JP2015502926A - 癌治療における使用のためのモルホリニルベンゾトリアジン - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）で表され、式中Ｒ１、Ｌおよびｍが請求項において規定した明示的意味を有する化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に無害な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。式（Ｉ）で表される化合物を、セリン／トレオニンプロテインキナーゼを阻害するために、ならびに癌細胞を抗癌薬および／または電離放射線に対して感作するために使用することができる。本発明のさらなる目的は、放射線治療および／または抗癌薬と組み合わせての癌、腫瘍、転移または血管新生障害の予防、治療または進行モニタリングにおける式（Ｉ）で表される化合物の使用である。本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させ、所要に応じて式（Ｉ）で表される化合物の化学的塩基または酸をその塩の１種に変換することによる、前記方法に関する。

Description

本発明は、式（Ｉ）
式中、Ｒ^１、Ｌおよびｍは、特許請求の範囲において示す意味を有する、
で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。式（Ｉ）で表される化合物を、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの阻害のために、ならびに癌細胞の抗癌剤および／または電離放射線に対する増感のために使用することができる。本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の、放射線療法および／または抗癌剤と組み合わせての癌、腫瘍、転移または血管新生障害の予防、治療または進行抑制における使用に関する。本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物の反応ならびに任意に式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸のそれらの塩への変換による製造方法に関する。

ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）は、ＤＮＡと連動して活性化されるセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。生化学的および遺伝的データは、ＤＮＡ−ＰＫが（ａ）ＤＮＡ−ＰＫｃｓと称される触媒サブユニットならびに（ｂ）２種の調節コンポーネント（Ｋｕ７０およびＫｕ８０）からなることを示す。機能的な用語において、ＤＮＡ−ＰＫは、一方ではＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）の修復に、および他方では体細胞の、またはＶ（Ｄ）Ｊ組換えに重大な構成要素である。さらに、ＤＮＡ−ＰＫおよびそのコンポーネントは、染色質構造の変調およびテロメアの維持を含む多様なさらなる生理学的プロセスと関連する（Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916；Goytisolo et al. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 3642；Williams et al. (2009) Cancer Res. 69: 2100）。

ＤＮＡの形態にあるヒト遺伝物質は、主に酸化的代謝の副産物として生成する活性酸素種（ＲＯＳ）による攻撃に絶えずさらされる。ＲＯＳは、一本鎖切断の形態におけるＤＮＡ損傷を引き起こすことが可能である。二本鎖切断が、先の一本鎖切断がごく接近して生じる場合に発生し得る。さらに、一本鎖および二本鎖切断が、ＤＮＡ複製フォークが損傷した塩基パターンに遭遇する場合に引き起こされ得る。さらに、外因的な影響、例えばイオン化放射線（例えばガンマまたは重粒子線照射）および特定の抗癌医薬（例えばブレオマイシン）は、ＤＮＡ二本鎖切断を引き起こすことが可能である。ＤＳＢは、さらに体細胞組換え、すべての脊椎動物の機能的な免疫系の形成のために重要であるプロセスの中間体として生じ得る。

ＤＮＡ２本鎖切断が修復されないかまたは不正確に修復される場合には、変化および／または染色体異常が生じ得、それによって、その結果細胞死がもたらされ得る。ＤＮＡ２本鎖切断に起因する重篤な危険に対抗するために、真核細胞は、それらを修復するための多くの機構を発生させた。高等真核生物は、主にいわゆる非相同末端結合（ＮＨＥＪ）を使用し、ここでＤＮＡ依存性プロテインキナーゼは、重要な役割を採用する。生化学的調査によって、ＤＮＡ−ＰＫがＤＮＡ−ＤＳＢの発生によって最も有効に活性化されることが示された。ＤＮＡ−ＰＫコンポーネントが変異しており、機能しない細胞系は、放射線感受性であることが明らかである（SmithおよびJackson, 1999）。

Ｃ末端触媒サブユニット（ＤＮＡ−ＰＫｃｓ）中にあり、約５００のアミノ酸の数にのぼるその触媒ドメインのために、ＤＮＡ−ＰＫはホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）のファミリーに属し、ここでＤＮＡ−ＰＫは脂質キナーゼではない（Hartley et al. (1995) Cell 82: 849；Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916；Lempiainen & Halazonetis (2009) EMBO J. 28: 3067）。

プロテインキナーゼＡＴＭ（血管拡張性失調症変異キナーゼ）は、同様にＰＩＫＫファミリーに属する。それはまた、ＤＮＡ損傷の認識における中心的な重要性を有する。血管拡張性失調症を有する患者は、とりわけ電離放射線に対する増加した感受性を示す。（Lavin & Shiloh (1997) Annu. Rev. Immunol. 15: 177；Rotman & Shiloh (1998) Hum. Mol. Genet. 7: 1555）。

in-vitro実験においてＰＩ３キナーゼ阻害剤ＬＹ２９４００２がＤＮＡ−ＰＫの機能を阻害することは、Izzard et al. (1999) Cancer Res. 59: 2581によって記載された。ＩＣ_５０値（酵素活性の５０％が阻害される濃度）は、比較的無効な１．２５μＭ（５．０ｍＭのＡＴＰ）にある。阻害剤ＬＹ２９４００２によって哺乳動物細胞がより放射線感受性となるのが可能になる、つまり電離放射線の細胞毒性が増加するという証拠は、原理上例えば固形癌腫瘍の放射線療法における使用をほのめかすが、電離放射線に対する感受性の弱い増加のみが、細胞の用語におけるＬＹ２９４００２について実証されてきた(Rosenzweig et al. (1999) Clin. Cancer Res. 3: 1149)。

KuDOS Pharmaceuticals Ltd.は、リード構造(lead structure)ＬＹ２９４００２を最適化しており、様々なＤＮＡ−ＰＫ阻害剤を提示している。ジベンゾチオフェニル基の導入によって、阻害剤ＮＵ−７４４１、２０．０ｎＭのＩＣ_５０値を有するＡＴＰ競合性化合物が得られた(Hardcastle et al. (2005) J. Med. Chem. 48: 7829)。ＫＵ−００６０６４８は、ＤＮＡ−ＰＫに関する阻害特性を水性媒体中での改善された可溶性プロフィールと組み合わせるが、ＰＩ３Ｋイソ酵素ファミリーのキナーゼは、同様にＫＵ−００６０６４８によって強力に阻害される。有力であり、選択的なＤＮＡ−ＰＫ阻害剤についての長く存在する必要性は、したがって現在まで満たされていない。

本発明は、従来技術において示されている欠点を克服し、ＰＩＫＫファミリーの関連キナーゼに関して選択的であり、低い分子の大きさを有し、特に副作用の同時の低減を伴って治療効率を改善する目的で癌治療において放射線感作物質(radiosensitiser)および化学的感作物質(chemosensitiser)として有効な適用を可能にする、ＤＮＡ−ＰＫの有効な阻害剤を開発する目的に基づく。

本発明の目的は、独立請求項に従って達成される。従属請求項は、好ましい態様を含む。本発明において、式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
式中、
Ｒ^１はＨｅｔ^１またはＡｒを示し；
Ｒ^２、Ｒ^３は、互いに独立してＹもしくはＯＹを示すか、または一緒にまた−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−を示し；
Ｒ^４はＡまたは（ＣＨ_２）_ｎＯＡを示し；

Ｌは、−ＣＲ^２Ｒ^３−、単結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ（Ｈａｌ）−、−Ｃ（Ｈａｌ）_２−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ（ＯＹ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＹ_２−、−ＮＹＣＯ−、−ＮＨＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ^４ＣＯ−、−ＮＹＳＯ_２−、−Ｃ（＝ＮＲ^４）−、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、−ＣＹ（ＮＹ_２）−、−ＣＹ（ＣＮ）−、−ＣＹ（Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ）−、−ＣＹ（Ｈｅｔ^２）−または−ＣＹ（Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^２）−を示し；
ＹはＨまたはＡを示し；

Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、１〜７個のＨ原子はＨａｌによって置き換えられていてもよく；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、１〜４個のＨ原子はＨａｌによって置き換えられていてもよく；
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、（ＣＨ_２）_ｐＯＹ、Ｒ^４、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^４、ＣＯＯＹ、ＮＹ_２、ＮＹＣＯＹおよび／もしくはＣＮによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示し；

Ｈｅｔ^１は、２〜９個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、（ＣＨ_２）_ｐＯＹ、Ｒ^４、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^４、＝Ｏ、ＣＯＯＹ、ＮＹ_２、ＮＹＣＯＹ、ＣＯＮＹ_２、Ｃｙｃ、Ｈｅｔ^２および／もしくはＣＮによって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の、または二環式のヘテロアリールを示し；
Ｈｅｔ^２は、２〜７個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡによって単置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し；

ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し；
ｍは０、１または２を示し；ならびに
ｎ、ｐは、互いに独立して０、１、２、３、４または５を示す、
ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。

驚くべきことに、本発明の化合物にはセリン／トレオニンプロテインキナーゼについての阻害特性が付与されていることが見出された。式（Ｉ）で表される化合物は、次にはヘテロアリールまたはアリールによって置換されるピペリジン置換が好ましくは結合しているモルホリニルベンゾトリアジンのそれらの核構造によって、ＤＮＡ−ＰＫの強力かつ選択的な阻害が生じるように設計されている。本発明の化合物は、したがって抗癌剤の抗腫瘍形成作用に関して完全に新たな可能性を開拓する。顕著に、式（Ｉ）で表される化合物は、癌の処置において放射線感作物質および化学的感作物質としての治療的役割を果たす。

現在まで、２，４−ジアミノキナゾリン誘導体が癌の処置における化学療法薬のエンハンサーであることは、ただWO 1992/07844から知られているにすぎない。誘導体は、ｍｄｒ１遺伝子の過剰発現の結果として腫瘍細胞の多剤耐性に対処し、その遺伝子産物である流出Ｐ糖タンパク質ポンプは、細胞内の活性化合物濃度を低く維持する。物理化学的または薬理学的データのいずれも開示されておらず、市販されている医薬は知られていない。対照的に、本発明は、具体的に、式（Ｉ）で表される化合物がセリン／トレオニンプロテインキナーゼ、例えばＤＮＡ−ＰＫの特異的な阻害が可能であることを明らかにする。本発明の化合物およびそれらの塩は、したがって有用な薬理学的特性を有し、一方同時に良好に耐容される。

本発明の目的のために、式（Ｉ）で表される化合物を、それらがまた薬学的に使用可能な誘導体、塩、水和物、溶媒和物、化合物の前駆体、互変異性体および光学的に活性な形態（例えば立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体）も意味するものと解釈されるように定義する。化合物の溶媒和物は、不活性溶媒分子の化合物上への付加(adduction)を意味するものと解釈され、それは、それらの相互の引力によって形成する。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩およびいわゆる化合物の前駆体を意味するものと解釈される。

前駆体は、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾され、生物中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を与える、式（Ｉ）で表される化合物を意味するものと解釈される。これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。生物活性な剤、つまり式（Ｉ）で表される化合物にin vivoで変換することができるあらゆる化合物は、本発明の意味における前駆体である。本発明の化合物のin-vivoでの代謝(metabolisation)に起因するあらゆる生物学的に活性な化合物は、本発明の意味における代謝産物である。式（Ｉ）で表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有し、したがって様々な立体異性体において存在し得る。式（Ｉ）は、すべてのこれらの形態を包含する。

本発明はまた、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００における式（Ｉ）で表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの混合物の使用に関する。特に好ましいのは、ここで立体異性体化合物の混合物である。

本明細書中で、ラジカルＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ、Ｙ、Ａ、Ｃｙｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２およびＨａｌならびにｍ、ｎおよびｐは、他に明確に示さない限り式（Ｉ）について示した意味を有する。個々のラジカル(radical)が化合物またはラジカル内に多数回出現する場合には、ラジカルは、他に明確に示さない限り互いに独立して示した意味を採る。例えば、それらが多数回出現するラジカルＬ中のラジカルＹＹは、同一であるかまたは異なっているが、好ましくは各場合において、互いに独立して、他に明確に示さない限り上記で、および／または以下で示す意味（例えばメチルおよび／またはエチル）から選択される。本明細書中で化合物の定義のために使用する用語は、一般的に化合物および特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ組織の規則に基づく。本発明の前述の化合物の説明のための用語は、記載または特許請求の範囲において他に示さない限り常に以下の意味を有する。

用語「非置換」は、ラジカル、基または残基が置換基を担持しないことを意味する。用語「置換」は、ラジカル、基または残基が１つまたは２つ以上の置換基を担持することを意味する。

本発明の意味における「アルキル」または「Ａ」は、非分枝状（直線状）、分枝状または環状であり、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する飽和の、または不飽和の炭化水素ラジカル、つまりＣ_１〜１０アルカニルを示す。アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、ヘキシルである。

本発明の好ましい態様において、「Ａ」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有し、ここで、互いに独立して、１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子がＨａｌによって置き換えられていてもよい非分枝状または分枝状アルキルである。「Ａ」は、特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有し、ここで１、２、３、４または５個のＨ原子が互いに独立してＨａｌによって置き換えられていてもよい非分枝状または分枝状アルキルである。非常に特に好ましいのは、Ｃ_１〜４アルキルであり、ここで、互いに独立して、１〜３個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていてもよい。このタイプのＣ_１〜４アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチルまたはブロモメチル、最も好ましくはメチル、エチルまたはトリフルオロメチルである。「Ａ」のそれぞれの意味が本発明の式で表されるラジカル中で互いに独立していることは、言うまでもない。

本発明の意味における「シクロアルキル」または「Ｃｙｃ」は、１〜３個の環を有し、３〜２０個、好ましくは３〜１２個、特に好ましくは３〜９個のＣ原子を含む飽和の、または部分的に不飽和の非芳香族環状炭化水素基を示す。式（Ｉ）で表される基本構造への結合は、シクロアルキル基のあらゆる環要素を介して起こり得る。好適なシクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロオクタジエニルである。

本発明の好ましい態様において、「Ｃｙｃ」は、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルであり、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌによって置き換えられていてもよい。特に好ましいのは、３〜６個のＣ原子を有する環状アルキルである。
式（Ｉ）で表される基本構造は、本発明の意味におけるあらゆるラジカル、例えばＡｒ、Ｈｅｔ^１またはＨｅｔ^２が、本発明の式（Ｉ）で表される化合物を得るために結合することができるあらゆる包括的であるかまたは包括的でない構造である。

本発明の意味における用語「アリール」、「カルボアリール」または「Ａｒ」は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個、好ましくは４〜１０個、特に好ましくは５〜８個のＣ原子を有し、任意に置換されていてもよい単環式または多環式の芳香族炭化水素系を示す。用語「アリール」は、例えば芳香環が「アリール」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」にアリールラジカルの任意の所望の環要素を介して縮合している場合には、芳香環が二環式または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族の系の一部である系を含む。式（Ｉ）で表される基本構造への結合は、アリール基のあらゆる環要素を介して起こり得る。

好適な「アリール」の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、インダニル、インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、特にフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである。

本発明の好ましい態様において、「Ａｒ」はフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、その各々は非置換であるか、またはＨａｌ、（ＣＨ_２）_ｐＯＹ、Ｒ^４、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^４、ＣＯＯＹ、ＮＹ_２、ＮＹＣＯＹおよび／もしくはＣＮによって単置換もしくは二置換されている。「Ａｒ」が非置換であるか、またはＨａｌ、（ＣＨ_２）_ｐＯＹ、Ｒ^４、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^４、ＣＯＯＹ、ＮＹ_２、ＮＹＣＯＹおよび／もしくはＣＮによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示すのが、非常に特に好ましい。「Ａｒ」が非置換であるか、またはＨａｌおよび／もしくは（ＣＨ_２）_ｐＯＹによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示すのが非常に特に好ましく、最も好ましくはＨａｌおよび／またはＯＡによって単置換または二置換されているフェニルである。

本発明の意味における用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個、適切な場合にはまた２、３、４または５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素および／または硫黄を含み、ここでヘテロ原子が同一であるかまたは異なっている、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５員環、好ましくは２〜９員環、特に好ましくは５、６または７員環の単環式または多環式の芳香族炭化水素ラジカルを示す。窒素原子の数は好ましくは０、１、２、３または４であり、酸素および硫黄原子の数は互いに独立して０または１である。用語「ヘテロアリール」は、例えば複素芳香族環が「アリール」または「ヘテロアリール」にヘテロアリールラジカルの任意の所望の環要素を介して縮合している場合には、複素芳香族環が二環式または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族の系の一部である系を含む。式（Ｉ）で表される基本構造への結合は、それが化学的に合理的であると見られる限りヘテロアリール基のあらゆる環要素を介して起こり得、ここでＣ原子を介しての結合が好ましい。

「ヘテロアリール」は、さらなる置換とは無関係に、例えば２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イル、イミダゾリル、トリアジニル、フタラジニル、インドリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニルまたはアクリジニルを示す。

複素環式ラジカルはまた、部分的に、または完全に水素化されていてもよい。非置換ヘテロアリールは、したがって、例えばまた２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、またはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示し得る。

「Ｈｅｔ^１」の意味における「ヘテロアリール」が２、３、４、５、６、７、８または９個のＣ原子ならびに１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、Ｈａｌ、（ＣＨ_２）_ｐＯＹ、Ｒ^４、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^４、＝Ｏ、ＣＯＯＹ、ＮＹ_２、ＮＹＣＯＹおよび／またはＣＮによって単置換、二置換または三置換されていてもよい単環式または二環式の芳香族複素環を示すのが、好ましい。「Ｈｅｔ^１」が２、３、４、５、６、７または８個のＣ原子ならびに１、２または３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、（ＣＨ_２）_ｐＯＹ、Ａおよび／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されていてもよい単環式または二環式のヘテロアリール、非常に特に好ましくは非置換であるか、またはＨａｌ、（ＣＨ_２）_ｐＯＹ、Ａおよび／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されているヘテロアリールを示し、以下の群から選択されるのが、特に好ましい。

最も好ましいのは、非置換であるか、または（ＣＨ_２）_ｐＯＹもしくはＡによって単置換もしくは二置換されているチアゾールである。最も好ましいのは、さらに、各々が非置換であるか、または（ＣＨ_２）_ｐＯＹもしくはＡによって単置換もしくは二置換されているピリジン、ピリダジンまたはピラゾールである。

本発明の意味における用語「複素環」は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の環原子、好ましくは３〜１４個の環原子、特に好ましくは３〜１０個の環原子を有し、Ｃ原子および１、２、３、４または５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素および／または硫黄を含み、ここでヘテロ原子が同一であるかまたは異なっている単環式または多環式系を示す。環状系は、飽和またはモノもしくはポリ不飽和であってもよい。好適な複素環の例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニルである。

本発明の態様において、「Ｈｅｔ^２」は、２、３、４、５、６または７個のＣ原子ならびに１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡによって単置換されていてもよい単環式の飽和複素環である。「Ｈｅｔ^２」が２、３、４または５個のＣ原子ならびに１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるかまたはＡによって単置換されていてもよい単環式の飽和複素環、非常に特に好ましくは非置換であるかまたはＡによって単置換されている複素環を示し、以下の群から選択されるのが、好ましい：

本発明の意味における用語「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」は、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）、塩素（Ｃｌ）またはヨウ素（Ｉ）の１個または２個以上の原子を示す。用語「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「パーハロゲン」は、２つ、３つまたは４つの置換基に関し、ここで各々の置換基を、互いに独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩの群から選択することができる。「ハロゲン」は、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを意味する。特にハロゲンがアルキル（ハロアルキル）またはアルコキシ基（例えばＣＦ_３およびＣＦ_３Ｏ）上で置換される場合には、ＦおよびＣｌが特に好ましい。

ラジカルＲ^１は、好ましくはＨｅｔ^１またはＡｒ、特に好ましくはＨｅｔ^１を示す。
ラジカルＲ^２、Ｒ^３は、特に、互いに独立してＹもしくはＯＹ、または一緒にまた−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−を示す。
ラジカルＲ^２は、好ましくはＹまたはＯＹ、特に好ましくはＹまたはＯＨ、非常に特に好ましくはＹ、同様に非常に特に好ましくはＯＨ、最も好ましくはＨを示す。
ラジカルＲ^３は、好ましくはＹまたはＯＹ、特に好ましくはＯＹまたはＡ、非常に特に好ましくはＯＹ、最も好ましくはＯＨを示す。
ラジカルＲ^４は、特にＡまたは（ＣＨ_２）_ｎＯＡを示す。

ラジカルＬは、好ましくは−ＣＲ^２Ｒ^３−、単結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ（Ｈａｌ）−、−Ｃ（Ｈａｌ）_２−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ（ＯＹ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＹ_２−、−ＮＹＣＯ−、−ＮＨＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ^４ＣＯ−、−ＮＹＳＯ_２−、−Ｃ（＝ＮＲ^４）−、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、−ＣＹ（ＮＹ_２）−、−ＣＹ（ＣＮ）−、−ＣＹ（Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ）−、−ＣＹ（Ｈｅｔ^２）−または−ＣＹ（Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^２）−、特に好ましくは−ＣＲ^２Ｒ^３−、非常に特に好ましくはＲ^２および／またはＲ^３の前述の好ましい態様と組み合わせた−ＣＲ^２Ｒ^３−を示す。
基−Ｌ−Ｒ１は、好ましくはピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン上のメタ位において配置される。

指数ｍは、好ましくは０、１または２、特に好ましくは０または１、非常に特に好ましくは１を示す。
指数ｎは、好ましくは０、１、２、３または４、特に好ましくは１、２または３を示す。「ｎ」のそれぞれの意味が本発明の式で表されるラジカルにおいて互いに独立していることは、言うまでもない。

指数ｐは、好ましくは０、１、２、３、４または５、特に好ましくは０、１、２または３、非常に特に好ましくは０、１または２、最も好ましくは０または１を示す。「ｎ」のそれぞれの意味が本発明の式で表されるラジカルにおいて互いに独立していることは、言うまでもない。

したがって、本発明は、前記ラジカルの少なくとも１つが上に示した意味の１つを有する式（Ｉ）で表される化合物に関する。式（Ｉ）、その従属式の態様の文脈においてより詳細に示さないラジカルまたはその上の任意の残基は、本発明の目的を達成するために本明細書中で開示したように式（Ｉ）について示した意味を有することを意図する。これは、前記ラジカルが、それらに限定されず、別の特別の文脈におけるそれらの出現とは独立して、あらゆる好ましい態様を含めて本明細書中に記載したように、それらに割り当てられたすべての意味を採り得ることを意味する。特に、あるラジカルの各々の態様を１つまたは２つ以上の他のラジカルの各態様と組み合わせることができることは、言うまでもない。

本発明の好ましい態様において、従属式（ＩＡ）
式中、
Ｒ^１はＨｅｔ^１またはＡｒを示し；
Ｒ^２はＹまたはＯＹを示し；
Ｒ^３はＯＹまたはＡを示し；
Ｒ^２、Ｒ^３は一緒にまた−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−を示し；

Ｌは−ＣＲ^２Ｒ^３−を示し；
ＹはＨまたはＡを示し；
Ａは１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、１〜５個のＨ原子はＨａｌによって置き換えられていてもよく；
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌおよび／もしくは（ＣＨ_２）_ｐＯＹによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示し；

Ｈｅｔ^１は、２〜８個のＣ原子ならびに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＨａｌ、（ＣＨ_２）_ｐＯＹ、Ａおよび／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式または二環式ヘテロアリールを示し；
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し；ならびに
ｎ、ｐは、互いに独立して０、１、２、３または４を示す、
で表されるモルホリニルベンゾトリアジン誘導体ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供する。

本発明の非常に特に好ましい態様において、従属式（ＩＢ）
式中、
ＹはＨまたはＡを示し；
Ａは１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、１〜３個のＨ原子はＨａｌによって置き換えられていてもよく；

Ｈｅｔ^１は、非置換であるかまたはＨａｌ、（ＣＨ_２）_ｐＯＹ、Ａおよび／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されていてもよく、以下の群から選択されるヘテロアリールを示し；
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し；ならびに
ｐは０、１または２を示す、
で表されるモルホリニルベンゾトリアジン誘導体ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供する。

最も好ましいのは、表１にまとめられた式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で表される化合物である。

表１：式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で表される最も好ましい化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。

式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で表されるさらなる最も好ましい化合物を、表２〜４にまとめる。

表２：式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で表されるさらなる最も好ましい化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。

表３：式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で表される尚さらなる最も好ましい化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）

表４：式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で表されるさらなる最も好ましいピリダジン類似体ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。

それらの調製のための式（Ｉ）で表される化合物およびまた出発物質を、文献（例えば標準的学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）に記載されており、かつ／または当業者に知られている自体知られている方法によって、および知られており、前記反応に適している反応条件の下で調製する。また、自体知られており、ここでより詳細に述べない変法を、ここで使用することができる。

使用する条件に応じて、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は−７０℃〜１５０℃、通常−５０℃〜１００℃、特に好ましくは−１０℃〜７０℃である。

当該反応を、不活性溶媒中で、および一般的に酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、ピペリジンまたはジエタノールアミンの存在下で行う。アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の別の塩の添加がまた、好適であり得る。好適な塩基は、金属酸化物、例えば酸化アルミニウム、アルカリ金属水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含む）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム）ならびにアルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド）である。

好適な不活性溶媒は、とりわけ炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。特に好ましいのは、ＤＭＦ、メタノール、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸およびアセトニトリルである。

反応混合物のプロセスおよび後続の精製操作(work-up)を、基本的にバッチ反応として、または連続的な反応手順において行うことができる。連続的な反応手順は、例えば、連続的な撹拌ケトル反応器、撹拌ケトルカスケード、ループまたはクロスフロー反応器、流管中での、またはマイクロリアクター中での反応を含む。反応混合物を、任意に、所要に応じて固相を介しての濾過、クロマトグラフィー、不混和性相間の分離（例えば抽出）、固体支持体上への吸着、溶媒および／もしくは共沸混合物の蒸留による除去、選択的蒸留、昇華、結晶、共結晶(co-crystallisation)によって、または膜上のナノ濾過によって精製操作する。

式（Ｉ）で表される化合物を、好ましくは式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させることにより得ることができる。本発明は、したがってまた式（Ｉ）、その従属式で表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の製造方法であって、以下のステップ：

（ａ）式（ＩＩ）
ここで式（ＩＩＩ）または（Ｖ）
式中、Ｒ^１、Ｌおよびｍは上に示した意味を有する、
で表される化合物を反応させて、

式（Ｉ）
式中、Ｒ^１、Ｌおよびｍは上に示した意味を有する、
で表される化合物を得ること、

ならびに任意に
（ｂ）式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸をそれらの塩の１種に変換すること
を有する、前記方法に関する。

本発明の目的のために、ここで、ラジカルがそのより詳細な規定を伴わずに「上に示した意味」を参照して対応するラジカルについての記載において前に示したすべての意味を採ることができることは、言うまでもない。

本発明はまた、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）および／もしくは（ＶＩＤ）

式中、Ｒ^１、Ｌ、Ａおよびｍは上に示した意味を有する、
で表される中間体化合物
ならびに／またはそれらの塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

式（ＩＶ）、ＩＶＡ）および（ＩＶＢ）で表される化合物の好ましいＣＯＯＡ基は、Ｂｏｃ保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルラジカル）である。

本発明はまた、式（ＩＩ）で表される中間体化合物ならびに／またはそれらの塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の製造方法であって、以下の包括的な反応スキーム：
式中、Ｈａｌは上に示した意味を有する、
の１つ、２つ以上またはすべてのステップに従う、前記方法に関する。

本発明は、好ましくは、式（ＩＩ）で表される中間体化合物ならびに／またはそれらの塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の製造方法であって、以下の包括的な反応スキーム：
の１つ、２つ以上またはすべてのステップに従う、前記方法に関する。

本発明はまた、式（ＩＩＩ）および／もしくは（ＩＶ）で表される中間体化合物ならびに／またはそれらの塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の製造方法であって、以下の包括的な反応スキーム：
式中、Ｒ^１、Ｌおよびｍは上に示した意味を有する、
の１つまたはすべてのステップに従う、前記方法に関する。

本発明はまた、式（ＩＩＩＡ）および／もしくは（ＩＶＡ）で表される中間体化合物ならびに／またはそれらの塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の製造方法であって、以下の包括的な反応スキーム：
式中、Ｒ^１は上に示した意味を有する、
の１つまたはすべてのステップに従う、前記方法に関する。

同様のプロセスにおいて、式（ＩＩＩＢ）および／または（ＩＶＢ）で表される中間体化合物ならびに／またはそれらの塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を、製造する。

本発明はまた、式（Ｖ）で表されるキラルなピペリジン構成要素ならびに／またはそれらの塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の製造方法であって、以下の包括的な反応スキーム：
式中、Ｒ^１は上に示した意味を有する、
の１つ、２つ以上またはすべてのステップに従う、前記方法に関する。

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）および（Ｖ）で表される中間体化合物についての反応スキームからのすべての前述の前駆体がまた本発明の保護の範囲に含まれることは、言うまでもない。

出発化合物は、一般的に知られている。それらが新規である場合には、それらを、自体既知の方法によって製造することができる。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）および（Ｖ）で表される化合物を、既知の方法によって製造することができる。所望により、出発物質を、in situで生成することができ、したがってそれらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにさらに本発明の化合物に変換する。反応を段階的に行うことが、同様に可能である。

本発明の前記化合物を、それらの最終的な非塩形態において使用することができる。他方、本発明はまた、それらの薬学的に許容し得る塩の形態にあるこれらの化合物の使用を包含し、それは、当該分野において知られている手順によって様々な有機および無機酸および塩基から誘導され得る。

式（Ｉ）およびその従属式で表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分慣用の方法によって製造される。化合物がカルボキシル基を含む場合には、その好適な塩の１種を、化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより生成することができる。

かかる塩基は、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム）、アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド）ならびに様々な有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。

式（Ｉ）およびその従属式で表される塩基を、関連する酸付加塩に、酸を使用した、例えば等量の塩基および酸の、不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、それと共にその後の蒸発によって変換することができる。

この反応に適している酸は、特に生理学的に許容し得る塩、例えばハロゲン化水素（例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素）、他の鉱酸およびそれらの対応する塩（例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など）、アルキルおよびモノアリールスルホネート（例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネート）ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコビル酸塩など）を生成するものである。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式（Ｉ）で表される化合物の単離および／または精製のために使用することができる。

上に述べたものに関して、本関連における表現「薬学的に許容し得る塩」は、特にこの塩形態が活性化合物の遊離形態と比較して改善された薬物動態学的特性を活性化合物に対して付与する場合には、その塩の１種の形態にある式（Ｉ）で表される化合物を含む活性化合物を意味するものと解釈されることが、明らかである。活性化合物の薬学的に許容し得る塩形態はまた、この活性化合物に、初めて所望の薬物動態学的特性を付与することができ、さらに身体中でのその治療的効能に関してこの活性化合物の薬力学に対して正の影響を有することができる。

本発明の化合物は、それらの分子構造のためにキラルであり得、したがって様々な鏡像異性体形態において存在し得る。それらは、したがってラセミ体または光学的に活性な形態にあってもよい。式（Ｉ）で表される化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的効能が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが所望され得る。これらの場合において、最終生産物またはさらに中間体を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって鏡像異性体化合物に分離するか、または既に合成においてそれ自体で使用してもよい。

驚くべきことに、本発明の化合物がセリン／トレオニンプロテインキナーゼの特異的な阻害を引き起こすことが見出された。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）もしくはその従属式で表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、好ましくはＰＩＫＫおよび／またはＡＴＭ、特に好ましくはＤＮＡ−ＰＫの阻害のための、非常に好ましくはin vitroでの前述のセリン／トレオニンプロテインキナーゼの阻害のための使用に関する。用語「阻害」は、後者が認識、結合およびブロッキングが可能になるように標的分子と相互作用することができるという点で本発明の特定の化合物の作用に基づく活性のあらゆる低減に関する。

化合物は、少なくとも１種のセリン／トレオニンプロテインキナーゼに対する高い親和性、信頼可能な結合を確実にすることおよび好ましくはキナーゼ活性の完全なブロッキングによって識別される。化合物は、特に好ましくは選択されたキナーゼの独占的かつ直接的な認識を保証するために単一特異的である。用語「認識」は、ここで、化合物と前記標的分子との間のあらゆるタイプの相互作用、特に共有結合または非共有結合、例えば共有結合、疎水性／親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン引力、水素結合、配位子／受容体相互作用、ヌクレオチドの塩基対またはエピトープと抗体結合部位との間の相互作用に関する。

本発明の化合物は、本明細書中に記載した試験、例えば酵素に基づくアッセイにおいて実証することができる有利な生物活性を示す。キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の手法である。基質、例えばヒストン(Alessi et al. (1996) FEBSｌett. 399(3): 333)または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性の決定のための包括的な試験系は、文献(Campos-Gonzalez & Glenney (1992) JBC 267: 14535)に記載されている。様々なアッセイ系は、キナーゼ阻害剤の識別のために利用可能である。

シンチレーション近接アッセイ(Sorg et al. (2002) J Biomolecular Screening 7: 11)およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を、ＡＴＰを使用して測定する。阻害化合物の存在下で、低下した放射性シグナルが検出可能であるか、または完全に検出可能ではない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ方法として有用である(Sills et al. (2002) J Biomolecular Screening 191)。他の非放射性ＥＬＩＳＡ方法は、特定のホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を使用する。ホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質のみに結合する。この結合を、第２のペルオキシダーゼ共役抗ヒツジ抗体を使用した化学発光によって検出することができる。

化合物の前述の使用を、in-vitroまたはin-vivoモデルにおいて行うことができる。本発明の化合物での処理に対する特別の細胞の感受性を、in vitroで試験することにより決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、本発明の化合物と共に、様々な濃度で、活性剤が細胞死を引き起こすかまたは細胞増殖、細胞生存能もしくは遊走を阻害することを可能にするのに十分である期間、通常約１時間〜１週間インキュベートする。in vitroで試験するために、生検試料からの培養した細胞を、使用することができる。

処理の後に残留する細胞の量を、次に決定する。in vitroでの使用を、特に、癌、腫瘍、転移、血管新生障害、レトロウイルスによる疾患、免疫疾患および／または病原性の老化のプロセスを患う哺乳動物種の試料において行う。宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト、しかしまたげっ歯動物（マウス、ラットおよびハムスターを含む）、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する実験的調査に興味深い。

複数の具体的な化合物の試験によって、患者の処置のために最も好適であると見られる活性化合物の選択が可能になる。選択された化合物のin-vivoでの用量を、有利には、in-vitroのデータを考慮してキナーゼの感受性および／または患者の疾患の重篤度に整合させ、その結果治療的効能は顕著に向上する。用量は、使用する具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には標的組織中の所望されない細胞集団を縮小するのに相当に十分であり、一方患者の生存能は維持される。式（Ｉ）で表される化合物の予防、治療および／または進行抑制のための医薬の調製のための使用に関する本発明およびその態様の以下の教示は、それが適切と見られる場合には有効であり、限定されずにキナーゼ活性の阻害のための化合物の使用に適用することができる。

処置を一般的に、相当な低減、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、本質的にもはや所望されない細胞が身体中で検出されなくなるまで継続することができる。このタイプの試験において、本発明の化合物は、好適な範囲において、好ましくはミクロモルの範囲において、より好ましくはナノモルの範囲においてＩＣ_５０値によって通常実証される阻害効果を示し、引き起こす。キナーゼは、化合物の濃度が１μＭより低い、好ましくは０．５μＭに等しいかまたはそれより低い、特に好ましくは０．１μＭより低い場合に、特に５０％の程度まで阻害される。この濃度を、ＩＣ_５０値と称する。

本発明はまた、式（Ｉ）もしくはその従属式で表される少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を含む医薬に関する。本発明はまた、活性化合物として、有効量の式（Ｉ）もしくはその従属式で表される少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を薬学的に耐容される補助剤と一緒に含む医薬組成物に関する。

本明細書中での「医薬」、「薬剤」および「医薬組成物」または「医薬製剤」は、好ましくは癌、腫瘍、転移、血管新生障害、レトロウイルスによる疾患、免疫疾患および／または加速された老化のプロセスの結果としての、特に好ましくは癌、腫瘍、転移および／または血管新生障害の結果としての、患者生物の全体的な状態または個々の部分の状態の病原的な修正を少なくとも一時的に示す患者の予防、治療、進行抑制または後処理において使用することができるあらゆる組成物である。

本発明の化合物の保護的または治療的作用を増加させるために、薬学的に耐容されるアジュバントを加えることができる。本発明の目的のために、本発明の化合物に伴う効果を促進、増強または修正するあらゆる物質は、「アジュバント」である。既知のアジュバントは、例えばアルミニウム化合物、例えば水酸化アルミニウムもしくはリン酸アルミニウム、サポニン、例えばＱＳ ２１、ムラミルジペプチドもしくはムラミルトリペプチド、タンパク質、例えばガンマ−インターフェロンもしくはＴＮＦ、ＭＦ ５９、ホスファチジルコリン、スクアレンまたはポリオールである。フロイント完全アジュバント中の卵アルブミンの同時適用(co-application)によって、増加した細胞性免疫が同様に引き起こされ、したがって生成した抗体を中和する作用が支持され得る。さらに、免疫賦活特性を有するかまたはアジュバント効果を有するタンパク質、例えばサイトカインをコード化するＤＮＡを、平行して、または構成において適用することができる。

医薬組成物の細胞または生物中への導入を、本発明において、キナーゼが組成物中に存在する化合物と接触することを可能し、その結果応答が誘発されるあらゆる方法において行うことができる。本発明の医薬組成物を、経口的に、経皮的に、経粘膜的に、経尿道的に、膣内に、直腸内に、肺内に、腸内に、および／または非経口的に投与することができる。選択される投与のタイプは、適応症、投与するべき用量、個体に特異的なパラメーターなどに依存する。特に、様々なタイプの投与によって部位特異的な治療が促進され、それによって副作用が最小化され、活性化合物の用量が減少する。非常に特に好ましい注入は、皮内、皮下、筋肉内または静脈内注射である。投与を、例えばいわゆるワクチン投与銃の補助によって、またはシリンジによって行うことができる。物質をエアゾールとして製造し、それを生物、好ましくはヒト患者に吸入させることがまた、可能である。

医薬組成物の投与形態を、投与の所望のタイプに対応して、好適な投与量において、および自体知られている方法において、通常使用する慣用の固体もしくは液体のビヒクルならびに／または希釈剤および補助剤を使用して製造する。したがって、当業者に知られている薬学的に許容し得る賦形剤は、基本的に本発明の医薬組成物の一部を形成することができ、ここで単回投与を製造するために活性化合物と合わせる賦形剤材料の量は、処置するべき個体および投与のタイプに依存して変化する。これらの薬学的に耐容される添加剤は、塩、緩衝剤、充填剤、安定剤、錯化剤、酸化防止剤、溶媒、結合剤、潤滑剤、錠剤コーティング、風味剤、色素、防腐剤、調整剤などを含む。このタイプの賦形剤の例は、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセリン、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。

医薬製剤は、錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠、トローチ剤、カプセル、丸薬、散剤、顆粒、シロップ、ジュース、ドロップ、溶液、分散体、懸濁液、坐剤、エマルジョン、移植片、クリーム、ゲル、軟膏、ペースト、ローション、血清、油、スプレー、エアゾール、接着剤、硬膏または包帯の形態であり得る。製造される経口投与形態は、好ましくは錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠、トローチ剤、カプセル、丸薬、散剤、顆粒、シロップ、ジュース、ドロップ、溶液、分散体または懸濁液であり−デポー形態として含む。さらに、非経口医薬形態、例えば坐剤、懸濁液、エマルジョン、移植片または溶液を、好ましくは油性溶液または水溶液と考慮しなければならない。

局所的適用のために、医薬活性化合物を、慣用の方式において、少なくとも１種の薬学的に許容し得るビヒクル、例えば微結晶性セルロース、および任意にさらなる補助剤、例えば保湿剤と共に処方して、皮膚に適用することができる固体処方物、例えばクリーム、ゲル、軟膏、ペースト、散剤もしくはエマルジョンを得、または皮膚に適用することができる液体処方物、例えば溶液、懸濁液、ローション、血清、油、スプレーもしくはエアゾールを得る。

医薬組成物は、好ましくは注射液の形態にある。注射液の調製のために、水性媒体、例えば蒸留水または生理的食塩水を使用することができ、ここで後者は酸性および塩基性付加塩を含む。医薬組成物はまた、固体組成物の形態、例えば凍結乾燥された状態にあってもよく、次に溶解剤、例えば蒸留水の添加によって使用前に製造することができる。当業者は、凍結乾燥物の調製の基本原理を熟知している。

活性化合物の処方物中の濃度は、０．１〜１００重量パーセントであり得る。医薬組成物が活性化合物として有効量の化合物を薬学的に耐容される補助剤と一緒に含むことは、重要である。「有効量」または「有効な用量」の用語を、本明細書中で交換可能に使用し、細胞、組織、器官または哺乳動物における疾患または病理的変化に対して予防的に、または治療的に関連する作用を有する医薬活性化合物の量を示す。

「予防的作用」は、疾患の発生を防止し、または個々の代表の移入後の感染の発生までもを、その後の拡散を大幅に低減するか、またはそれらをさらに完全に不活化するように防止する。「予防的作用」はまた、正常な生理学的機能の増加を含む。予防は、特に個体が前述の疾患の開始のための素因、例えば家族歴、遺伝子欠陥または最近乗り切った疾患を有する場合に望ましい。

「治療的に関連する作用」は、１つの、１つより多い、またはすべての疾患徴候から部分的に、または完全に解消するか、あるいは正常な状態への疾患または病理学的変化と関連するかまたは因果的に関与する１つの、１つより多い、またはすべての生理学的または生化学的パラメーターの部分的な、または完全な逆転をもたらす。進行抑制をまた、化合物を、例えば疾患の徴候を完全に解消するためにある時間間隔で投与する場合には、一種の治療的処置であると解釈する。

本発明の化合物の投与のためのそれぞれの用量または用量範囲は、生物学的または医学的応答の誘発の所望される予防的または治療的効果を達成するのに十分に大きい。一般的に、用量は、患者の年齢、体質および性別に伴って変化し、疾患の重篤度を考慮する。特定の用量、投与の頻度および継続期間は、さらに多様な要因、例えば化合物の標的および結合能力、処置するべき個体の食性、投与のタイプ、排出率および他の薬剤との組み合わせに依存することは、言うまでもない。

個々の用量を、原発性疾患に関して、およびまたあらゆる合併症の発生に関して調整することができる。正確な用量を、当業者によって既知の手段および方法を使用して確立することができる。本発明のこの教示は、それが適切と見られる場合には有効であり、限定されずに式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物に適用することができる。

本発明の態様において、化合物を、投薬単位あたり０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１〜７００ｍｇ、特に好ましくは５〜１００ｍｇの用量において投与する。１日用量は、特に０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。

医学的効果を支持するために、医薬組成物は、本発明の態様において、また１種または２種以上のさらなる活性化合物を含んでもよく、ここで同時の、または連続的な投与が考えられる。本発明の医薬組成物の治療的効果は、例えば所望される副作用としてＤＮＡ−ＰＫの阻害によってより良好な作用を有するある抗癌剤、または用量の低減によって低減されているこれらの医薬の副作用の数にあり得る。

本発明の好ましい態様において、本発明の医薬組成物を、抗癌剤と組み合わせる。本明細書中で使用する用語「抗癌剤」は、癌、腫瘍、転移および／または血管新生障害を有する患者に癌の処置の目的のために投与するあらゆる剤に関する。抗癌剤は、特に好ましくは、サイトカイン、ケモカイン、アポトーシス促進剤、インターフェロン、放射性化合物、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬、細胞分裂阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤および血管新生阻害剤またはそれらの組み合わせを含む群から選択される。抗癌剤が核酸および／またはタンパク代謝、細胞分裂、ＤＮＡ複製、プリン、ピリミジンおよび／またはアミノ酸生合成、遺伝子発現、ｍＲＮＡプロセシング、タンパク質合成、アポトーシスまたはそれらの組み合わせを修正、特に低減するのが、好ましい。

本発明をまた、本発明の化合物を含むキットとして実行することができる。キットは、（ａ）有効量の式（Ｉ）で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、ならびに（ｂ）有効量のさらなる活性化合物の個別のパックからなる。キットは、好適な容器、例えば箱またはカートン、個々のビン、袋またはアンプルを含む。キットは、例えば個別のアンプルを含んでもよく、各々は、有効量の式（Ｉ）で表される化合物、ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、ならびに有効量のさらなる医薬活性化合物を、溶解したかまたは凍結乾燥された形態において含む。本発明のキットはまた、書面の指示を含むか、または本発明の化合物の取り扱いを説明する書面の指示の方向に使用者を指示する記事を含んでもよい。

本発明において、式（Ｉ）もしくはその従属式で表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの活性によって引き起こされ、促進され、かつ／または伝播する疾患の予防、治療および／または進行抑制のために使用する。本発明は、したがってまた、式（Ｉ）もしくはその従属式で表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの活性によって引き起こされ、促進され、かつ／または伝播する疾患の予防、治療および／または進行抑制のための医薬の調製のための使用に関する。

本発明において、式（Ｉ）もしくはその従属式で表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの活性によって引き起こされ、促進され、かつ／または伝播する疾患の予防、治療および／または進行抑制において使用するのに適している。対応するシグナル経路の識別のために、および例えば様々なシグナル経路の間の相互作用を検出するために、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル(Khwaja et al. (1997) EMBO 16: 2783)およびトランスジェニック動物のモデル(White et al. (2001) Oncogene 20: 7064)が、開発されている。

シグナル伝達カスケードのある段階を決定するために、相互作用する化合物を、シグナルを変調させるために使用することができる(Stephens et al. (2000) Biochemical J 351: 95)。さらに、本発明の化合物をまた、動物および／もしくは細胞培養モデルにおける、または本出願において述べた臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル経路を試験するための試薬として使用することができる。本明細書中で議論するように、これらのシグナル経路は、様々な疾患に関連する。したがって、本発明の化合物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼによる関与を伴うシグナル経路に依存する疾患の予防、治療および／または進行抑制において有用である。

本発明において、式（Ｉ）もしくはその従属式で表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物は、癌、腫瘍、転移、血管新生障害、レトロウイルスによる疾患および／または免疫疾患の予防、治療および／または進行抑制、特に癌、腫瘍、転移および／または血管新生障害における使用に適している。本発明において、式（Ｉ）もしくはその従属式で表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物はまた、老化のプロセスの緩徐化において使用するのに適しており、ここで緩徐化は、処置した宿主または細胞、細胞培養物、組織またはその器官の寿命の対応する正の、もしくは負の対照および／または統計との比較を参照して起こる。医薬化合物の宿主がまた本発明の保護の範囲に含まれることは、言うまでもない。

腫瘍は、特に、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部、頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭、肺、皮膚、血液および免疫系の疾患の群から選択され、かつ／または癌は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、大腸癌、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の群から選択される。

本発明のさらなる態様は、放射線治療および／または少なくとも１種のさらなる活性化合物と組み合わせての、好ましくは放射線治療および／または抗癌剤と組み合わせての本発明の化合物に関する。臨床的に好ましく使用する産業的照射方法は、限定されずに光子照射（古典的な電磁気学的Ｘ線／ガンマ放射線）、プロトン照射、重粒子線照射（イオン化炭素）およびニュートロン照射を含む。

本発明の意味におけるこれらの放射線治療および他の好適な放射線治療は、例えば、Herrmann et al. (2006) Klinische Strahlenbiologie [Clinical Radiation Biology], Elsevier Munich、第４版、67-68；Bhide & Nutting (2010) BMC Medicine 8: 25；Choi & Hung (2010) Current Urology Reports 11(3): 172から当業者に知られている。最も頻繁な適用として、光子照射は、可能な最も正確な集束のための照射計画および実行においてＩＭＲＴ（強度変調放射線療法）方法および画像化方法（三次元等角放射線療法）によって技術的に洗練された。

本発明の化合物は、既存の癌化学療法および照射において相乗効果を達成し、かつ／または既存の癌化学療法および照射の効能を回復する。放射線療法と組み合わせてのＶＥＧＦの阻害の相乗作用は、従来技術(WO 2000/61186)に記載されている。さらなる医薬活性化合物は、特に好ましくは、血管新生を阻害し、したがって腫瘍細胞の成長および拡散を阻害する化学療法薬である。

その例は、リボザイムおよびアンチセンスを含み、ＶＥＧＦ受容体に向けられるＶＥＧＦ受容体阻害剤、ならびにアンジオスタチンおよびエンドスタチンである。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗悪性腫瘍薬のさらなる例は、一般的にアルキル化剤、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン(epidophyllotoxin)、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロンまたは白金配位錯体を含む。

別の態様において、抗癌剤は、特に好ましくはエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬、細胞分裂阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤および血管新生阻害剤の群から選択される。さらに、医薬組成物に関する本発明の前の教示およびその態様は、それが適切と見られる場合には有効であり、限定されずに第２の医学的適応症に適用することができる。非常に特に好ましい態様は、本発明の化合物を放射線治療および／または細胞分裂阻害剤と組み合わせて包含する。

本発明の尚さらなる態様は、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の、癌細胞の抗癌剤および／またはイオン化放射線に対する感作、但し感作がヒトまたは動物身体上でin vivoで起こらない、のための使用に関する。感作は、好ましくはex vivoまたはin vitroで、化合物をセリン／トレオニンプロテインキナーゼを含む細胞、細胞培養物、組織または器官に投与することにより起こる。ex-vivoでの使用を、特に癌、腫瘍、転移および／または血管新生障害の群から選択される疾患によって影響される動物生物から生じる動物細胞の場合において使用する。

ex vivoで処理した細胞を、後の調査のために培養物中に維持を継続するかまたは、宿主動物もしくは別の動物であり得る動物中に移送することができる。本発明のex-vivoでの感作は、化合物の特定の作用を試験するために特に有利であり、したがってin-vivoでの用量を、これらのex-vivoでのデータの評価に伴って相応してあらかじめ調節することができる。その結果、治療的効果は、著しく向上する。あるいはまた、本発明をまた、in-vivoでの使用のために設計し、癌細胞の抗癌剤および／またはイオン化放射線に対する感作のための使用のための、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

本発明はさらに、癌、腫瘍、転移、血管新生障害、レトロウイルスによる疾患、免疫疾患および／または老化のプロセスの予防、治療および／または進行抑制のための方法であって、有効量の本発明の少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を処置するべき対象に投与する、前記方法を教示する。

本発明の意味における好ましい対象は、ヒトまたは動物、特に好ましくはヒトである。当業者には、当該当業者が本発明の化合物を投与することができ、それを当然また本発明の医薬組成物として、様々な用量において生物、特にヒト患者に対して使用することができることは、ここで知られている。投与の有効量およびタイプを、当業者によって常習的な実験によって決定することができる。本発明の前の教示およびその態様は、それが適切と見られる場合には有効であり、限定されずに処置方法に適用することができる。

すべての前記の、およびさらなる構成要素または構成成分は、当業者に熟知されており、常習的な実験において本発明の教示についての特定の態様を経験することができる。記載において引用したすべての文献は、それらの全体において参照として本発明の開示中に組み入れられることをこれによって意図する。

本明細書中に提示した本発明の一部として、式（Ｉ）で表される新規なモルホリニルベンゾトリアジン化合物は、初めて提供された。本発明の化合物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、特にＤＮＡ−ＰＫを親和的に(affinitively)、かつ／または選択的に抑制する。式（Ｉ）からの化合物およびその誘導体は、高い特異性および安定性、低い製造費用および容易な取り扱いによって識別される。これらの特性は、交差反応性の欠如および対応する標的構造との信頼可能であり、安全な相互作用を含む、作用の再現可能な方式についての根拠を形成する。本発明はまた、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、特にＤＮＡ−ＰＫのシグナル伝達カスケードの阻害、調節および／または変調のための本モルホリニルベンゾトリアジン誘導体の使用を含み、したがって研究および／または診断のための新規な手段を提供する。

前記化合物を含む医薬および医薬組成物ならびにキナーゼによって促進された障害の処置のためのこれらの化合物の使用は、さらに、ヒトおよび動物において直接的かつ即時の症状の緩和を達成するのを可能にする広範な治療のための高度に有望なアプローチである。これは、単独治療として、または他の抗悪性腫瘍療法と組み合わせて重篤な疾患、例えば癌に有効に対抗するのに特に有利である。

ＤＮＡ修復プロセスにおけるＤＮＡ−ＰＫによる重要な関与およびＤＮＡ−ＰＫ阻害剤によって哺乳動物細胞がより放射線感受性となることが可能になるという証拠によって、ＤＮＡ−ＰＫまたはＤＮＡ−ＰＫ／ＡＴＭまたはＡＴＭに特異的な阻害剤の、例えば、固形癌腫瘍のＤＮＡ−ＤＳＢを目的とする放射線療法および／または化学療法による処置の一部としての治療的使用が可能になる。式（Ｉ）で表される化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグおよび／または代謝産物は、前記臨床的疾患像の場合においてのみならず、同様にＤＮＡ−ＰＫシグナル伝達カスケードと関連する、特に細胞増殖および遊走の阻害に関するすべての疾患の診断および治療においても有効である。

さらに、本発明の阻害剤を、レトロウイルス組込みの抑制によるレトロウイルスによる疾患の処置において使用することができる(R. Daniel (1999) Science 284: 644)。最後に、本発明の阻害剤を、免疫調節物質およびテロメアの維持のモジュレーターとして使用することができる。低分子量の阻害剤を、個々に、ならびに／または他の処置手段、例えば外科的介入、免疫療法、放射線療法および／もしくは化学療法と組み合わせて使用する。後者は、単独治療および／またはオンターゲット／オフターゲット併用治療としてのあらゆる所望のＮＭＥ（つまりＮＣＥおよび／またはＮＢＥ）での標的治療に関する。

細胞プロセスをｄｓＤＮＡの修復によって調節する酵素のそれらの驚くほど強く、かつ／または選択的な阻害のために、本発明の化合物を有利には低い用量において投与することができ、一方それらは、従来技術のより有効でない、またはより選択性でない阻害剤と比較して同様であるか、またはさらに優れた生物学的効能を達成する。低減された用量はまた、低減された医学的副作用を伴うかまたはそれを伴わない。さらに、本発明の化合物による高度に選択的な阻害はまた、所望されない副作用の低減に反映され、それは用量に依存しない。特に、本発明の化合物は、ｈＥＲＧ活性を有しない。活性のこの欠如は、ベンゾトリアジン骨格のためである。

本発明が、本明細書中に記載した特定の化合物、医薬組成物、使用および方法に限定されないことは、そのようなものが変化し得るため、言うまでもない。さらに、本明細書中で使用する用語が専ら特定の態様の記載の目的を果たし、本発明の保護の範囲を限定することを意図しないことは、言うまでもない。ここで添付した特許請求の範囲を含む明細書中で使用する単数形における語形、例えば「１つの(a)」または「その(the)」は、文脈が他に具体的に示さない限り複数系における等価なものを含む。例えば、「１種の化合物」への言及は、次に同一であるかまたは異なり得る単一の化合物または複数の化合物を含み、あるいは「方法」への言及は、当業者に知られている等価なステップおよび方法を含む。

本発明を、特定の態様の非限定的例を参照してより詳細に以下に説明する。例は、特に、具体的に例示した特徴の組み合わせに限定されず、代わりに例示的な特徴を、本発明の目的が達成される限り次に自由に組み合わせることができるものと解釈されるべきである。

本明細書中で、すべての温度を℃において示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶によって精製する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール ９：１。

ＮＭＲ（１Ｈ）を、以下のパラメーターで行った。
機器：Bruker Avance DRX 500、Bruker Avance 400、Bruker DPX 300
基準：ＴＭＳ
ＴＤ（時間領域＝データ点またはデジタル分解能の数）：６５５３６
溶媒：ＤＭＳＯ ｄ６
ＮＳ（走査の数）：３２
ＳＦ（分光計周波数＝透過周波数）：５００ＭＨｚ
ＴＥ（温度）：３０３Ｋ

ＨＰＬＣ−ＭＳを、以下のパラメーターで行った。
機器：Agilent Technologies 1200シリーズ
方法：ESI1ROD.MおよびPOLAR.M（３．８分、溶媒勾配）
カラム：ChromolithSpeedROD RP18e50-4.6
溶媒：アセトニトリル＋０．０５％のＨＣＯＯＨ／脱イオン水＋０．０４％のＨＣＯＯＨ
検出波長：２２０ｎｍ
ＭＳタイプ：ＡＰＩ−ＥＳ

例１：７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］−１，２，３−トリアジン−４−オンの合成
５９．２３ｇ（０．３８７ｍｏｌ）のベンゾトリアゾール−１−オール、６５．７７６ｍｌ（０．３８７ｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンおよび７４．１５ｇ（０．３８７ｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、連続的に室温で、６００ｍｌのジメチルホルムアミド中の５０．０ｇ（０．３２２ｍｏｌ）の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸の溶液に加えた。メタノール（７ｍｏｌ／ｌ）中の６４．４６ｍｌ（０．４５１ｍｏｌ）のアンモニアを、撹拌しながら滴加し、混合物を１８時間撹拌した。水（２ｌ）および濃塩化ナトリウム溶液（０．５ｌ）を、バッチに加えた。混合物を、酢酸エチル（各回０．７５ｌ）で３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をその後Rotavapor中で除去した。残留物を２−メトキシ−２−メチルプロパン（０．２ｌ）およびリグロイン（０．１ｌ）とともに粉末にした。結晶質沈殿物を吸引しながら濾別し、乾燥キャビネット中で乾燥し、４４．５ｇの２−アミノ−４−フルオロベンズアミドを固体として与えた。

７５ｍｌの水中の３５．８５ｇ（０．５２０ｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムを、室温で１．４ｌの塩酸（２５％）中の４４．５ｇ（０．２８９ｍｏｌ）の２−アミノ−４−フルオロベンズアミドの懸濁液に滴加した。混合物を氷冷しながら２時間撹拌した。堆積した沈殿物を吸引しながら濾別し、水ですすぎ、６０℃で真空乾燥キャビネット中で乾燥し、３２．５８ｇの７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］−１，２，３−トリアジン−４−オンを固体として与えた；

３２．５ｇ（０．１９６ｍｏｌ）の７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］−１，２，３−トリアジン−４−オンを、１２０℃で５時間、３００ｍｌのモルホリン中で撹拌しながら加熱した。沈殿した生成物を吸引しながら５０℃で濾別し、沈殿物を水で洗浄し、吸引しながら濾別し、真空乾燥キャビネット中で４８時間乾燥し、３０．５ｇの７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］−１，２，３−トリアジン−４−オンを固体として与えた；

例２：チアゾリルピペリジンの合成
３１０ｍｌ（２．２４ｍｏｌ）のトリエチルアミンを、室温で撹拌しながら、２．５ｌのジクロロメタン中の５００ｇ（２．１８ｍｏｌ）の（Ｓ）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に加えた。１５分後、反応混合物を−１℃に冷却し、１１３５ｇ（２．１８ｍｏｌ）のベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２３４ｇ（２．４ｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルアミン塩酸塩および３２０ｇ（２．３１ｍｏｌ）のトリエチルアミンを、連続的に滴加した。１５分後、反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を３ｌのジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油を得た。得られた油（１．５ｋｇ）を、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離し、４８９ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（メトキシメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートを油として与えた；メタノール中の旋光値［α］^２０ _Ｄ＝＋１９．３°；

１３６．６ｇ（０．３２ｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１５％）を、−６８℃で１ｌのテトラヒドロフラン中の２５ｇ（０．２９１ｍｏｌ）のチアゾールの溶液に滴加した。混合物を０℃に加温し、その後−４０℃に冷却した。この混合物を、次に１．４ｌのテトラヒドロフラン中の７９．２ｇ（０．２９１ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（メトキシメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液に、−５０℃で滴加した。反応混合物を次に０℃にゆっくり加温し、２ｌの氷水を加えた。２ｌの水および２ｌの飽和塩化ナトリウム溶液の添加の後、粗混合物を合計４ｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物（８７ｇ）をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、７６．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（チアゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを茶色の樹脂として与えた；メタノール中の旋光値［α］^２０ _Ｄ＝＋２７．４°；

窒素雰囲気下で、０．５ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（チアゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、３．３７４ｍｌ（３．３７４ｍｍｏｌ）のリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液）を、その後室温で滴加した。６０分後、２０ｍｌの酢酸（１０％）を加えた。水、飽和塩化ナトリウム溶液および酢酸エチルを、次に連続的に加えた。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで後抽出し、合わせた有機相を、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、蒸発させ、０．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヒドロキシチアゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートをＳ−ピペリジンのジアステレオマー混合物として比率７０：３０（極性：無極性）において与えた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９９。

窒素雰囲気下で、１７．２ｇ（０．０５８ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（チアゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、２００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、１２１．８ｍｌ（０．１２２ｍｏｌ）のリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムハイドライド（テトラヒドロフランに溶解した１．０Ｍ溶液）を、その後−４〜＋２℃で滴加した。反応混合物を０℃で３０分間および次に室温で１時間撹拌した。氷水をその後加え、その間温度は１℃に上昇した。飽和塩化ナトリウム溶液および酢酸エチルの添加の後、無機残留物を濾別した。水および飽和塩化ナトリウム溶液を濾液に加え、それを次に酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸発させ、１９．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヒドロキシチアゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートをＳ−ピペリジンのジアステレオマー混合物として比率３０：７０（極性：無極性）において与えた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９９；メタノール中の旋光値［α］^２０ _Ｄ＝＋４．８°。

６．９１ｇ（０．１０２ｍｏｌ）のイミダゾールおよび２６．４３５ｍｌ（０．２０１ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランを、２２℃で２５０ｍｌのジクロロメタン中の１９ｇ（０．０５８ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヒドロキシチアゾール−２−イル−メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート［ジアステレオマー混合物］の溶液に連続的に加えた。２５０ｍｌの氷水を、反応混合物に加えた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し、３．４４ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル−シラニルオキシ）チアゾール−２−イルメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（メタノール中の旋光値［α］^２０ _Ｄ＝＋２８．０°）および１．１９ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）チアゾール−２−イルメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（メタノール中の旋光値［α］^２０ _Ｄ＝−１．３°）を与えた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３７。

３０ｍｌの塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）を、＋５℃で３０ｍｌのジクロロメタン中の１．０８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）チアゾール−２−イルメチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液に滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。蒸発によって、１．０３ｇの（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）チアゾール−２−イル−メチル］ピペリジニウム塩酸塩を与えた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３７；メタノール中の旋光値［α］^２０ _Ｄ＝−１８．１°。塩酸塩を１０ｍｌの水に溶解し、氷浴中で冷却し、１ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）を滴加した。沈殿物を酢酸エチルで吸収させ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、０．８ｇの（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）チアゾール−２−イルメチル］ピペリジンを非結晶質樹脂として与えた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３７；メタノール中の旋光値［α］^２０ _Ｄ＝−２２．１°。

例３Ａ：（Ｓ）−［（Ｓ）−１−（７−モルホリン−４−イルベンゾ［ｄ］−１，２，３−トリアジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］チアゾール−２−イルメタノールの合成
１０ｍｌのアセトニトリル中の２５８．６ｍｇ（０．４８７ｍｍｏｌ）のベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの溶液を、室温で８７ｍｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）の７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］−１，２，３−トリアジン−４−オンおよび４０ｍｌのアセトニトリルの懸濁液に滴加した。８３．８７μｌ（０．５６２ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンをその後加え、混合物を４５分間撹拌した。８ｍｌのアセトニトリル中の２２０．１５ｍｇ（０．４８７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）チアゾール−２−イルメチル］ピペリジンの溶液を滴加し、混合物を室温で３時間撹拌した。粗混合物を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に有機相を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し、１５６ｍｇの４−｛（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）チアゾール−２−イル−メチル］ピペリジン−１−イル｝−７−モルホリン−４−イルベンゾ［ｄ］−１，２，３−トリアジンを与えた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６５１。

７．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の４９１．２ｍｇ（１．５５７ｍｍｏｌ）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物の溶解した溶液を、７．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１５６ｍｇ（０．２２２ｍｍｏｌ）の４−｛（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）チアゾール−２−イルメチル］ピペリジン−１−イル｝−７−モルホリン−４−イルベンゾ［ｄ］−１，２，３−トリアジンの溶液に滴加し、混合物を、その後室温で２．５時間撹拌した。水を反応混合物に加え、それを次にジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し、５５．３ｍｇの（Ｓ）−［（Ｓ）−１−（７−モルホリン−４−イルベンゾ［ｄ］−１，２，３−トリアジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］チアゾール−２−イルメタノールを与えた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１３；

（Ｓ）−［（Ｓ）−１−（７−モルホリン−４−イルベンゾ［ｄ］−１，２，３−トリアジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］チアゾール−２−イルメタノールの生化学的活性は、１ｎＭであり（例４からのアッセイ）、一方細胞活性は、サブマイクロモル(sub-micromolar)範囲にあった（例５からのアッセイ）。
例３Ａに従って製造した化合物を、表１（ピリダジン類似体番号１４〜１５なし）および２に示す。

例３Ｂ：（６−メトキシピリダジン−３−イル）−［（Ｓ）−１−（７−モルホリン−４−イルベンゾ［ｄ］−１，２，３−トリアジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］メタノールの合成
ステップ１：ピリジン−３−イルアセトニトリル（１４．３ｇ、０．１１９ｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に、２１℃で窒素雰囲気下で溶解した。溶液を−４℃に冷却し、水素化ナトリウム（パラフィン油中の６０％懸濁液、９．９６ｇ、０．２４９ｍｏｌ）を、分割して加えた。得られた茶色の懸濁液を０℃で４５分間撹拌し、３−クロロ−６−メトキシ−ピリダジン（３４．４７ｇ、０．２３１ｍｏｌ）をその後加えた。混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。冷却後、慣用の精製操作によって、１８．６ｇ（６８％収率）の（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イルアセトニトリルを与えた；

ステップ２：（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イルアセトニトリル（７．７ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍｌ）に２３℃で窒素雰囲気下で溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．１６ｇ、０．０３７ｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２３℃で３０分間撹拌し、−４℃に冷却し、過酸化水素（３０％溶液、１１．３４ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）をゆっくり滴加した。反応混合物を、０℃でさらに３０分間およびその後室温で２時間撹拌した。慣用の精製操作によって、３．４６ｇ（４８％収率）の（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イルメタノンを与えた；

ステップ３：（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イルメタノン（１．３１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍｌ）に溶解し、酸化白金（ＩＶ）水和物（８０％のＰｔ、０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、水素を供給しながら撹拌した。慣用の精製操作によって、１．２６ｇ（９３％収率）の（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−３−イルメタノールが粗生成物を与え、それを次のステップにおいて直接使用した；
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２２４。

ステップ４：（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−３−イルメタノール（１．２６ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、水（１０ｍｌ）中の炭酸水素ナトリウム（０．９５ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２３ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）をその後加えた。混合物をさらに１時間撹拌し、次に慣用の精製操作を施し、１．０９ｇ（６０％収率）のｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを与えた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２４。

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４６ｇ、４．５２ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中の塩化水素（４Ｎ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後慣用の精製操作を施し、１．２ｇ（１００％収率）の（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−３−イルメタノール塩酸塩を与えた；
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２２４。

ステップ６：７−モルホリン−４−イルベンゾ［ｄ］−１，２，３−トリアジン−４−オール（３２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に室温で懸濁させた。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（９６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７エン（３２０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、その後加え、混合物を３０分間撹拌した。（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−３−イルメタノール塩酸塩（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した溶液を、次に滴加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。慣用の精製操作およびクロマトグラフィーによって、（Ｓ）−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−［（Ｓ）−１−（７−モルホリン−４−イルベンゾ［ｄ］−１，２，３−トリアジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］メタノール（２６ｍｇ）および（Ｒ）−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−［（Ｓ）−１−（７−モルホリン−４−イルベンゾ［ｄ］−１，２，３−トリアジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］メタノール（４０ｍｇ）が得られた；
分析は表１を参照。

例３Ｂに従って製造したピリダジン類似体を、表１および４に示す。

例４：ＤＮＡ−ＰＫ／生化学的アッセイ
キナーゼ分析を、ストレプトアビジンで被覆した３４８ウェルマイクロタイターフラッシュプレート(FlashPlates)（登録商標）中で行った。このために、３６．５μｌの全容積における１．５μｇのＤＮＡ−ＰＫ／タンパク質複合体および１００ｎｇのビオチン化基質、例えばＰＥＳＱＥＡＦＡＤＬＷＫＫビオチン−ＮＨ２（「ビオチン−ＤＮＡ−ＰＫペプチド」）（３４．２５ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ、７．８５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、６８．５ｍＭのＫＣｌ、５μＭのＡＴＰ、６．８５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．１４ｍＭのＥＧＴＡ、０．６９ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．４）を、室温で９０分間、ウェルあたり５００ｎｇのウシ胸腺からのＤＮＡ、０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰおよび１．８％のＤＭＳＯと共に、試験化合物と共に、または試験化合物なしでインキュベートした。反応を、５０μｌ／ウェルの２００ｍＭのＥＤＴＡを使用して停止した。

室温でさらなる３０分のインキュベーションの後、液体を除去した。各ウェルを、１００μｌの０．９％の塩化ナトリウム溶液で３回洗浄した。非特異的反応（ブランク値）を、１０μＭの独自のキナーゼ阻害剤を使用して測定した。放射能測定を、TopCountによって行った。ＩＣ_５０値を、ＲＳ１(Kashishian et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 1257)において計算し、表１にまとめる。これらの化合物は、好ましくは、０．１μＭ未満の、特に好ましくは０．０２μＭ未満のＩＣ_５０を有する。表２、３および４からのすべての化合物は、１μＭ未満の、好ましくは０．１μＭ未満の、特に好ましくは０．０２μＭ未満の、非常に特に好ましくは０．０１μＭ未満のＩＣ_５０値を有する活性を示した。

例５：セリン２０５６における細胞ＤＮＡ−ＰＫリン酸化
ＨＣＴ１１６細胞を、１０％の胎児ウシ血清、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭのグルタミンを有するＭＥＭアルファ培地中で、３７℃および１０％ＣＯ_２で培養した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡの補助によって培養容器の底部から剥離させ、遠心分離管中で遠心分離して除去し、新鮮な培地中に吸収させた。細胞密度を、その後決定した。２００，０００の細胞を、１ｍｌの培養培地中に１２ウェル細胞培養プレートのキャビティあたり播種し、一晩培養した。翌日、新鮮な培養培地中の１０μＭのブレオマイシンおよび試験物質を、細胞に加え、これらをさらに６時間培養した。

細胞溶解を、その後行った。細胞溶解物を、ＤＮＡ−ＰＫ特異性抗体（Ａｂｃａｍ ａｂ１３８５２：全ＤＮＡ−ＰＫ；ａｂ１８１９２：ホスホセリン２０５６ＤＮＡ−ＰＫ）およびウェスタンブロットによるＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動によって調査した。酵素的反応を、化学発光試薬の補助によって発生させた。化学発光を、ドキュメンテーションシステム(VersaDoc^TM, Bio-Rad, USA)の補助によって記録し、機器に特有のソフトウェア(Quantity One)の補助によって密度的に(densitometrically)評価した。ホスホ−ＤＮＡ−ＰＫ特異性抗体についてのシグナルを、全タンパク質ＤＮＡ−ＰＫに対する抗体についてのシグナルに対して規格化した。ＩＣ_５０値および百分率阻害データを、ブレオマイシンで処理したビヒクル対照群のシグナルレベルに対して参照することにより決定した。

例６：セルコロニー成長試験
結腸直腸癌細胞株ＨＣＴ１１６を、１０％の胎児ウシ血清、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭのグルタミンを有するＭＥＭアルファ培地中で、３７℃および１０％ＣＯ_２で培養した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡの補助によって培養容器の底部から剥離させ、遠心分離管中で遠心分離して除去し、新鮮な培地中に吸収させた。細胞密度を、その後決定した。３００の細胞を、６ウェル細胞培養プレート中で２ｍｌの培養培地中に播種し、一晩培養した。翌日、細胞を試験物質で１時間処理し、その後細胞培養プレートを、規定された線量のＸ線（一般的に０、２．４、４．８、１２グレイ；照射機器：Faxitron RX-650；Faxitron X-Ray LLC, USA）で処理した。

用量／効果の関係を決定するために、細胞を、様々な濃度の試験物質で処理した。照射の後、細胞を、試験物質の存在下でさらに２４時間培養し、培養培地を、次に試験物質を有しない培養培地と交換し、細胞をさらに６〜８日間培養した。形成した細胞コロニーを、その後クリスタルバイオレットの補助によって染色し、コロニー計数器(Gelcount, Oxford Optronics, UK)において計数した。用量／効果曲線、特にＩＣ_５０値を、曲線適応機能を非線形の用量／効果の関係について使用して決定した。例１２の化合物は、４．８グレイで０．４μＭ未満のＩＣ_５０値を示した。

例７：トレオニン６８における細胞ＣＨＫ２リン酸化
ＨＣＴ１１６細胞を、１０％の胎児ウシ血清、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭのグルタミンを有するＭＥＭアルファ培地中で、３７℃および１０％ＣＯ_２で培養した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡの補助によって培養容器の底部から剥離させ、遠心分離管中で遠心分離して除去し、新鮮な培地中に吸収させた。細胞密度を、その後決定した。５０，０００の細胞を、０．１ｍｌの培養培地中に９６ウェル細胞培養プレートのキャビティあたり播種し、一晩培養した。翌日、新鮮な培養培地中の１０μＭのブレオマイシンおよび試験物質を、細胞に加え、これらをさらに６時間培養した。

細胞の溶解の後、ＣＨＫ２キナーゼのホスホ−トレオニン６８を、ホスホ−ＣＨＫ２（Ｔｈｒ６８）特異的ＥＬＩＳＡ検出システム（カタログ番号７０３７、Cell Signaling Technologies, USA）の補助によって溶解物中で検出した。ＥＬＩＳＡ色反応を、４５０ｎｍで分光光度法で測定した。刺激していない対照（ブレオマイシンを有しないビヒクル対照）の消滅を、処理群の消滅値から減じた。ブレオマイシンで処理した対照を、１００％に等しく設定し、すべての他の消滅値を、それに関連して設定した。ＩＣ_５０値を、GraphPad Prism統計プログラム(GraphPad Software, USA)またはAssay Explorer (Symyx Technologies Inc., USA)の補助によって決定した。

例８：医薬組成物
例Ａ：注射バイアル
３ｌの２回蒸留水中の１００ｇの本発明の活性化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎの塩酸を使用してｐＨ６．８に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各注射バイアルは、５ｍｇの本発明の活性化合物を含んでいた。

例Ｂ：坐剤
１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの２０ｇの本発明の活性化合物の混合物を溶融させ、型中に注ぎ、放冷した。各坐剤は、２０ｍｇの本発明の活性化合物を含んでいた。

例Ｃ：溶液
溶液を、１ｇの本発明の活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４*２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４*１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから９４０ｍｌの２回蒸留水中に製造した。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、照射によって滅菌した。この溶液を、点眼薬の形態で使用することができる。

例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の活性化合物を９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合した。

例Ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明の活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方式で押圧して錠剤を得、各錠剤が１０ｍｇの本発明の活性化合物を含むようにした。

例Ｆ：糖衣錠
錠剤を、例Ｅと同様にして押圧し、次に慣用の方式でスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび色素のコーティングで被覆した。

例Ｇ：カプセル
２ｋｇの本発明の活性化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に慣用の方式で、各カプセルが２０ｍｇの本発明の活性化合物を含むように導入した。

例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の１ｋｇの本発明の活性化合物の溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各アンプルは、１０ｍｇの本発明の活性化合物を含んでいた。

例Ｉ：吸入スプレー
１４ｇの本発明の活性化合物を、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、溶液を、ポンプ機構を有する標準的な商業的スプレー容器中に移送した。溶液を、口または鼻中に噴霧することができる。１回のスプレー噴射（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当した。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）
   式中、
   Ｒ^１はＨｅｔ^１またはＡｒを示し；
   Ｒ^２、Ｒ^３は、互いに独立してＹもしくはＯＹを示すか、または一緒にまた−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−を示し；
   Ｒ^４はＡまたは（ＣＨ_２）_ｎＯＡを示し；
   Ｌは、−ＣＲ^２Ｒ^３−、単結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ（Ｈａｌ）−、−Ｃ（Ｈａｌ）_２−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ（ＯＹ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＹ_２−、−ＮＹＣＯ−、−ＮＨＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ^４ＣＯ−、−ＮＹＳＯ_２−、−Ｃ（＝ＮＲ^４）−、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、−ＣＹ（ＮＹ_２）−、−ＣＹ（ＣＮ）−、−ＣＹ（Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ）−、−ＣＹ（Ｈｅｔ^２）−または−ＣＹ（Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^２）−を示し；
   ＹはＨまたはＡを示し；
   Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、１〜７個のＨ原子はＨａｌによって置き換えられていてもよく；
   Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、１〜４個のＨ原子はＨａｌによって置き換えられていてもよく；
   Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、（ＣＨ_２）_ｐＯＹ、Ｒ^４、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^４、ＣＯＯＹ、ＮＹ_２、ＮＹＣＯＹおよび／もしくはＣＮによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示し；
   Ｈｅｔ^１は、２〜９個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、（ＣＨ_２）_ｐＯＹ、Ｒ^４、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^４、＝Ｏ、ＣＯＯＹ、ＮＹ_２、ＮＹＣＯＹ、ＣＯＮＹ_２、Ｃｙｃ、Ｈｅｔ^２および／もしくはＣＮによって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の、または二環式のヘテロアリールを示し；
   Ｈｅｔ^２は、２〜７個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡによって単置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し；
   ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し；
   ｍは０、１または２を示し；ならびに
   ｎ、ｐは、互いに独立して０、１、２、３、４または５を示す、
   で表される化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
2. Ｒ^１がＨｅｔ^１を示す、
   請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^２、Ｒ^３が互いに独立してＹまたはＯＹを示す、
   請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｌが−ＣＲ^２Ｒ^３−を示す、
   請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｈｅｔ^１が２〜８個のＣ原子および１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＨａｌ、（ＣＨ_２）_ｐＯＹ、Ａおよび／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールを示す、
   請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
6. 従属式（ＩＡ）
   式中、
   Ｒ^１はＨｅｔ^１またはＡｒを示し；
   Ｒ^２はＹまたはＯＹを示し；
   Ｒ^３はＯＹまたはＡを示し；
   Ｒ^２、Ｒ^３は一緒にまた−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−を示し；
   Ｌは−ＣＲ^２Ｒ^３−を示し；
   ＹはＨまたはＡを示し；
   Ａは１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、１〜５個のＨ原子はＨａｌによって置き換えられていてもよく；
   Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌおよび／もしくは（ＣＨ_２）_ｐＯＹによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示し；
   Ｈｅｔ^１は、２〜８個のＣ原子ならびに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＨａｌ、（ＣＨ_２）_ｐＯＹ、Ａおよび／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式または二環式ヘテロアリールを示し；
   ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し；ならびに
   ｎ、ｐは、互いに独立して０、１、２、３または４を示す、
   を有する、請求項１に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
7. 従属式（ＩＢ）
   式中、
   ＹはＨまたはＡを示し；
   Ａは１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、１〜３個のＨ原子はＨａｌによって置き換えられていてもよく；
   Ｈｅｔ^１は、非置換であるかまたはＨａｌ、（ＣＨ_２）_ｐＯＹ、Ａおよび／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されていてもよい、以下の群から選択されるヘテロアリールを示し；
   ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し；ならびに
   ｐは０、１または２を示す、
   を有する、請求項１に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
8. 以下の群：
   から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
9. 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、以下のステップ：
   （ａ）式（ＩＩ）
   で表される化合物と、式（ＩＩＩ）または（Ｖ）
   式中、Ｒ^１、Ｌおよびｍは請求項１において示した意味を有する、
   で表される化合物と反応させ、
   式（Ｉ）
   式中、Ｒ^１、Ｌおよびｍは請求項１において示した意味を有する、
   で表される化合物を得ること、
   ならびに任意に
   （ｂ）式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸をそれらの塩の１種に変換すること
   を有する、前記方法。
10. 式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、ＶＩＣ）および／または（ＶＩＤ）
    式中、Ｒ^１、Ｌ、Ａおよびｍは上に示した意味を有する、
    で表される中間体化合物、またはそれらの塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
11. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物の、in vitroでのセリン／トレオニンプロテインキナーゼ、好ましくはＰＩＫＫおよび／またはＡＴＭ、特に好ましくはＤＮＡ−ＰＫの阻害のための使用。
12. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物の、癌細胞の抗癌剤および／または電離放射線に対する感作、ただし感作が人体上でin vivoで起こらない、のための使用。
13. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物を含む、医薬。
14. 活性化合物として、有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物を、薬学的に耐容される補助剤と一緒に、少なくとも１種の抗癌剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
15. 放射線治療と、および／または少なくとも１種の抗癌剤と組み合わせて癌、腫瘍、転移および／または血管新生障害の予防、治療および／または進行抑制において使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。