CN103930408B - 用于癌症治疗的吗啉基苯并三嗪 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们按所有比率的混合物，其中R1、L和m具有在权利要求中指示的含义。式(I)的化合物可用于抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶和使癌细胞对于抗癌剂和/或电离辐射敏感。本发明还涉及式(I)的化合物在癌症、肿瘤、转移瘤或血管发生病症的预防、治疗或过程控制中的用途，与放疗和/或抗癌剂联用。本发明还涉及一种用于制备式(I)化合物的方法，通过使式(II)和(III)的化合物反应，并且任选将式(I)化合物的碱或酸转化为其一种盐。

Description

用于癌症治疗的吗啉基苯并三嗪
本发明涉及式(I)的化合物
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们按所有比率的混合物，其中R1、L和m具有在权利要求中指示的含义。式(I)的化合物可用于抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶和使癌细胞对于抗癌剂和/或电离辐射敏感。本发明还涉及式(I)的化合物在癌症、肿瘤、转移瘤或血管发生病症的预防、治疗或过程控制中的用途，与放疗和/或抗癌剂联用。本发明此外涉及一种用于制备式(I)化合物的方法，通过使式(II)和(III)的化合物反应并任选将式(I)化合物的碱或酸转化为其盐。
DNA-依赖性蛋白质激酶(DNA-PK)为结合DNA活化的丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶。生物化学和遗传学数据显示DNA-PK由以下组成：(a) 催化亚单位，称为DNA-PKcs，和(b) 两种调节组分(Ku70和Ku80)。在功能方面，DNA-PK在一方面为修复DNA双链断裂(DSB)的关键组成，在另一方面为躯体或V(D)J重组的关键组成。此外，DNA-PK及其组分与多重其它生理过程相关连，包括调节染色质结构和调聚维持(Smith和Jackson (1999) Genes and Dev 13:916；Goytisolo等人(2001) Mol. Cell. Biol. 21: 3642；Williams等人(2009) CancerRes. 69: 2100)。
DNA形式的人类遗传学物质不断地经历被反应性氧物类(ROS)攻击，其主要作为氧化代谢的副产物形成。ROS能引起单链断裂形式的DNA损坏。如果在附近发生先前的单链断裂，可引起双链断裂。此外，如果DNA复制分叉遇到损坏的基础模式，可引起单链和双链断裂。此外，外源的影响，例如电离辐射(例如γ或重离子辐射)和某些抗癌药剂(例如博来霉素)能引起DNA双链断裂。DSB可此外作为躯体重组的中间体发生，这是对于所有脊椎动物形成官能免疫系统重要的过程。如果不修复或不正确地修复DNA双链断裂，可发生突变和/或染色体畸变，这可因此导致细胞死亡。为了应对由DNA双链断裂引起的严重危险，真核细胞已发展多种机制来修复它们。高等真核生物主要使用所谓的非同源末端连接(NHEJ)，其中DNA-依赖性蛋白质激酶采取关键的作用。生物化学研究已显示，通过发生DNA-DSB，最有效地活化DNA-PK。其DNA-PK组分已突变且为非官能性的细胞系证明对辐射敏感(Smith和Jackson，1999)。
由于其催化微区（在C-末端催化亚单位(DNA-PKcs)中，共计约500个氨基酸），DNA-PK属于磷脂酰肌醇-3-激酶-相关的激酶(PIKK)的族，其中DNA-PK不是脂质激酶(Hartley等人(1995) Cell 82: 849；Smith和Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916；Lempiäinen和Halazonetis (2009) EMBO J. 28: 3067)。
蛋白质激酶ATM (运动失调-毛细管扩张-突变激酶)同样属于PIKK族。其在DNA损坏识别中也具有中心重要性。遭受运动失调毛细管扩张的患者尤其呈现对电离辐射提高的敏感性。(Lavin和Shiloh (1997) Annu. Rev. Immunol. 15: 177；Rotman和Shiloh(1998) Hum. Mol. Genet. 7: 1555)。
Izzard等人(1999) Cancer Res. 59: 2581已描述PI3激酶抑制剂LY294002在体外实验中抑制DNA-PK的功能。IC50值(50%的酶活性受到抑制的浓度)在相对无效的1.25 µM(5.0 mM ATP)。尽管抑制剂LY294002允许哺乳动物细胞变得更加辐射-敏感（即，电离辐射的细胞毒性提高）的证据原则上暗示用于例如实体癌肿瘤的辐照治疗，但是在细胞方面对于LY294002已证明对电离辐照的敏感性仅微弱提高(Rosenzweig等人(1999) Clin.Cancer Res. 3: 1149)。KuDOS Pharmaceuticals Ltd.已优化引导结构LY294002，并且展现各种DNA-PK抑制剂。引入二苯并噻吩基导致抑制剂NU-7441，为IC50值为20.0 nM的ATP-竞争性化合物(Hardcastle等人(2005) J. Med. Chem. 48: 7829)。KU-0060648将关于DNA-PK的抑制性质与在含水介质中改进的溶解度特性组合，但是PI3K同功酶族的激酶同样被KU-0060648有效抑制。因此迄今为止尚未满足对于有效和选择性DNA-PK抑制剂的长期需要。
本发明基于克服现有技术中指示的缺点和开发有效的DNA-PK抑制剂的目的，所述抑制剂对于PIKK族的相关激酶具有选择性并且具有低分子尺寸，特别是，能有效施用于癌症治疗作为放射敏感剂和化学敏感剂，目的是改进疗效，同时降低副作用。
根据独立权利要求，实现本发明的目的。子权利要求含有优选的实施方案。根据本发明，提供了式(I)的化合物
其中
R1表示Het1或Ar；
R2、R3，彼此独立，表示Y或OY，或者还一起表示-O-(CH2)n-；
R4表示A或(CH2)nOA；
L表示-CR2R3-、单键、-(CH2)n-、-CH(Hal)-、-C(Hal)2-、-(CH2)nCH(OY)-、-(CH2)nCO-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nCONY2-、-NYCO-、-NHCO-NH-、-NR4CO-、-NYSO2-、-C(=NR4)-、-C(=NCN)-、-CY(NY2)-、-CY(CN)-、-CY(O-(CH2)nCN)-、-CY(Het2)-或-CY(O-(CH2)nHet2)-；
Y表示H或A；
A表示具有1-10个C原子的未支化或支化的烷基，其中，1-7个H原子可彼此独立地被Hal置换；
Cyc表示具有3-7个C原子的环烷基，其中1-4个H原子可彼此独立地被Hal置换；
Ar表示未被取代或被以下单取代或二取代的苯基：Hal、(CH2)pOY、R4、(CH2)pOR4、COOY、NY2、NYCOY和/或CN；
Het1表示具有2-9个C原子和1-4个N、O和/或S原子的单环或双环杂芳基，其可未被取代或被以下单取代或二取代：Hal、(CH2)pOY、R4、(CH2)pOR4、=O、COOY、NY2、NYCOY、CONY2、Cyc、Het2和/或CN；
Het2表示具有2-7个C原子和1-4个N、O和/或S原子的单环饱和杂环，其可未被取代或被A单取代；
Hal表示F、Cl、Br或I；
m表示0、1或2；且
n、p，彼此独立，表示0、1、2、3、4或5，
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，
包括它们按所有比率的混合物。
意外地，已发现本发明的化合物提供有对丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶的抑制性质。设计式(I)的化合物使得有效和选择性的DNA-PK抑制发生，其方式为通过它们的吗啉基苯并三嗪核结构，优选哌啶取代与该结构连接，哌啶取代可进而被杂芳基或芳基取代。本发明的化合物因此开启关于抗癌剂的抗癌药作用的全新可能性。显著地，式(I)的化合物在治疗癌症中起到作为放射敏感剂和化学敏感剂的作用。
迄今为止，仅由WO 1992/07844得知2,4-二氨基喹唑啉衍生物在治疗癌症中为化疗剂的增强剂。衍生物解决作为mdr1基因过表达结果的肿瘤细胞的多重抗性，mdr1基因的流出P糖蛋白泵的基因产物保持细胞内活性-化合物浓度低。既未公开物理化学或药理学数据，也未知市售药剂。与此相对，本发明特别揭示式(I)的化合物能特异性抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶，例如DNA-PK。因此，本发明的化合物及其盐具有有价值的药理学性质，同时良好耐受。
就本发明的目的而言，定义式(I)的化合物，使得还用它们来表示药学上可用的衍生物、盐、水合物、溶剂合物、化合物的前体、互变异构体和光学活性形式(例如，像立体异构体、非对映异构体、对映异构体、外消旋物)。用化合物的溶剂合物来表示在化合物上加合惰性溶剂分子，这由于它们的相互吸引力而形成。溶剂合物例如为单水合物或二水合物或醇化物。用药学上可用的衍生物来表示例如本发明化合物的盐和化合物的所谓前体。用前体来表示例如借助烷基或酰基、糖或低聚肽改性的式(I)的化合物，其在有机体中快速解离，以得到本发明的有效化合物。这些还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如，在Int. J. Pharm. 115，61-67 (1995)中描述的。可体内转化为生物活性剂(即，式(I)的化合物)的任何化合物为本发明意义上的前体。由本发明化合物的体内代谢得到的任何生物学活性化合物为本发明意义上的代谢物。式(I)的化合物可具有一个或多个手性中心，因此以各种立体异构形式出现。式(I)包括所有这些形式。
本发明还涉及使用式(I)化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如比率为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000。此处特别优选给出立体异构化合物的混合物。
除非另外明确说明，否则以上和以下，基团R1、R2、R3、R4、L、Y、A、Cyc、Ar、Het1、Het2和Hal以及m、n和p具有式(I)指示的含义。如果单独基团在化合物或基团内多次出现，除非另外明确说明，否则基团彼此独立地采用指示的含义。例如，除非另外明确说明，否则在基团L中的基团YY（它们在L中多次出现）相同或不同，但优选在每一种情况下彼此独立地选自以上和/或以下指示的含义(例如甲基和/或乙基)。本文使用的用于定义化合物的术语通常基于IUPAC组织对于化合物(特别是有机化合物)的规则。除非在说明书或权利要求书中另外说明，否则用于解释本发明的上述化合物的术语总是具有以下含义。
术语"未被取代"指原子团、基团或残基不携带取代基。术语"取代"指原子团、基团或残基携带一个或多个取代基。
本发明意义上的"烷基"或"A"表示饱和或不饱和的烃基，其为未支化(直链)、支化或环状的，并且优选具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子，即，C1-10-烷基。烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、己基。
在本发明的一个优选的实施方案中，"A"为具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的未支化或支化的烷基，其中，1、2、3、4、5、6或7个H原子可彼此独立地被Hal置换。"A"特别优选为具有1、2、3、4、5或6个C原子的未支化或支化的烷基，其中1、2、3、4或5个H原子可彼此独立地被Hal置换。非常特别优选C1-4-烷基，其中，1-3个H原子可彼此独立地被Hal置换。这种类型的C1-4-烷基为例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1,1-三氟乙基或溴甲基，最优选甲基、乙基或三氟甲基。不言而喻，在本发明的式的基团中，"A"的相应含义彼此独立。
本发明意义上的"环烷基"或"Cyc"表示具有1-3个环的饱和与部分不饱和的非芳族环状烃基，其含有3-20个，优选3-12个，特别优选3-9个C原子。通过环烷基的任何环成员，可发生与式(I)的基本结构的键合。合适的环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环戊烯基、环己烯基和环辛二烯基。
在本发明的一个优选的实施方案中，"Cyc"为具有3-7个C原子的环烷基，其中1-4个H原子可彼此独立被Hal置换。特别优选具有3-6个C原子的环烷基。
式(I)的基本结构为任何通用或非通用结构，本发明意义上的任何基团(例如，像Ar、Het1或Het²)可与其键合，以得到本发明的式(I)的化合物。
本发明意义上的术语"芳基"、"碳芳基"或"Ar"表示具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个，优选4-10个，特别优选5-8个C原子的单环或多环芳族烃体系，其可任选被取代。术语"芳基"包括其中芳族环为双环或多环的饱和、部分不饱和和/或芳族体系的一部分的体系，例如如果芳族环通过芳基的任何期望的环成员与"芳基"、"杂芳基"或"杂环基"稠合。与式(I)的基本结构键合可通过芳基的任何环成员发生。合适的"芳基"的实例为苯基、联苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、蒽基、茚满基、茚基、1,2,3,4-四氢萘基，特别是苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-三氟甲基苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-甲基磺酰基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-甲基氨基苯基、邻-、间-或对-二甲基氨基苯基、邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基、邻-、间-或对-甲基氨基磺酰基苯基、邻-、间-或对-氨基羰基苯基、邻-、间-或对-羧基苯基、邻-、间-或对-甲氧基羰基苯基、邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基、邻-、间-或对-乙酰基苯基、邻-、间-或对-甲酰基苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、对-碘苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
在本发明的一个优选的实施方案中，"Ar"为苯基、萘基或联苯基，各自未被取代或被以下单取代或二取代：Hal、(CH2)pOY、R4、(CH2)pOR4、COOY、NY2、NYCOY和/或CN。非常特别优选"Ar"表示未被取代或被以下单取代或二取代的苯基：Hal、(CH2)pOY、R4、(CH2)pOR4、COOY、NY2、NYCOY和/或CN。非常特别优选"Ar"表示未被取代或被Hal和/或(CH2)pOY单取代或二取代的苯基，最优选被Hal和/或OA单取代或二取代的苯基。
本发明意义上的术语"杂芳基"表示2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15，优选2-9，特别优选5-、6-或7-元单环或多环芳族烃基，其含有至少1个，如果适当还含有2、3、4或5个杂原子，特别是氮、氧和/或硫，其中杂原子相同或不同。氮原子的数量优选为0、1、2、3或4，并且氧和硫原子的数量彼此独立为0或1。术语"杂芳基"包括其中杂芳族环为双环或多环的饱和、部分不饱和和/或芳族体系的一部分的体系，例如如果杂芳族环通过杂芳基的任何期望的环成员与"芳基"或"杂环基"稠合。与式(I)的基本结构键合可通过杂芳基的任何环成员发生，只要其显示为化学可感知，其中优选通过C原子键合。
不论其它的取代，"杂芳基"表示，例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-肉啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1,4-苯并二氧杂环己烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基、2,1,3-苯并噁二唑-5-基、咪唑基、三嗪基、酞嗪、吲嗪基、蝶啶基、咔唑基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基或吖啶基。
杂环基团还可部分或完全被氢化。未取代的杂芳基可因此例如还表示2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二氢-2H-苯并-1,4-噁嗪基、2,3-亚甲基二氧基苯基、3,4-亚甲基二氧基苯基、2,3-亚乙基二氧基苯基、3,4-亚乙基二氧基苯基、3,4-(二氟亚甲基二氧基)苯基、2,3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基或还有3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-6-或-7-基、2,3-二氢苯并呋喃基或2,3-二氢-2-氧代呋喃基。
优选的是，在"Het1"意义上的"杂芳基"表示具有2、3、4、5、6、7、8或9个C原子和1、2、3或4个N、O和/或S原子的单环或双环芳族杂环，其可未被取代或被以下单取代、二取代或三取代：Hal、(CH2)pOY、R4、(CH2)pOR4、=O、COOY、NY2、NYCOY和/或CN。特别优选"Het1"表示具有2、3、4、5、6、7或8个C原子和1、2或3个N、O和/或S原子的单环或双环杂芳基，其可未被取代或被Hal、(CH2)pOY、A和/或=O单取代或二取代，非常特别地，未被取代或被Hal、(CH2)pOY、A和/或=O单取代或二取代的杂芳基优选选自：
最优选未被取代或被(CH2)pOY或A单取代或二取代的噻唑。此外，最优选吡啶、哒嗪或吡唑，各自未被取代或被(CH2)pOY或A单取代或二取代。
本发明意义上的术语"杂环"表示具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环原子，优选3-14个环原子、特别优选3-10个环原子的单环或多环体系，包含C原子和1、2、3、4或5个杂原子，特别是氮、氧和/或硫，其中杂原子相同或不同。环状体系可为饱和或单不饱和或多不饱和的。合适的杂环的实例为吡咯烷基、硫杂吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、噁二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻吩基、二氢吡喃基。
在本发明的一个实施方案中，"Het²"为具有2、3、4、5、6或7个C原子和1、2、3或4个N、O和/或S原子的单环饱和杂环，其可未被取代或被A单取代。优选"Het2"表示具有2、3、4或5个C原子和1或2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可未被取代或被A单取代，非常特别地，未被取代或被A单取代的杂环优选选自：
。
本发明意义上的术语"卤素"、"卤素原子"、"卤素取代基"或"Hal"表示氟(F)、溴(Br)、氯(Cl)或碘(I)的一个或多个原子。术语"二卤素"、"三卤素"和"全卤素"涉及两个、三个或四个取代基，其中每一个取代基可彼此独立地选自F、Cl、Br或I。"卤素"优选指F、Cl或Br。特别优选F和Cl，特别是如果卤素在烷基(卤代烷基)或烷氧基(例如CF3和CF3O)上取代。
基团R1优选表示Het1或Ar，特别优选Het1。
基团R2、R3特别彼此独立地表示Y或OY，或者还一起表示-O-(CH2)n-。
基团R2优选表示Y或OY，特别优选Y或OH，非常特别优选Y，同样非常特别优选OH，最优选H。
基团R3优选表示Y或OY，特别优选OY或A，非常特别优选OY，最优选OH。
基团R4特别表示A或(CH2)nOA。
基团L优选表示-CR2R3-、单键、-(CH2)n-、-CH(Hal)-、-C(Hal)2-、-(CH2)nCH(OY)-、-(CH2)nCO-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nCONY2-、-NYCO-、-NHCO-NH-、-NR4CO-、-NYSO2-、-C(=NR4)-、-C(=NCN)-、-CY(NY2)-、-CY(CN)-、-CY(O-(CH2)nCN)-、-CY(Het2)-或-CY(O-(CH2)nHet2)-，特别优选-CR2R3-，非常特别优选-CR2R3-，与R2和/或R3的上述优选实施方案组合。
基团-L-R1优选在吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷的间位排列。
指数m优选表示0、1或2，特别优选0或1，非常特别优选1。
指数n优选表示0、1、2、3或4，特别优选1、2或3。不言而喻，在本发明的式的基团中，"n"的相应含义彼此独立。
指数p优选表示0、1、2、3，4或5，特别优选0、1、2或3，非常特别优选0、1或2，最优选0或1。不言而喻，在本发明的式的基团中，"n"的相应含义彼此独立。
因此，本发明涉及式(I)的化合物，其中至少一个所述基团具有上文指示的含义之一。在式(I)、其子式或其上的任何残基的实施方案的语境中未更详细表示的基团，预期具有对本文公开的式(I)指示的含义，以实现本发明的目的。这意味着所述基团可采用以上或以下描述的对它们指定的所有含义，包括任何优选的实施方案而不局限于此，并且其独立地出现在另一特定语境。不言而喻，特别地，某个基团的每一个实施方案可与一个或多个其它基团的每一个实施方案组合。
在本发明的一个优选的实施方案中，提供了子式(IA)的吗啉基苯并三嗪衍生物
其中
R1表示Het1或Ar；
R2表示Y或OY；
R3表示OY或A；
R2、R3还一起表示-O-(CH2)n-；
L表示-CR2R3-；
Y表示H或A；
A表示具有1-6个C原子的未支化或支化的烷基，其中1-5个H原子可彼此独立地被Hal置换；
Ar表示未被取代或被Hal和/或(CH2)pOY单取代或二取代的苯基；
Het1表示具有2-8个C原子和1-3个N、O和/或S原子的单环或双环杂芳基，其可未被取代或被Hal、(CH2)pOY、A和/或=O单取代或二取代；
Hal表示F、Cl、Br或I；且
n、p，彼此独立，表示0、1、2、3或4，
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，
包括它们按所有比率的混合物。
在本发明的一个非常特别优选的实施方案中，提供了子式(IB) 的吗啉基苯并三嗪衍生物
其中
Y表示H或A；
A表示具有1-6个C原子的未支化或支化的烷基，其中1-3个H原子可彼此独立地被Hal置换；
Het1表示未被取代或被Hal、(CH2)pOY、A和/或=O单取代或二取代的杂芳基，其选自：
Hal表示F、Cl、Br或I；且
p表示0、1或2，
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，
包括它们按所有比率的混合物。
最优选式(I)、(IA)和(IB)的化合物，将它们共同放在表1中。
表1：式(I)、(IA)和(IB)的最优选的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
式(I)、(IA)和(IB)的其它最优选的化合物共同放在表2-4中。
表2：式(I)、(IA)和(IB)的其它最优选的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
表3：式(I)、(IA)和(IB)的另外其它最优选化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。HPLC-MS (M+H)
表4：式(I)、(IA)和(IB)的其它最优选的哒嗪类似物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
式(I)的化合物以及用于它们的制备的原料通过本身已知的方法制备，如在文献中描述的(例如在标准著作，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry (有机化学方法]]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)和/或如本领域技术人员已知的，并且在已知并适合所述反应的反应条件下。在此还可使用此处未更详细提及的本身已知的变体。
取决于使用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为-70℃至150℃，通常-50℃至100℃，特别优选-10℃至70℃。
反应在惰性溶剂中进行，并且通常在酸-结合剂存在下，优选有机碱，例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶、喹啉、哌啶或二乙醇胺。还可有利的是加入碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属(优选钾、钠、钙或铯)的弱酸的另一种盐。合适的碱为金属氧化物，例如，像氧化铝、碱金属氢氧化物(包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钡和氢氧化钙)和碱金属醇盐(例如乙醇钾和丙醇钾)。
合适的惰性溶剂尤其是烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧杂环己烷；乙二醇醚，例如乙二醇单甲基醚或单乙基醚、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。特别优选DMF、甲醇、二氯甲烷、THF、乙酸和乙腈。
过程和反应混合物的随后的后处理可基本上作为间歇反应或在连续反应程序中进行。连续反应程序包含，例如，在连续搅拌釜反应器、搅拌釜级联、回路或错流反应器、流管或在微反应器中反应。按需通过以下方式将反应混合物任选后处理：经过固相的过滤、层析法、在不混溶相之间分离(例如萃取)、在固体载体上吸附、通过蒸馏除去溶剂和/或共沸混合物、选择性蒸馏、升华、结晶、共结晶或通过在膜上纳滤。
式(I)的化合物可优选通过使式(II)和(III)的化合物反应而得到。因此，本发明还涉及一种方法，用于制备式(I)和其子式的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物，该方法具有以下步骤：
(a) 与式(II)的化合物反应
与式(III)或(V)的化合物反应
或
其中R1、L和m具有上文指示的含义，
得到式(I)的化合物
其中R1、L和m具有上文指示的含义，
和任选
(b) 将式(I)化合物的碱或酸转化为它们的盐中的一种。
就本发明的目的而言，不言而喻，通过提及"上文指示的含义"，基团可采用说明书中前文对于相应基团给出的所有含义，而不对其作更详细说明。
本发明还涉及式(II)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IV)、(IVA)、(IVB)、(V)、(VA)、(VIA)、(VIB)、(VIC)和/或(VID)的中间体化合物
其中R1、L、A和m具有上文指示的含义，
和/或其盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
式(IV)、IVA)和(IVB)的化合物的优选COOA基团为Boc保护基团(叔丁氧基羰基)。
本发明还涉及一种用于制备式(II)的中间体化合物和/或其盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)的方法，其采用以下通用反应流程的一个、多个或所有步骤：
其中Hal具有上文指示的含义。
本发明优选涉及一种用于制备式(II)的中间体化合物和/或其盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)的方法，其采用以下通用反应流程的一个、多个或所有步骤：
本发明还涉及一种用于制备式(III)和/或(IV)的中间体化合物和/或其盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)的方法，其采用以下通用反应流程的一个或所有步骤：
其中R1、L和m具有上文指示的含义。
本发明还涉及一种用于制备式(IIIA)和/或(IVA)的中间体化合物和/或其盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)的方法，其采用以下通用反应流程的一个或所有步骤：
其中R1具有上文指示的含义。
在类似的过程中，制备式(IIIB)和/或(IVB)的中间体化合物和/或其盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。
本发明还涉及一种用于制备式(V)的手性哌啶结构单元和/或其盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)的方法，其采用以下通用反应流程的一个、多个或所有步骤：
其中R1具有上文指示的含义。
不言而喻，所有以上提及的得自式(II)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IV)、(IVA)、(IVB)和(V)的中间体化合物反应流程的前体也包括在本发明的保护范围内。
起始化合物通常为已知的。如果它们为新的，它们可通过本身已知的方法制备。式(II)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IV)、(IVA)、(IVB)和(V)的化合物可通过已知的方法制备。如果期望，原料可原位形成，使得不将它们从反应混合物中分离，而是立即进一步转化为本发明的化合物。同样可逐步进行反应。
本发明的所述化合物可以它们的最终非盐形式使用。另一方面，本发明还包括这些化合物以它们药学上可接受的盐形式的用途，所述盐可通过本领域已知的程序衍生自各种有机和无机酸和碱。式(I)及其子式的化合物的药学上可接受的盐形式大部分通过常规的方法制备。如果化合物含有羧基，其合适的盐中的一种可通过化合物与合适的碱反应而形成，以得到相应的碱-加成盐。这样的碱为，例如，碱金属氢氧化物(例如氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钡和氢氧化钙)、碱金属醇盐(例如乙醇钾和丙醇钾)和各种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。式(I)及其子式的碱可使用酸转化为关联的酸-加成盐，例如通过等量的碱和酸在惰性溶剂(例如，像乙醇)中反应，随后蒸发。用于该反应的合适的酸特别为得到生理学可接受的盐的那些，例如，像卤化氢(例如氯化氢、溴化氢或碘化氢)、其它无机酸及其相应的盐(例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等)、烷基-和单芳基磺酸盐(例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐)和其它有机酸及其相应的盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。用生理学不可接受的酸的盐(例如苦味酸盐)可用于分离和/或纯化式(I)的化合物。
关于以上陈述，可见在本发明的关系中，用表述"药学上可接受的盐”来表示包含其一种盐的形式的式(I)的化合物的活性化合物，特别是与游离形式的活性化合物相比，如果该盐形式赋予活性化合物改进的药代动力学性质。活性化合物的药学上可接受的盐形式还可第一次为该活性化合物提供期望的药代动力学性质，并且可甚至对该活性化合物的药效学在其体内治疗效力方面具有积极的影响。
由于它们的分子结构，本发明的化合物可为手性的，因此可以各种对映异构形式出现。它们可因此为外消旋或光学活性形式。由于式(I)的化合物的外消旋物或立体异构体的药物效力可不同，可期望使用对映异构体。在这些情况下，可通过本领域技术人员已知的或在合成中已这样采用的化学或物理手段将终产物或甚至中间体分离成为对映异构化合物。
意外地，已发现本发明的化合物引起丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶的特异性抑制。因此，本发明此外涉及式(I)或其子式的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)的用途，用于抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶，优选PIKK和/或ATM，特别优选DNA-PK，非常优选用于体外抑制以上提及的丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶。术语"抑制"涉及活性的任何降低，所述活性基于本发明的特定化合物的作用，因为后者能与靶分子相互作用，其方式使得识别、结合和阻断变得可能。所述化合物特点在于对至少一种丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶的高亲和力，确保可靠的结合，并优选完全阻断激酶活性。化合物特别优选单特异性，以保证所选激酶的排他性和直接识别。术语"识别"在此涉及化合物和所述靶分子之间的任何类型的相互作用，特别是共价或非共价键，例如，像共价键、疏水/亲水相互作用、范德华力、离子吸引、氢键、配体/受体相互作用、核苷酸的碱基对或表位和抗体结合部位之间的相互作用。
本发明的化合物呈现有利的生物学活性，其可在本文描述的测试中证明，例如，像基于酶的测定。激酶活性的测量为本领域技术人员公知的技术。使用底物例如组蛋白(Alessi等人(1996) FEBS Lett. 399(3)：333)或碱性髓磷脂蛋白质测定激酶活性的通用测试系统描述于文献(Campos-González & Glenney (1992) JBC 267：14535)。各种测定系统可用于鉴定激酶抑制剂。在闪烁近似测定(Sorg等人(2002) J Biomolecular Screening7：11)和快速板测定中，使用ATP测量蛋白质或肽作为底物的放射性磷酸化。在抑制化合物存在下，可测得降低的放射性信号或者根本没有信号。此外，均质时间-分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振化(FP)技术可用作测定方法(Sills等人(2002) JBiomolecular Screening 191)。其它非放射性ELISA方法使用特定的磷酸化-抗体(磷酸化-AB)。磷酸化-AB仅结合磷酸化底物。通过使用第二过氧化物酶-接合的抗羊抗体，该结合可通过化学发光检测。
以上提及的化合物的应用可按体外或体内模型发生。通过体外测试可测定特定细胞对使用本发明化合物处理的敏感度。通常，细胞的培养物用本发明的化合物在各种浓度下温育一定的时间段，该时间足以使活性剂能够诱导细胞死亡或抑制细胞增殖、细胞生命力或迁移，通常为约1小时-1周。对于体外测试，可使用来自活组织检查样品的培养细胞。随后测定在处理后剩余的细胞的量。体外应用特别发生在遭受癌症、肿瘤、转移瘤、血管发生病症、逆转录病毒疾病、免疫疾病和/或致病老化过程的哺乳动物物种的样品上。宿主或患者可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人，也可为啮齿动物(包括小鼠、大鼠和仓鼠)、兔、马、牛、狗、猫等。动物模型为实验研究所关注的，提供治疗人类疾病的模型。
多个特定化合物的测试能够选择看起来最适合患者治疗的活性化合物。考虑体外数据，所选化合物的体内剂量有利地与激酶的易感性和/或患者疾病的严重性匹配，其结果是治疗效力显著提高。剂量根据所用的特定化合物、特定的疾病、患者状态等而变化。治疗剂量通常足以显著降低靶组织中不期望的细胞群落，同时保持患者的生存能力。涉及使用式(I)的化合物来制备用于预防、治疗和/或过程控制的药剂的本发明以下教导及其实施方案是有效的，并且可不局限于化合物用于抑制激酶活性的用途而使用，只要这样看起来是适当的。
治疗通常持续直至已发生显著降低，例如细胞负荷至少约50%降低，并且可持续直至在身体中基本上检测到更多不期望的细胞。在这种类型的测试中，本发明的化合物呈现并且引起抑制效果，其通常由合适范围内的IC50值证明，优选在微摩尔范围，更优选在纳摩尔范围。如果化合物的浓度小于1 µM，优选等于或小于0.5 µM，特别优选小于0.1 µM，激酶特别被抑制到50%的程度。该浓度称为IC50值。
本发明还涉及一种药剂，所述药剂包含式(I)或其子式的至少一种化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物。本发明还涉及一种药物组合物，所述组合物包含有效量的式(I)或其子式的至少一种化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)作为活性化合物，连同药学上耐受的助剂一起。
本文中"药剂"、"药物"和"药物组合物"或"药物制剂"为可用于预防、治疗、过程控制或患者后处理的任何组合物，该患者至少暂时呈现患者有机体的总体状况或单独部位的状况的致病改变，优选作为癌症、肿瘤、转移瘤、血管发生病症、逆转录病毒疾病、免疫疾病和/或加速老化过程的结果，特别优选作为癌症、肿瘤、转移瘤和/或血管发生病症的结果。
为了提高本发明化合物的保护或治疗作用，可加入药学上耐受的佐剂。就本发明的目的而言，促进、增强或改变本发明的化合物的效果的任何物质为"佐剂"。已知的佐剂为例如，铝化合物例如像氢氧化铝或磷酸铝、皂苷例如像QS 21、胞壁酰基二肽或胞壁酰基三肽、蛋白质例如像γ-干扰素或TNF、MF 59、磷脂酰胆碱、角鲨烯或多元醇。在完全Freund佐剂中共同施用卵清蛋白可同样引起提高的细胞-介导免疫，因此支持中和形成的抗体的作用。此外，可平行地或在构造中施用DNA，其具有免疫刺激性质，或编码具有佐剂效果的蛋白质，例如，像细胞因子。
向细胞或有机体中引入药物组合物可根据本发明采用任何方式进行，该方式能够使激酶与在组合物中存在的化合物接触，作为诱导应答的结果。本发明的药物组合物可口服、经皮、经粘膜、经尿道、阴道、直肠、肺、肠道和/或肠胃外给药。所选的给药类型取决于指征、给药剂量、个体特异性参数等。特别是，各种类型的给药促进部位-特异性治疗，其使副作用最小化并且降低活性-化合物剂量。非常特别优选的注射为真皮内、皮下、肌内或静脉内注射。给药可例如借助所谓的接种枪或借助注射器进行。还可将物质制备为气溶胶，由有机体优选人患者吸入。
使用常规的固体或液体媒介物和/或稀释剂以及通常采用的助剂，以合适的剂量和本身已知的方式，相应于期望类型的给药，制备药物组合物的给药形式。因此，本领域技术人员已知的药学上可接受的赋形剂可基本形成本发明的药物组合物的一部分，其中与活性化合物组合以制备单一剂量的赋形剂材料的量根据待治疗的个体和给药的类型而变化。这些药学上耐受的添加剂包括盐、缓冲剂、填料、稳定剂、络合剂、抗氧化剂、溶剂、粘合剂、润滑剂、片剂涂料、香料、染料、防腐剂、调节剂等。这种类型的赋形剂的实例为水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水合物例如像乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。
药物制剂可为以下形式：片剂、膜片剂、糖锭剂、锭剂、胶囊、丸粒、散剂、颗粒剂、糖浆、汁液、滴剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、栓剂、乳剂、植入物、膏霜、凝胶、软膏、糊膏、洗剂、血清、油、喷剂、气溶胶、粘合剂、膏药或绷带。制备的口服给药形式优选为片剂、膜片剂、糖锭剂、锭剂、胶囊、丸粒、散剂、颗粒剂、糖浆、汁液、滴剂、溶液剂、分散剂或混悬剂，包括作为储存形式。此外，应考虑肠道外药剂形式，例如，像栓剂、混悬剂、乳剂、植入物或溶液剂，优选油性或含水溶液剂。对于局部施用，药剂活性化合物采用常规的方式使用至少一种药学上可接受的媒介物配制，例如，像微晶纤维素，并任选其它助剂，例如，像保湿剂、以得到可施用于皮肤的固体制剂，例如，像膏霜、凝胶、软膏、糊膏、散剂或乳剂，或者以得到可施用于皮肤的液体制剂，例如，像溶液剂、混悬剂、洗剂、血清、油、喷剂或气溶胶。药物组合物优选为注射溶液剂形式。对于制备注射溶液剂，可使用含水介质，例如，像蒸馏水或生理盐溶液剂，其中后者包括酸式和碱式加成盐。药物组合物还可为固体组合物形式，例如为冻干状态，并且随后可通过加入溶解剂例如像蒸馏水，在使用前制备。本领域技术人员熟悉制备冻干物的基本原理。
在制剂中，活性化合物的浓度可为0.1-100%重量。关键的是药物组合物包含有效量的化合物作为活性化合物，连同药学上耐受的助剂一起。术语"有效量"或"有效剂量"在本文中可互换使用，并且表示在细胞、组织、器官或哺乳动物中对疾病或病理变化具有预防或治疗相关作用的药物活性化合物的量。在进入个体代表后，"预防作用"防止疾病爆发或甚至由病原体的感染，其方式使得其随后的分布大大降低或它们甚至完全失活。"预防作用"还包括提高正常的生理功能。预防是可取的，特别是，如果个体具有以上提及的疾病的发病诱因(例如，像家族史、基因缺陷或近来残留的疾病)。"治疗相关的作用"部分或完全地使一个、多于一个或所有疾病症状解除，或导致与疾病或病理变化相关或有因果关系的一个、多于一个或所有生理或生物化学参数部分或完全反转为正常状态。也认为过程控制一种类型的治疗处理，只要化合物以特定时间间隔给药，例如以完全消除疾病的症状。用于给药本发明化合物的相应剂量或剂量范围足够大，以实现生物学或医疗应答诱导的期望的预防或治疗效果。总的来说，剂量随着患者的年龄、体格和性别而变化，并且应考虑疾病的严重性。不言而喻，给药的特定剂量、频率和持续时间另外取决于多重因素，例如，像化合物的靶向和结合能力、待治疗个体的进食习惯、给药类型、分泌速率和与其它药物联用。可对于主要疾病以及对于任何并发症的出现两者调节个体剂量。使用已知的手段和方法，可由本领域技术人员确立精确剂量。本发明的该教导是有效的，并且可不带限制地应用于包含式(I)化合物的药物组合物，只要看起来适当。
在本发明的一个实施方案中，化合物以0.01 mg-1 g/剂量单位的剂量给药，优选1-700 mg，特别优选5-100 mg。日剂量特别为0.02-100 mg/kg体重。
为了支持医疗效果，在本发明的一个实施方案中，药物组合物还可包含一种或多种其它活性化合物，其中可预期同时或连续给药。本发明的药物组合物的治疗效果可例如在于通过作为期望副作用的DNA-PK抑制而具有更好作用的特定抗癌剂，或在于通过降低剂量而降低这些药剂副作用的数量。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物与抗癌剂联用。本文使用的术语"抗癌剂"涉及对患有癌症、肿瘤、转移瘤和/或血管发生病症的患者给药的任何剂，目的是治疗癌症。抗癌剂特别优选选自细胞因子、趋化因子、前凋亡剂、干扰素、放射性化合物、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒素剂、细胞抑制剂、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂和血管发生抑制剂或它们的组合。优选抗癌剂用于改变特别是降低核酸和/或蛋白质代谢、细胞分裂、DNA复制、嘌呤、嘧啶和/或氨基酸生物合成、基因表达、mRNA处理、蛋白质合成、凋亡或它们的组合。
本发明还可作为包含本发明化合物的试剂盒而实施。试剂盒由以下组成：独立包装的(a) 有效量的式(I)的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混合物，和(b) 有效量的另一活性化合物。试剂盒包含合适的容器，例如，像箱或纸板箱、单独的瓶、袋或安瓿。试剂盒可例如包含单独的安瓿，每一个含有有效量的式(I)的化合物和/或其药学上可用的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)，和有效量的溶解或冻干形式的另一药剂活性化合物。本发明的试剂盒还可含有物件，该物件含有书面用法说明或将使用者指引到解释本发明化合物的使用的书面用法说明。
根据本发明，式(I)或其子式的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)用于疾病的预防、治疗和/或过程控制，所述疾病由丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶的活性引起、促进和/或传播。因此，本发明还涉及使用式(I)或其子式的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)用于制备药剂的用途，该药剂用于由丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶的活性引起、促进和/或传播的疾病的预防、治疗和/或过程控制。根据本发明，式(I)或其子式的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)适用于预防、治疗和/或过程控制由丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶的活性引起、促进和/或传播的疾病。为了识别相应的信号路径和为了检测各种信号路径之间的相互作用，已开发合适的模型或模型体系，例如细胞培养模型(Khwaja等人(1997) EMBO 16：2783)和转基因动物模型(White等人(2001) Oncogene 20：7064)。为了确定信号级联中的特定阶段，可使用相互作用化合物，以调节信号(Stephens等人(2000) Biochemical J 351：95)。此外，本发明的化合物还可用作用于测试动物和/或细胞培养模型中或本申请中提及的临床疾病中的激酶-依赖性信号路径的试剂。如本文讨论的，这些信号路径与各种疾病相关。因此，本发明的化合物可用于预防、治疗和/或过程控制依赖于丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶参与的信号路径的疾病。
根据本发明，式(I)或其子式的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)适用于癌症、肿瘤、转移瘤、血管发生病症、逆转录病毒疾病和/或免疫疾病的预防、治疗和/或过程控制，特别是癌症、肿瘤、转移瘤和/或血管发生病症。根据本发明，式(I)或其子式的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)也适用于减慢老化过程，其中参考经治疗的宿主或细胞、细胞培养物、组织或其器官的寿命与相应的阳性或阴性对照物和/或统计学的比较，发生减慢。不言而喻，药物化合物的宿主也包括在本发明的保护范围内。
肿瘤特别选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头、颈、食道、子宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴体系、喉、肺、皮肤、血液和免疫体系的疾病，和/或癌症选自单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、肠癌、乳腺癌、急性脊髓白血病、慢性脊髓白血病、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
本发明的另一实施方案涉及本发明的化合物与放疗和/或与至少一种其它活性化合物联用，优选与放疗和/或抗癌剂联用。临床使用的工业辐照方法优选包括光子辐照(经典的、电磁X-射线/γ辐射)、质子辐照、重离子辐照(电离的碳)和中子辐照，不局限于此。本发明意义上的这些放疗和其它合适的辐照治疗为本领域技术人员已知的，例如，像来自Herrmann等人(2006) Klinische Strahlenbiologie [Clinical Radiation Biology (临床辐射生物学)]，Elsevier Munich，第4版，67-68；Bhide和Nutting (2010) BMC Medicine8：25；Choi和Hung (2010) Current Urology Reports 11(3)：172。作为最频繁的应用，已通过以下在技术上改善光子辐照：通过IMRT (强度-调节的放疗)方法并且通过辐照计划中的成像方法(三维共形放疗)和进行尽可能最精确的聚焦。本发明的化合物在现有的癌症化疗和辐照中实现协同用作和/或恢复现有的癌症化疗和辐照的效力。VEGF抑制与放疗联用的协同作用在现有技术(WO 2000/61186)中描述。其它药剂活性化合物特别优选为抑制血管发生并因此抑制肿瘤细胞的生长和传播的化疗剂。其实例为VEGF受体抑制剂(包含指向VEGF受体的核酶和反义)和血管抑素和内皮抑素。可与本发明的化合物联用的抗肿瘤剂的其它实例通常包括烷基化剂、抗代谢物、表叶毒素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、普鲁苄肼、米托蒽醌或铂配位络合物。在另一实施方案中，抗癌剂特别优选选自雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒素剂、细胞抑制剂、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂和血管发生抑制剂。此外，涉及药物组合物的本发明的先前教导及其实施方案有效，并且可不带限制地应用于第二医疗指征，只要其看起来适当。非常特别优选的实施方案包括本发明的化合物与放疗和/或细胞抑制剂联用。
本发明的再一个实施方案涉及式(I)的至少一种化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)的用途，用于使癌细胞对于抗癌剂和/或电离辐射敏感，条件是所述敏感不在体内对人或动物身体发生。通过将化合物给药到包含丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶的细胞、细胞培养物、组织或器官，敏感优选体外发生。特别是，在起源于受到选自癌症、肿瘤、转移瘤和/或血管发生病症的疾病影响的动物有机体的动物细胞的情况下，使用体外应用。经体外处理的细胞可继续保持在培养物中，用于随后的研究或转移至动物中，该动物可为宿主动物或另一动物。本发明的体外敏感对于测试化合物的特定作用特别有利，使得体内剂量可随着这些体外数据的评价相应地预调节。其结果是，治疗效果显著提高。或者，还设计本发明用于体内使用，并且涉及式(I)的至少一种化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)用于使癌细胞对于抗癌剂和/或电离辐射敏感。
本发明此外教导一种用于癌症、肿瘤、转移瘤、血管发生病症、逆转录病毒疾病、免疫疾病和/或老化过程的预防、治疗和/或过程控制的方法，其中将有效量的至少一种本发明的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体(包括它们按所有比率的混合物)给药到待治疗的受试者。本发明意义上优选的受试者为人或动物，特别优选人。本领域技术人员已知，可对有机体(特别是人患者)按各种剂量给药本发明的化合物，其当然还可用作本发明的药物组合物。给药的有效量和类型可由本领域技术人员通过常规实验测定。本发明的先前教导及其实施方案有效，并且可不带限制地应用于治疗方法，只要其看起来适当。
所有所述和其它成分或组分为本领域技术人员熟悉的，并且可在常规实验中经历关于本发明教导的具体实施方案。在说明书中引用的所有文献预期在此通过引用而全文结合到本发明的公开内容中。
作为本文呈现的发明的一部分，第一次提供新的式(I)的吗啉基苯并三嗪化合物。本发明的化合物亲合地和/或选择性地控制丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶，特别是DNA-PK。得自式(I)的化合物及其衍生物特点在于高特异性和稳定性，低制备成本和容易处理。这些性质形成可再现作用模式的基础，包括不存在交叉反应性，和与相应的靶结构可靠和安全的相互作用。本发明还包括使用本发明的吗啉基苯并三嗪衍生物用于抑制、调整和/或调节丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶(特别是DNA-PK)的信号级联，因此提供研究和/或诊断的新工具。
此外，包含所述化合物的药剂和药物组合物以及这些化合物用于治疗激酶-促进的病症的用途为用于广谱治疗的高度有希望的方法，能够直接和立即缓解在人和动物中获得的症状。这对于抗击严重疾病(例如癌症)特别有利，作为单一治疗或与其它抗肿瘤治疗联用。在DNA修复过程中DNA-PK的关键参与和DNA-PK抑制剂使得哺乳动物细胞变得更加辐射敏感的证据允许DNA-PK或DNA-PK/ATM或ATM-特异性抑制剂的治疗用途，作为例如实体癌肿瘤治疗（通过目的在于DNA-DSB的放疗和/或化疗）的一部分。式(I)的化合物、其盐、异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、衍生物、前药和/或代谢物不仅在所述临床疾病情形中有效，而且结合DNA-PK信号级联，同样在诊断和治疗所有疾病中有效，特别是关于细胞增殖和迁移抑制。此外，通过抑制逆转录病毒整合，本发明的抑制剂可用于治疗逆转录病毒疾病(R. Daniel (1999) Science 284：644)。最后，本发明的抑制剂可用作免疫调节剂和调聚维持的调节剂。低分子量抑制剂单独使用和/或与其它治疗手段联用，例如，像外科介入、免疫治疗、放疗和/或化疗。后者涉及用任何期望的NME (即，NCE和/或NBE)的靶向治疗，作为单一治疗和/或中靶/脱靶(on-target/off-target)联合治疗。
由于它们对通过dsDNA修复而调整细胞过程的酶有意外强的和/或选择性的抑制，本发明的化合物可有利地低剂量给药，同时与现有技术的效力较低或选择性较低的抑制剂相比，它们实现类似或甚至优良的生物学效力。降低的剂量还伴随降低的或没有医疗副作用。此外，本发明化合物的高度选择性抑制还反映在降低独立于剂量的不期望的副作用。特别是，本发明的化合物不具有hERG活性。该活性缺乏归因于苯并三嗪骨架。
不言而喻，本发明不局限于本文描述的特定化合物、药物组合物、用途和方法，因为这些事物可变化。此外，不言而喻，本文使用的术语排他地用于具体实施方案描述的目的，并且不旨在限制本发明的保护范围。本文说明书(包括所附权利要求)中所用的单数词语形式，例如，像"一个"或"该"，包括复数等价物，只要上下文没有另外特别说明。例如，提及"一个化合物"包括单个化合物或多个化合物，其可进而相同或不同，或者提及"一种方法"包括本领域技术人员已知的等价步骤和方法。
以下参考具体实施方案的非限制性实施例来更详细地解释本发明。特别是，实施例应解释为不局限于具体说明的特征组合，而是举例说明性特征可进而自由组合，只要实现本发明的目的。
以上和以下，所有温度用℃表示。在以下实施例中，"常规的后处理"指：加入水(如果需要)，根据终产物的结构调节pH(如果需要)至2-10的值，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，将各相分离，有机相经硫酸钠干燥，蒸发，和通过在硅胶上层析和/或通过结晶纯化。在硅胶上的Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇 9:1。
使用以下参数进行NMR (1H)。
仪器：Bruker Avance DRX 500，Bruker Avance 400，Bruker DPX 300
参比：TMS
TD (时间域=数据点的数量或数字分辨率)：65536
溶剂：DMSO d6
NS (扫描次数)：32
SF (分光计频率=透射频率)：500 MHz
TE (温度)：303 K
使用以下参数进行HPLC-MS。
仪器：Agilent Technologies 1200系列
方法：ESI1ROD.M和POLAR.M (3.8分钟，溶剂梯度)
柱：ChromolithSpeedROD RP18e50-4.6
溶剂：乙腈+0.05%的HCOOH /去离子水+0.04%的HCOOH
检测波长：220 nm
MS类型：API-ES
实施例1：7-吗啉-4-基-3H-苯并[d]-1,2,3-三嗪-4-酮的合成
在室温下，向50.0 g (0.322 mol) 2-氨基-4-氟苯甲酸的600 ml二甲基甲酰胺溶液中连续加入59.23 g (0.387 mol)苯并三唑-1-醇、65.776 ml (0.387 mol) N-乙基二异丙基胺和74.15 g (0.387 mol) N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐。搅拌下，逐滴加入64.46 ml (0.451mol)甲醇中的氨(7mol/l)，将混合物搅拌18小时。将水(2升)和浓氯化钠溶液(0.5升)加入到批料中。混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次0.75升)。有机相经硫酸钠干燥，过滤，随后在旋转蒸发仪中去除溶剂。残余物连同2-甲氧基-2-甲基丙烷(0.2升)和轻石油(0.1升)研碎。抽吸滤出结晶沉淀物，并且在干燥橱中干燥，得到44.5 g固体状的2-氨基-4-氟苯甲酰胺。
在室温下，向44.5 g (0.289 mol) 2-氨基-4-氟苯甲酰胺在1.4升盐酸(25%)的悬浮液中逐滴加入35.85 g (0.520 mol)在75 ml水中的亚硝酸钠。冰冷却下，将混合物搅拌2小时。抽吸滤出沉积的沉淀物，用水漂洗，在60℃的真空干燥橱中干燥，得到32.58 g固体状的7-氟-3H-苯并[d]-1,2,3-三嗪-4-酮；HPLC/MS (M+H)+=166；1H NMR (300 MHz，DMSO) δ8.32 (dd，J=8.8，5.7，1H)，7.87 (dd，J=9.0，2.5，1H)，7.64 (td，J=8.7，2.5，1H)。
搅拌下，在300 ml吗啉中，将32.5 g (0.196 mol) 7-氟-3H-苯并[d]-1,2,3-三嗪-4-酮在120℃下加热5小时。在50℃下，抽吸滤出沉淀的产物，沉淀物用水洗涤，抽吸滤出，并且在真空干燥橱中干燥48小时，得到30.5 g固体状的7-吗啉-4-基-3H-苯并[d]-1,2,3-三嗪-4-酮；1H NMR (500 MHz，DMSO) δ 8.00 (d，J=9.0，1H)，7.52 (dd，J=9.0，2.6，1H)，7.39 (dd，J=22.8，2.6，1H)，3.78 (dd，J=17.1，12.3，4H)，3.45 (dd，J=17.1，12.3，4H)。
实施例2：噻唑基哌啶的合成
在室温下，带搅拌，向500 g (2.18 mol) (S)-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯在2.5升二氯甲烷的溶液中加入310 ml (2.24 mol)三乙胺。15分钟后，将反应混合物冷却至-1℃，连续地逐滴加入1135 g (2.18 mol)苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐、234g (2.4 mol) N,O-二甲基胺盐酸盐和320 g (2.31 mol)三乙胺。15分钟后，将反应混合物温热至室温，搅拌18小时。反应混合物用3升二氯甲烷稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到油。所得到的油(1.5 kg)在硅胶上层析，得到489 g油状的(S)-3-(甲氧基甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；在甲醇中的旋光值[α]20 D=+ 19.3°；1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 3.94 (d，J=10.1，1H)，3.86 (d，J=12.3，1H)，3.72 (s，3H)，3.10 (s，3H)，2.74(d，J=9.8，3H)，1.81 (d，J=12.8，1H)，1.71-1.61 (m，1H)，1.60-1.48 (m，2H)，1.39 (d，J=8.2，9H)。
在-68℃下，向25 g (0.291 mol)噻唑在1升四氢呋喃的溶液中逐滴加入136.6 g(0.32 mol)正丁基锂(15%，在正己烷中)。将混合物温热至0℃，随后冷却至-40℃。随后在-50℃下，将该混合物逐滴加入到79.2 g (0.291 mol) (S)-3-(甲氧基甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在1.4升四氢呋喃的溶液中。随后将反应混合物缓慢温热至0℃，加入2升冰水。加入2升水和2升饱和氯化钠溶液后，粗混合物用共4升乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物(87 g)在硅胶柱上层析，得到76.4 g褐色树脂状的(S)-3-(噻唑-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；在甲醇中的旋光值[α]20 D=+ 27.4°；1HNMR (500 MHz，DMSO) δ 8.22 (d，J=3.0，1H)，8.17 (d，J=3.0，1H)，4.22-3.86 (m，1H)，3.84-3.69 (m，2H)，3.60-3.52 (m，1H)，3.20-3.05 (m，1H)，2.08-1.92 (m，2H)，1.89-1.60(m，2H)，1.35 (s，9H)。
在氮气气氛下，将0.5 g (1.69 mmol) (S)-3-(噻唑-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于20 ml四氢呋喃中，随后在室温下，逐滴加入3.374 ml (3.374 mmol)三-仲丁基硼氢化锂(1.0 M，四氢呋喃溶液)。60分钟后，加入20 ml乙酸(10%)。随后连续加入水、饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯。将有机相分离，水相用乙酸乙酯后萃取，随后将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤除，蒸发，得到0.5 g (S)-3-(羟基噻唑-2-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为70:30(极性:非极性)比率的S-哌啶的非对映异构体混合物；HPLC/MS (M+H)+=299。
在氮气气氛下，将17.2 g (0.058 mol) (S)-3-(噻唑-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于200 ml四氢呋喃中，随后在-4至+2℃之间，逐滴加入121.8 ml (0.122 mol)三叔丁氧基氢化铝锂(1.0 M四氢呋喃溶液)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，随后在室温下搅拌1小时。随后加入冰水，在此期间温度升高至1℃。加入饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯后，将无机残余物滤出。将水和饱和氯化钠溶液加入到滤液中，随后用乙酸乙酯萃取，将有机相蒸发，得到19.0 g (S)-3-(羟基噻唑-2-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为70:30 (极性:非极性)比率的S-哌啶的非对映异构体混合物；HPLC/MS (M+H)+=299；在甲醇中的旋光值[α]20 D=+ 4.8°。1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 7.72 (dd，J=14.9，3.3，1H)，7.62 (dd，J=3.2，0.8，1H)，6.22 (dd，J=11.4，5.3，1H)，4.66 (dd，J=9.8，4.6，1H)，3.82 (t，J=11.8，2H)，2.71-2.54 (m，2H)，1.88-1.72 (m，1H)，1.73-1.57 (m，2H)，1.40-1.30 (m，11H)。
在22℃下，向19 g (0.058 mol) (S)-3-(羟基噻唑-2-基-甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[非对映异构体混合物]在250 ml二氯甲烷的溶液中连续加入6.91 g (0.102 mol)咪唑和26.435 ml (0.201 mol)叔丁基二苯基氯硅烷。将250 ml冰水加入到反应混合物中。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物在硅胶上层析，得到3.44 g (S)-3-[(R)-(叔丁基二苯基-甲硅烷基氧基)噻唑-2-基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(在甲醇中的旋光值[α]20 D=+28.0°)和1.19 g (S)-3-[(S)-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)噻唑-2-基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(在甲醇中的旋光值[α]20 D=-1.3°)；HPLC/MS (M+H)+=537。
在+5℃下，向1.08 g (2.0mmol) (S)-3-[(S)-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)噻唑-2-基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在30 ml二氯甲烷的溶液中逐滴加入30 ml氯化氢(4 M，在1,4-二氧杂环己烷中)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发得到1.03 g (S)-3-[(S)-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)噻唑-2-基-甲基]哌啶鎓盐酸盐；HPLC/MS (M+H)+=437；在甲醇中的旋光值[α]20 D=-18.1°。将盐酸盐溶解于10 ml水中，在冰浴中冷却，逐滴加入1 ml氢氧化钠溶液(2 M)。沉淀物用乙酸乙酯吸收，用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到0.8g的(S)-3-[(S)-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)噻唑-2-基甲基]哌啶，为无定形树脂；HPLC/MS (M+H)+=437；在甲醇中的旋光值[α]20 D=-22.1°。1H NMR (400MHz，DMSO) δ 7.69-7.56 (m，4H)，7.52-7.38 (m，6H)，7.38-7.26 (m，2H)，4.84 (d，J=6.6，1H)，4.03 (q，J=7.1，1H)，2.94 (d，J=11.2，1H)，2.73 (d，J=11.8，1H)，2.25-2.10 (m，2H)，1.78 (dtd，J=10.5，6.9，3.3，1H)，1.49-1.30 (m，2H)，1.19-1.10 (m，2H)，1.04-0.93 (m，9H)。
实施例3A：(S)-[(S)-1-(7-吗啉-4-基苯并[d]-1,2,3-三嗪-4-基)哌啶-3-基]噻唑-2-基甲醇的合成
在室温下，向87 mg (0.375 mmol) 7-吗啉-4-基-3H-苯并[d]-1,2,3-三嗪-4-酮和40 ml乙腈的悬浮液中逐滴加入258.6 mg (0.487 mmol)苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐在10 ml乙腈中的溶液。随后加入83.87 μl (0.562 mmol) 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，将混合物搅拌45分钟。逐滴加入220.15 mg (0.487 mmol) (S)-3-[(S)-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)噻唑-2-基甲基]哌啶在8 ml乙腈中的溶液，将混合物在室温下搅拌3小时。粗混合物蒸发，溶解于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤后，将有机相蒸发。粗产物在硅胶上层析，得到156 mg 4-{(S)-3-[(S)-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)噻唑-2-基-甲基]哌啶-1-基}-7-吗啉-4-基苯并[d]-1,2,3-三嗪；HPLC/MS (M+H)+=651。
向156 mg (0.222mmol) 4-{(S)-3-[(S)-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)噻唑-2-基甲基]哌啶-1-基}-7-吗啉-4-基苯并[d]-1,2,3-三嗪在7.5 ml四氢呋喃的溶液中逐滴加入491.2 mg (1.557 mmol)三水合四正丁基氟化铵在7.5 ml四氢呋喃中的溶液，随后将混合物在室温下搅拌2.5小时。将水加入到反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产物在硅胶上层析，得到55.3 mg (S)-[(S)-1-(7-吗啉-4-基苯并[d]-1,2,3-三嗪-4-基)哌啶-3-基]噻唑-2-基甲醇；
HPLC/MS (M+H)+=413；1H NMR (500 MHz，DMSO) δ 7.85 (t，J=5.0，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.70-7.64 (m，1H)，7.58-7.48 (m，1H)，7.29 (t，J=4.1，1H)，6.39 (d，J=5.4，1H)，4.84-4.76 (m，1H)，4.34 (d，J=13.0，1H)，4.23 (d，J=13.0，1H)，3.82-3.72 (m，4H)，3.40(dd，J=15.0，10.1，4H)，3.13 (dtd，J=22.9，12.8，10.3，2H)，2.30-2.20 (m，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.82-1.74 (m，1H)，1.72-1.61 (m，1H)，1.61 (s，1H)。
(S)-[(S)-1-(7-吗啉-4-基苯并[d]-1,2,3-三嗪-4-基)哌啶-3-基]噻唑-2-基甲醇的生物化学活性为1 nM (由实施例4的测定)，而细胞活性在微摩尔以下的区域(由实施例5的测定)。
根据实施例3A制备的化合物示于表1 (不含哒嗪类似物No. 14-15)和表2。
实施例3B：(6-甲氧基哒嗪-3-基)-[(S)-1-(7-吗啉-4-基苯并[d]-1,2,3-三嗪-4-基)哌啶-3-基]甲醇的合成
步骤1：在氮气气氛下，在21℃下，将吡啶-3-基乙腈(14.3 g，0.119 mol)溶解于二甲基甲酰胺(300 ml)中。将溶液冷却至-4℃，分批加入氢化钠(在石蜡油中的60%悬浮液，9.96 g，0.249 mol)。将所得到的褐色悬浮液在0℃下搅拌45分钟，随后加入3-氯-6-甲氧基-哒嗪(34.47 g，0.231 mol)。将混合物加热至70℃，搅拌3小时。冷却后，常规的后处理得到18.6 g (68%收率) (6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-3-基乙腈；
1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.71 (d，J=2.3，1H)，8.61-8.59 (m，1H)，7.92-7.85(m，1H)，7.72 (d，J=9.2，1H)，7.53-7.44 (m，1H)，7.30 (d，J=8.7，1H)，6.20 (s，1H)，4.07(d，J=11.8，3H)。
步骤2：在氮气气氛下，在23℃下，将(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-3-基乙腈(7.7 g，0.034 mol)溶解于乙腈(200 ml)中，加入叔丁醇钾(4.16 g，0.037 mol)。将悬浮液在23℃下搅拌30分钟，冷却至-4℃，缓慢逐滴加入过氧化氢(30%溶液，11.34 ml，0.11 mol)。将反应混合物在0℃下搅拌另外30分钟，随后在室温下搅拌2小时。常规的后处理得到3.46 g(48%收率) (6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-3-基甲酮；
1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 9.16 (dd，J=2.2，0.7，1H)，8.83 (dd，J=4.8，1.7，1H)，8.45-8.36 (m，1H)，8.21 (d，J=9.2，1H)，7.61 (ddd，J=7.9，4.8，0.8，1H)，7.47 (d，J=9.2，1H)，4.17 (s，3H)。
步骤3：将(6-甲氧基哒嗪-3-基)吡啶-3-基甲酮(1.31 g，6.1 mmol)溶解于乙醇(100 ml)中，加入氧化铂(IV)水合物(80%的Pt，0.5 g，2.2 mmol)，在氢供应下搅拌混合物。常规的后处理得到1.26 g (93%收率) (6-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-3-基甲醇，作为粗产物，其直接用于下一步；
MS (M+H)+=224。
步骤4：将(6-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-3-基甲醇(1.26 g，5.64 mmol)溶解于二氧杂环己烷(10 ml)中，加入水(10 ml)中的碳酸氢钠(0.95 g，11.29 mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，随后加入二碳酸二叔丁酯(1.23 g，6.64 mmol)。将混合物搅拌另1小时，随后经受常规的后处理，得到1.09 g (60%收率) 3-[羟基-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
MS (M+H)+=324。
步骤5：将3-[羟基-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.46 g，4.52mol)溶解于二氯甲烷(5 ml)中，加入二氧杂环己烷中的氯化氢(4 N，45 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，随后经受常规的后处理，得到1.2 g (100%收率) (6-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-3-基甲醇盐酸盐；
MS (M+H)+=224。
步骤6：在室温下，将7-吗啉-4-基苯并[d]-1,2,3-三嗪-4-醇(325 mg，1.4 mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(10 ml)中。随后加入苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷)磷鎓六氟磷酸盐(960 mg，1.8 mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(320 g，2.1 mmol)，将混合物搅拌30分钟。随后逐滴加入(6-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-3-基甲醇盐酸盐(400 mg，1.54mmol)在二甲基甲酰胺(5 ml)中的溶液，将混合物在室温下搅拌18小时。常规的后处理和层析法得到(S)-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-[(S)-1-(7-吗啉-4-基苯并[d]-1,2,3-三嗪-4-基)哌啶-3-基]甲醇(26 mg)和(R)-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-[(S)-1-(7-吗啉-4-基苯并[d]-1,2,3-三嗪-4-基)哌啶-3-基]甲醇(40mg)；
分析见表1。
根据实施例3B制备的哒嗪类似物示于表1和表4。
实施例4：DNA-PK/生物化学测定
在涂布链霉抗生物素的348-孔微量滴定FlashPlates®中进行激酶测定。为此，在室温下，将总体积为36.5 µl (34.25 mM HEPES/KOH、7.85 mM Tris-HCl、68.5 mM KCl、5 µM ATP、6.85 mM MgCl2、0.5 mM EDTA、0.14 mM EGTA、0.69 mM DTT，pH 7.4)的1.5 µg DNA-PK/蛋白质络合物和100 ng生物素化的底物(例如，像PESQEAFADLWKK生物素-NH2 (“生物素-DNA-PK 肽”))温育90分钟，其中每孔有500 ng得自小牛胸腺的DNA、0.1 µCi的33P-ATP和1.8%的DMSO，含有或不含测试化合物。使用50 µl/孔的200 mM EDTA停止反应。在室温下温育另外30分钟后，将液体除去。每一个孔用100 µl的0.9%氯化钠溶液洗涤三次。使用10 µM的专门激酶抑制剂测定非特异性反应(空白值)。借助TopCount进行放射性测量。在RS1(Kashishian等人(2003) Molecular Cancer Therapeutics(分子癌症疗法) 1257)中计算了IC50值，并且在表1中汇编。这些化合物优选IC50小于0.1 µM，特别优选小于0.02 µM。得自表2、表3和表4的所有化合物呈现活性，IC50值小于1 µM，优选小于0.1 µM，特别优选小于0.02 µM，非常特别优选小于0.01 µM。
实施例5：在丝氨酸2056处，细胞DNA-PK磷酸化
在37℃和10% CO2下，在具有10%的胎牛血清、1 mM丙酮酸钠和2 mM 谷氨酰胺的MEM α培养基中培养HCT116细胞。借助胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养容器的基质中分离，在离心管中离心分离，并且吸收于新鲜的培养基中。随后测定细胞密度。在1 ml培养基中，每12-孔细胞培养板的腔中播种200,000个细胞，并且培养过夜。第二天，将新鲜培养基中的10µM博来霉素和测试物质加入到细胞中，将这些培养另外6小时。随后进行细胞溶解。借助DNA-PK-特异性抗体(Abcam ab13852：总DNA-PK；ab18192：磷酸丝氨酸2056 DNA-PK)和Western Blotting，通过SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳研究细胞溶解产物。借助化学发光试剂发展酶反应。借助文件体系(VersaDocTM，Bio-Rad，USA)记录化学发光，并且借助仪器专用软件(Quantity One)光密度评价化学发光。将磷酸化-DNA-PK-特异性抗体的信号标准化为针对总蛋白质DNA-PK的抗体的信号。通过参考经博来霉素处理的媒介物对照组的信号水平，测定IC50值和百分比抑制数据。
实施例6：细胞菌落生长测试
在37℃和10% CO2下，在具有10%的胎牛血清、1 mM丙酮酸钠和2 mM谷氨酰胺的MEMα培养基中培养结直肠癌细胞系HCT116。借助胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养容器的基质中分离，在离心管中离心分离，并且吸收于新鲜的培养基中。随后测定细胞密度。在2 ml培养基中，在6-孔细胞培养板中播种300个细胞，并且培养过夜。第二天，在细胞培养板用限定剂量的X-射线(通常0、2.4、4.8、12格雷；辐照仪器：Faxitron RX-650；Faxitron X-Ray LLC，USA)处理之前，细胞用测试物质处理1小时。为了测定剂量/效果关系，细胞用各种浓度的测试物质处理。辐照后，在测试物质存在下，将细胞培养另外24小时，培养基随后用不含测试物质的培养基更换，将细胞培养另外6-8天。形成的细菌菌落随后借助结晶紫染色，并且在菌落计数器(Gelcount，Oxford Optronics，UK)中计数。对于非线性剂量/效果关系，使用曲线适应函数，测定剂量/效果曲线，特别是IC50值。在4.8格雷下，实施例12的化合物呈现IC50值小于0.4 µM。
实施例7：在苏氨酸68处，细胞CHK2磷酸化
在37℃和10% CO2下，在具有10%的胎牛血清、1 mM丙酮酸钠和2 mM谷氨酰胺的MEMα培养基中培养HCT116细胞。借助胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养容器的基质中分离，在离心管中离心分离，并且吸收于新鲜培养基中。随后测定细胞密度。在0.1 ml培养基中，每96-孔细胞培养板的腔中播种50,000个细胞，并且培养过夜。第二天，将新鲜培养基中的10 µM博来霉素和测试物质加入到细胞中，将这些培养另外6小时。细胞溶解后，借助磷酸化-CHK2(Thr68)-特异性ELISA检测系统(目录号7037，Cell Signaling Technologies，USA)，在溶解产物中检测CHK2激酶的磷酸化-苏氨酸68。在450 nm下通过分光光度测量ELISA颜色反应。从处理组的消光值减去未刺激的对照(不含博来霉素的媒介物对照)的消光。用博来霉素处理的对照设定等于100%，并且所有其它消光值与之关联设定。借助GraphPad Prism统计学程序(GraphPad Software，USA)或Assay Explorer (Symyx Technologies Inc.，USA)测定IC50值。
实施例8：药物组合物
实施例A：注射小瓶
使用2 N盐酸将100 g本发明的活性化合物和5 g磷酸氢二钠在3升二次蒸馏水中的溶液调节至pH 6.8，无菌过滤，转移至注射小瓶，在无菌条件下冻干，并且在无菌条件下密封。每一个注射小瓶含有5 mg本发明的活性化合物。
实施例B：栓剂
将20 g本发明的活性化合物与100 g大豆卵磷脂和1400 g可可脂的混合物熔融，倒入模具中，使之冷却。每一个栓剂含有20 mg本发明的活性化合物。
实施例C：溶液
由1 g本发明的活性化合物、9.38 g NaH2PO4 *2 H2O、28.48 g Na2HPO4 *12 H2O和0.1 g苯扎氯铵在940 ml二次蒸馏水中制备溶液。将pH调节至6.8，将溶液补充至1升，通过辐照灭菌。该溶液可用于滴眼液形式。
实施例D：软膏
在无菌条件下，将500 mg本发明的活性化合物与99.5 g凡士林混合。
实施例E：片剂
采用常规的方式压制1 kg本发明的活性化合物、4 kg乳糖、1.2 kg马铃薯淀粉、0.2 kg滑石和0.1 kg硬脂酸镁的混合物，以得到片剂，其方式使得每一个片剂含有10 mg本发明的活性化合物。
实施例F：糖锭剂
与实施例E类似，压制片剂，随后采用常规的方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料的涂料来涂布。
实施例G：胶囊
采用常规的方式将2 kg本发明的活性化合物引入硬明胶胶囊中，其方式使得每一个胶囊含有20 mg本发明的活性化合物。
实施例H：安瓿
将1 kg本发明的活性化合物在60升二次蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿，在无菌条件下冻干，并且在无菌条件下密封。每一个安瓿含有10 mg本发明的活性化合物。
实施例I：吸入喷剂
将14 g本发明的活性化合物溶解于10升等渗NaCl溶液中，使用泵机械装置将溶液转移至标准商业喷洒容器内。可将溶液喷在口中或鼻中。一次喷剂发射(约0.1 ml)相应于约0.14 mg的剂量。

Claims (8)

1.式(IB)的化合物，
其中
Y表示H或A；
A表示具有1-6个C原子的未支化或支化的烷基，其中1-3个H原子可彼此独立地被Hal置换；
Het1表示未被取代或被Hal、(CH2)pOY、A和/或=O单取代或二取代的杂芳基，其选自：
Hal表示F、Cl、Br或I；且
p表示0、1或2，
和/或其生理学可接受的盐。
2.选自以下的化合物：
14 (S)-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-[(S)-1-(7-吗啉-4-基苯并[d]-1,2,3-三嗪-4-基)哌啶-3-基]甲醇 15 (R)-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-[(S)-1-(7-吗啉-4-基苯并[d]-1,2,3-三嗪-4-基)哌啶-3-基]甲醇 16 (S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[(S)-1-(7-吗啉-4-基苯并[d]-1,2,3-三嗪-4-基)哌啶-3-基]甲醇 17 (R)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[(S)-1-(7-吗啉-4-基苯并[d]-1,2,3-三嗪-4-基)哌啶-3-基]甲醇 18 (S)-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-[(S)-1-(7-吗啉-4-基苯并[d]-1,2,3-三嗪-4-基)哌啶-3-基]甲醇 19 (S)-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-[(S)-1-(7-吗啉-4-基苯并[d]-1,2,3-三嗪-4-基)哌啶-3-基]甲醇 20 (S)-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[(S)-1-(7-吗啉-4-基苯并[d]-1,2,3-三嗪-4-基)哌啶-3-基]甲醇
和/或其生理学可接受的盐。
3.用于制备权利要求1的式(IB)的化合物和/或其生理学可接受的盐的方法，其具有以下步骤：
(a) 式(II)的化合物
(II)
与式(IIIA)或(V)的化合物反应
(IIIA)或(V)
其中R1具有在权利要求1中指示的Het1含义，
得到式(IB)的化合物
(IB)
其中Y和Het1具有在权利要求1中指示的含义，
和任选
(b) 将式(IB)化合物的碱或酸转化为其盐。
4.式(II)的中间体化合物
，
和/或其盐。
5.药剂，所述药剂包含权利要求1或2的至少一种化合物和/或其生理学可接受的盐。
6.药物组合物，所述组合物包含有效量的权利要求1或2的至少一种化合物和/或其生理学可接受的盐，作为活性化合物，连同药学上耐受的助剂一起，与至少一种抗癌剂联用。
7.权利要求1或2的化合物和/或其生理学可接受的盐，用于肿瘤和/或血管生成紊乱病症的预防、治疗和/或过程控制，与放疗和/或与至少一种抗癌剂联用。
8.权利要求1或2的化合物和/或其生理学可接受的盐，用于癌症或转移瘤的预防、治疗和/或过程控制，与放疗和/或与至少一种抗癌剂联用。
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