合物が、上記生体適合インプラントの金属、金属合金、または金属酸化物表面の少なくとも一部に共有結合している生体適合インプラントにも関する。
a)インプラントの上記表面を化学的に前処理する工程と、
b)IP、IPのエステル、および/または薬剤的に許容されるその塩、もしくはその組み合わせを、上記化学的に前処理されたインプラントの表面に接触させて反応させる工程とを有する第10項に記載の方法。
a)活性エステルを生成するために、1−エチル−3−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩を、上記イノシトールリン酸フィチン酸塩、イノシトールリン酸フィチン酸塩のエステル、薬剤的に許容されるその塩、もしくはその組み合わせに添加する工程と、その後、
b)活性リン化アミドを生成するために、上記活性エステルにイミダゾールを添加する工程とを有する第16項に記載の方法。
a)第1項〜第9項のいずれか1項、または第18項に定義されたインプラントを準備する工程と、
b)上記インプラントを外科的処置によって上記導入に導入する工程とを有する方法。
図1:結合剤を介した(a)、または結合剤を介さない(b)、金属表面への生体分子の添加を示す概略図。
したがって、本発明は、IPが結合された金属、金属合金、金属酸化物、または上記金属、金属合金、金属酸化物、もしくはその組み合わせの表面層の物理的性質によって、オッセオインテグレートの特性を調整、好ましくは改善するための生体適合インプラントに関する。そのような有利な表面層は、上記インプラントのチタン、チタン合金、またはチタン酸化物からなる表面などの、金属、金属合金、または金属酸化物表面にIPを共有結合することによって作成され、それによってオッセオインテグレーションに適した表面が得られた。
略語および頭字語
ALP:アルカリホスファターゼ
APTES:(3−アミノプロピル)トリエトキシシラン
ΔH:エンタルピー
BrdU:ブロモデオキシウリジン
CalcR:カルシトニン受容体
Car2:II型炭酸脱水酵素
CEIC−IB:バレアレス諸島の倫理委員会
CFMS:コロニー刺激因子受容体
Col1A:I型コラーゲン
CtsK:カテプシンK
DMEM:ダルベッコ改変イーグル培地
DMEM−LG:低グルコースおよびグルタマックスのダルベッコ改変イーグル培地
EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
EDS:エネルギー分散X線分光法
FBS:ウシ胎仔血清
GAPDH:グリセルアルデヒド−3−リン酸脱水素酵素
H+−ATPase:液胞型H+ATPase
hUC−MSC:ヒト臍帯由来間充織幹細胞
ICP−AES:プラズマ原子発光分光法
IP6:ミオ−イノシトール−1、2、3、4、5、6−六リン酸、フィチン酸、フィチン酸塩
LDH:乳酸脱水素酵素
MMP−9:メタロプロテイナーゼ−9
OC:オステオカルシン
OCLs:破骨細胞
PCR:ポリメラーゼ連鎖反応
pNPP:p−ニトロフェニルリン酸
RANKL:NF−κB活性化受容体リガンド
rRNA:リボソームRNA
Runx2:Runt関連転写因子2
SEM:走査型電子顕微鏡
Ti:チタン
TRAP:酒石酸耐性酸ホスファターゼ
UV:紫外線
実験試薬
APTES、トルエン、EDC、イミダゾール、硫酸、イソプロピルアルコール、アセトン、エタノール、水酸化ナトリウム、TRAP染色キット、FITCファロイジン、DAPI含有Fluoroshield 、アスコルビン酸、β−グリセロリン酸、ヒドロコルチゾン、IA型コラゲナーゼ、およびp−ニトロフェニルリン酸をSigma−Aldrich(St.Louis, MO,アメリカ)から得た。TiO2粉末(Kronos 1171)をKronos Titan GmbH(Leverkusen,ドイツ)から得た。形質転換されたマウス単球細胞株RAW 264.7をATCC(Manassas, VA,アメリカ)から得た。マウス骨芽細胞細胞株MC3T3−E1をDSMZ(Braunschweig,ドイツ)から得た。DMEM、ウシ胎仔血清、ペニシリン、およびストレプトマイシンをPAA Laboratories GmbH(Pasching,オーストリア)から得た。α−最少必須培養液およびDMEM−LGをGIBCO(Grand Island,NY,アメリカ)から得た。FBSをHyClone(Thermo Scientific, Logan,アメリカ)から購入した。細胞毒性検出キット(LDH)、細胞増殖ELISAキット、トリピュア試薬、ライトサイクラーファストスタートDNAマスターPLUS SYBR Green I(Lightcycler−FastStart DNA MasterPLUS SYBR Green I)、ミダゾラム(Dormicum(登録商標))をRoche Diagnostics(Mannheim,ドイツ)から得た。RANKLをPeproTech(Rocky Hill, NJ,アメリカ)から得た。The High Capacity RNA to cDNA kitをApplied Biosystems Life Technologies(Carlsbad, California,アメリカ)から得た。象牙質片をImmunodiagnostic Systems (Boldon,イギリス)で購入した。アルカリホスファターゼをPromega(Madison,アメリカ)から得た。BCAタンパク質アッセイキットをPierce (Rockford, IL,アメリカ)から購入した。リドカイン/アドレナリン(キシロカイン/アドレナリン(登録商標))をAstraTech AB(Molndal,スウェーデン)から購入した。クロルヘキシジングルコン酸塩(クロルヘキシジンン)をGalderma(Nordic AB,スウェーデン)から得た。ブプレノルフィン(Temgesic(登録商標))をReckitt & Colman(Hull,イギリス)から得た。フルアニソン/フェンタニル(Hypnorm(登録商標))をJanssen Pharmaceutica(Beerse,ベルギー)から購入した。ペントバルビタール(Mebumal(登録商標)をRikshospitalets Apotek(Oslo,ノルウェー)から得た。
シリコン結合剤を使ってIP6をTiディスクに共有結合させた。具体的には、TiO2表面の水酸基をAPTES上のアルコキシ基と反応させて共有結合のSi−O−Si結合を形成することによって、アミノシロキサン部位をTiO2表面に固定化させた。一方、カルボジイミド架橋剤EDCとイミダゾールを使用してIP6のリン酸基を誘導体化すると、アミノシロキサンチタン表面への共有結合を改善するのではと仮説が立てられた(図2参照)。
1.シラン化
Tiコインを室温のAPTES10%のトルエン溶液中に24時間浸けてシラン化処理し、一晩真空中にて乾燥させた。
シラン化されたTiコインをEDCの水溶液に浸し、直後にIP6.3mLのイミダゾール溶液6000mg/Lを添加した。得られた混合物を室温で超音波処理した。未反応のEDC、IP6と副生成物を、水で静かに洗浄して除去した。最後にTiコインを一晩真空中にて乾燥させた。
走査型電子顕微鏡(SEM)HITACHI S−3400Nを使用して、表面改質されたTiコインの表面を分析した。マイクロ分析システムR−X EDS、Bruker AXS XFlash4010を使用して、定性分析と半定量分析を行った。
表面改質されたTiコインを2Nの硝酸で処理し、50℃で30分加熱した。総リン含有量を、Perkin−Elmer Optima5300分光器を使用して誘導結合プラズマ原子発光分析(ICP−AES)を行って測定した。
表面改質したTiコインをSEM−EDSとICP−AESを使って分析し、SiとPのピークがTi表面上で検出されたことを確認した(図3)。また、表面改質Tiコインのリリース試験後、Pが溶液中にて検出され、IP6がTi表面に付着しているという事実と一致した。P信号と、Tiコイン上に堆積したIP6量の相関関係から、結合したIP6の量は、1.64μg/Tiコインであることが分かった。
共有結合の代替方法として、IP6をチタン表面に物理的に吸着することも可能である。IP6分子に含まれる、負に帯電したリン酸基は、金属酸化物表面に対して強い親和性を示すので、チタン表面に対して直接作用することができる。この付着(物理吸着と呼ぶ)は、低い結合エネルギー(△H<50kj mol−1)分子間力、所謂ファンデルワールス力によって得られるものである。結合力が弱いので、このタイプの吸着は単に洗浄しただけで可逆になり、オッセオインテグレーションの特性の調整という観点から医療機器を使用できないものとしてしまう。本実施例では、物理的吸着にてIP6をTi表面に塗布したものと、共有結合とを比較した。
1.物理的吸着
加圧滅菌処理済みの水を用いてTiコインを洗浄した後、エタノールで洗浄した。そして、加圧滅菌処理済みの水中にてコインを超音波で5分間処理した。その後、純粋で洗浄した。IP6溶液(濃度:エタノール70%中にそれぞれ0.1mg/mlと1mg/ml)をろ過で消毒した。10μlのそれぞれのIP6溶液をコインの表面に置き、37℃で24時間培養した。
実施例1の実験手順を採用した。
実施例1の実験手順を採用した。
実施例1の実験手順を採用した。
物理的吸着を行った後、試料の一部を加圧滅菌処理済みの水で洗浄し、未結合のIP6を取り除いた。その他の部分をSEM−EDSとICP−AESにて直接分析した。EDS分析によれば、物理的吸着処理済みのTi表面において洗浄前ではNaとPのピークが見られるが(図4a)、これらの信号は、試料を加圧滅菌処理済みの水で洗浄すると消滅した(図4b)。EDSの結果をICP−AES分析の観察により確認した(データは省略する)。
共有結合を利用したシリコン化合物のチタン表面への付着は、シラノール基本来の性質である、活性化された表面上の酸化層上に存在する水酸基と反応するという性質に基づくものである。このため、Ti表面に対する様々な化学的前処理(不導体化処理、ピラニア処理、アルカリ溶液による処理)を、Ti表面上の水酸基の数を増加させて、引き続いて行われるAPTESとの反応を向上させることができるかと言う点について検討した。結果、アミノシロキサン反応基の数が増えると、IP6の共有結合を改善させるのではという仮説が導かれた。化学的前処理後、実施例1の実験欄にて説明した反応条件でTiコインを処理し、EDCを架橋剤として使用してIP6の固定化を行った。
1.不動態化前処理
Tiコインをアセトン(70体積%)、無水エタノール、そして水の順でこれらの化学物質中に置きながらそれぞれ10分間超音波処理した。水中での超音波後、上記コインを硝酸溶液(硝酸:水=3:7(v/v))中に室温で30分間放置した。この処理の後、上記試料を水で洗浄し、カバーで覆われた水槽に24時間放置した。最後にTiコインを乾燥させてから包装し、その後使用するまで70%エタノールの中にて4℃で暗中保管した。
Tiコインをまず70%イソプロピルアルコール中にて30分間超音波処理した。超音波処理後、濃硫酸をビーカーに入れ、35%過酸化水素を、最終的に硫酸と過酸化水素の割合が7:3(v/v)になるまでゆっくりと添加した。その後、得られた混合液を静かに撹拌した。この溶液にコインを10分間浸してから取り出し、その後、2番目の新しいピラニア溶液(濃硫酸/35%過酸化水素=7:3(v/v))に5分間浸した。この期間の後、上記Tiコインを水で2回洗浄し、その後水槽に24時間放置した。最後にTiコインを乾燥させてから包装し、その後使用するまで70%エタノールの中にて4℃で暗中保管した。
Tiコインを水、アセトン、そしてエタノール中でそれぞれ20分間超音波洗浄し、最後にまた水中で10分間超音波洗浄した。続いて、60℃のNaOH(5M)中に上記Tiコインを24時間浸けた。24時間後、上記基板プレートを静かに水で洗浄した。最後にTiコインを乾燥させてから包装し、その後使用するまで70%エタノールの中にて4℃で暗中保管した。
実施例1の実験手順を採用した。
実施例1の実験手順を採用した。
実施例1の実験手順を採用した。
異なる化学的前処理(不動態化処理、ピラニア処理、アルカリ溶液による処理)をテストし、Ti表面の酸化層上に存在する水酸基の数が増加すると上記表面に共有結合するIP6の量が増加するかどうかを調べた。化学的な前処理を行わない表面については本実験の対象外とした。得られた表面改質されたTiコインをSEM−EDSとICP−AESにて分析した。
実施例1の手順をTiO2足場材に採用することが可能である。
ポリマースポンジ法とTiO2粉末を使用することにより足場材を作成することが可能である。TiO2足場材は、実験の前に、121℃で20分間加圧滅菌を行うことにより消毒することができる。
実施例1の実験手順を採用した。
実施例1の実験手順を採用した。
実施例1の実験手順を採用した。
実施例1〜4により、インプラント表面にIP6を恒久的に結合させるのが困難であるという問題を克服することが可能であることが実証されている。以前からIP6はインプラントに使用されているが、その結合方法は不安定な相互作用である物理化学的な吸収に
主に焦点が当てられている。実施例2に示すように、これは洗浄するだけで簡単に解離してしまうものなので、インプラントの表面に物理的吸収(不安定な結合)をさせたIP6の使用には制限があることが分かる。IP6を金属表面に共有結合させるために、固液境界での有機反応させる方法を開発して最適化し、共有結合したIPを有するインプラントの作成に成功している。また、化学的前処理をするとTiコインはより多量のIP6が結合できるものとなり、特に不動態化処理によれば、より多くのIP6の堆積量を得ることができることが実証されている。
IP6が、RAW264.7単球−マクロファージ系マウス細胞株の細胞生存、増殖、そして分化破骨細胞への分化にどのように影響するかを調べた。未分化の破骨細胞をIP6で処理したものを、リアルタイムRT−PCRおよびTRAP染色法を使って、所定の分化と機能マーカーについて調べた。破骨細胞の活動も、象牙質ディスクの骨吸収と、アクチンリングの形成によって判定した。
1.細胞培養
形質変換したネズミの単球細胞株であるRAW264.7を、10%のウシ胎仔血清と抗生物質(ペニシリン50IU/ml、ストレプトマイシン50μg/ml)を加えたダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)を使用し、37℃で5%CO2雰囲気下で培養した。
RAW細胞264.7を20000個/cm2の量で24ウェルプレートに播種し、24時間培養した。細胞を接着させた後、培養液を入れ替え、異なる量のIP6を添加した。細胞をさらに24時間培養した後、培養液を採取し細胞毒性を検査した(LDH活性)。LDH細胞毒性分析は、細胞毒性検知キットを製造元の指示に基づいて使用して行われた。この比色分析は、ダメージを受けた細胞のシトソルから上澄みに放出されたLDHの活性を定量するので、細胞死の指標として利用できる。
RAW細胞264.7を2500個/ウェルの量で96ウェルプレートに播種し、24時間培養した。細胞を接着させた後、培養液を入れ替え、異なる量のIP6を添加した。細胞をさらに24時間培養した。最後の6時間は、BrdUも添加して培養を行った。BRdUが取り込まれたかどうかを細胞増殖ELISAキットを製造元の指示に基づいて使用して検査した。
破骨細胞様の細胞をRAW264.7細胞を培養したものから形成した。20000個/cm2の量で24ウェルプレートに播種し、CO2培養器に一晩入れて細胞を表面に接着させた。24時間後、培養液を、RANKLを100ng/mL含有する培養液と入れ替えた。RANKLを5日間、48時間ごとに追加して破骨細胞を形成することに成功した。多核化した破骨細胞様の細胞が形成したかを確認するため、TRAP染色キットを製造元の指示に従って使用して培養細胞を染色し、TRAP酵素の有無を調べた。TRAPは、20年以上破骨細胞機能のマーカーとして使用されている酵素である。TRAPポジティブの多核破骨細胞は光学顕微鏡で可視化することができ、写真に撮ることができる。各破骨細胞形成分析を少なくともそれぞれ3回行った。
IP6の破骨細胞形成への影響を調べるため、20000個/cm2の量を24ウェルプレートに播種し、24時間後、培養液を、RANKLを100ng/mL、IP6をそれぞれ異なる量(0.1、1、10、100μM)含んだ培養液と入れ替えた。培養液の入れ替えを行った後、5日間の期間中トリートメントを48時間ごとに添加した。IP6の破骨細胞形成への影響を分析するため、TRAPポジティブ細胞の数、破骨細胞と機能マーカーの遺伝子表現量、象牙質ディスクの骨吸収活動と、アクチンリングの形成を調べた。
上記のように処理した細胞から、製造元の指示書に従ってトリピュアを有する全RNAを単離した。RNAの定量分析を、260nmに設定した分光計(Nanodrop、Thermo Fisher Scientific Inc、アメリカ)を使用して行った。
RAW264.7細胞を象牙質スライスに、20000個/cm2の量で播種した。破骨細胞形成へのIP6の影響を調べるため、実験全体を通じて100ng/mLのRANKLとIP6(1μM)を含む培養液を使用して細胞を培養した。成熟した破骨細胞様細胞へのIP6の影響を調べるため、RAW264.7細胞にRANKLを6日間投与し、その後IP6(1μM)で4日間処理して破骨細胞を形成した。
RAW264.7細胞をカバースリップに20000個/cm2の量で播種し、上記の処理を行った。その後、カバースリップを固定し、0.1%のトリトンX−100で10分間処理して透過化し、50μg/mLのFITC−ファロイジンで30分間染色した。カバースリップをPBSで洗浄した後、DAPI含有のフルオロシールドで核を染色した。アクチンリングを共焦点顕微鏡で観察し、アクチンリングを有する破骨細胞の総数の割合を、事情を知らされていない試験者により、影響なし(75%〜100%)、影響あり(25%〜50%)、アクチンリング無(0〜25%)として、算出した。
IP6が、RANKLに誘発されたRAW254.7細胞中の破骨細胞形成を、細胞増殖や細胞生存に影響を与えずに、低下させることが分かった(図6)。TRAPポジティブの細胞の数と、TRAP、カルシトニン受容体、カテプシンK、MMP−9などの破骨細胞マーカーのmRNA量は、RANKL処理された細胞をIP6で処理することによって低下した(図7〜10)。よって、IP6は細胞の生存能力や分化能力を損なわずに、成熟した破骨細胞の形成の低下をもたらすことが実証された。
IP6が骨形成条件下のヒト臍帯間充織幹細胞(hUC−MSC)の骨芽細胞への分化に対してどのように影響するかを調べた。間充織幹細胞(MSC)は、骨芽細胞、骨細胞、含脂肪細胞、軟骨細胞、初期神経前駆細胞などの複数の系統に分化できる細胞である。hUC−MSCをIP6で19日間処理し、骨芽細胞マーカーの有無をリアルタイムRT−PCRを用いて調べた。
1.hUC−MSCの単離
コンコルディアコード献血プログラムの下で提供されたヒト臍帯血を処理して得られた臍帯からヒト臍帯間充織幹細胞(hUCMSC)を単離した。上記試料は、提供者に対し事情を説明し、CEIC−IBの承認を得た上で使用されたものである。
2人のドナーから得たhUC−MSCを24ウェルプレートに播種し(n=12)、ペニシリン(50IU/ml)、ストレプトマイシン(ストレプトマイシン50μg/ml)、および20%FBSを加えたDMEM−LGからなる成長培養液でコンフルエントな状態になるまで培養した。細胞は、CO2が5%の湿気のある雰囲気下37℃で培養された。コンフルエントな状態になった時点(0日目とする)で、細胞を分化培養液(ヒドロコルチゾン(200nM)、アスコルビン酸(50μg/ml)およびβ―グリセロリン酸(10mM)が添加された成長培養液からなる培養液)で培養した。細胞培養液を、IP6を添加した培養液または、添加していない培養液と週に2回の頻度で入れ替えながら19日間培養した。
実施例5の実験手順を採用した。本実施例においては、リアルタイムPCRを2種類のハウスキーピング遺伝子:beta−actin、GAPDHと、4種類の骨芽細胞マーカー:Runx2、Col1A、ALP およびOCについて行った。
対照試料と比較して、IP6処理によりRunx−2、ALP、およびOC中のmRNA量が高くなることが実証されている。一方Col1Aに関しては、mRNA量は対照試料と比較してIP6で処理された細胞では低いものとなった(図11)。Col1Aは増殖に関するマーカーであり、その量は骨芽細胞への分化が始まると減少することが知られている。これらの結果により、IP6処理によりhUC−MSCの骨芽細胞への分化を向上させることが分かった。
実施例5と同じ手順を(実施例1および4の方法で準備した)チタンプラントに共有結合しているフィチン酸に行うことが可能である。
チタンインプラントに共有結合したフィチン酸が、骨芽細胞様の細胞(MC3T3−E1)の細胞生存能力と骨芽細胞マーカーの表現に対してどのように影響するかを調べた。
1.IP6の共有結合
実施例1および4にて示したように、フィチン酸はチタンインプラントに共有結合することができる。実施例1および4に説明した同様の方法で準備した3種類のチタンコインをテストした。すなわち、チタンコイン、前処理(不動態化)しAPTESと結合したチタンコイン、そして前処理(不動態化)しAPTESおよびIP6と結合したチタンコインである。
マウスの骨芽細胞株であるMC3T3−E1を、ウシ胎仔血清10%、ペニシリン−ストレプトマイシン1%を添加したα−最少必須培養液にて、CO2が5%の湿気のある雰囲気下において37℃の状態で維持した。チタンインプラントの異なる表面改質をテストするため、コインを96ウェルプレートに置き、各コイン当り104個の細胞を播種した。
実施例5と同様にしてLDH細胞毒性分析を行った。細胞毒性(%)は、対照試料としたチタンインプラントにて培養された細胞(低毒性側対照、細胞死0%)の培養液中のLDH活性と比較したもの、および1%のトリトンX−100で処理された細胞(高毒性側対照、細胞死100%)の培養液中のLDH活性と比較したものとして、式:細胞毒性(%)=(実験値−低毒性側対照)/(高毒性側対照−低毒性側対照)×100から算出した。
実施例5の実験手順を採用した。本実施例では、リアルタイムPCRを、2種類のハウスキーピング遺伝子:GAPDH(配列番号1および2)、骨芽細胞マーカーであるオステオカルシン(Forward:5’−CCGGGAGCAGTGTGAGCTTA−3’(配列番号31)、Reverse:5’−TAGATGCGTTTGTAGGCGGTC−3’(配列番号32)について行った。
チタンインプラントに共有結合したフィチン酸は細胞に対して毒性を有さないことが実証された(図12)。また、対照試料であるチタンインプラントや、不動態化しAPTESと結合した(しかしIP6とは結合していない)チタンインプラントと比較し、チタンインプラントに共有結合したIP6よってオステオカルシンのmRNA量が増加していた(図12)。これらは、チタンインプラントに共有結合したIP6により骨芽細胞への分化が改善されることを示している。
チタンインプラントに共有結合したフィチン酸の影響を動物モデルで生体内実験することができる。選択されるモデルは、ニュージーランドホワイトラビットの脛骨近位端のプルアウトモデルであった。皮質骨に当接させる、被試験側のみを表面改質したコイン形のインプラントをモデルに使用した。反対側では、ネジ穴に、上記穴に合ったプルアウト治具を取り付けることができるようになっている。治具からインプラントの試験表面に対して垂直に力が掛けられることによって、摩擦や機械的な連結の影響を受けずに骨の付着の記録を取ることができる。
1.IP6の共有結合
実施例1と4にて説明したように準備可能な3種類のチタンコインをテストすることができる。すなわち、前処理済み(不動態化)チタンコイン、前処理し(不動態化)APTESと結合させたチタンコイン、前処理し(不動態化)APTESおよびIP6と結合させたチタンコインである。
6匹のメスのニュージーランドホワイトラビット(生後6ヶ月、3.0〜3.5kg)を本実施例にて使用可能である(ESF Produkter Estuna AB、Norrtaije、スウェーデン)。実験期間中、上記個体をケージの中で飼育してもよい。室温は19±1℃に調整することができ、湿度は55±10%であった。
3.引張試験と分子分析
手術から8週間後、引張試験にてインプラントの評価を行うようにしてもよい。8週間の回復期間後、フルアニソン/フェンタニルを1.0ml静脈注射し、その後、体重あたり1ml/kgの量のペントバルビタールをウサギに静脈注射して安楽死させた。安楽死直後に、脛骨上の軟組織を貫くように切開するようにしてもよい。インプラントを覆っているチタンプレートを露出させて取り除くようにしてもよい。中空針でテフロンキャップの真ん中に穴を開け、加圧空気を供給することによってキャップを取り除きチタンインプラント裏側を露出するようにしてもよい。
均一にIP6がコーティングされたチタン表面をより再生可能な方法で得るようにして、共有結合によりIP6が結合したチタン表面の機能性を最適化するために次のような工程を行ってもよい。
−チタン表面活性化:実施例3にて説明されている実験手順のそれぞれを使って行われた。処理後、各インプラントを単層形成直前まで窒素流中で乾燥させた。
−シラン化:本工程は、実施例1の実験手順を使って行われたが、APTES自己組織化単分子膜の形成は、乾燥窒素の雰囲気下、グローブボックス中にて2%(v/v)のAPTES溶液(溶剤:無水トルエン)を使用して行われた。各インプラントにはそれぞれ別の容器を使用した(3ml/インプラント)。室温で24時間放置して反応させた。その後、トルエンを掛けて洗浄し(N2雰囲気下)、余分なシランを取り除き、重合を防いだ。そしてグローブボックスの外で、アセトンとエタノールで洗浄し、物理吸着している物質を取り除いた。最後に70℃で乾燥させた。
−IP6の共有結合:本工程は実施例1の実験手順を使って行われ、下記の手順に従い、最適化された。
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Claims (15)
- 1つまたは複数の金属、金属合金、金属酸化物、もしくはその組み合わせを有する生体適合インプラントであって、イノシトールリン酸(IP)、IPのエステル、薬剤的に許容されるその塩、もしくはその組み合わせからなる群から選択される化合物が、上記生体適合インプラントの金属、金属合金、または金属酸化物表面の少なくとも一部にリンカーを介してまたは介さずに共有結合している生体適合インプラント。
- 上記IPは、イノシトール六リン酸(IP6)などの、1個、2個、3個、4個、5個、または6個のリン酸基を有する請求項1に記載の生体適合インプラント。
- 結合剤が、上記金属、金属合金、または金属酸化物表面と、上記IP、IPのエステル、薬剤的に許容されるその塩、もしくはその組み合わせとに結合している請求項1または2に記載の生体適合インプラント。
- 上記結合剤は、無水物、アルコール、酸、アミン、エポキシ、イソシアネート、シラン、ハロゲン化基、そして重合化基からなる群から選択され、好ましくは3−アミノプロピルトリエトキシシラン(APTES)である請求項3に記載の生体適合インプラント。
- 上記金属、金属合金、金属酸化物は、チタン、その合金または酸化物、ジルコニウム、その合金または酸化物、タンタル、その合金または酸化物、ハフニウム、その合金または酸化物、ニオブ、その合金または酸化物、クロム−バナジウム合金、およびステンレス鋼からなる群、から選択され、好ましくは、チタン、その合金または酸化物である請求項1〜4のいずれか1項に記載の生体適合インプラント。
- 上記インプラントは、外科インプラント、整形外科インプラント、歯科インプラント、整形外科固定具、整形外科人工関節、背骨固定用人工椎間板、およびグラフト剤からなる群から選択され、好ましくはチタン酸化物を含有する金属酸化物足場材であるインプラント請求項1〜5のいずれか1項に記載の生体適合インプラント。
- 上記インプラントの金属、金属合金、または金属酸化物表面上に他の生体分子が存在し、上記生体分子は、生体接着剤、細胞接着因子、生重合体、血漿タンパク質、酵素、細胞外基質タンパク質、細胞外基質および生体分子、成長因子および成長ホルモン、核酸(DNAおよびRNA)、受容体、合成生体分子、ビタミン、薬物、ビスホスホネート、生物活性イオン、フッ化物、およびマーカー生体分子の、天然生体分子、合成生体分子、および組み換え生体分子からなる群から選択される請求項1〜6のいずれか1項に記載の生体適合インプラント。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の生体適合インプラントを製造する方法であって、IP、IPのエステル、薬剤的に許容されるその塩、もしくはその組み合わせを上記生体適合インプラントの表面に接触させて反応させる工程を有する方法。
- a)インプラントの表面を化学的に前処理する工程と、
b)IP、IPのエステル、および/または薬剤的に許容されるその塩、もしくはその組み合わせを上記化学的に前処理された表面に接触させて反応させる工程とを有する請求項8に記載の方法。 - 工程b)の前に、工程a)において得られた上記化学的に前処理された表面に結合剤を接触させて反応させる工程を行い、工程b)においてIPと上記結合剤とを反応させる請求項9に記載の方法。
- 工程a)は、不動態化処理、ピラニア処理、または1種類もしくは複数種類のアルカリ溶液を用いた処理によって行われる請求項9または10のいずれか1項に記載の方法。
- 上記IP、IPのエステル、薬剤的に許容されるその塩、もしくはその組み合わせは、工程b)において上記表面に添加される前に活性化されている請求項9〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 上記活性化は、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(EDC)などのカルボジイミド架橋剤を、上記IP、IPのエステル、薬剤的に許容されるその塩、もしくはその組み合わせに添加することによって請求項12に記載の方法
- オッセオインテグレーションの調整および/または改善のために使用される請求項1〜7のいずれか1項に記載の生体適合インプラント。
- 好ましくは、脊椎動物、人などの特に哺乳動物における骨組織を置換するおよび/または身体機能を復元するために、再生医療において使用される請求項1〜7のいずれか1項に記載の生体適合インプラント。
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