JP2015502952A - 四級化ブプレノルフィン類似体 - Google Patents
四級化ブプレノルフィン類似体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015502952A JP2015502952A JP2014545382A JP2014545382A JP2015502952A JP 2015502952 A JP2015502952 A JP 2015502952A JP 2014545382 A JP2014545382 A JP 2014545382A JP 2014545382 A JP2014545382 A JP 2014545382A JP 2015502952 A JP2015502952 A JP 2015502952A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- membered
- methyl
- alkoxy
- halo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CCc1ccc(C*C=C)cc1 Chemical compound CCc1ccc(C*C=C)cc1 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
- C07D489/12—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14 the bridge containing only two carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
R1は、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、およびベンジルから選択され、これらのうちのいずれかは、−(C1〜C6)アルキル、OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−COOR7、NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−NR9R10、−CN、−CONR9R10、−NR9COR10、−SR11、−(5から12員の)炭素環、−(5から12員の)複素環、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R1aは、−(C1〜C10)アルキルであり、
R2およびR8は、それぞれ独立して水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルまたはナフチルであり、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)CO(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N(SO2(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)NH2、−NH−CO−(C1〜C6)アルキル、−NH−CO−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(5から12員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシC(O)NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキルC(O)−NR5R6、−C(O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2または3つの置換基で場合によって置換されており、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、OH、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルコキシ、−(C1〜C6)アルコキシ−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルコキシ−、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルコキシ−、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルコキシ−、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルコキシ−、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルコキシ−、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル−から選択されるか、または一緒になって(=O)を形成し、
R4は、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−CONH2、または(C1〜C6)アルキル−CONH−であるか、またはR5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−から選択され、
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、または((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−から選択され、
各R11は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、または((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−から独立して選択され、
R12およびR13は、それぞれ独立して、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルまたはナフチルから選択され、これらのうちのそれぞれは、OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジル、NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、SH、OR4、−CONR5R6、−COOR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されており、
R14は、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、(C1〜C6)アルキル−CONH−から選択され、
Gは、O、−OCO−、−C(=O)、NR9、NR’、S、SO、およびSO2から選択され、
R’は、−C(=O)(C1〜C6)アルキルまたは−SO2(C1〜C6)アルキルであり、
Xは、OH、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ハロゲン、−NH2、−NR2(C=O)R12、−CONR12R13、−(C1〜C6)アルキル−CONH2、−(C1〜C6)アルキル−COOH、−COOH、−O−(C1〜C6)アルキル−COOH、−O−(C1〜C6)アルキル−CONH2、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−(OCH2CH2)s−OH、−(CH2)pCHOHCH2OH、CN、−NH−SO2R9、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルコキシ−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルコキシ−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルコキシ−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルコキシ−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルコキシ−から選択され、
Qは、OH、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C1〜C10)アルキル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(6から14員の)アリール、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−(OCH2CH2)s−OH、−O(C=O)R9、−O−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−O−C(O)−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR7、−NH−C(O)−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR7、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR9R10、−NH−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR9R10、−O−C(O)−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR9R10、−NH−C(O)−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR9R10およびR14から選択され、
Zは、1または2つの−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
Yは、−(CH2)n−CHまたは直接結合であるが、ただし、Yが直接結合の場合、R8は存在しないものとし、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5または6の整数であり、
pは、0、1または2の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13の整数であり、
A-は、有機または無機アニオン、例えば、硫酸塩;クエン酸塩;酢酸塩;ジクロロ酢酸塩;トリフルオロ酢酸塩;シュウ酸塩;ハロゲン化物、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物など;硝酸塩;重硫酸塩;リン酸塩;酸性リン酸塩;イソニコチン酸塩;乳酸塩;サリチル酸塩;酸性クエン酸塩;酒石酸塩;オレイン酸塩;タンニン酸塩;パントテン酸塩;酒石酸水素塩;アスコルビン酸塩;コハク酸塩;マレイン酸塩;ゲンチシネート(gentisinate);フマル酸塩;グルコン酸塩;グルコロン酸塩(glucoronate);サッカリン酸塩(saccarate);ギ酸塩;マンデル酸塩;アルギン酸塩;カルボン酸塩;ベン酸塩(benate);グルタミン酸塩;メタンスルホン酸塩;エタンスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩;p−トルエンスルホン酸塩;およびパモ酸塩(すなわち1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)の各イオンである);
ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。
Gは、OまたはNH2であり、
R15は、
Wは、
GはOであり、
R15は、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、
GはNHであり、
R15は、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、
R1がCH3またはシクロプロピルメチルであり、
Xが、F、NH2、NHCOCH3、NHSO2CH3、CN、CO2H、CONH2、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、および−(OCH2CH2)s−OHから選択される、式Iの新規の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。
R1は、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、およびベンジルから選択され、これらのうちのいずれかは、−(C1〜C6)アルキル、OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−COOR7、NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−NR9R10、−CN、−CONR9R10、−NR9COR10、−SR11、−(5から12員の)炭素環、−(5から12員の)複素環、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R1aは、−(C1〜C10)アルキルであり、
R2およびR8は、それぞれ独立して、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルまたはナフチルであり、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)CO(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N(SO2(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)NH2、−NH−CO−(C1〜C6)アルキル、−NH−CO−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(5から12員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(5から12員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシC(O)NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキルC(O)−NR5R6、−C(O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2または3つの置換基で場合によって置換されており、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立して、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、OH、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルコキシ、−(C1〜C6)アルコキシ−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルコキシ−、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルコキシ−、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルコキシ−、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルコキシ−、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルコキシ−、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル−から選択されるか、または一緒になって(=O)を形成し、
R4は、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−CONH2、または(C1〜C6)アルキル−CONH−であるか、またはR5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−から選択され、
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、または((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−から選択され、
各R11は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、または((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−から独立して選択され、
R12およびR13は、それぞれ独立して、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルまたはナフチルから選択され、これらのうちのそれぞれは、OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジル、NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、SH、R4、−CONR5R6、−COOR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されており、
R14は、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、(C1〜C6)アルキル−CONH−から選択され、
Gは、O、−OCO−、−C(=O)、NR9、NR’、S、SO、およびSO2から選択され、
R’は、−C(=O)(C1〜C6)アルキルまたは−SO2(C1〜C6)アルキルであり、
Xは、OH、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ハロゲン、−NH2、−NR2(C=O)R12、−CONR12R13、−(C1〜C6)アルキル−CONH2、−(C1〜C6)アルキル−COOH、−COOH、−O−(C1〜C6)アルキル−COOH、−O−(C1〜C6)アルキル−CONH2、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−(OCH2CH2)s−OH、−(CH2)pCHOHCH2OH、CN、−NH−SO2R9、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルコキシ−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルコキシ−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルコキシ−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルコキシ−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルコキシ−から選択され、
Qは、OH、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C1〜C10)アルキル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(6から14員の)アリール、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−(OCH2CH2)s−OH、−O(C=O)R9、−O−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−O−C(O)−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR7、−NH−C(O)−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR7、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR9R10、−NH−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR9R10、−O−C(O)−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR9R10、−NH−C(O)−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR9R10およびR14から選択され、
Zは、1または2つの−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
Yは、−(CH2)n−CH−または直接結合であるが、ただし、Yが直接結合の場合、R8は存在しないものとし、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であるか、
nは、0、1、2、3、4、5または6の整数であるか、
pは、0、1または2の整数であるか、
sは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13の整数であるか、
A-は、有機または無機アニオン、例えば、硫酸イオン;クエン酸イオン;酢酸イオン;ジクロロ酢酸イオン;トリフルオロ酢酸イオン;シュウ酸イオン;ハロゲン化物イオン、例えば、塩化物イオン、臭化イオン物、ヨウ化物イオンなど;硝酸イオン;重硫酸イオン;リン酸イオン;過リン酸イオン;イソニコチン酸イオン;乳酸イオン;サリチル酸イオン;アシッド・シトレート(acid citrate);酒石酸イオン;オレイン酸イオン;タンニン酸イオン;パントテン酸イオン;酒石酸水素イオン;アスコルビン酸イオン;コハク酸イオン;マレイン酸イオン;ゲンチシン酸イオン;フマル酸イオン;グルコン酸イオン;グルクロン酸イオン(glucoronate);サッカル酸イオン;ギ酸イオン;マンデル酸イオン;ギ酸イオン;アルギン酸イオン;カルボン酸イオン;ベン酸イオン;グルタミン酸イオン;メタンスルホン酸イオン;エタンスルホン酸イオン;ベンゼンスルホン酸イオン;p−トルエンスルホン酸イオン;およびパモ酸イオン(すなわち1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート))である)
ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。
Gは、OまたはNH2であり、
R15は、
Wは、
GはOであり、
R15は、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、
GはNHであり、
R15は、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、
Wは、独立して−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CH2(ハロ)、CH(ハロ)2、C(ハロ)3、および−N(O)R9R10からなる群から選択され、
A-は、有機または無機のアニオンであり、
tは、0、1、2、または3の整数である)
または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物を提供する。
A-は有機または無機のアニオンである)
または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物を提供する。
R1がCH3またはシクロプロピルメチルであり、
Xが、F、NH2、NHCOCH3、NHSO2CH3、CN、CO2H、CONH2、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、および−(OCH2CH2)s−OHから選択される、式Iの新規の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−6−(((3,4−ジクロロベンジル)オキシ)メチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物1);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−6−(((6−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メトキシ)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物2);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−6−(((4−メチルベンジル)オキシ)メチル)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物3);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−6−(((4−フルオロベンジル)オキシ)メチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物4);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−6−((ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメトキシ)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物5);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−6−(((4−メチルベンジル)オキシ)メチル)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物6);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−6−((ベンジルオキシ)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物7);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−6−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物8);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−6−(フェノキシメチル)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物9);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−6−((フラン−3−イルメトキシ)メチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物10);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−6−((フラン−3−イルメトキシ)メチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物11);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−6−((ベンゾフラン−2−イルメトキシ)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物12);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−6−((ナフタレン−2−イルメトキシ)メチル)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物13);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−6−(((4−クロロベンジル)オキシ)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物14);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−6−((チオフェン−3−イルメトキシ)メチル)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物15);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−6−(((2−フルオロベンジル)オキシ)メチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物16);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−6−(((3−メチルベンジル)オキシ)メチル)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物17);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−6−(((4−カルバモイルベンジル)オキシ)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物18);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−6−(((3−フルオロベンジル)オキシ)メチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物19);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−6−(((3−クロロベンジル)オキシ)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物20);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−6−(((2−クロロベンジル)オキシ)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物21);
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−6−(((2−メチルベンジル)オキシ)メチル)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物22);
(3S,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−6−(((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)メチル)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物23);および
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−6−((フラン−2−イルメトキシ)メチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム(化合物24)
を含む。
式Iの化合物は、本開示を考慮して、従来の有機物の合成を用いて、または以下のスキームで示された例示的方法により、生成することができる。
μ−オピオイド受容体結合実験の手順:μ−オピオイド受容体に対する放射リガンド投与置換結合実験では、最終容量500μlの結合緩衝液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5%DMSO、50mM HEPES、pH7.4)中の5mg膜タンパク質/穴と共に、0.3nM[3H]−ジプレノルフィン(Perkin Elmer、Shelton、CT)を使用した。反応は、非標識ナロキソンの不在下または増加濃度での非標識ナロキソンの存在下で行った。すべての反応は、96穴深底ポリプロピレンプレートの中で、室温で2時間行った。96穴組織ハーベスター(Perkin Elmer、Shelton、CT)を用いて0.5%ポリエチレンイミン中に予浸させておいた、96穴Unifilter GF/C濾過プレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)への急速濾過により結合反応を終了させ、続いて500μlの氷冷した結合緩衝液で3回濾過洗浄を実施した。濾過プレートを、続いて50℃で2〜3時間乾燥させた。BetaScintシンチレーション反応混液(Perkin Elmer、Shelton、CT)を加え(50μl/穴)、Packard Top−Countを用いて、1分/穴の間、プレートをカウントした。GraphPad PRISM(商標)v.3.0以上(San Diego、Calif.)の、ワンサイト競合カーブフィッティング機能を用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
試験動物:各実験では、実験の開始時に体重が200〜260gのラットを用いる。これらのラットは、群で収容し、投薬より約16時間前に飼料を撤去する本発明の化合物の経口投与前を除いては、飼料および水を常時自由摂取させる。対照群は、本発明の化合物で治療したラットとの比較の役割を果たす。対照群には、本発明の化合物用の担体を投与する。対照群に投与した担体の量は、試験群に投与した担体と本発明の化合物の量と同じである。
足圧力アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、C.Stein、「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds」、Pharmacol.Biochem.and Behavior 31:451-455(1988年)に記載の通り、アナルゲシメーター(モデル7200、イタリアのUgo Basileから市販)を用いて、侵害性の機械的刺激に対する後足引っ込め閾値(PWT)を測定する。後足にかかる最大重量を250gに設定し、足の完全な引っ込みとしてエンドポイントを取る。各時間点で、各ラットに対して一度ずつPWTを測定し、影響のあった(同側、つまり傷と同じ側)後足のみを試験するか、または同側と反対側(非傷害の、つまり傷の反対側)の両方の後足を試験する。
本発明の化合物は、その活性により、ヒトのおよび獣医薬において好都合に有用である。上述のように、本発明の化合物は、それを必要とする動物において、ある状態を治療または予防するために有用である。本発明の化合物は、オピオイドおよび/またはORL−1受容体の調節を必要とする任意の動物に投与することができる。
(実施例)
1H NMR: δH(300MHz, DMSO-d6): 7.27(d, J=8.2Hz, 2H), 6.96-6.85(m, 3H), 6.68(m, 1H), 4.69および4.66(2s, 1H), 4.43(s, 2H), 4.12-3.96(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.59-3.48(m, 2H), 3.47-3.34(m, 5H), 3.26-3.15(m, 4H), 3.12-2.78(m, 3H), 2.68(m, 1H), 2.29(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.45-1.21(m, 2H), 1.17(m, 1H), 1.08-0.82(m, 2H), 0.80-0.64(m, 2H), 0.52(m, 1H), 0.44(m, 1H).
LC/MS, m/z=546 [M]+(計算値: 546).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 9.30(bs, 1H), 7.42-7.26(m, 5H), 6.67(2d, J=8.0Hz, 1H), 6.54(2d, J=8.0Hz, 1H), 4.64および4.62(2s, 1H), 4.51(m, 2H), 4.11-3.94(m, 2H), 3.60(dd, J=9.3, 3.3Hz, 1H), 3.51-3.33(m, 5H), 3.33-2.80(m, 8H), 2.66(m, 1H), 2.30(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.46-1.25(m, 2H), 1.20-0.98(m, 2H), 0.91(m, 1H), 0.82-0.58(m, 2H), 0.52(m, 1H), 0.39(m, 1H).
LC/MS, m/z=502 [M]+(計算値: 502).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.23-7.38(m, 2H), 6.92-7.03(m, 3H), 6.90(d, J=8.3Hz, 1H), 6.69(d, J=8.3Hz, 1H), 4.76(s, 1H), 3.92-4.19(m, 4H), 3.33(s, 3H), 3.51-3.45(m, 2H), 3.37(br. s., 3H), 3.39-3.33(m, 2H), 3.29(s, 3H), 3.15-3.25(m, 2H), 2.90-3.15(m, 4H), 2.64-2.81(m, 1H), 1.78-2.10(m, 2H), 1.42-1.59(m, 2H), 0.85-1.27(m, 2H), 0.64-0.79(m, 1H), 0.47-0.58(m, 2H), 0.37-0.47(m, 2H).
LC/MS, m/z=502 [M]+(計算値: 502).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.64(m, 2H), 6.88(m, 1H), 6.68(m, 1H), 6.48(m, 1H), 4.69および4.66(2s, 1H), 4.36(m, 2H), 4.18-3.84(m, 4H), 3.78(s, 3H), 3.54(m, 1H), 3.46-3.30(m, 4H), 3.30-3.14(m, 4H), 3.12-2.78(m, 3H), 2.66(m, 1H), 2.27(m, 1H), 1.93-1.74(m, 2H), 1.46-1.24(m, 2H), 1.15(m, 1H), 1.00(m, 1H), 0.87(m, 1H), 0.72(m, 2H), 0.48(m, 2H).
LC/MS, m/z=506 [M]+(計算値: 506).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.65(m, 1H), 6.87(m, 1H), 6.68(m, 1H), 6.43(m, 2H), 4.68および4.64(2s, 1H), 4.44(m, 2H), 4.14-3.96(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.56(m, 1H), 3.48-3.30(m, 4H), 3.30-3.12(m, 5H), 3.10-2.94(m, 3H), 2.64(m, 1H), 2.27(m, 1H), 1.90-1.74(m, 2H), 1.46-1.22(m, 2H), 1.16(m, 1H), 1.00(m, 1H), 0.87(m, 1H), 0.72(m, 2H), 0.48(m, 2H).
LC/MS, m/z=506 [M]+(計算値: 506).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.64-7.55(m, 2H), 7.33-7.22(m, 2H), 6.92-6.86(m, 2H), 6.68(m, 1H), 4.47-4.64(m, 3H), 4.07-3.80(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.68(m, 1H), 3.58-3.14(m, 9H), 3.10-2.58(m, 5H), 2.27(m, 1H), 1.95-1.75(m, 2H), 1.60-0.81(m, 5H), 0.80-0.33(m, 4H).
LC/MS, m/z=556 [M]+(計算値: 556).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 9.30(br.s, 1H), 7.50(dd, J=5.0, 3.0Hz, 1H), 7.40(d, J=1.9Hz, 1H), 7.01-7.14(m, 1H), 6.71(d, J=8.0Hz, 1H), 6.55(d, J=8.0Hz, 1H), 4.63(s, 1H), 4.41-4.62(m, 2H), 3.86-4.16(m, 2H), 3.58-3.72(m, 2H), 3.42-3.58(m, 2H), 3.42(s, 3H), 3.27(s, 3H), 2.81-3.23(m, 4H), 2.59-2.80(m, 1H), 2.17-2.35(m, 1H), 1.90-2.02(m, 1H), 1.72-1.89(m, 1H), 1.26-1.55(m, 2H), 1.03-1.23(m, 2H), 0.87-1.00(m, 1H), 0.65-0.80(m, 2H), 0.54-0.64(m, 1H), 0.36-0.50(m, 1H).
LC/MS, m/z=508 [M]+(計算値: 508).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.82-7.99(m, 4H), 7.39-7.57(m, 3H), 6.89(d, J=8.3Hz, 1H), 6.67(d, J=8.0Hz, 1H), 4.71(s, 1H), 4.69(br.s, 2H), 3.90-4.18(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.59-3.69(m, 1H), 3.48-3.56(m, 1H), 3.42(br.s, 4H), 3.22(s, 4H), 2.82-3.11(m, 3H), 2.58-2.79(m, 1H), 2.29-2.41(m, 1H), 1.95-2.05(m, 1H), 1.83(d, J=12.9Hz, 1H), 1.27-1.52(m, 2H), 0.81-1.26(m, 3H), 0.60-0.78(m, 2H), 0.47-0.59(m, 1H), 0.38-0.47(m, 1H).
LC/MS, m/z=566 [M]+(計算値: 566).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.96(br. s., 1H), 7.86(d, J=8.3Hz, 2H), 7.41(d, J=8.3Hz, 2H), 7.37(br. s, 1H), 6.89(d, J=8.5Hz, 1H), 6.68(d, J=8.3Hz, 1H), 4.71(s, 1H), 4.57(br.s, 2H), 3.94-4.22(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.55-3.66(m, 1H), 3.40-3.55(m, 5H), 3.23(s, 3H), 2.80-3.12(m, 4H), 2.61-2.78(m, 1H), 2.23-2.40(m, 1H), 1.76-2.04(m, 2H), 1.20-1.54(m, 4H), 0.85-1.20(m, 2H), 0.63-0.81(m, 2H), 0.48-0.62(m, 1H), 0.33-0.48(m, 1H).
LC/MS, m/z=559 [M]+(計算値: 559).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.50-7.34(m, 2H), 7.22-7.17(m, 2H), 6.69(2d, J=8.2および8.0Hz, 1H), 6.55(2d, J=8.2および8.0Hz, 1H), 4.67, 4.65(2s, 1H), 4.57-4.52(m, 2H), 4.11-3.92(m, 2H), 3.63-3.59(m, 1H), 3.49-3.29(m, 5H), 3.21(m, 1H), 3.19(s, 3H), 3.14-2.75(m, 4H), 2.64 -2.55(m, 1H), 2.33-2.23(m, 1H), 1.92-1.73(m, 2H), 1.43-1.24(m, 2H), 1.15-0.87(m, 3H), 0.76-0.61(m, 2H), 0.57-0.50(m, 1H), 0.46-0.37(m, 1H).
LC/MS, m/z=520 [M]+(計算値: 520).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 9.30(s, 1H), 7.20-7.28(m, 1H), 7.06-7.16(m, 3H), 6.68-6.72(m, 1H), 6.51-6.58(m, 1H), 4.65, 4.62(各s, 1H, R/S ≒80/20), 4.47(s, 2H), 3.94-4.14(m, 2H), 3.60(dd, J1=9.36Hz, J2=3.87Hz, 1H), 3.38-3.49(m, 1H), 3.40, 3.33(各s, 3H), 3.12-3.30(m, 2H), 3.22(s, 3H), 2.79-3.12(m, 2H), 2.58-2.74(m, 2H), 2.24-2.32(m,1H), 2.30(s, 3H), 1.90-2.01(m, 1H), 1.72-1.84(m, 1H), 1.25-1.46(m, 2H), 0.99-1.22(m, 2H), 0.84-0.98(m, 1H), 0.62-0.80(m, 2H), 0.48-0.54(m, 1H), 0.30-0.46(m, 1H).
LC/MS, m/z=516 [M]+(計算値: 516).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6,D2O) 7.55-7.49(m, 1H), 7.46-7.41(m, 1H), 7.37-7.33(m, 2H), 6.69, 6.68(2d, J=8.2および8.0Hz, 1H), 6.55(2d, J=8.2および8.0Hz, 1H), 4.68, 4.66(2s, 1H), 4.56(s, 2H), 4.06-3.94 96(m, 2H), 3.64-3.62(m, 1H), 3.51(t, J=9.0Hz, 1H), 3.37(s, 3H), 3.35-3.24(m, 2H), 3.22(s, 3H), 3.12-2.78(m, 4H), 2.68-2.55(m, 1H), 2,40-2.27(m, 1H), 1.96-1.90(m, 1H), 1.79-1.75(m, 1H), 1.46-1.28(m, 2H), 1.12-0.85(m, 3H), 0.74-0.65(m, 2H), 0.56-0.51(m, 1H), 0.42-0.38(m, 1H).
LC/MS, m/z=536 [M]+(計算値: 536).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.39-7.36(m, 4H), 6.69, 6.67(2d, J=8.2および8.0Hz, 1H), 6.57, 6.53(2d, J=8.2および8.0Hz, 1H), 4.67, 4.65(2s, 1H), 4.49-4.43(m, 2H), 4.12-3.95(m, 2H), 3.59-3.55(m, 1H), 3.51-3.19(m, 4H), 3.24-3.19(m, 4H), 3.15-2.78(m, 4H), 2.70-2.55(m, 1H), 2.37-2.26(m, 1H), 1.95-1.89(m, 1H), 1.79-1.74(m, 1H), 1.41-0.86(m, 6H), 0.72-0.67(m, 2H), 0.54-0.48(m, 1H), 0.42-0.39(m, 1H).
LC/MS, m/z=536 [M]+(計算値: 536).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6,D2O) 7.41-7.32(m, 1H), 7.17-7.04(m, 3H), 6.68, 6.67(2d, J=7.9および8.2Hz, 1H), 6.57, 6.56(2d, J=7.9および8.2Hz, 1H), 4.70(s, 1H), 4.49(s, 2H), 4.0-3.96(m, 2H), 3.55-3.53(m, 1H), 3.45-3.41(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.27-3.20(m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.08-2.91(m, 3H), 2.83-2.75(m, 1H), 2.61-2.50(m, 1H), 2.25-2.33(m, 1H), 1.97-1.88(m, 1H), 1.77-1.72(m, 1H), 1.40-1.27(m, 2H), 1.34-0.79(m, 3H), 0.78-0.61(m, 2H), 0.54-0.48(m, 1H), 0.42-0.38(m, 1H).
LC/MS, m/z=520 [M]+(計算値: 520).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6,D2O) 7.39-7.28(m, 4H), 6.69, 6.69(2d, J=7.9および7.9Hz, 1H), 6.56, 6.55(2d, J=7.9および7.9Hz, 1H), 4.68, 4.66(2s, 1H), 4.53-4.45(m, 2H), 4.09-3.94(m, 2H), 3.63-3.56(m, 1H), 3.48-3.30(m, 5H), 3.28-3.18(m, 4H), 3.15-2.83(m, 4H), 2.67-2.57(m, 1H), 2.35-2.24(m, 1H), 1.96-1.90(m, 1H), 1.80-1.74(m, 1H), 1.44-1.25(m, 2H), 1.14-1.01(m, 2H), 0.92-0.87(m, 1H), 0.72-0.66(m, 2H), 0.54-0.52(m, 1H), 0.43-0.37(m, 1H).
LC/MS, m/z=536 [M]+(計算値: 536).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 9.31(bs, 1H), 7.64(m, 2H), 6.67(2d, J=8.0Hz, 1H), 6.58-6.44(m, 2H), 4.63および4.61(2s, 1H), 4.36(m, 2H), 4.12-3.84(m, 4H), 3.56(m, 1H), 3.51-3.33(m, 5H), 3.33-2.80(m, 7H), 2.64(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.44-1.25(m, 2H), 1.20-0.97(m, 2H), 0.91(m, 1H), 0.82-0.58(m, 2H), 0.52(m, 1H), 0.40(m, 1H).
LC/MS, m/z=492 [M]+(計算値: 492).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 9.30(s, 1H), 7.29-7.36(m, 1H), 7.13-7.23(m, 3H), 6.68(d, J=8.25Hz, 1H), 6.54(d, J=8.25Hz, 1H), 4.65(s, 1H), 4.50(s, 2H), 3.98-4.07(m 2H), 3.63( dd, J1=9.06Hz, J2=3.57Hz, 1H), 3.42-3.52(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.12-3.30(m, 2H), 2.80-3.10(m, 3H), 2.58-2.74(m, 1H), 2.48-2.56(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.24-2.34(m, 1H), 1.92(dd, J1=13.26Hz, J2=3.03Hz, 1H), 1.80(bd, J=14.01Hz, 1H), 1.24-1.46(m, 2H), 1.00-1.20(m, 2H), 0.84-0.96(m, 1H), 0.63-0.76(m, 2H), 0.48-0.58(m, 1H), 0.38-0.48(m, 1H).
LC/MS, m/z=516 [M]+(計算値: 516).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 9.29(s, 1H), 7.93(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.41-7.28(m, 3H), 6.68(d, J=8.0Hz, 1H), 6.54(d, J=8.0Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 4.66(s, 1H), 4.09-3.96(m, 2H), 3.66(dd, J=9.1, 3.6Hz, 1H), 3.56-3.34(m, 5H), 3.29-2.80(m, 8H), 2.67(m, 1H), 2.32(m, 1H), 1.95(bdd, J=13.5, 3.3Hz, 1H), 1.79(bd, J=14.0Hz, 1H), 1.44-1.25(m, 2H), 1.20-0.96(m, 2H), 0.90(m, 1H), 0.78-0.64(m, 2H), 0.54(m, 1H), 0.41(m, 1H).
LC/MS, m/z=558 [M]+(計算値: 558).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 9.31(s, 1H), 7.33-7.44(m, 2H), 7.12-7.28(m, 2H), 6.68(d, J=8.3Hz, 1H), 6.54(d, J=8.3Hz, 1H), 4.65(s, 1H), 4.49(s, 2H), 4.06(d, J=6.1Hz, 2H), 3.54-3.63(m, 1H), 3.38-3.53(m, 5H), 3.22(s, 4H), 2.76-3.13(m, 3H), 2.56-2.75(m, 2H), 2.18-2.37(m, 1H), 1.90-1.98(m, 1H), 1.74-1.84(m, 1H), 1.23-1.45(m, 2H), 0.98-1.20(m, 2H), 0.82-0.97(m, 1H), 0.64-0.82(m, 2H), 0.48-0.59(m, 1H), 0.37-0.46(m, 1H).
LC/MS, m/z=520 [M]+(計算値: 520).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 9.31(br.s, 1H), 7.23(d, J=8.0Hz, 2H), 7.17(d, J=8.0Hz, 2H), 6.68(d, J=8.0Hz, 1H), 6.56(d, J=8.0Hz, 1H) 4.65(s, 1H), 4.46(s, 2H), 3.96-4.14(m, 2H), 3.68-3.86(m, 1H), 3.55-3.63(m, 1H), 3.41(s, 5H), 3.22(s, 5H), 2.80-3.09(m, 2H), 2.57-2.74(m, 1H), 2.29(s, 4H), 1.71-2.02(m, 2H), 1.25-1.45(m, 2H), 1.00-1.19(m, 2H), 0.84-0.95(m, 1H), 0.64-0.78(m, 2H), 0.48-0.60(m, 1H), 0.37-0.47(m, 1H).
LC/MS, m/z=516 [M]+(計算値: 516).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.74(d, J=8.25Hz, 2H), 7.57(d, J=8.22Hz, 2H), 6.89(d, J=8.25Hz, 1H), 6.68(d, J=7.69Hz, 1H), 4.71(s, 1H), 4.62(br.s, 2H), 3.99-4.16(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.61-3.64(m, 1H), 3.48-3.60(m, 4H), 3.45(s, 3H), 3.23(s, 4H), 2.80-3.12(m, 2H), 2.61-2.78(m, 1H), 2.23-2.40(m, 1H), 1.76-2.04(m, 2H), 1.20-1.44(m, 2H), 0.88-1.20(m, 3H), 0.63-0.74(m, 2H), 0.40-0.56(m, 2H).
LC/MS, m/z=584 [M]+(計算値: 584).
1H NMR δH(300MHz, DMSO-d6) 7.53-7.73(m, 2H), 7.21-7.45(m, 1H), 6.88(d, J=8.3Hz, 1H), 6.67(d, J=8.0Hz, 1H), 4.70(s, 1H), 4.52(s, 2H), 3.95-4.17(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.57-3.66(m, 1H), 3.38-3.57(m, 6H), 3.22(s, 8H), 2.82-3.14(m, 4H), 2.62-2.80(m, 1H), 2.25-2.37(m, 2H), 1.76-2.02(m, 2H), 1.25-1.51(m, 2H), 0.82-1.20(m, 3H), 0.63-0.80(m, 2H), 0.36-0.60(m, 2H).
LC/MS, m/z=585 [M]+(計算値: 585).
1H NMR δH(300MHz, CDCl3) 7.25(d, J=8.0, 2H), 7.15( d, J=7.7Hz, 2H), 6.88(d, J=8.2Hz, 1H), 6.67(d, J=8.0Hz, 1H), 4.69(s, 1H), 4.46(m, 2H), 4.14-3.98(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.57(dd, J=9.1, 3.6Hz, 1H), 3.51(m, 1H), 3.46-3.38(m, 4H), 3.32-3.14(m, 5H), 3.10-2.93(m, 2H), 2.92-2.78(m, 1H), 2.75-2.58(m, 1H), 2.36-2.25(m, 4H), 1.95(dd, J=12.9, 3.6Hz, 1H), ), 1.87-1.77(m, 1H), 1.45-1.22(m, 2H), 1.20-1.08(m, 1H), 1.05-0.82(m, 2H); 0.81 -0.64(m, 2H); 0.59-0.39(m, 2H).
LC/MS, m/z=530 [M]+(計算値: 530).
Claims (51)
- 式Iの化合物:
R1は、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、およびベンジルから選択され、これらのうちのいずれかは、−(C1〜C6)アルキル、OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−COOR7、NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−NR9R10、−CN、−CONR9R10、−NR9COR10、−SR11、−(5から12員の)炭素環、−(5から12員の)複素環、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R1aは、−(C1〜C10)アルキルであり、
R2は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルまたはナフチルであり、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)CO(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N(SO2(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)NH2、−NH−CO−(C1〜C6)アルキル、−NH−CO−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシC(O)NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキルC(O)−NR5R6、−C(O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2または3つの置換基で場合によって置換されており、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、OH、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルコキシ、−(C1〜C6)アルコキシ−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−CN、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルコキシ−、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルコキシ−、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルコキシ−、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルコキシ−、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルコキシ−、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキル−から選択されるか、または一緒になって(=O)を形成し、
R4は、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−CONH2、または(C1〜C6)アルキル−CONH−であるか、またはR5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−から選択され、
R8は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルまたはナフチルであり、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)CO(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N(SO2(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)NH2、−NH−CO−(C1〜C6)アルキル、−NH−CO−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシC(O)NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキルC(O)−NR5R6、−C(O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、または((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−から選択され、
各R11は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、または((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−から独立して選択され、
R12およびR13は、それぞれ独立して、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルまたはナフチルから選択され、これらのうちのそれぞれは、OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジル、NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、SH、OR4、−CONR5R6、−COOR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されており、
R14は、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、(C1〜C6)アルキル−CONH−から選択され、
Gは、O、−OCO−、−C(=O)、NR9、NR’、S、SO、およびSO2から選択され、
R’は、−C(=O)(C1〜C6)アルキルまたは−SO2(C1〜C6)アルキルであり、
Xは、OH、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ハロゲン、−NH2、−NR2(C=O)R12、−CONR12R13、−(C1〜C6)アルキル−CONH2、−(C1〜C6)アルキル−COOH、−COOH、−O−(C1〜C6)アルキル−COOH、−O−(C1〜C6)アルキル−CONH2、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1−C6)アルキル、−(OCH2CH2)s−OH、−(CH2)pCHOHCH2OH、CN、−NH−SO2R9、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルコキシ−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルコキシ−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルコキシ−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルコキシ−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルコキシ−から選択され、
Qは、OH、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C1〜C10)アルキル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(6から14員の)アリール、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−(OCH2CH2)s−OH、−O(C=O)R9、−O−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−O−C(O)−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR7、−NH−C(O)−(C1〜C6)アルキル−C(O)OR7、−O−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR9R10、−NH−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR9R10、−O−C(O)−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR9R10、−NH−C(O)−(C1〜C6)アルキル−C(O)NR9R10およびR14から選択され、
Zは、1または2つの−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
Yは、−(CH2)n−CHまたは直接結合であるが、ただし、Yが直接結合の場合、R8は存在しないものとし、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5または6の整数であり、
pは、0、1または2の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13の整数であり、
A-は、有機または無機アニオンである)
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - 一般式I(A)を有する請求項1に記載の化合物:
または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。 - 一般式I(B)を有する請求項1に記載の化合物:
または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。 - 一般式IIを有する請求項1に記載の化合物:
GはOまたはNHであり、
R15は、
Wは、
または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。 - 一般式IIを有する請求項1に記載の化合物:
GはOであり、
R15は、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル
または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。 - 一般式IIを有する請求項1に記載の化合物:
GはNHであり、
R15は、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、
または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。 - 式(II)の化合物
Wは、独立して、−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CH2(ハロ)、CH(ハロ)2、C(ハロ)3、および−N(O)R9R10からなる群から選択され、
A-は有機または無機アニオンであり、
tは0、1、2、または3の整数である)
である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。 - 式(II)の化合物
A-は有機または無機アニオンである)
である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。 - R15が、
- Zが−CH2−である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが−O−である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが−OCO−、−C(=O)、NR9、NR’、S、SO、およびSO2である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキルである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が−シクロプロピルメチルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R1aが(C1〜C6)アルキルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- R1aがメチルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が−シクロプロピルメチルであり、R1aがメチルである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−OHまたは−(C1〜C10)アルコキシである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−OCH3である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- Qが−(C1〜C10)アルコキシである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- Qが−OCH3である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが−CH−である、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、−(6から14員の)アリール、−(7から12員の)二環式環系、−(7から12員の)二環式アリール、−(5から12員の)ヘテロアリール、−(3から12員の)複素環、−(7から12員の)ビシクロ複素環からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれが、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)CO(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N(SO2(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)NH2、−NH−CO−(C1〜C6)アルキル、−NH−CO−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシC(O)NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキルC(O)−NR5R6、−C(O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、−(6から14員の)アリール、−(7から12員の)二環式環系、−(7から12員の)二環式アリール、−(5から12員の)ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれが、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)CO(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N(SO2(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)NH2、−NH−CO−(C1〜C6)アルキル、−NH−CO−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシC(O)NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキルC(O)−NR5R6、−C(O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが2つの−(C1〜C6)アルキル基で置換されているCH2である場合、G−Y(R2)(R8)が−OHではないことを条件とする、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。
- A-が、硫酸塩;クエン酸塩;酢酸塩;ジクロロ酢酸塩;トリフルオロ酢酸塩;シュウ酸塩;ハロゲン化物、硝酸塩;重硫酸塩;リン酸塩;酸性リン酸塩;イソニコチン酸塩;乳酸塩;サリチル酸塩;酸性クエン酸塩;酒石酸塩;オレイン酸塩;タンニン酸塩;パントテン酸塩;酒石酸水素塩;アスコルビン酸塩;コハク酸塩;マレイン酸塩;ゲンチシネート(gentisinate);フマル酸塩;グルコン酸塩;グルコロン酸塩;サッカリン酸塩;ギ酸塩;マンデル酸塩;アルギン酸塩;カルボン酸塩;ベン酸塩;グルタミン酸塩;メタンスルホン酸塩;エタンスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩;p−トルエンスルホン酸塩;パモ酸塩の各イオン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
- A-が、硫酸塩;ハロゲン化物;硝酸塩;重硫酸塩;リン酸塩;酸性リン酸塩の各イオン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
- A-が、クエン酸塩;酢酸塩;ジクロロ酢酸塩;トリフルオロ酢酸塩;シュウ酸塩;イソニコチン酸塩;乳酸塩;サリチル酸塩;酸性クエン酸塩;酒石酸塩;オレイン酸塩;タンニン酸塩;パントテン酸塩;酒石酸水素塩;アスコルビン酸塩;コハク酸塩;マレイン酸塩;ゲンチシネート(gentisinate);フマル酸塩;グルコン酸塩;グルコロン酸塩;サッカリン酸塩;ギ酸塩;マンデル酸塩;アルギン酸塩;カルボン酸塩;ベン酸塩;グルタミン酸塩;メタンスルホン酸塩;エタンスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩;p−トルエンスルホン酸塩;パモ酸塩の各イオン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
- A-がI−もしくはCF3CO2 −、またはこれらの混合物である、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
- (3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−6−(((3,4−ジクロロベンジル)オキシ)メチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−6−(((6−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メトキシ)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−6−(((4−メチルベンジル)オキシ)メチル)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−6−(((4−フルオロベンジル)オキシ)メチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−6−((ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメトキシ)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−6−(((4−メチルベンジル)オキシ)メチル)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−6−((ベンジルオキシ)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−6−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−6−(フェノキシメチル)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−6−((フラン−3−イルメトキシ)メチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−6−((フラン−3−イルメトキシ)メチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−6−((ベンゾフラン−2−イルメトキシ)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−6−((ナフタレン−2−イルメトキシ)メチル)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−6−(((4−クロロベンジル)オキシ)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−6−((チオフェン−3−イルメトキシ)メチル)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−6−(((2−フルオロベンジル)オキシ)メチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−6−(((3−メチルベンジル)オキシ)メチル)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−6−(((4−カルバモイルベンジル)オキシ)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−6−(((3−フルオロベンジル)オキシ)メチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−6−(((3−クロロベンジル)オキシ)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−6−(((2−クロロベンジル)オキシ)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−3−メチル−6−(((2−メチルベンジル)オキシ)メチル)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;
(3S,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−6−(((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)メチル)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム;および
(3R,4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−6−((フラン−2−イルメトキシ)メチル)−7,9−ジメトキシ−3−メチル−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3−イウム、および
有機または無機アニオンからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。 - アニオンが、硫酸塩;ハロゲン化物;硝酸塩;重硫酸塩;リン酸塩;酸性リン酸塩の各イオン、またはこれらの混合物から選択される、請求項31に記載の化合物。
- アニオンが、クエン酸塩;酢酸塩;ジクロロ酢酸塩;トリフルオロ酢酸塩;シュウ酸塩;イソニコチン酸塩;乳酸塩;サリチル酸塩;酸性クエン酸塩;酒石酸塩;オレイン酸塩;タンニン酸塩;パントテン酸塩;酒石酸水素塩;アスコルビン酸塩;コハク酸塩;マレイン酸塩;ゲンチシネート(gentisinate);フマル酸塩;グルコン酸塩;グルコロン酸塩;サッカリン酸塩;ギ酸塩;マンデル酸塩;アルギン酸塩;カルボン酸塩;ベン酸塩;グルタミン酸塩;メタンスルホン酸塩;エタンスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩;p−トルエンスルホン酸塩;パモ酸塩の各イオン、またはこれらの混合物から選択される、請求項31に記載の化合物。
- アニオンがI−もしくはCF3CO2 −、またはこれらの混合物である、請求項31に記載の化合物。
- 請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物の有効量と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
- 細胞におけるオピオイド受容体機能を調節するための方法であって、オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物の有効量、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む方法。
- 前記化合物が、μ−オピオイド受容体機能を調節する、請求項36に記載の方法。
- μ−オピオイド受容体においてアゴニストとして作用する、請求項36または37に記載の方法。
- 前記化合物が、ORL−1受容体機能を調節する、請求項36に記載の方法。
- 前記化合物が、ORL−1受容体においてアンタゴニストとして作用する、請求項36または39に記載の方法。
- 前記化合物が、μ−オピオイド受容体ではアゴニストとして、ORL−1受容体ではアンタゴニストとして二重活性を有する、請求項36に記載の方法。
- 哺乳動物の状態を治療する方法であって、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物の有効量、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記状態が疼痛である、請求項42に記載の方法。
- 前記状態が便秘である、請求項42に記載の方法。
- 組成物を調製する方法であって、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体または添加剤と混和するステップを含む方法。
- 状態の治療、予防、または回復における使用のための請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- 前記状態が疼痛である、請求項46に記載の使用のための化合物。
- 前記状態が便秘である、請求項46に記載の使用のための化合物。
- 状態を治療または予防するための薬物の製造における、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
- 前記状態が疼痛である、請求項49に記載の使用。
- 前記状態が便秘である、請求項49に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161568451P | 2011-12-08 | 2011-12-08 | |
US61/568,451 | 2011-12-08 | ||
PCT/IB2012/002695 WO2013084060A1 (en) | 2011-12-08 | 2012-12-07 | Quaternized buprenorphine analogs |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015502952A true JP2015502952A (ja) | 2015-01-29 |
JP5946921B2 JP5946921B2 (ja) | 2016-07-06 |
Family
ID=47557399
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014545382A Expired - Fee Related JP5946921B2 (ja) | 2011-12-08 | 2012-12-07 | 四級化ブプレノルフィン類似体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9096606B2 (ja) |
EP (1) | EP2788358B1 (ja) |
JP (1) | JP5946921B2 (ja) |
AU (1) | AU2012324012A1 (ja) |
WO (1) | WO2013084060A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20150027315A (ko) | 2010-09-21 | 2015-03-11 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 부프레노르핀 유사체 |
JP6400592B2 (ja) | 2012-11-09 | 2018-10-03 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | ベンゾモルファン類似体およびその使用 |
JP6317755B2 (ja) | 2012-12-07 | 2018-04-25 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | オピオイド受容体モジュレーターとしてのブプレノルフィン類似体 |
WO2014118618A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Purdue Pharma L.P. | Benzomorphan analogs and the use thereof |
US8969358B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-03 | Purdue Pharma L.P. | Buprenorphine analogs |
EP3087079B1 (en) | 2013-12-26 | 2019-04-03 | Purdue Pharma LP | Opioid receptor modulating oxabicyclo[2.2.2]octane morphinans |
US9988392B2 (en) | 2013-12-26 | 2018-06-05 | Purdue Pharma L.P. | 7-beta-alkyl analogs of orvinols |
EP3087073B1 (en) | 2013-12-26 | 2018-07-04 | Purdue Pharma LP | 10-substituted morphinan hydantoins |
EP3087057A4 (en) | 2013-12-26 | 2017-06-28 | Purdue Pharma LP | Ring-contracted morphinans and the use thereof |
US10550088B2 (en) | 2013-12-27 | 2020-02-04 | Purdue Pharma L.P. | 6-substituted and 7-substituted morphinan analogs and the use thereof |
JP2017521373A (ja) | 2014-05-27 | 2017-08-03 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | スピロ環モルフィナン及びその使用 |
US10202382B2 (en) | 2014-06-13 | 2019-02-12 | Purdue Pharma L.P. | Azamorphinan derivatives and use thereof |
MA41125A (fr) | 2014-12-05 | 2017-10-10 | Purdue Pharma Lp | Dérivés de 6.7-cyclomorphinane et leur utilisation |
US10745402B2 (en) | 2017-01-02 | 2020-08-18 | Purdue Pharma L.P. | Morphinan derivatives and use thereof |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008059224A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Serentis Limited | Use of buprenorphine or n-alkylated derivatives thereof for wound healing |
US20090197905A1 (en) * | 2007-08-09 | 2009-08-06 | Rensselaer Polytechnic Institute | Quaternary opioid carboxamides |
WO2009138734A2 (en) * | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Serentis Limited | Use of opioid compounds in peripheral pain, wound healing and scar formation |
WO2010014229A1 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Purdue Pharma L.P. | Buprenorphine analogs |
US20100273820A1 (en) * | 2007-11-26 | 2010-10-28 | Jenkins Thomas E | Peripheral Phenolic Opioid Antagonist |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
US5698155A (en) | 1991-05-31 | 1997-12-16 | Gs Technologies, Inc. | Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
AU6111796A (en) | 1995-06-12 | 1997-01-09 | G.D. Searle & Co. | Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5 -lipoxygenase inhibitor |
ATE276242T1 (de) | 1997-05-30 | 2004-10-15 | Banyu Pharma Co Ltd | 2-oxoimidazol-derivate |
RU2202344C2 (ru) | 1998-03-26 | 2003-04-20 | Джапан Тобакко Инк. | Антагонисты ноцицептина, производные амида, аналгетик, способ инициирования антагонистического действия к ноцицептину, способ лечения боли, фармацевтические композиции |
WO2002070524A2 (en) | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Euro-Celtique S.A. | N-but-3-enyl norbuprenorphine and its use as analgesic |
US20110105381A2 (en) | 2007-02-16 | 2011-05-05 | Pharmacofore, Inc. | Prodrugs of Peripheral Phenolic Opioid Antagonists |
NZ586058A (en) | 2007-11-30 | 2013-11-29 | Purdue Pharma Lp | Benzomorphan compounds |
KR20150027315A (ko) | 2010-09-21 | 2015-03-11 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 부프레노르핀 유사체 |
JP6400592B2 (ja) | 2012-11-09 | 2018-10-03 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | ベンゾモルファン類似体およびその使用 |
JP6317755B2 (ja) | 2012-12-07 | 2018-04-25 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | オピオイド受容体モジュレーターとしてのブプレノルフィン類似体 |
WO2014118618A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Purdue Pharma L.P. | Benzomorphan analogs and the use thereof |
US8969358B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-03 | Purdue Pharma L.P. | Buprenorphine analogs |
-
2012
- 2012-12-07 US US14/363,386 patent/US9096606B2/en active Active
- 2012-12-07 JP JP2014545382A patent/JP5946921B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-07 WO PCT/IB2012/002695 patent/WO2013084060A1/en active Application Filing
- 2012-12-07 EP EP12813965.6A patent/EP2788358B1/en active Active
- 2012-12-07 AU AU2012324012A patent/AU2012324012A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008059224A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Serentis Limited | Use of buprenorphine or n-alkylated derivatives thereof for wound healing |
US20090197905A1 (en) * | 2007-08-09 | 2009-08-06 | Rensselaer Polytechnic Institute | Quaternary opioid carboxamides |
US20100273820A1 (en) * | 2007-11-26 | 2010-10-28 | Jenkins Thomas E | Peripheral Phenolic Opioid Antagonist |
WO2009138734A2 (en) * | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Serentis Limited | Use of opioid compounds in peripheral pain, wound healing and scar formation |
WO2010014229A1 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Purdue Pharma L.P. | Buprenorphine analogs |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2013084060A1 (en) | 2013-06-13 |
EP2788358A1 (en) | 2014-10-15 |
US9096606B2 (en) | 2015-08-04 |
US20140364448A1 (en) | 2014-12-11 |
JP5946921B2 (ja) | 2016-07-06 |
AU2012324012A1 (en) | 2013-06-27 |
EP2788358B1 (en) | 2018-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5946921B2 (ja) | 四級化ブプレノルフィン類似体 | |
JP6317755B2 (ja) | オピオイド受容体モジュレーターとしてのブプレノルフィン類似体 | |
JP5525524B2 (ja) | ブプレノルフィン類似体 | |
JP5977240B2 (ja) | ブプレノルフィン類似体 | |
JP6114382B2 (ja) | オピオイド受容体モジュレーターとしてのベンゾモルファン化合物 | |
JP6182620B2 (ja) | ベンゾモルファン類似体およびその使用 | |
JP6203871B2 (ja) | ブプレノルフィン類似体 | |
JP6400592B2 (ja) | ベンゾモルファン類似体およびその使用 | |
JP6386088B2 (ja) | ベンゾモルファン類似体及びその使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150310 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150604 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150710 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160202 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160229 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160510 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160601 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5946921 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |