JP2015502946A - Mmp標的化治療用および/または診断用ナノキャリア - Google Patents
Mmp標的化治療用および/または診断用ナノキャリア Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015502946A JP2015502946A JP2014544914A JP2014544914A JP2015502946A JP 2015502946 A JP2015502946 A JP 2015502946A JP 2014544914 A JP2014544914 A JP 2014544914A JP 2014544914 A JP2014544914 A JP 2014544914A JP 2015502946 A JP2015502946 A JP 2015502946A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- targeted delivery
- delivery composition
- mmp
- nanocarrier
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0054—Macromolecular compounds, i.e. oligomers, polymers, dendrimers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
- A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/12—Macromolecular compounds
- A61K49/126—Linear polymers, e.g. dextran, inulin, PEG
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2011年11月30日に出願された米国仮特許出願第61/565,461号に対する優先権を主張し、この米国仮特許出願第61/565,461号の全体が、本明細書に参考として援用される。
該当なし。
該当なし。
がんは、あらゆる年齢の人々が罹患し得る疾患の一種である。したがって、患者のがんを処置または診断することができる治療法を提供しようとする多大な努力がなされている。最近、体内におけるナノキャリアの標的化送達が、薬物送達および画像診断技術の新たな手段の候補として議論されている。残念なことに、がんを有効に処置または診断することができるナノキャリア系製品の作製には、障害が依然として存在している。したがって、がんを処置または診断し、患者の個別介護を容易にする方法を提供することができる新たな標的化送達法の必要性がある。
がんを処置または診断し、患者の個別介護を容易にする方法を提供することができる新たな標的化送達法の必要性が依然としてある。本開示はこの必要性に取り組む。
本発明は、標的化送達組成物、および被験体の病態(例えば、がん状態)の処置および診断におけるそれらの使用方法を提供する。
A−(LPEG)−MMPi;
[式中、
Aは上記コンジュゲートを上記ナノキャリアへ結合させるための結合成分であり;
(LPEG)は、1〜3つのポリエチレングリコール成分の直鎖アセンブリ;本明細書中で定義される[(EG)(P)]m連結基;および本明細書中で定義される−Z1−Z2−Z3−連結基から選択される連結基であり;
MMPiはMMP阻害剤である]
を含むことができる。
I. 定義
本明細書において使用される場合、用語「標的化送達組成物」は、本明細書においてさらに記載されるように、式:A−(LPEG)−MMPiを有するコンジュゲートに結合したナノキャリアの組成物を指す。本発明の組成物は、治療用組成物として、診断用組成物として、または治療用組成物および診断用組成物の両方として使用することができる。ある特定の実施形態では、該組成物は、本明細書においてさらに記載されるように、被験体または試験試料内の特定のMMP発現組織に標的化することができる。
II. 概要
本発明は、被験体における病態を処置および診断するための標的化送達組成物および該組成物の使用方法を提供する。開示される組成物および方法は、現存のアプローチを超える多数の有益な特徴を提供する。例えば、標的化送達組成物は、個別のモノマー数を有するように合成し、例えば、特定の長さおよび/または化学的特性を提供するように調整することができる連結基を含む。さらに、連結基は、完全にカスタマイズ可能であり、1つのモノマー型のみまたは複数のモノマー型を任意の順序で含むように調製され得る。連結基を、簡単な自動化合成を可能にする固相支持体上に合成することもできる。標的化送達組成物を使用して、通常の投薬量で投与した場合に患者に有毒であり得る用量よりも低い用量での剤の利用によってより有効に疾患を処置することができる。
A. ナノキャリアを含む標的化送達組成物
一態様では、本発明の標的化送達組成物としては、(a)治療剤もしくは診断剤またはこれらの組み合わせを含むナノキャリア;および(b)式:A−(LPEG)−MMPiを有するコンジュゲートを含む標的化送達組成物を挙げることができる。かかるコンジュゲートについて、Aは上記コンジュゲートを上記ナノキャリアに結合させるための結合成分であり、MMPiはMMPの阻害剤である。(LPEG)は、i)1〜3つのポリエチレングリコール成分を有する連結基;ii)式[(EG)(P)]mを有する連結基;およびiii)式−Z1−Z2−Z3−を有する連結基から選択される。式[(EG)(P)]mを有する連結基について、EGはエチレングリコール成分(例えば、エチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、およびヘキサエチレングリコールなど)を表し、Pはホスホリルまたはチオホスホリル基を表し、下付き文字mは1〜15の整数である。式−Z1−Z2−Z3−を有する連結基について、Z1およびZ3は、定義された長さを有するPEG成分およびWnからなる群より独立して選択され、ここで、Wはアミノ酸であり、下付き文字nは0〜3の整数であり;Z2は、定義された長さを有するPEG成分ならびにZ1およびZ3をつなげるためのアミド、チオアミド、エステル、カルバマート、または尿素から選択されるカップリング基からなる群より選択される。
多種多様なナノキャリアを、標的化送達組成物の構築に使用することができる。当業者によって認識されているように、ナノキャリアの特性、例えば、サイズは、ナノキャリアの種類および/または用途、ならびに当技術分野において一般に周知の他の要因に依存し得る。適切な粒子は、球体、スフェロイド、平型、板形状、管、立方体、直平行六面体、長円形、楕円、円柱、円錐体または角錐であり得る。適切なナノキャリアは、最大寸法(例えば、直径)のサイズが約1nm〜約1000nm、約10nm〜約200nm、および約50nm〜約150nmの範囲であり得る。
ある特定の実施形態では、ナノキャリアを含む標的化送達組成物はまた、式:A−(LPEG)−MMPiを有するコンジュゲートを含むことができ、ここで、結合成分Aを使用してコンジュゲートをナノキャリアへ結合させることができる。結合成分は、ナノキャリア上の任意の位置(ナノキャリア表面上など)に結合することができる。結合成分は、種々の方法(共有結合および/または非共有結合が含まれる)を介してナノキャリアに結合することができる。以下にさらに記載するように、コンジュゲートはまた、連結基(LPEG)およびMMPi標的化剤を含む。
表1. 共役化学反応についての例示的な官能基のペア
(LPEG)と称される連結基は、本明細書中に提供した組成物中で使用される標的化送達コンジュゲートの別の特徴である。当業者であれば、様々な連結基が当技術分野において公知であり、例えば、以下の参考文献:Hermanson,G.T.,Bioconjugate Techniques,2ndEd.,Academic Press,Inc.(2008)中に見出され得ることを認識することができる。本発明の連結基は、コンジュゲートの異なる部分(例えば、AおよびMMPi)の間に間隔を提供するなど、さらなる特性を組成物に提供するのに使用され得る。この間隔を使用して、例えば、標的化剤が標的に結合する場合に、例えばナノキャリアによって引き起こされる立体障害問題を克服することができる。いくつかの実施形態では、連結基を使用して、標的化送達組成物の物理的特性を変化させることができる。
−Z1−Z2−Z3−
を有する。
−C(O)−PEG3400−5000−OCH2CH2CH2NHC(O)CH2CH2CH2C(O)NH−PEG1000−C(O)−
を有する。
−C(O)−PEG3400−5000−OCH2CH2CH2NHC(O)CH2CH2CH2C(O)NH−CH2CH2−CH2CH(NH2)−C(O)−
を有する。
本発明の標的化治療または診断用送達組成物に使用されるナノキャリアは、治療剤もしくは診断剤またはこれらの組み合わせを含む。治療剤および/または診断剤は、ナノキャリア内、上記ナノキャリア上、または上記ナノキャリア周囲のどこにでも存在することができる。いくつかの実施形態では、治療剤および/または診断剤は、ナノキャリア内に包埋するか、ナノキャリア内に封入するか、またはナノキャリアに係留することができる。ある特定の実施形態では、ナノキャリアはリポソームであり、診断および/または治療剤は、上記リポソーム内に封入されている。
ストレプトゾシン、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、スロフェヌル、超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリソマイシン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、サリドマイド、チアミプリン、チオコラリン、チオグアニン、チオテパ、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、チマルファシン、サイモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、チアゾフリン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、塩酸トポテカン、トプセンチン、トレミフェン、クエン酸トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、酢酸トレストロン、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、リン酸トリシリビン、トリメトレキセート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、塩酸ツブロゾール、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チロホスチン(tyrphostin)、UBC阻害剤、ウベニメクス、ウラシルマスタード、ウレデパ、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンB、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、ビンキサルチン、硫酸ビンゾリジン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、またはゾルビシン塩酸塩、または上記の薬物の適切なプロドラッグを挙げることができる。
本発明に使用される診断剤としては、例えば、以下の参考文献:Armstrongら、Diagnostic Imaging,5th Ed.,Blackwell Publishing(2004);Torchilin,V.P.,Ed.,Targeted Delivery of Imaging Agents,CRC Press(1995);Vallabhajosula,S.,Molecular Imaging:Radiopharmaceuticals for PET and SPECT,Springer(2009)に示されている当技術分野において公知の任意の診断剤を挙げることができる。診断剤は、限定されないが、γ放射シグナル、放射性シグナル、エコー源性シグナル、光学シグナル、蛍光シグナル、吸収シグナル、磁気シグナル、または断層撮影シグナルを含む検出可能なシグナルを提供および/または増強する剤を含む様々な方法によって検出することができる。診断剤をイメージングするための技術としては、限定されないが、単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)、磁気共鳴イメージング(MRI)、光学的イメージング、ポジトロン放出断層撮影(PET)、コンピュータ断層撮影(CT)、X線イメージング、およびγ線イメージングなどを挙げることができる。
本発明の標的化送達組成物はまた、MMPi(標的化剤)を含む。一般に、MMPiは、任意のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を指す。ある特定の実施形態では、MMPiは、式:
Xは、OおよびSからなる群より選択されるメンバーであり;
Yは、ピリジルおよびフェニルからなる群より選択されるメンバーであり、ここで、上記フェニルは、場合によりOH、OCH3、OCF3、およびCH3で置換され;
波線は(LPEG)への結合点を示す)を有する阻害剤である。
別の態様では、本発明は、本明細書中に開示の標的化送達組成物の個々の成分を提供する。特に、本発明は、式:A−(LPEG)−MMPiを有するコンジュゲートを含み、ここで、Aは結合成分であり、(LPEG)は上記の通りの連結基であり、MMPiはMMP阻害剤である。
A. ナノキャリアを含む標的化送達組成物
本発明の標的化送達組成物を、種々の方法で生成することができる。一態様では、本発明の標的化送達組成物を、ナノキャリアを式:A−(LPEG)−MMPiを有するコンジュゲートへ結合させることによって調製することができ、ここで、Aは上記コンジュゲートの上記ナノキャリアへ結合させるための結合成分であり;(LPEG)は連結基であり;MMPiはMMP阻害剤である。ナノキャリアを、負荷ナノキャリア(例えば、治療剤または診断剤を組み込んでいるもの)または非負荷のナノキャリアのいずれかとしてコンジュゲートと接触させることができる。
ナノキャリアを、当技術分野において一般に公知の様々な方法によって生成することができ、このようなナノキャリアを作製する方法は、所望される特定のナノキャリアに依存し得る。当技術分野において利用可能な任意の測定技術を使用して、標的化送達組成物およびナノキャリアの特性を決定することができる。例えば、動的光散乱、X線光電子顕微鏡法、粉末X線回折、走査電子顕微鏡法(SEM)、透過型電子顕微鏡法(TEM)、および原子間力顕微鏡法(AFM)などの技術を使用して、ナノキャリアおよび/または標的化送達組成物の平均サイズおよび分散度を決定することができる。
本明細書中に記載の式A−[(EG)(P)]m−MMPiを有するコンジュゲートを、種々の技術を使用して製造することができる。いくつかの実施形態では、コンジュゲート全体を、当技術分野で周知のオリゴヌクレオチド合成機で合成することができる。ある特定の実施形態では、[(EG)(P)]m(例えば、(HEGp)mなど)の組み込みを、より効果的な組み込みのための修正合成サイクルを使用して行うことができる。特に、アミダイト等価物の増加および洗浄サイクルの延長により、本発明のコンジュゲート中に連結基として複数の[(EG)(P)]単位を組み込むことができる。ある特定の実施形態では、次いで、結合成分(コレステロールまたはコレステロール誘導体(例えば、コレステロール−テトラエチレングリコール)など)を、標準的または修正した合成サイクルを使用して添加することができ、このサイクルは、効果的な組み込みを確実にするためにカップリングリサイクル工程を繰り返す工程を含むことができる。ある特定の実施形態では、コンジュゲートを、固相アプローチ(シリカ系の支持体またはポリスチレン系の支持体など)を使用して合成することができる。
本明細書において記載されるように、本発明の標的化送達組成物および方法は、被験体に関連する任意の疾患、障害、および/または状態を処置および/または診断するのに使用することができる。一実施形態では、本発明の方法は、被験体におけるがん状態を処置または診断するための方法であって、該方法が、ナノキャリアを含む本発明の標的化送達組成物を上記被験体に投与する工程を含み、治療剤または診断剤が該状態を処置または診断するのに十分である、方法を含む。ある特定の実施形態では、がん状態としては、本発明の標的化送達組成物の標的化剤が標的とする受容体を十分に発現する(例えば、細胞表面上または血管系に)がんを挙げることができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、標的化送達組成物および生理学的に(すなわち、薬学的に)許容され得るキャリアを含むことができる。本明細書において使用される場合、用語「キャリア」は、治療剤などの薬物のための希釈剤またはビヒクルとして使用される典型的には不活性の物質を指す。この用語は、組成物に粘着性の品質を付与する典型的には不活性の物質も包含する。典型的には、生理学的に許容され得るキャリアは、液体形態で存在する。液体キャリアの例としては、生理食塩水、リン酸塩緩衝液、通常の緩衝食塩水(135〜150mMのNaCl)、水、緩衝水、0.4%食塩水、0.3%グリシン、および安定性を増強するための糖タンパク質(例えば、アルブミン、リポタンパク質、グロブリンなど)などが挙げられる。生理学的に許容され得るキャリアは、投与される特定の組成物によって、ならびに組成物を投与するのに使用される特定の方法によって部分的には決定されるので、本発明の医薬組成物の多種多様な適切な製剤が存在する(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1989を参照のこと)。
ある特定の実施形態では、本発明の標的化送達組成物は、治療剤または診断剤を標的化様式で放出するように被験体に送達することができる。例えば、標的化送達組成物が被験体における標的に送達され得ると、次いで、ナノキャリアなどの標的化送達組成物に包埋されたか、該標的化送達組成物に封入されたか、または該標的化送達組成物に係留された治療剤が、標的近傍の溶液条件に基づいて送達され得る。例えば、pH、および塩濃度などの溶液条件は、治療剤が標的近傍の領域に短期間または長期間にわたる放出を誘発することができる。あるいは、酵素は、標的化送達組成物から治療剤または診断剤を切断することによって、放出を開始することができる。いくつかの実施形態では、標的化送達組成物は、エンドサイトーシスによって細胞の内部領域に送達され、場合によりその後にリソソームなどの細胞の内部コンパートメント内で分解され得る。当業者であれば、治療剤または診断剤の標的化送達が、当技術分野において一般に公知の様々な方法を使用して行うことができることを認識する。
本発明はまた、病態を処置および/または診断するために、被験体に標的化送達組成物を投与するためのキットを提供する。このようなキットは、典型的には、がん状態などの病態を処置および/または診断するのに必要な2つ以上の構成要素を含む。構成要素としては、本発明の標的化送達組成物、試薬、容器、および/または器材(equipment)を挙げることができる。いくつかの実施形態では、キットにおける容器は、使用前に放射標識される放射性薬品を含む標的化送達組成物を含有することができる。キットは、標的化送達組成物を投与するのに必要な反応構成要素(reaction component)またはバッファーのいずれかをさらに含むことができる。さらに、標的化送達組成物を凍結乾燥形態にして、次いで投与前に再構成することができる。
略語:mL、ミリリットル;HOBT、ヒドロキシベンゾトリアゾール;LCMS、液体クロマトグラフィー質量スペクトル;DMF、ジメチルホルムアミド;DMSO、ジメチルスルホキシド;EA、酢酸エチル;H、ヘキサン;rt、周囲温度;h、時間;TLC、薄層クロマトグラフィー;TEA、トリエチルアミン;HRMS、高分解能質量スペクトル;Boc、tert−ブチルオキシカルボニル。
標的化送達組成物調製のためのMMP標的化コンジュゲートの合成
工程1:1−tert−ブチル4−エチル4−(4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラートの調製
1−tert−ブチル4−エチル4−(4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラートを、図2にしたがって調製した。マグネティックスターラーバー(Teflon(登録商標)被覆)および冷却管を備えた丸底フラスコ(100mL)に、1.5gのp−フルロ−スルホン(p−fluro−sulfone)、0.5g(1.5当量)の3−ヒドロキシピリジン、および1.76g(1.5当量)の炭酸セシウムを含むDMF(50mL)を入れた。反応物を90℃に18時間加熱した。2時間後のLCMSは4.4分に所望の生成物を示し、4.8分に出発物質スルホンを示す。揮発物質を除去し、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を10%クエン酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。TLC(シリカ)は、1つのスポット(40%酢酸エチル:ヘキサン)を示す。酢酸エチルを除去し、得られた琥珀色の半固体を真空乾燥して1.72gの生成物を琥珀色の泡状物として得た。1H−NMR(DMSO−d6)は所望の生成物と一致する。この中間体を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン−4−カルボン酸を、図3にしたがって調製した。250mL丸底フラスコに、1.7gのエチルエステル(工程1由来)、0.78g(4当量)の水酸化カリウムを含む、16mLのエタノールおよび4mLの水を入れた。反応混合物を90℃に加熱した。1時間後のLCMSは完全な反応を示す。混合物を、酢酸エチルと10%KHSO4−食塩水との間で分配した。黄色有機相を分離し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を一晩真空乾燥して1.32gのオフホワイト色の泡状物が生成された。これをさらに精製せずに使用した。
tert−ブチル4−(ベンジルオキシカルバモイル)−4−(4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン−1−カルボキシラートを、図4にしたがって調製した。マグネティックスターラーバーを備えた100mL丸底フラスコに、1.32gの酸、0.66g(1.2当量)のEDC、0.58(1.5当量)のHOBT、および0.58g(2当量)のTEAを含む、15mLのCH2Cl2を入れた。これを10分間撹拌し、その間に、0.55g(1.2当量)のアミンHCl塩を添加した。反応物を周囲温度で撹拌した。2時間後のLCMSは、わずかな出発物質、および生成物と活性エステルとの約1:1混合物を示す。別の1当量のアミン−HCl塩を反応混合物に添加した。LCMSは、微量の酸および大部分の生成物を示す。HOBtエステルは観察されない。反応物を固体に濃縮し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機物を、10%KHSO4水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥した。TLC(シリカ、1:1酢酸エチル:ヘキサン)は1つのスポットを示した(Rf=約0.4およびいくつかの原材料)。得られた酢酸エチル溶液を濃縮し(約10mL)、シリカゲルプラグでろ過した。シリカを酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機物を濃縮し、真空乾燥して1.29g(80%)のオフホワイト色の泡状物を得た。
N−(ベンジルオキシ)−4−(4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミドを、図5にしたがって調製した。100mL丸底フラスコに、1.3gの工程3で調製したBoc保護アミンおよび4N HCl−ジオキサン(10mL)を入れ、混合物を20分間撹拌した。20分後のLCMSは、出発物質を示さない。反応混合物を真空中で濃縮し、一晩真空乾燥してN−(ベンジルオキシ)−4−(4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(1.3gビスHCl塩)を得た。これをさらに精製せずに使用した。
N−(ベンジルオキシ)−4−(4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミドのPEG1000ピペリジンアミドアミン誘導体を、図6にしたがって調製した。100mL丸底フラスコに、1.16g(1.0当量)のPEG酸モノBocアミン、0.25g(1.2当量)のEDC、0.2g(1.5当量)のHOBt、および0.09g(1.0当量)のTEAを含むジクロロメタン(5mL)を入れた。0.5g(1.0当量)のアミンおよび0.28g(3.0当量)のさらなるTEAを、7mLのジクロロメタンに添加し、反応物をアルゴン下で10分間撹拌し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応物を85mLのCHCl3で希釈し、15mLの脱イオン水、25mLの5%クエン酸水溶液で洗浄し、次いで、25mLの重炭酸ナトリウム水溶液−25mLの食塩水の混合物で洗浄した。有機層は淡黄色のままであり、乾燥し(硫酸ナトリウム、無水物)、真空中で濃縮した。TLC(20%MeOH−CHCl3)はRf=0.4を示すが、より重要なことには、最初にUVで見られなかった透明な1つのスポットである。濃縮後、生成物を真空乾燥して1.7gを得た。LC−HRMS(観測値)M+H=1695.8782g/mol;M+NH4=1712.9046g/mol。HRMS(計算値)M+H=1695.8775g/mol;M+NH4=1712.9040g/mol。1H−NMR(CDCl3)は、所望の生成物と一致していた。
N−(ベンジルオキシ)−4−(4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミドのPEG1000ピペリジンアミドアミン誘導体の脱保護を、図7にしたがって行った。100mL丸底フラスコに、1.66gのBoc化合物を含む、4N HCl−ジオキサン(15mL)を入れ、ロータリーエバポレーターにて30分間タンブリングした。反応物を濃縮して油状物とし、その後に真空乾燥して透明な粘性の黄色シロップとした。脱BOCアミンが得られ(1.68gのビス−HCl塩)、これをさらに精製せずに使用した。材料をLC−HRMSおよび塩化物含有量に供した。Cl含有量は4%と決定され、これは2当量のHClと一致した。
DSPE−PEG5000の、N−(ベンジルオキシ)−4−(4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミドのPEG1000ピペリジンアミドアミン誘導体へのコンジュゲーションを、図8にしたがって行った。50mL丸底フラスコに、60mg(1.0当量)の工程6で調製したアミンおよび15mg(4当量)のトリエチルアミンを含む、8mLの塩化メチレンを入れた。DSPE-PEG5000のNHSエステル(220mg、1.0当量)を添加し、反応物を周囲温度で2.5時間撹拌し、サンプルをLCMSによって分析した。反応物を濃縮して、透明油状物とした。これをアセトニトリル:水に再溶解し
、凍結し、一晩凍結乾燥して約260mgの粗白色泡状物を得た。これをさらに精製せずに使用した。LC−HRMS:M/2−2H(観測値)=3780.2141 LC−HRMS M/2−2H(計算値)=3780.2244。
工程8で得たDSPE-PEG-MMPi中間体のN−ベンジルオキシ−4−カルボキサミド部分からのベンジル基の切断を、図9にしたがって行った。325mgの工程7で調製した凍結乾燥ベンジルエステルが入っている200mL丸底フラスコ(マグネティックスターラーバーを備えたもの)に、15mLのメタノールを入れた。湿式10%Pd−C触媒(75mg、Degussa)を添加し、反応混合物をアルゴンで10分間パージし、次いで、溶液を撹拌しながら水素をゆっくりバブリングした。反応を1時間20分進行させ、次いで、MSによって分析した。LCMSは、生成物への部分的変換を示した。反応混合物をCelite(登録商標)でろ過し、温メタノール(40mL)で洗浄した。得られた溶液を新鮮な触媒(75mg)で処理し、さらに90分間水素化した。LCMSは出発物質を示さなかった。反応混合物をアルゴンでパージし、Celiteでろ過し、次いで、紙製漏斗に注いで僅かな濁りを除去し、ろ液を真空中で濃縮して透明油状物を得た。これを水/アセトニトリルに溶解させ、冷凍し、2日間凍結乾燥した。所望のDSPE-PEG-MMPi生成物を、乾燥白色粉末として得た(230mg)。LC−HRMSの結果については図1を参照のこと。
MMPi標的化リポソームTD−1の調製手順
MMPi標的化リポソームオキサリプラチンの調製
工程1.
1−ベンジル4−メチル4−((4−フェノキシフェニル)スルホニル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラートを、図10に示すように合成した。マグネティックスターラーバーを備えた100ml RBFに、1.1g(2.67mmol)の4−メチル4−((4−フェノキシフェニル)スルホニル)ピペリジン−4−カルボキシラート、0.73g(2.94mmol)のCbz−OSu、0.8g(8.01mmol)のトリエチルアミンを入れた。1時間後のLCMSは、M+H=510g/molとの完全な反応を示した。反応物を、EAと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機物を10 KHSO4水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して高粘度シロップとし、このシロップは高真空乾燥の際に白色乾燥泡状物となった。生成物を一晩乾燥して1.29g(収率95%)のCbzエステルを得た。これを工程2で使用した。
1−((ベンジルオキシ)カルボニル)−4−((4−フェノキシフェニル)スルホニル)ピペリジン−4−カルボン酸を、図11に示すように合成した。250ml RBFに、1.75gの1−ベンジル4−メチル4−((4−フェノキシフェニル)スルホニル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(3.39mmol)、0.57g(10.16mmol)水酸化カリウムを含む、30mlのエタノール/7.5mlの水を入れた。反応混合物を、LCMSでモニタリングしながら50℃で撹拌した。LCMS分析は、1時間後に約80%変換を示し、2時間後に微量の夾雑物を伴うおよそ90%変換を示した。溶液を1/4体積に濃縮し、EAと10%クエン酸水溶液との間で分配した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。生成物を一晩真空乾燥して1.6g(収率95%)の白色固体を得た。これを工程3で使用した。
ベンジル4−((4−フェノキシフェニル)スルホニル)−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートを、図12に示すように合成した。マグネティックスターラーバーを備えた200ml RBFに、1.48g(2.99mmol)の1−((ベンジルオキシ)カルボニル)−4−((4−フェノキシフェニル)スルホニル)ピペリジン−4−カルボン酸、0.49g(4.18mmol)のOTHP−ヒドロキシルアミン、0.8g(4.18mmol)のEDC、0.64g(4.18mmol)のHOBt、および1.25ml(8.96mmol)のトリエチルアミンを含む30mlのDMFを入れた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、EAと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機物を10%クエン酸水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。この材料を一晩真空乾燥して1.50g(85%)の乾燥白色泡状物を得た。サンプルを直接注入MSによって分析し、生成物が90%超であり、いくらかの微量夾雑物を伴うことが示された。HRMS(理論値)M+H=595.2108g/mol。HRMS(観測値)M+H=595.2109g/mol。
4−((4−フェノキシフェニル)スルホニル)−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)カルバモイル)ピペリジンを、図13に示すように合成した。マグネティックスターラーバーを備えた200ml RBFに、1.5gのベンジル4−((4−フェノキシフェニル)スルホニル)−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート化合物および100mgの湿式Degussa5%パラジウム炭素を含む45mlのメタノールを入れた。反応混合物をアルゴンで5分間パージした。次いで、水素を溶液に1時間バブリングした。この時点でのMS分析(直接注入)は、反応の完了を示した。粗生成物をCeliteでろ過し、Celiteを40mlのさらなるメタノールで洗浄した。メタノール溶液を真空中で1.2g白色固体に濃縮し、これを4時間真空乾燥して1.1gの生成物を得た。この生成物を工程5で使用した。HRMS(観測値)M+H=451.1737g/mol。
ベンジルtert−ブチル((5S)−6−オキソ−6−(4−((4−フェノキシフェニル)スルホニル)−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)ヘキサン−1,5−ジイル)ジカルバマートを、図14に示すように合成した。マグネティックスターラーバーを備えた50ml RBFに、330mg(0.72mmol)の4−((4−フェノキシフェニル)スルホニル)−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)カルバモイル)ピペリジン、286mg(0.75mmol)の酸、172mg(0.9mmol)のEDC、165mg(1.1mmol)のHOBt、および218mg(2.15mmol)のトリエチルアミンを含む10mlの乾燥DMFを入れた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを除去し、反応残渣をEAと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、真空乾燥して585mg(収率97%)の粗白色泡状物を得た。これを工程7で使用した。HRMS(理論値)M+Na=845.3402g/mol.HRMS(観測値)M+H=845.3406g/mol。
Tert−ブチル((2S)−6−アミノ−1−オキソ−1−(4−((4−フェノキシフェニル)スルホニル)−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)ヘキサン−2−イル)カルバマートを、図15に示すように合成した。100ml RBFに、585mgの工程6由来の粗生成物、88mgの5%湿式パラジウム炭素(Degussa)を含む45mlのメタノールを入れた。反応混合物をアルゴンで約5分間パージし、次いで、水素を溶液にゆっくりバブリングした。1時間後のLCMS分析は、生成物への約50〜60%変換を示し、M+H=689g/molであった。その後のLCMS分析は、3時間後に約75%変換を、そして4時間後に約90%変換を示した。混合物をさらに1時間反応させたままにした。5分間のアルゴンパージ後、反応混合物をCeliteでろ過した。反応物を濃縮し、揮発物質をジクロロメタンを2回用いて無くし(chase)、白色泡状物/固体を一晩真空乾燥して492mg(87%)の白色固体を得た。
保護された4−((4−フェノキシフェニル)スルホニル)−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)カルバモイル)ピペリジン−PEG5000−DSPEコンジュゲートを、図16に示すように合成した。マグネティックスターラーバーを備えた25ml RBFに、200mgのDSPE−PEG5000−GS活性エステル(0.03mmol)、19mg(0.027mmol)のアミン、および12mg(0.12mmol)のトリエチルアミンを入れた。反応物をアルゴン下で一晩撹拌した。生成物を濃縮し、一晩真空乾燥させた。RPHPLC精製を、C8カラムにて13分間にわたる30ml/分での20〜100%勾配を使用して行った。溶媒は、最初に20% 1:1アセトニトリル:イソプロパノール/80% 水中25mMの酢酸アンモニウム(5%アセトニトリルを伴う)であった。画分を含む生成物を合わせ、濃縮して有機物を除去し、残渣を凍結乾燥して93.5mg(収率46%)の白色粉末を得た。
N−ヒドロキシ−4−((4−フェノキシフェニル)スルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド−PEG5000−DSPEコンジュゲート(コンジュゲート2)を、図17に示すように合成した。100ml RBFに、1mlのTFAおよび0.1mlのトリエチルシラン中の93mgを入れた。反応物を60分間タンブリングした。サンプルをLCMSによって分析し、所望の生成物の形成のみが示された。10mlの水を添加し、NH4OH水溶液を使用してpHを7.1にした。これを一晩冷凍し、凍結乾燥した。過剰なNH4TFAを除去するために、粗生成物を20ml Millipore水に溶解させ、溶液を3500MW Pierce Slide−A−Lyzerカセットに入れ、Millipore水を満たした1Lビーカー中で一晩撹拌した。その後12時間の間に水を2回交換した。得られた透析水溶液を一晩冷凍し、凍結乾燥して約83mgの乾燥粉末を得た。生成物の高分解能質量スペクトルを図18に示す。
コンジュゲート2をDI H2Oに溶解させて1.0mg/mLまたは2.0mg/mL溶液を生成した。次いで、これを、ホスファチジルコリン系のオキサリプラチン含有リポソーム調製物(1.0mg/mLのリポソームで)に添加し、得られた混合物を37℃で8時間撹拌した。粗材料をSEC−HPLCによって分析した。遊離MMPiおよび遊離オキサリプラチン(oxapliplatin)を除去するために、粗製剤をSpectrum Filter Module P/N:P−DI−500E−100−01N(1L Millipore水で予め洗浄した)に通過させ、900mL(10倍体積)の緩衝液(新たに調製した20mM酢酸ナトリウムを伴う300mMスクロース)で洗浄した。これを、典型的には、2日間にわたって行った。緩衝液および製剤を、冷蔵室で一晩保持した。Spectrum Filter Moduleを0.1N NaOHですすいだ後、一晩保存した。精製後、製剤を所望のオキサリプラチン濃度に濃縮した。最終サンプルをSEC−HPLCによって分析した(10μLのサンプルを90μLのPBS(1:9希釈)で希釈し、5μLを注入した)。粒径をMalvern Zetasizerで測定した。脂質をHPLCによって分析する一方で、PtをICP−MSによって定量した。「遊離」Ptを、30KDa Amicon遠心分離フィルター(周囲温度にて9000rpmで10分間)から得たろ液のICP−MSによって決定した。標的化リガンドの挿入量を、検量線を使用したHPLC法によって決定した。リポソームの平均粒径は100nmであり、1粒子当たり54リガンド(コンジュゲート2)を含んでいた。
BxPC3異種移植腫瘍を保有するヌードマウスにおけるMMPi−リポソームの有効性
実施例3で調製したMMPi標的化リポソームオキサリプラチンを、BxPC3膵腫瘍保有マウスに投与した。
MMP14過剰発現HT−1080異種移植腫瘍を保有するヌードマウスにおけるMMPi−リポソームの有効性
実施例3で調製したMMPi標的化リポソームオキサリプラチンを、ヒト線維肉腫HT1080腫瘍過剰発現MMP14を保有するヌードマウスに投与した。
MMPi標的化リポソーム製剤によるMMP阻害
実施例3で調製したMMPi標的化リポソームオキサリプラチンサンプルの活性を、メタロプロテアーゼMMP2およびMMP14に対して試験した。
Claims (73)
- 標的化送達組成物であって、
(a)治療剤もしくは診断剤またはこれらの組み合わせを含むナノキャリア;および
(b)以下の式を有するコンジュゲート:
A−(LPEG)−MMPi;
(式中、
Aは前記コンジュゲートを前記ナノキャリアへ結合させるための結合成分であり;
(LPEG)は、
(i) 1〜3つのポリエチレングリコール成分の直鎖アセンブリを有する連結基、
(ii) 式[(EG)(P)]mを有する連結基であって、ここで、各EGは、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ヘプタエチレングリコール、およびオクタエチレングリコールからなる群より独立して選択されるエチレングリコール基であり、Pはホスホリルまたはチオホスホリル基であり、mは1〜20の整数である、連結基;または
(iii) 式−Z1−Z2−Z3−を有する連結基であって、ここで、
Z1およびZ3は、定義された長さを有するPEG成分およびWnからなる群より独立して選択され、ここで、Wはアミノ酸であり、下付き文字nは0〜3の整数であり;
Z2は、定義された長さを有するPEG成分ならびにZ1およびZ3をつなげるためのアミド、チオアミド、エステル、カルバマート、または尿素から選択されるカップリング基からなる群より選択される、連結基;
から選択され、
MMPiはMMP酵素阻害剤である)
を含む、標的化送達組成物。 - (LPEG)が−Z1−Z2−Z3−である、請求項1に記載の標的化送達組成物。
- Z1がWnであり、Z2が、アミド、チオアミド、エステル、カルバマート、または尿素から選択され、Z3は定義された長さを有するPEG成分である、請求項2に記載の標的化送達組成物。
- 前記下付き文字nが3である、請求項3に記載の標的化送達組成物。
- 前記下付き文字nが2である、請求項3に記載の標的化送達組成物。
- 前記下付き文字nが1である、請求項3に記載の標的化送達組成物。
- 前記下付き文字nが0である、請求項1に記載の標的化送達組成物。
- 前記アミノ酸がα−アミノ酸である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の標的化送達組成物。
- 前記α−アミノ酸が、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、およびグリシンからなる群より選択される、請求項8に記載の標的化送達組成物。
- 前記α−アミノ酸が、グルタミン酸およびリジンからなる群より選択される、請求項9に記載の標的化送達組成物。
- 前記MMP阻害剤が、式:
Xは、OおよびSからなる群より選択されるメンバーであり;
Yは、ピリジルおよびフェニルからなる群より選択されるメンバーであり、ここで、前記フェニルは、OH、OCH3、OCF3、およびCH3で場合により置換され;
波線は(LPEG)への結合点を示す)
を有する、請求項1に記載の標的化送達組成物。 - 前記ナノキャリアが、リポソーム、ミセル、脂質コーティングバブル、およびブロックコポリマーミセルからなる群より選択される、請求項1に記載の標的化送達組成物。
- 前記ナノキャリアがステルス剤をさらに含む、請求項1に記載の標的化送達組成物。
- 前記ナノキャリアが、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン(gemcitibine)、およびタキサンからなる群より選択される治療剤を含む、請求項1に記載の標的化送達組成物。
- 前記結合成分が脂質である、請求項1に記載の標的化送達組成物。
- (LPEG)が、式:
−Z1−Z2−Z3−
(式中、Z1およびZ3の各々が定義された長さを有するPEG成分であり、Z2が2つのPEG成分をつなげるためのアミド、チオアミド、エステル、カルバマート、または尿素から選択されるカップリング基である)
を有する、請求項1に記載の標的化送達組成物。 - MMPiは、
- MMPiは、
- (a)治療剤もしくは診断剤またはこれらの組み合わせを含むナノキャリア;および
(b)以下の式を有するコンジュゲート:
A−(LPEG)−MMPi;
(式中、
Aは前記コンジュゲートを前記ナノキャリアへ結合させるための結合成分であり;
(LPEG)は、1〜3つのポリエチレングリコール成分の直鎖アセンブリを有する連結基または式[(EG)(P)]mを有する連結基であり、ここで、各EGは、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ヘプタエチレングリコール、およびオクタエチレングリコールからなる群より独立して選択されるエチレングリコール基であり、Pはホスホリルまたはチオホスホリル基であり、mは1〜20の整数であり;
MMPiはMMP酵素阻害剤である)
を含む、請求項1に記載の標的化送達組成物。 - 前記MMP阻害剤が、式:
Xは、OおよびSからなる群より選択されるメンバーであり;
Yは、ピリジルおよびフェニルからなる群より選択されるメンバーであり、ここで、前記フェニルは、OH、OCH3、OCF3、およびCH3で場合により置換され;
波線は(LPEG)への結合点を示す)
を有する、請求項19に記載の標的化送達組成物。 - 前記ナノキャリアが、リポソーム、ミセル、脂質コーティングバブル、およびブロックコポリマーミセルからなる群より選択される、請求項1または請求項19に記載の標的化送達組成物。
- 前記ナノキャリアがステルス剤をさらに含む、請求項1または請求項19に記載の標的化送達組成物。
- 前記ステルス剤がポリ(エチレングリコール)である、請求項22に記載の標的化送達組成物。
- 前記治療剤または診断剤が、前記ナノキャリア内に包埋されているか、前記ナノキャリア内に封入されているか、または前記ナノキャリアに係留されている、請求項1または請求項19に記載の標的化送達組成物。
- 前記ナノキャリアがリポソームである、請求項24に記載の標的化送達組成物。
- 前記ナノキャリアが、SUV、LUV、およびMLVからなる群より選択されるリポソームである、請求項1または請求項19に記載の標的化送達組成物。
- 前記ナノキャリアが、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、およびタキサンからなる群より選択される治療剤を含む、請求項1または請求項19に記載の標的化送達組成物。
- 前記診断剤が、放射性作用物質、蛍光剤、または造影剤である、請求項1または請求項19に記載の標的化送達組成物。
- 前記診断剤が、111In−DTPA、99mTc(CO)3−DTPA、および99mTc(CO)3−ENPy2からなる群より選択される放射性作用物質である、請求項1または請求項19に記載の標的化送達組成物。
- 前記診断剤が蛍光剤である、請求項1または請求項19に記載の標的化送達組成物。
- 前記診断剤がMR剤またはX線造影剤である、請求項1または請求項19に記載の標的化送達組成物。
- 前記結合成分が、前記ナノキャリアに共有結合するための官能基を含む、請求項1または請求項19に記載の標的化送達組成物。
- 前記結合成分が脂質である、請求項1または請求項19に記載の標的化送達組成物。
- 前記脂質がリン脂質、糖脂質、スフィンゴ脂質、またはコレステロールである、請求項33に記載の標的化送達組成物。
- 前記コンジュゲートのA部分が、前記ナノキャリアの脂質二重層部分に存在する、請求項1または請求項19に記載の標的化送達組成物。
- 前記ナノキャリアがリポソームである、請求項35に記載の標的化送達組成物。
- (LPEG)が、1〜3つのポリエチレングリコール成分の直鎖アセンブリを有する連結基である、請求項1または請求項19に記載の標的化送達組成物。
- (LPEG)が、式:
−Z1−Z2−Z3−
(式中、Z1およびZ3の各々が定義された長さを有するPEG成分であり、Z2が2つのPEG成分をつなげるためのアミド、チオアミド、エステル、カルバマート、または尿素から選択されるカップリング基である)
を有する、請求項1または請求項19に記載の標的化送達組成物。 - Z1が、Aに結合したPEG成分であり、PEG3400およびPEG5000から選択される、請求項38に記載の標的化送達組成物。
- Z3が、式:−C(O)−CH2CH2−(OCH2CH2)24NH−を有する結合PEG成分である、請求項38に記載の標的化送達組成物。
- MMPiが、
- MMPiが、
- 以下の式
A−(LPEG)−MMPi
を有するコンジュゲートであって、
式中、
Aは前記コンジュゲートを前記ナノキャリアへ結合させるための結合成分であり;
(LPEG)は、
(i) 1〜3つのポリエチレングリコール成分の直鎖アセンブリを有する連結基、
(ii) 式[(EG)(P)]mを有する連結基であって、ここで、各EGは、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ヘプタエチレングリコール、およびオクタエチレングリコールからなる群より独立して選択されるエチレングリコール基であり、Pはホスホリルまたはチオホスホリル基であり、mは1〜20の整数である、連結基、または
(iii) 式−Z1−Z2−Z3−を有する連結基であって、ここで、
Z1およびZ3は、定義された長さを有するPEG成分およびWnからなる群より独立して選択され、ここで、Wはアミノ酸であり、下付き文字nは0〜3の整数であり;
Z2は、定義された長さを有するPEG成分ならびにZ1およびZ3をつなげるためのアミド、チオアミド、エステル、カルバマート、または尿素から選択されるカップリング基からなる群より選択される、連結基;
から選択され、
MMPiはMMP阻害剤である、
コンジュゲート。 - 以下の式
A−(LPEG)−MMPi
を有するコンジュゲートであって、式中、
Aは前記コンジュゲートを前記ナノキャリアへ結合させるための結合成分であり、
(LPEG)は、1〜3つのポリエチレングリコール成分の直鎖アセンブリを有する連結基または式[(EG)(P)]mを有する連結基であり、ここで、各EGは、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ヘプタエチレングリコール、およびオクタエチレングリコールからなる群より独立して選択されるエチレングリコール基であり、Pはホスホリルまたはチオホスホリル基であり、mは1〜20の整数であり、
MMPiはMMP阻害剤である、
請求項43に記載のコンジュゲート。 - 前記結合成分が脂質である、請求項43または請求項44に記載のコンジュゲート。
- 前記脂質が、リン脂質、糖脂質、スフィンゴ脂質、およびコレステロールからなる群より選択される、請求項45に記載のコンジュゲート。
- (LPEG)が、1〜3つのポリエチレングリコール成分の直鎖アセンブリを有する連結基である、請求項43または請求項44に記載のコンジュゲート。
- (LPEG)が、式:
−Z1−Z2−Z3−
(式中、Z1およびZ3の各々が定義された長さを有するPEG成分であり、Z2が2つのPEG成分をつなげるためのアミド、チオアミド、エステル、カルバマート、または尿素から選択されるカップリング基である)
を有する、請求項43または請求項44に記載のコンジュゲート。 - Z1が、Aに結合したPEG成分であり、PEG3400およびPEG5000から選択される、請求項48に記載のコンジュゲート。
- Z3が、式:−C(O)−CH2CH2−(OCH2CH2)24NH−を有する結合PEG成分である、請求項48に記載のコンジュゲート。
- MMPiが、
- MMPiが、
- 標的化送達組成物の調製方法であって、治療剤または診断剤を含むナノキャリアを、以下の式
A−(LPEG)−(W)n−MMPi
を有するコンジュゲート
(式中、
Aは前記コンジュゲートを前記ナノキャリアへ結合させるための結合成分であり;
(LPEG)は、
(i) 1〜3つのポリエチレングリコール成分の直鎖アセンブリを有する連結基、
(ii) 式[(EG)(P)]mを有する連結基であって、ここで、各EGは、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ヘプタエチレングリコール、およびオクタエチレングリコールからなる群より独立して選択されるエチレングリコール基であり、Pはホスホリルまたはチオホスホリル基であり、mは1〜20の整数である、連結基;または
(iii) 式−Z1−Z2−Z3−を有する連結基であって、ここで、
Z1およびZ3は、定義された長さを有するPEG成分およびWnからなる群より独立して選択され、ここで、Wはアミノ酸であり、下付き文字nは0〜3の整数であり;
Z2は、定義された長さを有するPEG成分ならびにZ1およびZ3をつなげるためのアミド、チオアミド、エステル、カルバマート、または尿素から選択されるカップリング基からなる群より選択される、連結基;
から選択され、
MMPiはMMP阻害剤である)
に結合させる工程を含む、方法。 - 治療剤または診断剤を含むナノキャリアを、以下の式
A−(LPEG)−MMPi
を有するコンジュゲート
(式中、
Aは前記コンジュゲートを前記ナノキャリアへ結合させるための結合成分であり;
(LPEG)は、1〜3つのポリエチレングリコール成分の直鎖アセンブリを有する連結基または式[(EG)(P)]mを有する連結基であり、ここで、各EGは、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ヘプタエチレングリコール、およびオクタエチレングリコールからなる群より独立して選択されるエチレングリコール基であり、Pはホスホリルまたはチオホスホリル基であり、mは1〜20の整数であり;
MMPiはMMP阻害剤である)
に結合させる工程を含む、請求項53に記載の標的化送達組成物の調製方法。 - 前記結合成分が脂質である、請求項53または請求項54に記載の方法。
- 前記脂質が、リン脂質、糖脂質、スフィンゴ脂質、コレステロール、またはコレステロール誘導体である、請求項55に記載の方法。
- 前記コンジュゲートのA部分が、前記ナノキャリアの脂質二重層部分に存在する、請求項53または請求項54に記載の方法。
- 前記ナノキャリアがリポソームである、請求項57に記載の方法。
- (LPEG)が、1〜3つのポリエチレングリコール成分の直鎖アセンブリを有する連結基である、請求項53または請求項54に記載の方法。
- (LPEG)が、式:
−Z1−Z2−Z3−
(式中、Z1およびZ3の各々が定義された長さを有するPEG成分であり、Z2が2つのPEG成分をつなげるためのアミド、チオアミド、エステル、カルバマート、または尿素から選択されるカップリング基である)
を有する、請求項53または請求項54に記載の方法。 - Z1が、Aに結合したPEG成分であり、PEG3400およびPEG5000から選択される、請求項60に記載の方法。
- Z3が、式:−C(O)−CH2CH2−(OCH2CH2)24NH−を有する結合PEG成分である、請求項60に記載の方法。
- MMPiが、
- MMPiが、
- 被験体におけるがん状態を処置または診断するための方法であって、請求項1に記載の標的化送達組成物を前記被験体に投与する工程を含み、前記治療剤または診断剤が前記状態を処置または診断するのに十分である、方法。
- 被験体におけるがん状態を処置または診断するための方法であって、請求項19に記載の標的化送達組成物を前記被験体に投与する工程を含み、前記治療剤または診断剤が前記状態を処置または診断するのに十分である、方法。
- MMPiが、
- MMPiが、
- 前記ナノキャリアが、抗がん剤内に包埋されているか、抗がん剤内に封入されているか、または抗がん剤に係留されており、前記抗がん剤が、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、およびタキサンからなる群より選択される、請求項65または請求項66に記載の方法。
- 標的化治療処置に対する被験体の適性を判定する方法であって、
請求項1に記載の標的化送達組成物を前記被験体に投与する工程であって、前記ナノキャリアが診断剤を含む、工程と、
前記被験体をイメージングして前記診断剤を検出する工程とを含む、
方法。 - 標的化治療処置に対する被験体の適性を判定する方法であって、
請求項19に記載の標的化送達組成物を前記被験体に投与する工程であって、前記ナノキャリアが診断剤を含む、工程と、
前記被験体をイメージングして前記診断剤を検出する工程とを含む、
方法。 - 治療剤を被験体に送達する方法であって、前記方法が、請求項1に記載のコンジュゲートを前記被験体に投与する工程を含み、前記組成物が治療剤を含む、方法。
- 治療剤を被験体に送達する方法であって、前記方法が、請求項19に記載のコンジュゲートを前記被験体に投与する工程を含み、前記組成物が治療剤を含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161565461P | 2011-11-30 | 2011-11-30 | |
US61/565,461 | 2011-11-30 | ||
PCT/US2012/067236 WO2013082389A1 (en) | 2011-11-30 | 2012-11-30 | Mmp-targeted therapeutic and/or diagnostic nanocarriers |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015502946A true JP2015502946A (ja) | 2015-01-29 |
JP2015502946A5 JP2015502946A5 (ja) | 2015-08-13 |
Family
ID=47430071
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014544914A Pending JP2015502946A (ja) | 2011-11-30 | 2012-11-30 | Mmp標的化治療用および/または診断用ナノキャリア |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8871189B2 (ja) |
EP (1) | EP2785635A1 (ja) |
JP (1) | JP2015502946A (ja) |
KR (2) | KR20140096080A (ja) |
CN (1) | CN104080729A (ja) |
BR (1) | BR112014012746A8 (ja) |
CA (1) | CA2854194A1 (ja) |
IL (1) | IL232824A0 (ja) |
MX (1) | MX2014005749A (ja) |
RU (1) | RU2014123622A (ja) |
WO (1) | WO2013082389A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140271465A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Mallinckrodt Llc | Matrix metalloprotease (mmp) targeted agents for imaging and therapy |
US20150231254A1 (en) * | 2014-02-17 | 2015-08-20 | The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University | Polynucleotide-poly(diol) conjugates, process of preparation and uses thereof |
US20160058705A1 (en) * | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Jayakumar Rajadas | Compositions and methods for treating cardiovascular and pulmonary diseases and disorders with apelin |
KR101683463B1 (ko) * | 2014-12-19 | 2016-12-08 | 서울대학교산학협력단 | 마이크로버블-리포좀-멜라닌 나노입자 복합체 및 이를 포함하는 조영제 |
RU2646752C2 (ru) * | 2016-02-25 | 2018-03-07 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ММП-2 и ММП-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца |
WO2018075822A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | Avive, Inc. | Novel pegylated liposomal formulations of apelin for treatment of cardiovascular-related diseases |
CN111004195B (zh) * | 2019-12-03 | 2022-01-28 | 沈阳药科大学 | 卡巴他赛弱碱性衍生物及其制剂 |
JP2023514324A (ja) | 2020-02-19 | 2023-04-05 | ナミ セラピューティクス, インコーポレイテッド | がんの処置において有用なTFGβアンタゴニストプロドラッグを含有する製剤化および/または共製剤化リポソーム組成物ならびにその方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003520196A (ja) * | 1999-05-14 | 2003-07-02 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | 芳香族スルホンヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤 |
JP2004529127A (ja) * | 2001-03-26 | 2004-09-24 | シーティーティー キャンサー ターゲッティング テクノロジーズ オイ | マトリックス金属プロティナーゼ阻害物質を用いたリポソームターゲッティング |
JP2007511494A (ja) * | 2003-11-14 | 2007-05-10 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 阻害剤造影剤 |
JP2008505049A (ja) * | 2003-10-17 | 2008-02-21 | シーティーティー キャンサー ターゲッティング テクノロジーズ オイ | ターゲティング組成物及びその製造方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5225181A (en) * | 1985-06-07 | 1993-07-06 | The Research Foundation Of State University Of New York | Radiolabeled antiplatelet monoclonal antibody for imaging in-vivo thrombi |
US20060210549A1 (en) | 2004-09-10 | 2006-09-21 | Srivastava Devendra K | Controlled release liposomes and methods of use |
WO2006090813A1 (ja) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | National University Corporation Hokkaido University | 腫瘍組織で選択的に分解性を示す血中滞留性素子 |
US20090246142A1 (en) | 2006-03-10 | 2009-10-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Triggered Self-Assembly of Nanoparticles In Vivo |
US7618992B2 (en) * | 2006-12-29 | 2009-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents |
WO2010012473A2 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Charite - Universitätsmedizin Berlin | Hydrolase-specific nanosensors, methods for producing them and uses in molecular imaging |
US8889631B2 (en) | 2008-08-18 | 2014-11-18 | The University Of Kansas | Disruptors of early/recycling endosomes |
WO2010117957A2 (en) | 2009-04-06 | 2010-10-14 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for delivering molecules |
EP2454271A4 (en) | 2009-07-15 | 2015-08-12 | Univ California | PEPTIDES WITH CONTROLLABLE CELLULAR RECORDING |
WO2011139343A2 (en) * | 2010-04-28 | 2011-11-10 | Wu Nian | Amino acid linked peg-lipid conjugates |
-
2012
- 2012-11-29 US US13/689,694 patent/US8871189B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-30 KR KR1020147014186A patent/KR20140096080A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-11-30 MX MX2014005749A patent/MX2014005749A/es unknown
- 2012-11-30 CN CN201280067193.1A patent/CN104080729A/zh active Pending
- 2012-11-30 WO PCT/US2012/067236 patent/WO2013082389A1/en active Application Filing
- 2012-11-30 RU RU2014123622A patent/RU2014123622A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-11-30 KR KR1020157024031A patent/KR20150107894A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-11-30 EP EP12806235.3A patent/EP2785635A1/en not_active Withdrawn
- 2012-11-30 JP JP2014544914A patent/JP2015502946A/ja active Pending
- 2012-11-30 CA CA2854194A patent/CA2854194A1/en not_active Abandoned
- 2012-11-30 BR BR112014012746A patent/BR112014012746A8/pt not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-05-27 IL IL232824A patent/IL232824A0/en unknown
- 2014-09-18 US US14/490,357 patent/US20150004097A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003520196A (ja) * | 1999-05-14 | 2003-07-02 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | 芳香族スルホンヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤 |
JP2004529127A (ja) * | 2001-03-26 | 2004-09-24 | シーティーティー キャンサー ターゲッティング テクノロジーズ オイ | マトリックス金属プロティナーゼ阻害物質を用いたリポソームターゲッティング |
JP2008505049A (ja) * | 2003-10-17 | 2008-02-21 | シーティーティー キャンサー ターゲッティング テクノロジーズ オイ | ターゲティング組成物及びその製造方法 |
JP2007511494A (ja) * | 2003-11-14 | 2007-05-10 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 阻害剤造影剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2013082389A1 (en) | 2013-06-06 |
RU2014123622A (ru) | 2016-01-27 |
KR20140096080A (ko) | 2014-08-04 |
BR112014012746A8 (pt) | 2017-06-20 |
IL232824A0 (en) | 2014-07-31 |
US8871189B2 (en) | 2014-10-28 |
CN104080729A (zh) | 2014-10-01 |
KR20150107894A (ko) | 2015-09-23 |
BR112014012746A2 (pt) | 2017-06-13 |
EP2785635A1 (en) | 2014-10-08 |
CA2854194A1 (en) | 2013-06-06 |
US20130183236A1 (en) | 2013-07-18 |
US20150004097A1 (en) | 2015-01-01 |
MX2014005749A (es) | 2014-06-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5927194B2 (ja) | 治療ナノキャリアおよび/または診断ナノキャリアのターゲティングのためのアプタマーコンジュゲート | |
US8889657B2 (en) | Nanoparticle PEG modification with H-phosphonates | |
JP6549172B2 (ja) | がん治療用組合せリポソーム組成物 | |
US8871189B2 (en) | MMP-targeted therapeutic and/or diagnostic nanocarriers | |
JP6294456B2 (ja) | 修飾されたドセタキセルリポソーム製剤 | |
US20140234217A1 (en) | Remote assembly of targeted nanoparticles using complementary oligonucleotide linkers | |
WO2019133914A1 (en) | Method of treatment for solid tumors containing hypoxia and/or stroma features | |
US20160060280A1 (en) | Remote Assembly of Targeted Nanoparticles Using H-Phosphonate -ENE/-YNE Hydrophosphonylation Reactions | |
US20200079785A1 (en) | Mitomycin c prodrug liposome formulations and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150619 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150619 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160331 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160629 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20161024 |