JP2015501293A - クラミジア抗原組成物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一部分において、クラミジア属（Chlamydia app）に由来するペプチドおよびポリペプチドを提供する。本発明はまた、一部分において、ペプチドおよびポリペプチドを用いてクラミジア感染を治療、予防または診断するための方法を提供する。
Description
連邦政府による資金提供を受けた研究の記載
本研究は、少なくとも一部分において、国立アレルギー感染症研究所（ＮＩＡＩＤ）からの米国連邦政府助成金番号Ｒ０１ＡＩ０７６４８３による資金提供を受けた。米国連邦政府は、本発明に関して一定の権利を有し得る。
本研究は、少なくとも一部分において、国立アレルギー感染症研究所（ＮＩＡＩＤ）からの米国連邦政府助成金番号Ｒ０１ＡＩ０７６４８３による資金提供を受けた。米国連邦政府は、本発明に関して一定の権利を有し得る。
本発明は、細菌性感染の治療に関する。より詳細には、本発明は、一部分において、クラミジア感染に対して用いるペプチドおよびポリペプチドを提供する。
クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）は、世界的に１年当たり９２００万を超える性感染症および８５００万を超える眼感染症に関与する細胞内病原体である（Starnbach, M. N.およびN. R. Roan. 2008. Conquering sexually transmitted diseases. Nat Rev Immunol 8:313〜317.）。性感染クラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）は、不妊症および子宮外妊娠などの、女性における長期の疾患後遺症の主な原因である（Brunham, R. C.、D. J. Zhang、X. YangおよびG. M. McClarty. 2000. The potential for vaccine development against chlamydial infection and disease.J Infect Dis 181 補遺3:S538〜543; Igietseme、J. U.、C. M. BlackおよびH. D. Caldwell. 2002. Chlamydia vaccines: strategies and status. BioDrugs 16:19〜35）。女性のクラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）感染は、重篤な生殖損傷（不妊症、骨盤内炎症性疾患、子宮外妊娠）が既に進行中となるまで気付かれないことが多い。加えて、クラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）に感染した女性は、曝露後にＨＩＶにかかる危険性が高い。
おそらく早期治療が防御免疫応答の発生を妨げることに起因して（Su, H.、R. Morrison、R. Messer、W. Whitmire、S. HughesおよびH. D. Caldwell. 1999. The effect of doxycycline treatment on the development of protective immunity in a murine model of chlamydial genital infection. J Infect Dis 180:1252〜1258）、罹患率および再感染率が上昇し続けているので（Brunham, R. C.、B. Pourbohloul、S. Mak、R. WhiteおよびM. L. Rekart. 2005. The unexpected impact of a Chlamydia trachomatis infection control program on susceptibility to reinfection. J Infect Dis 192:1836〜1844）、クラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）性感染症を予防および防除するための「探究および治療」計画は失敗しかけているように思われる。
ヒトおよびマウスモデルの両方におけるクラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）およびクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）感染に対して、感染細胞が破裂する時に遊離される非増殖性感染粒子である死んだ基本小体（ＥＢ）を用いてワクチン接種するという以前の試みは、防御作用が限定的であった（Grayston, J. T.およびS. P. Wang. 1978. The potential for vaccine against infection of the genital tract with Chlamydia trachomatis. Sex Transm Dis 5:73〜77; Grayston, J. T.、S. P. Wang、L. J. YehおよびC. C. Kuo. 1985. Importance of reinfection in the pathogenesis of trachoma. Rev Infect Dis 7:717〜725; Lu, H.、Z. XingおよびR. C. Brunham. 2002. GM-CSF transgene-based adjuvant allows the establishment of protective mucosal immunity following vaccination with inactivated Chlamydia trachomatis. J Immunol 169:6324〜6331; Schachter, J.およびH. D. Caldwell. 1980. Chlamydiae. Annu Rev Microbiol 34:285〜309）。しかし、生きているクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）ＥＢで免疫化されたマウスは、より優れた防御を引き起こすことが示された（Lu, H.、Z. XingおよびR. C. Brunham. 2002. GM-CSF transgene-based adjuvant allows the establishment of protective mucosal immunity following vaccination with inactivated Chlamydia trachomatis. J Immunol 169:6324〜6331; Su, H.、R. Messer、W. Whitmire、E. Fischer、J. C. PortisおよびH. D. Caldwell. 1998. Vaccination against chlamydial genital tract infection after immunization with dendritic cells pulsed ex vivo with nonviable Chlamydiae. J Exp Med 188:809〜818）。
生きているクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）によってもたらされる、死んだ生物と比較して効率的な免疫誘導の基礎をなす機構に関する研究は、生きているまたは死んだクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）に曝露された樹状細胞（ＤＣ）が異なる表現型になることを示唆する。特に生きているクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）に曝露されたＤＣは、成熟且つ刺激された抗原特異的ＣＤ４Ｔ細胞になり、一方で、死んだクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）に曝露されたＤＣは、成熟した表現型の獲得が抑制される。死んだＥＢとＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチドとでＤＣを同時刺激することは、死んだＥＢによるＤＣ熟成の抑制を部分的に克服することが示された（Rey-Ladino, J.、K. M. Koochesfahani、M. L. Zaharik、C. ShenおよびR. C. Brunham. 2005. A live and inactivated Chlamydia trachomatis mouse pneumonitis strain induces the maturation of dendritic cells that are phenotypically and immunologically distinct. Infect Immun 73:1568〜1577）。ＧｅｎｅＣｈｉｐマイクロアレイを用いた、生きているおよび死んだクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）へ曝露した後の骨髄由来ＤＣの転写応答に関する研究によって、生きているまたは死んだ生物に曝露されたＤＣにおけるＣＸＣケモカインプロファイルの顕著な違いが明らかになった（Zaharik, M. L.、T. Nayar, R. White、C. Ma、B. A. Vallance、N. Straka、X. Jiang、J. Rey-Ladino、C. ShenおよびR. C. Brunham. 2007. Genetic profiling of dendritic cells exposed to live- or ultraviolet-irradiated Chlamydia muridarum reveals marked differences in CXC chemokine profiles. Immunology 120:160〜172）。全体として、これらのデータは、生きているＥＢに曝露されたＤＣが、死んだＥＢへの曝露によって生じるＤＣと表現型的および機能的に異なることを示唆する。
クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）感染に対する免疫は、主として細胞性と考えられるので、抗原提示細胞上のＭＨＣ分子を介してＣＤ４Ｔ細胞に提示されるクラミジア由来のペプチドに依存している（Brunham, R. C.およびJ. Rey-Ladino. 2005. Immunology of Chlamydia infection: implications for a Chlamydia trachomatis vaccine. Nat Rev Immunol 5:149〜161; Steinman, R. M.およびM. Pope. 2002. Exploiting dendritic cells to improve vaccine efficacy. J Clin Invest 109:1519〜1526; Su, H.およびH. D. Caldwell. 1995. CD4+ T cells play a significant role in adoptive immunity to Chlamydia trachomatis infection of the mouse genital tract. Infect Immun 63:3302〜3308; Morrison, S. G., H. Su, H. D. CaldwellおよびR. P. Morrison. 2000. Immunity to murine Chlamydia trachomatis genital tract reinfection involves B cells and CD4(+) T cells but not CD8(+) T cells. Infect Immun 68:6979〜6987; Morrison, R. P.およびH. D. Caldwell. 2002. Immunity to murine chlamydial genital infection. Infect Immun 70:2741〜2751; Igietseme、J. U.、K. H. Ramsey、D. M. Magee、D. M. Williams、T. J. KincyおよびR. G. Rank. 1993. Resolution of murine chlamydial genital infection by the adoptive transfer of a biovar-specific, Th1 lymphocyte clone. Reg Immunol 5:317〜324）。
生きているＥＢでパルスされた後にＤＣの表面上に提示される、ＭＨＣクラスＩＩ分子に結合する病原体由来のペプチドの単離およびシークエンシングに基づく、クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）のＴ細胞抗原を同定するための免疫プロテオーム法（Hunt, D. F.、R. A. Henderson、J. Shabanowitz、K. Sakaguchi、H. Michel、N. Sevilir、A. L. Cox、E. AppellaおよびV. H. Engelhard. 1992. Characterization of peptides bound to the class I MHC molecule HLA-A2.1 by mass spectrometry. Science 255:1261〜1263; de Jong, A. 1998. Contribution of mass spectrometry to contemporary immunology. Mass Spectrom Rev 17:311〜335; Olsen, J. V.、L. M. de Godoy、G. Li、B. Macek、P. Mortensen, R. Pesch、A. Makarov、O. Lange、S. HorningおよびM. Mann. 2005. Parts per million mass accuracy on an Orbitrap mass spectrometer via lock mass injection into a C-trap. Mol Cell Proteomics 4:2010〜2021）によって、８つの新規なエピトープに由来する、幾つかのクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）ペプチドが同定された（Karunakaran, K. P.、J. Rey-Ladino、N. Stoynov, K. Berg、C. Shen、X. Jiang、B. R. Gabel、H. Yu、 L. J. FosterおよびR. C. Brunham. 2008. Immunoproteomic discovery of novel T cell antigens from the obligate intracellular pathogen Chlamydia. J Immunol 180:2459〜2465）。これらのペプチドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、抗原特異的ＣＤ４Ｔ細胞によって認識され、ＭＨＣ結合ペプチド含有組換えタンパク質は、ｉｎ ｖｉｖｏで、クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）感染に対する免疫化を介して部分的な防御を誘導することができた（Yu, H.、X. Jiang、C. Shen、K. P. KarunakaranおよびR. C. Brunham. 2009. Novel Chlamydia muridarum T cell antigens induce protective immunity against lung and genital tract infection in murine models. J Immunol 182:1602〜1608）。
クラミジアの配列（核酸およびポリペプチド）は、例えば、ＵＳ６０３０７９９、ＵＳ６６９６４２１、ＵＳ６６７６９４９、ＵＳ６４６４９７９、ＵＳ６６５３４６１、ＵＳ６６４２０２３、ＵＳ６８８７８４３およびＵＳ７４５９５２４；または米国特許公開第２００５／０２３２９４１号、第２００９／００２２７５５号および第２００８／０１０２１１２号に記載されている。特異的なクラミジア抗原は、例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１０／０８５８９６号に記載されている。
本開示は、一部分において、クラミジア属（Chlamydia app）に由来するペプチドおよびポリペプチドを提供する。本発明はまた、一部分において、ペプチドおよびポリペプチドを用いてクラミジア感染を治療、予防または診断するための方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、SPQVLTPNVIIPFKGDD、SMLIIPALGG、LAAAVMHADSGAILKEK、DDPEVIRAYIVPPKEP、KIFSPAGLLSAFAKNGA、DPVDMFQMTKIVSKH、KLEGIINNNNTPS、AVPRTSLIF、GGAEVILSRSHPEFVKQ、APILARLSと実質的に同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの組み合わせを、生理学的に許容可能な担体とともに含む、免疫原性組成物を提供する。
幾つかの実施形態では、ポリペプチドは、多型膜タンパク質Ｈ（ＰｍｐＨ）、ヌクレオシドトリホスファターゼ（ＹｇｇＶ）、Ｄ−アナリル（analyl）−Ｄ−アラニンカルボキシペプチダーゼ（ＤａｃＣ）、ローカスタグＣＴ５３８に対応する推定タンパク質、ＤＮＡ修復タンパク質（ＲｅｃＯ）、ＳＷＩＢ（ＹＭ７４）複合体タンパク質、移行性アクチン動員リンタンパク質（Translocated actin-recruiting phosphoprotein）（Ｔａｒｐ）、エキソデオキシリボヌクレアーゼＶのαサブユニット（ＲｅｃＤ＿２）、Ｎ利用サブスタンスタンパク質Ａ（ＮｕｓＡ）、ローカスタグＣＴ０１７に対応する推定タンパク質と実質的に同一のアミノ酸配列またはこれらのポリペプチドの組み合わせを含み、生理学的に許容可能な担体を伴う。
別の実施形態では、組成物は、AFHLFASPAANYIHTG、NAKTVFLSNVASPIYVDPA、ASPIYVDPAAAGGQPPA、VKGNEVFVSPAAHIIDRPG、SPGQTNYAAAKAGIIGFS、KLDGVSSPAVQESISE、IGQEITEPLANTVIA、MTTVHAATATQSVVD、DLNVTGPKIQTDVD、EGTKIPIGTPIAVFSTEQN、SVPSYVYYPSGNRAPVV、YDHIIVTPGANADIL、LPLMIVSSPKASESGAA、GANAIPVHCPIGAESQ、VFWLGSKINIIDTPG、ISRALYTPVNSNQSVG、FEVQLISPVALEEGMR、GDAAYIEKVRELMQ、SRALYAQPMLAISEA、またはKPAEEEAGSIVHNAREQと実質的に同一のアミノ酸配列を含むさらなるポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの組み合わせをさらに含有する。
幾つかの実施形態では、さらなるポリペプチドには、多型膜タンパク質Ｆ（ＰｍｐＦ）、多型膜タンパク質Ｇ（ＰｍｐＧ）、リボソームタンパク質Ｌ６（ＲｐｌＦ）、３−オキソアシル−（アシルキャリアータンパク質）還元酵素（ＦａｂＧ）、抗抗シグマ因子（Ａａｓｆ）、ＡＴＰ依存性Ｃｌｐプロテアーゼのタンパク分解性サブユニット（ＣｌｐＰ）、グリセルアルデヒド３リン酸脱水素酵素（Ｇａｐ）、ローカスタグＣＴ１４３に対応する推定タンパク質、ピルビン酸脱水素酵素（ＰｄｈＣ）、チオールジスルフィド交換タンパク質（ＤｓｂＤ）、酸化還元酵素のＤａｄＡファミリー、メタロプロテアーゼのインスリナーゼファミリー、翻訳伸長因子Ｇ（ＦｕｓＡ）、翻訳伸長因子Ｔｓ（Ｔｓｆ）、翻訳伸長因子Ｔｕ（Ｔｕｆ）、多型膜タンパク質Ｅ（ＰｍｐＥ）、Ｖ型ＡＴＰ合成酵素サブユニットＥ（ＡｔｐＥ）と実質的に同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの組み合わせが含まれる。
幾つかの実施形態では、組成物は、ＰｍｐＧ、ＰｍｐＥ、ＰｍｐＦおよびＰｍｐＨならびに場合によりＭＯＭＰを含む。別の実施形態では、組成物は、ＰｍｐＧ、ＰｍｐＥ、ＰｍｐＦおよびＴＣ０４２０ならびに場合によりＭＯＭＰを含む。
別の実施形態では、組成物は、ＤＤＡ／ＴＤＢ、ＤＤＡ／ＭＭＧまたはＤＤＡ／ＭＰＬなどのアジュバントをさらに含む。
幾つかの実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に記載の組成物を動物に投与し、それにより動物での免疫応答を惹起することによって、動物において、クラミジア属（Chlamydia spp.）またはクラミジア属（Chlamydia spp.）の成分に対して免疫応答を惹起するための方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、動物においてクラミジア属（Chlamydia spp.）またはそれらの成分に対して免疫応答を惹起するための、本明細書に記載の組成物の使用を提供する。免疫応答は、細胞性免疫応答でもよい。
幾つかの実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に記載の組成物を動物に投与し、それにより動物でのクラミジア属（Chlamydia spp.）による感染を治療または予防することによって、動物において、クラミジア属（Chlamydia spp.）による感染を治療または予防するための方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、動物においてクラミジア属（Chlamydia spp.）による感染を治療または予防するための、本明細書に記載の組成物の使用を提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、SPQVLTPNVIIPFKGDD、SMLIIPALGG、LAAAVMHADSGAILKEK、DDPEVIRAYIVPPKEP、KIFSPAGLLSAFAKNGA、DPVDMFQMTKIVSKH、KLEGIINNNNTPS、AVPRTSLIF、GGAEVILSRSHPEFVKQ、またはAPILARLSと実質的に同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドに対するＴ細胞応答が、動物由来のサンプル中に存在するかしないかを判定することによって、ここでＴ細胞応答の存在は動物のクラミジア感染を示す、動物のクラミジア感染を診断する方法を提供する。
幾つかの実施形態では、ポリペプチドは、多型膜タンパク質Ｈ（ＰｍｐＨ）、ヌクレオシドトリホスファターゼ（ＹｇｇＶ）、Ｄ−アナリル（analyl）−Ｄ−アラニンカルボキシペプチダーゼ（ＤａｃＣ）、ローカスタグＣＴ５３８に対応する推定タンパク質、ＤＮＡ修復タンパク質（ＲｅｃＯ）、ＳＷＩＢ（ＹＭ７４）複合体タンパク質、移行性アクチン動員リンタンパク質（Ｔａｒｐ）、エキソデオキシリボヌクレアーゼＶのαサブユニット（ＲｅｃＤ＿２）、Ｎ利用サブスタンスタンパク質Ａ（ＮｕｓＡ）、ローカスタグＣＴ０１７に対応する推定タンパク質と実質的に同一のアミノ酸配列を含む。
別の実施形態では、サンプルは、腟液、腟組織、腟洗浄液、腟スワブ、尿道スワブ、尿、血液、血清、血漿、唾液、精液、尿道分泌物、腟分泌物、眼液、眼分泌物またはこれらの任意の組み合わせでもよい。動物はヒトでもよい。クラミジア属（Chlamydia spp.）は、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）でもよいし、クラミジア・ムリダルム（Chlamydia muridarum）でもよい。
本概要は、本発明の全ての特徴を必ずしも記載するものではない。
本開示のこれらおよび他の特徴は、添付の図面を参照する以下の記述から明らかになるであろう。
本開示は、一部分において、クラミジア属（Chlamydia app）に由来するペプチドおよびポリペプチドを提供する。本開示は、一部分において、ペプチドおよびポリペプチドを用いてクラミジア感染を治療、予防または診断するための方法も提供する。
本発明者らは、図１に記載される免疫プロテオーム法を用いて新規の抗原を幾つか同定した。幾つかの実施形態では、これらの抗原は、クラミジア属（Chlamydia spp.）の感染の予防または治療で使用するためのワクチンとしてまたは診断法として有用であり得る。
クラミジア属（Chlamydia spp.）
「クラミジア属（Chlamydia spp.）」は、偏性細胞内寄生体である細菌の属を意味する。クラミジア属（Chlamydia spp.）には、クラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）（ヒト病原体）およびクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）（マウスおよびハムスターの病原体）が含まれる。クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）およびクラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）は、それらの宿主種とともに共進化した非常にオルソロガスな病原性微生物であるので、クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）は細胞性免疫研究およびワクチン開発のための確固たる動物モデルとして使用されてきた。
「クラミジア属（Chlamydia spp.）」は、偏性細胞内寄生体である細菌の属を意味する。クラミジア属（Chlamydia spp.）には、クラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）（ヒト病原体）およびクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）（マウスおよびハムスターの病原体）が含まれる。クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）およびクラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）は、それらの宿主種とともに共進化した非常にオルソロガスな病原性微生物であるので、クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）は細胞性免疫研究およびワクチン開発のための確固たる動物モデルとして使用されてきた。
幾つかの実施形態では、クラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）には、限定はされないが、クラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）血清型Ｄ／ＵＷ−３／ＣＸ、ならびに血清型Ａ、Ｂ、Ｂａ、Ｃ（トラコーマに関与する）、血清型Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ Ｋ（尿生殖路感染症に関与する）およびＬ１、Ｌ２、Ｌ３（性病性リンパ肉芽腫血清型）が含まれる。
幾つかの実施形態では、クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）には、クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）マウス肺炎（ＭｏＰｎ）系統Ｎｉｇｇが含まれる。
様々なクラミジア属（Chlamydia spp.）のゲノム配列が決定されている。クラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）系統Ｄ／ＵＷ−３／ＣＸのゲノム配列は、例えば、Stephens, R.S.ら、1998（Genome sequence of an obligate intracellular pathogen of humans: Chlamydia trachomatis. Science 282 (5389): 754〜759）に記載され、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＣ＿０００１１７．１、ＧＩ：１５６０４７１７で提供されており、本明細書では「クラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）のゲノム配列」と呼ぶ）。
クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）のゲノム配列は、例えば、Read, T.ら、2000（Genome sequences of Chlamydia trachomatis MoPn and Chlamydia pneumoniae AR39 Nucleic Acids Res. 28 (6): 1397〜1406）に記載され、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＣ＿００２６２０．２、ＧＩ：２９３３７３００で提供されおり、本明細書では、「クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）のゲノム配列」と呼ぶ）。
クラミジア属（Chlamydia spp.）のポリペプチドおよび核酸分子
本開示による組成物および方法において使用するための化合物には、限定はされないが、本明細書に記載のペプチドまたはポリペプチド、例えば、表１〜４に列挙されるもの、ならびにこれらのペプチドまたはポリペプチドをコードする核酸分子が含まれる。
本開示による組成物および方法において使用するための化合物には、限定はされないが、本明細書に記載のペプチドまたはポリペプチド、例えば、表１〜４に列挙されるもの、ならびにこれらのペプチドまたはポリペプチドをコードする核酸分子が含まれる。
幾つかの実施形態では、本開示による組成物および方法において使用するための化合物には、限定はされないが、表１〜４に列挙される配列の１種または複数と実質的に同一のアミノ酸配列などの、クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）またはクラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）の配列が含まれる。
幾つかの実施形態では、本開示による組成物および方法において使用するための化合物には、限定はされないが、表１〜４に列挙される配列の１種または複数と実質的に同一のアミノ酸配列をコードする核酸配列のなどの、クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）またはクラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）の配列が含まれる。
別の実施形態では、本開示による組成物および方法において使用するための化合物には、限定はされないが、表１に記載されるペプチドまたはポリペプチドの１種または複数が含まれる。
別の実施形態では、本開示による組成物および方法において使用するための化合物には、限定はされないが、以下のアミノ酸配列：SPQVLTPNVIIPFKGDD、SMLIIPALGG、LAAAVMHADSGAILKEK、DDPEVIRAYIVPPKEP、KIFSPAGLLSAFAKNGA、DPVDMFQMTKIVSKH、KLEGIINNNNTPS、AVPRTSLIF、GGAEVILSRSHPEFVKQ、またはAPILARLS（配列番号１〜１０）を含むペプチドの１種または複数が含まれる。
別の実施形態では、本開示による組成物および方法において使用するための化合物には、限定はされないが、表１に記載されるペプチドまたはポリペプチドの１種または複数が、表２に記載されるペプチドまたはポリペプチドの１種または複数と組み合わせて含まれる。
別の実施形態では、本開示による組成物および方法において使用するための化合物には、限定はされないが、表１に記載されるペプチドまたはポリペプチドの１種または複数が、表３または４に記載されるペプチドまたはポリペプチドの１種または複数と組み合わせて含まれる。
別の実施形態では、本開示による組成物および方法において使用するための化合物には、限定はされないが、アミノ酸パーミアーゼ（ｇｉ：３３２８８３７）、リボソームタンパク質Ｌ６（ＲｐＩＦ、ｇｉ：３３２８９５１）、３−オキソアシル−（アシルキャリアータンパク質）還元酵素（ＦａｂＧ、ｇｉ：１５６０４９５８）、抗抗シグマ因子（Ａａｓｆ、ｇｉ：１５６０５１５１）、多型膜タンパク質Ｇ（ＰｍｐＧ、ｇｉ：３３２９３４６）、推定タンパク質（ＴＣ０４２０、ｇｉ：１５６０４８６２）、ＡＴＰ依存性ＣＩｐプロテアーゼ（Ｃｌｐｌ、ｇｉ：１５６０５４３９）、多型膜タンパク質Ｆ（ＰｍｐＦ、ｇｉ：３３２９３４５）、グリセルアルデヒド３リン酸脱水素酵素（Ｇａｐ、ｇｉ：１５６０５２３４）および主要外膜タンパク質１（ＭＯＭＰ）（ｇｉ：３３２９１３３）などのクラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）のポリペプチドの１種もしくは複数、またはそれらの断片もしくは一部がさらに含まれる。上記で言及したポリペプチドの断片または一部の例としては、ＰｍｐＧのアミノ酸２５〜５１２（ＰｍｐＧ２５〜５１２）、ＰｍｐＦのアミノ酸２６〜５８５（ＰｍｐＦ２６〜５８５）およびＭＯＭＰのアミノ酸２２〜３９３が挙げられる。
別の実施形態では、本開示による組成物および方法において使用するための化合物には、限定はされないが、アミノ酸パーミアーゼ（ｇｉ：１５８３５２６８）、リボソームタンパク質Ｌ６（ＲｐＩＦ、ｇｉ：１５８３５４１５）、３＿オキソアシル＿（アシルキャリアータンパク質）還元酵素（ＦａｂＧ、ｇｉ：１５８３５１２６）、抗抗シグマ因子（Ａａｓｆ、ｇｉ：１５８３５３２２）、多型膜タンパク質Ｇ（ＰｍｐＧまたはＰｍｐＧ−１、ｇｉ：１５８３４８８３）、推定タンパク質ＴＣ０４２０（ｇｉ：１５８３５０３８）、ＡＴＰ依存性ＣＩｐプロテアーゼ＿タンパク分解性サブユニット（ＣＩｐ、ｇｉ：１５８３４７０４）、多型膜タンパク質Ｆ（ＰｍｐＦまたはＰｍｐＥ／Ｆ、ｇｉ：１５８３４８８２）、グリセルアルデヒド３＿リン酸脱水素酵素（Ｇａｐ、ｇｉ：１５８３５４０６）および主要外膜タンパク質１（ＭＯＭＰ、ｇｉ７１９００９１）などのクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）のポリペプチドの１種もしくは複数、またはそれらの断片もしくは一部がさらに含まれる。上記で言及したポリペプチドの断片または一部の例としては、ＰｍｐＧ−１のアミノ酸２５〜５００（ＰｍｐＧ−１２５〜５００）、ＰｍｐＥ／Ｆ−２のアミノ酸２５〜５７５（ＰｍｐＥ／Ｆ−２２５〜５７５）およびＭＯＭＰのアミノ酸２３〜３８７が挙げられる。
幾つかの実施形態では、本開示による組成物および方法において使用するための化合物には、限定はされないが、ポリペプチドの少なくとも１つがＰｍｐＨ、ＲｅｃＯ、Ｔａｒｐ、ＡｔｐＥ、ＴＣ０１９０、ＴＣ０８２５もしくはＴＣ０２８５またはそれらの免疫原性断片である限り、ＰｍｐＧ、ＰｍｐＦ、ＰｍｐＥ、ＰｍｐＨ、ＲｐｌＦ、Ａａｓｆ、ＲｅｃＯ、Ｔａｒｐ、ＡｔｐＥ、ＴＣ０４２０、ＴＣ０１９０、ＴＣ０８２５またはＴＣ０２８５の２つ以上の組み合わせ由来のペプチドまたはポリエプチド（polyeptides）が含まれる。
幾つかの実施形態では、本開示による組成物および方法において使用するための化合物には、限定はされないが、ポリペプチドの少なくとも１つがＰｍｐＨまたはその免疫原性断片である限り、ＰｍｐＥ、シグマ制御因子（ＲｓｂＶ）、５０Ｓリボソームタンパク質Ｌ６（Ｒｌ６）、ＰｍｐＨ、予測Ｄ−アミノ酸脱水素酵素、３−ケトアシル−（アシルキャリアータンパク質）還元酵素（ＦａｂＧ）、ジヒドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼ（ＰｄｈＣ）、グリセルアルデヒド−３−リン酸脱水素酵素（ＧａｐＡ）、推定タンパク質ＣＴ１４３およびＰｍｐＧの２つ以上の組み合わせ由来のペプチドまたはポリペプチドが含まれる。
幾つかの実施形態では、本開示による組成物および方法において使用するための化合物には、限定はされないが、ポリペプチドの少なくとも１つがＰｍｐＨ、ＲｅｃＯ、ＡｔｐＥもしくはＴＣ０８２５またはそれらの免疫原性断片である限り、メタロプロテアーゼ（インスリナーゼファミリー）、ＰｍｐＥ、ＡｔｐＥ、ＰｍｐＨ、ＴＣＯ８２５、ＲｅｃＯ、ＳＷＩＢ（ＹＭ７４）複合体タンパク質およびＴＣＯ２８５の２つ以上の組み合わせ由来のペプチドまたはポリペプチドが含まれる。
幾つかの実施形態では、本開示による組成物および方法において使用するための化合物には、限定はされないが、ＰｍｐＧ、ＰｍｐＥ、ＰｍｐＦおよびＰｍｐＨならびに場合によりＭＯＭＰの組み合わせ由来のペプチドまたはポリペプチドが含まれる。
幾つかの実施形態では、本開示による組成物および方法において使用するための化合物には、限定はされないが、ＰｍｐＧ、ＰｍｐＥ、ＰｍｐＦおよびＴＣ０４２０ならびに場合によりＭＯＭＰの組み合わせ由来のペプチドまたはポリペプチドが含まれる。
一般に、本明細書で言及するポリペプチドおよびアミノ酸の配列は、クラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）のゲノム配列および／またはクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）のゲノム配列で言及されるローカスタグに示される配列と一致することを理解されたい。
幾つかの実施形態では、本開示によって使用するための組成物は、多数のペプチドおよび／またはポリペプチド、例えば少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６個またはそれ以上を含む。
そのペプチドの生物学的機能を実質的に変化させずにポリペプチド構造物に関してある種の改変および変更を行って、生物学的に同等なポリペプチドを得ることができることは、当技術分野で周知である。したがって、配列内のアミノ酸位置の数字表示は特定の配列に関するものであることが当業者に理解されよう。また、配列を番号付けする方法および選択された配列によって、同一の位置が異なる数字表示を割り当てられる可能性がある。さらに、挿入または欠失などの配列の変形によって、部位および部位周辺の相対位置、続いて特定アミノ酸の数字表示が変化され得る。
幾つかの実施形態では、ペプチドまたはポリペプチドは、エピトープタグなどの異種のペプチドまたはポリペプチドと組み合わせて提供することができる。
「タンパク質」、「ペプチド」または「ポリペプチド」は、翻訳後修飾（例えば、糖鎖付加またはリン酸化）にかかわらず、天然に存在するまたは天然に存在しないアミノ酸またはアミノ酸類似体を含む２つ以上のアミノ酸の任意の鎖である。本発明の「アミノ酸配列」、「ポリペプチド」、「ペプチド」または「タンパク質」には、異常な連結、架橋およびエンドキャップ、非ペプチジル結合または代替の修飾基を有するペプチドまたはタンパク質が含まれ得る。そうした修飾ペプチドも本発明の範囲内にある。用語「修飾基」は、（例えば共有結合によって）ペプチド構造物に直接的に付着される構造物、および（例えば、コアペプチド構造に隣接し得る、さらなるアミノ酸残基またはそのミメティック、類似体もしくは誘導体との安定な非共有会合または共有結合によって）ペプチド構造物に間接的に付着される構造物を含むことが意図される。例えば、修飾基は、ペプチド構造物のアミノ末端もしくはカルボキシ末端、またはコアドメインに隣接するペプチド領域もしくはペプチドミメティック領域に結合することができる。
あるいは、修飾基は、ペプチド構造物の少なくとも１つのアミノ酸残基の側鎖またはコアドメインに隣接するペプチド領域もしくはペプチドミメティック領域に（例えば、リジル残基（複数可）のεアミノ基を介して、アスパラギン酸残基（複数可）もしくはグルタミン酸残基（複数可）のカルボキシル基を介して、チロシル残基（複数可）、セリン残基（複数可）もしくはスレオニン残基（複数可）のヒドロキシ基またはアミノ酸側鎖上の他の適切な反応基を介して）結合することができる。ペプチド構造物に共有結合される修飾基は、化学構造物を連結するための当技術分野で周知な手段によって、およびその周知な方法を用いて付着することができ、それらには、例えばアミド、アルキルアミノ、カルバミン酸または尿素結合が含まれる。
本発明の一態様では、本発明のポリペプチドはまた、保存的アミノ酸置換によって本発明のポリペプチド配列の一部と異なる、または生物学的機能、例えば免疫原性に影響を及ぼさない非保存的置換によって異なる、生物学的に同等なペプチドまたは「変異型」にまで及ぶ。本明細書で使用する場合、用語「保存アミノ酸置換」は、ペプチド中の所与の位置におけるアミノ酸の別のアミノ酸への置換であって、関連する機能を実質的に損なうことなく行うことができる置換を指す。そうした変更を行う際に、類似のアミノ酸残基の置換は、側鎖置換基の相対的な類似性、例えばそのサイズ、電荷、疎水性、親水性などに基づいて行うことができ、そうした置換は、ペプチドの機能に対するその影響について、慣例的な試験によってアッセイすることができる。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ酸」は、天然に存在するタンパク質中に通常見出されるＬ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびそれらが修飾されたアミノ酸を意味する。したがって、本発明のアミノ酸には、例えば、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、β−アラニン、β−アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、ピペリジン酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、２，４ジアミノ酪酸、デスモシン、２，２’−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、ヒドロキシリジン、ａｌｌｏ−ヒドロキシリジン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、ａｌｌｏ−イソロイシン、Ｎ−メチルグリシン、サルコシン、Ｎ−メチルイソロイシン、６−Ｎ−メチルリジン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシンおよびオルニチンが含まれ得る。
幾つかの実施形態では、保存アミノ酸置換は、アミノ酸残基が、類似の親水性値（例えばプラスマイナス２．０、またはプラスマイナス１．５、またはプラスマイナス１．０、またはプラスマイナス０．５の値内）を有する別のアミノ酸残基に置換される場合に、行うことができる。この場合、次のものは、Ｔｙｒ（−１．３）またはＰｒｏ（−１．６）などの約−１．６のヒドロパシー指数を有するアミノ酸であり得、（参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，５５４，１０１号に詳述されるように）アミノ酸残基に割り当てられる：Ａｒｇ（＋３．０）、Ｌｙｓ（＋３．０）、Ａｓｐ（＋３．０）、Ｇｌｕ（＋３．０）、Ｓｅｒ（＋０．３）、Ａｓｎ（＋０．２）、Ｇｉｎ（＋０．２）、Ｇｌｙ（０）、Ｐｒｏ（−０．５）、Ｔｈｒ（−０．４）、Ａｌａ（−０．５）、Ｈｉｓ（−０．５）、Ｃｙｓ（−１．０）、Ｍｅｔ（−１．３）、Ｖａｌ（−１．５）、Ｌｅｕ（−１．８）、ｌｉｅ（−１．８）、Ｔｙｒ（−２．３）、Ｐｈｅ（−２．５）およびＴｒｐ（−３．４）。
別の実施形態では、保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が、類似のヒドロパシー指数（例えばプラスマイナス２．０、またはプラスマイナス１．５、またはプラスマイナス１．０、またはプラスマイナス０．５の値内）を有する別のアミノ酸残基に置換される場合に、行うことができる。そうした実施形態では、各アミノ酸残基は、ヒドロパシー指数を、その疎水性および電荷の特性に基づいて以下のように割り当てることができる：Ｈｅ（＋４．５）、Ｖａｌ（＋４．２）、Ｌｅｕ（＋３．８）、Ｐｈｅ（＋２．８）、Ｃｙｓ（＋２．５）、Ｍｅｔ（＋１．９）、Ａｌａ（＋１．８）、Ｇｌｙ（−０．４）、Ｔｈｒ（−０．７）、Ｓｅｒ（−０．８）、Ｔｒｐ（−０．９）、Ｔｙｒ（−１．３）、Ｐｒｏ（−１．６）、Ｈｉｓ（−３．２）、Ｇｌｕ（−３．５）、Ｇｉｎ（−３．５）、Ａｓｐ（−３．５）、Ａｓｎ（−３．５）、Ｌｙｓ（−３．９）およびＡｒｇ（−４．５）。
別の実施形態では、保存的アミノ酸置換は、公的に利用可能な類似性マトリックスのファミリー（６０、７０、１０２、１０３、９４、１０４、８６）を用いて行うことができる。ＰＡＭマトリックスは進化モデルから導かれる数値に基づくが、Ｂｌｏｓｕｍマトリックスはアライメント内の高度に保存されたブロックから導かれる数値を用いる。ＰＡＭまたはＢｌｏｓｕｍマトリックスのいずれかにおける０を超える類似性スコアは、保存的アミノ酸置換を行うのに使用することができる。
別の実施形態では、同一クラスの別のアミノ酸残基をアミノ酸残基で置換する場合に、保存的アミノ酸置換を行うことができ、この場合、アミノ酸は、次のように、非極性、酸性、塩基性および中性のクラスに分類される：非極性：Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｈｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ；酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；塩基性：Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ；中性：Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｔｙｒ。
保存的アミノ酸変更には、対応するＤ−アミノ酸による、保存的Ｄ−アミノ酸による、または天然に存在する、遺伝的にコードされていない形態のアミノ酸によるＬ−アミノ酸の置換、および保存的Ｌ−アミノ酸の置換が含まれ得る。天然に存在する、遺伝的にコードされていないアミノ酸には、β−アラニン、３−アミノプロピオン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、α−アミノイソ酪酸、４−アミノ酪酸、Ｎ−メチルグリシン（サルコシン）、ヒドロキシプロリン、オルニチン、シトルリン、ｔ−ブチルアラニン、ｔ−ブチルグリシン、Ｎ−メチルイソロイシン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、２−ナフチルアラニン、ピリジルアラニン、３−ベンゾチエニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、ペニシラミン、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸、β−２−チエニルアラニン、メチオニンスルホキシド、ホモアルギニン、Ｎ−アセチルリジン、２−アミノ酪酸、２−アミノ酪酸、２，４，−ジアミノ酪酸、ｐ−アミノフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリン、ホモシステイン、ホモセリン、システイン酸、ε−アミノヘキサン酸、δ−アミノ吉草酸または２，３−ジアミノ酪酸が含まれる。
別の実施形態では、保存的アミノ酸変更は、親水性もしくは疎水性、サイズもしくは体積または電荷の考慮に基づく変更を含む。アミノ酸は、主としてアミノ酸側鎖の性質によって、疎水性または親水性として一般に特徴づけることができる。Eisenbergら（Ann. Rev. Biochem. 53: 595〜623、1984）の標準化コンセンサス疎水性スケール（normalized consensus hydrophobicity scale）に基づくと、疎水性アミノ酸は０を超える疎水性を示し、親水性アミノ酸は０未満の親水性を示す。遺伝的にコードされる疎水性アミノ酸にはＧｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｈｅ、Ｐｒｏ、ＭｅｔおよびＴｒｐが含まれ、遺伝的にコードされる親水性アミノ酸にはＴｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、ＳｅｒおよびＬｙｓが含まれる。遺伝的にコードされていない疎水性アミノ酸にはｔ−ブチルアラニンが含まれ、一方、遺伝的にコードされていない親水性アミノ酸にはシトルリンおよびホモシステインが含まれる。
疎水性または親水性アミノ酸は、それらの側鎖の特性に基づいてさらに細分することができる。例えば、芳香族アミノ酸は少なくとも１つの芳香族またはヘテロ芳香族環を含む側鎖を有する疎水性アミノ酸であり、１つまたは複数の置換基、例えば−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲなど（式中、Ｒは独立に、（〜Ｃ６）アルキル、置換（ＣＩ〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ Ｃ６）アルケニル、置換（〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃｊ〜Ｃ６）アルキニル、置換（Ｃι〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５〜Ｃ２ｏ）アリール、置換（Ｃ５〜Ｃ２０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ２６）アルカリール、置換（Ｃ６〜Ｃ２６）アルカリール、５〜２０員ヘテロアリール、置換５〜２０員ヘテロアリール、６〜２６員アルクヘテロアリール（alkheteroaryl）または置換６〜２６員アルクヘテロアリール（alkheteroaryl））を含んでいてもよい。遺伝的にコードされる芳香族アミノ酸にはＰｈｅ、ＴｙｒおよびＴｒｐが含まれ、一方、遺伝的にコードされていない芳香族アミノ酸にはフェニルグリシン、２−ナフチルアラニン、β−２−チエニルアラニン、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸、４−クロロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン３−フルオロフェニルアラニンおよび４−フルオロフェニルアラニンが含まれる。
無極性アミノ酸は、生理的ｐＨで無電荷であり、２つの原子によって共有される電子対が２つの原子それぞれによって一般に等しく保持される結合を有する側鎖（すなわち、側鎖は極性ではない）を有する、疎水性アミノ酸である。遺伝的にコードされる無極性アミノ酸には、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｈｅ、ＡｌａおよびＭｅｔが含まれ、一方、遺伝的にコードされていない無極性アミノ酸には、シクロヘキシルアラニンが含まれる。無極性アミノ酸は、脂肪族炭化水素側鎖を有する疎水性アミノ酸である脂肪族アミノ酸を含むようにさらに細分することができる。遺伝的にコードされる脂肪族アミノ酸には、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ＶａｌおよびＨｅが含まれ、一方、遺伝的にコードされていない脂肪族アミノ酸にはノルロイシンが含まれる。
極性アミノ酸は、生理的ｐＨで無電荷であるが、２つの原子によって共有される電子対が、一方の原子に偏って保持される１つの結合を有する側鎖を有する、親水性アミノ酸である。遺伝的にコードされる極性アミノ酸には、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＡｓｎおよびＧｉｎが含まれ、一方、遺伝的にコードされていない極性アミノ酸には、シトルリン、Ｎ−アセチルリジンおよびメチオニンスルホキシドが含まれる。
酸性アミノ酸は、側鎖のｐＫａ値が７未満である親水性アミノ酸である。酸性アミノ酸は、水素イオンの喪失に起因して、生理的ｐＨで負電荷の側鎖を典型的には有する。遺伝的にコードされる酸性アミノ酸には、ＡｓｐおよびＧｌｕが含まれる。塩基性アミノ酸は、側鎖のｐＫａ値が７を超える親水性アミノ酸である。塩基性アミノ酸は、ヒドロニウムイオンの会合に起因して、生理的ｐＨで正電荷の側鎖を典型的には有する。遺伝的にコードされる塩基性アミノ酸には、Ａｒｇ、ＬｙｓおよびＨｉｓが含まれ、一方、遺伝的にコードされていない塩基性アミノ酸には、非環状アミノ酸オルニチン、２，３，−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸およびホモアルギニンが含まれる。上記の分類は絶対的なものでなく、１つのアミノ酸が２つ以上のカテゴリーに分類され得ることは当業者によって理解されよう。加えて、アミノ酸は、既知の挙動、およびまたは特定のアッセイに基づくもしくは以前に同定されたアミノ酸と比較した場合の特徴的な化学的、物理的もしくは生物学的な性質に基づいて分類することができる。アミノ酸には、アミノ酸様側鎖を有する二官能性部分も含まれ得る。
保存的変更には、例えばアミノ酸の官能性側基の反応による、化学的に誘導体化された部分の非誘導体化残基への置換が含まれ得る。したがってこれらの置換には、アミン塩酸塩、ｐ−トルエンスルホニル基、カルボベンゾキシ基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、クロロアセチル基またはホルミル基に遊離アミノ基が誘導体化された化合物が含まれ得る。同様に、遊離カルボキシル基を誘導体化して、塩、メチルおよびエチルエステルもしくは他の型のエステルまたはヒドラジドを形成することができ、側鎖を誘導体化して、遊離ヒドロキシル基に関してＯ−アシルもしくはＯ−アルキル誘導体を、またはヒスチジンのイミダゾール窒素に関してＮ−ｉｍ−ベンジルヒスチジンを形成することができる。
ペプチドまたはペプチド類似体は、標準的な化学的手法、例えば、溶液合成法または固相合成法を用いる自動化合成によって合成することができる。自動ペプチド合成装置は、市販品として入手可能であり、当技術分野で周知の手法を用いる。ペプチドおよびペプチド類似体は、例えば、Sambrookら（Molecular Cloning: A Laboratory Manual.第３版、Cold Spring Harbor Laboratory、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.、2000）またはAusubelら（Current Protocols in Molecular Biology、John Wiley & Sons、New York、N.Y.、1987〜2012）に記載の方法などの標準的な方法を用いて組換えＤＮＡ技術によって調製することもできる。
したがって、本明細書で論じるように、本開示によって使用するための化合物には、本明細書で開示するペプチドまたはポリペプチドをコードする核酸分子が含まれる。
用語「核酸」または「核酸分子」は、ＲＮＡ（プラスおよびマイナス鎖）ならびにｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡおよび（例えば、化学的に合成された）合成ＤＮＡを含むＤＮＡの両方を包含する。核酸は二本鎖でもよいし、一本鎖でもよい。一本鎖の場合は、核酸は、センス鎖でもよいし、アンチセンス鎖でもよい。核酸分子は、天然に存在するまたは天然に存在しないヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体もしくは誘導体を含む、共有結合的に結合した２つ以上のヌクレオチドの任意の鎖でもよい。「ＲＮＡ」は、天然に存在するまたは修飾された２つ以上のリボヌクレオチドの共有結合的に結合した配列を意味する。この用語に含まれる修飾されたＲＮＡの一例は、ホスホロチオエートＲＮＡである。「ＤＮＡ」は、天然に存在するまたは修飾された２つ以上のデオキシリボヌクレオチドの共有結合的に結合した配列を意味する。「ｃＤＮＡ」は、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ（逆転写酵素）の作用によってＲＮＡテンプレートから生成される、相補的ＤＮＡまたはコピーＤＮＡを意味する。したがって、「ｃＤＮＡクローン」は、クローニングベクターに載せられた、目的のＲＮＡ分子に相補的な二重鎖ＤＮＡ配列を意味する。「相補的」は、２つの核酸、例えばＤＮＡまたはＲＮＡが、ワトソン・クリック塩基対を形成することができる十分な数のヌクレオチドを含み、２つの核酸間に二本鎖部分を産生することを意味する。したがって、ＤＮＡまたはＲＮＡの、一方の鎖のアデニンは、相補的なＤＮＡ逆鎖のチミンとまたは相補的なＲＮＡ逆鎖のウラシルと対になる。二重鎖を形成するために、核酸分子中の各ヌクレオチドが相補的な逆鎖のヌクレオチドと対応したワトソン・クリック塩基対を形成する必要はないことを理解されたい。核酸分子が高ストリンジェンシーの条件下で第二の核酸分子とハイブリダイズする場合は、核酸分子は別の核酸分子に対して「相補的」である。
化合物に自然に付随する成分から分離される場合に、化合物は「単離される」。典型的には、化合物が、サンプル中の全物質の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％または６０％以上、より一般的には、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９重量％である場合に、化合物は単離される。したがって、例えば、化学的に合成されたまたは組換え技術によって生成されたポリペプチドは、一般に、その自然に付随する成分を実質的に含まない。核酸分子が、本発明のＤＮＡが由来する生物の天然ゲノムにおいて核酸分子が通常は近接しているコード配列と直接近接（すなわち共有結合的に連結）していない場合、核酸分子は、一般に、実質的に純粋であるまたは「単離される」。したがって、「単離された」遺伝子または核酸分子は、（ゲノム配列中などの）遺伝子もしくは核酸分子に通常は（天然では）隣接する核酸分子に隣接していない遺伝子もしくは核酸分子、および／または（ｃＤＮＡもしくはＲＮＡライブラリー中のように）他の転写された配列から完全にもしくは部分的に精製された遺伝子もしくは核酸分子を意味することが意図される。例えば、本発明の単離された核酸は、核酸が天然に存在する複雑な細胞環境に関して、実質的に単離されてもよい。したがってこの用語には、例えば、自律複製プラスミドもしくはウイルスなどのベクターに、または原核生物もしくは真核生物のゲノムＤＮＡに組み込まれた組換え核酸または分離した分子（例えば、ＰＣＲまたは制限酵素処理によって生成されたｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ断片）として他の配列から独立して存在する組換え核酸が含まれる。この用語には、付加的なポリペプチド配列をコードするハイブリッド遺伝子の一部である組換え核酸も含まれる。好ましくは、単離された核酸は、（モル基準で）存在する高分子種全体の少なくとも約５０、８０または９０パーセントを含む。したがって、単離された遺伝子または核酸分子には、化学的にまたは組換え手段によって合成された遺伝子または核酸分子が含まれ得る。ベクター中に含まれる組換えＤＮＡには、本明細書で使用する「単離された」の定義に含まれる。また、単離された核酸分子には、異種宿主細胞中の組換えＤＮＡ分子および溶液中の部分的にまたは実質的に精製されたＤＮＡ分子が含まれる。本発明のＤＮＡ分子のｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏでのＲＮＡ転写産物も「単離された」核酸分子に包含される。
本発明の様々な遺伝子および核酸配列は、組換え配列でもよい。用語「組換え」はあるものが組換えられていることを意味し、したがって核酸コンストラクトに言及する場合、この用語は、分子生物学的手法によって結合されたまたは生成された核酸配列からなる分子を指す。タンパク質またはポリペプチドに言及する場合、用語「組換え」は、分子生物学的手法によって作出された組換え核酸コンストラクトを用いて発現させられたタンパク質またはポリペプチド分子を指す。遺伝子組成物に言及する場合は、用語「組換え」は、親のゲノムに生じなかった新規の組み合わせの対立遺伝子を有する配偶子または子孫を指す。組換え核酸コンストラクトは、天然には連結されない核酸配列、または天然とは異なる位置で連結される核酸配列に連結されるように、連結または操作されたヌクレオチド配列を含むことができる。したがって、「組換え」としての核酸コンストラクトへの言及は、遺伝子工学を用いて、すなわちヒトの介入によって核酸分子が操作されたことを示す。
組換え核酸コンストラクトは、例えば、形質転換によって宿主細胞に導入することができる。そうした組換え核酸コンストラクトには、単離され宿主種の細胞に再導入された、同一宿主細胞種に由来する、または異なる宿主細胞種由来にする配列が含まれ得る。組換え核酸コンストラクトの配列は、宿主細胞の最初の形質転換の結果として、または引き続く組換えおよび／もしくは修復イベントの結果として、宿主細胞のゲノム中に組み込まれ得る。
本明細書で使用する場合、核酸またはタンパク質に言及する際の「異種」は、核酸またはタンパク質が、それらが天然に見出される場所以外の場所に位置するように、ヒトの介入によって操作された分子である。例えば、ある種に由来する核酸配列を別の種のゲノム中に導入することができ、またはあるゲノム遺伝子座に由来する核酸配列を同一種の別のゲノム遺伝子座もしくは染色体外の（extrachromasomal）遺伝子座に移動させることができる。異種タンパク質には、例えば、そのタンパク質を天然には発現しないであろう細胞において、異種コード配列から発現されたタンパク質、または組換え遺伝子から発現されたタンパク質が含まれる。
「実質的に同一の」配列は、本明細書に論じるような１つもしくは複数の保存的置換によって、またはアミノ酸もしくは核酸分子の生物学的機能を破壊しない配列位置での１つもしくは複数の非保存的置換、欠失もしくは挿入によってのみ、リファレンス配列と異なるアミノ酸またはヌクレオチド配列である。そうした配列は、例えば、Ａｌｉｇｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（９６）またはＦＡＳＴＡを使用して、比較用配列に対してアミノ酸またはヌクレオチドレベルで、１０％から９９％の任意の整数、またはより一般的には、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０、５５％もしくは６０％、または少なくとも６５％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％、または９６％、９７％、９８％もしくは９９％と同程度同一であり得る。ポリペプチドに関しては、比較配列の長さは、少なくとも２、５、１０もしくは１５アミノ酸または少なくとも２０、２５もしくは３０アミノ酸であってもよい。代替の実施形態では、比較配列の長さは、少なくとも３５、４０もしくは５０アミノ酸、または６０、８０もしくは１００アミノ酸超であってもよい。核酸分子に関しては、比較配列の長さは、少なくとも５、１０、１５、２０もしくは２５ヌクレオチド、または少なくとも３０、４０もしくは５０ヌクレオチドであってもよい。代替の実施形態では、比較配列の長さは、少なくとも６０、７０、８０もしくは９０ヌクレオチド、または１００、２００または５００ヌクレオチド超であってもよい。配列同一性は、（例えば、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐの配列解析ソフトウェアパッケージ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｅｒ、１７１０ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ａｖｅｎｕｅ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．５３７０５、または国立医学図書館から入手可能なＢＬＡＳＴソフトウェアまたは本明細書に記載のような）公的に利用可能な配列解析ソフトウェアを用いてたやすく測定することができる。有用なソフトウェアの例としては、Ｐｉｌｅ−ｕｐおよびＰｒｅｔｔｙＢｏｘプログラムが挙げられる。そうしたソフトウェアは、様々な置換、欠失、置換および他の修飾に対して相同性の程度を割り当てることにより、類似の配列を対応させる。
あるいは、またはさらに、２つの核酸配列は、それらが高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするならば、「実質的に同一」であり得る。幾つかの実施形態では、高ストリンジェンシー条件とは、例えば、少なくとも５００ヌクレオチドの長さのＤＮＡプローブを用いて、０．５Ｍ ＮａＨＰＯ４、ｐＨ７．２、７％ＳＤＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１％ＢＳＡ（フラクションＶ）を含む緩衝液中において６５℃の温度で、または４８％ホルムアミド、４．８×ＳＳＣ、０．２Ｍ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．６、ｌ×Ｄｅｎｈａｒｄｔ溶液、１０％デキストラン硫酸および０．１％ＳＤＳを含む緩衝液中において４２℃の温度（これらは、高ストリンジェンシーのノーザンまたはサザンハイブリダイゼイションの典型的な条件である）で生じるハイブリダイゼーションに匹敵するハイブリダイゼーションを可能にする条件である。ハイブリダイゼーションは、約２０から３０分、または約２から６時間、または約１０から１５時間にわたって、または２４時間以上にわたって行うことができる。分子生物学者が慣例的に実施する多数の手法、例えば高ストリンジェンシーＰＣＲ、ＤＮＡシークエンシング、一本鎖高次構造多型分析およびｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションなどの成功も、高ストリンジェンシーハイブリダイゼーションに依存している。ノーザンおよびサザンハイブリダイゼイションとは対照的に、これらの手法は、比較的短いプローブ（例えば、通常、ＰＣＲまたはシークエンシングについては約１６ヌクレオチド以上、およびｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションについては約４０ヌクレオチド以上）を用いて通常実施される。これらの手法で用いる高ストリンジェンシー条件は分子生物学分野の当業者に周知である（Ausubelら、Current Protocols in Molecular Biology、John Wiley & Sons、New York、N.Y.、1998）。
実質的に同一の配列は、例えば、本明細書で記載されるまたは言及されるクラミジア属（Chlamydia spp.）の配列と実質的に同一の配列でもよい。実質的に同一の配列は、例えば、配列番号１〜７６のいずれか１つの配列と、または本明細書で示されるようなクラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）のゲノム配列および／もしくはクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）のゲノム配列中で言及されるローカスタグによって示される配列もしくはそれらの断片もしくは変異型のいずれか１つと実質的に同一のアミノ酸配列でもよいし、配列番号１〜７６の配列番号のいずれか１つの配列と、または本明細書で示されるようなクラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）のゲノム配列および／もしくはクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）のゲノム配列中で言及されるローカスタグによって示される配列もしくはそれらの断片もしくは変異型のいずれか１つと実質的に同一のヌクレオチド配列でもよい。幾つかの実施形態では、実質的に同一の配列は、例えば、配列番号１〜７６のいずれか１つの配列と、または本明細書で示されるようなクラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）のゲノム配列および／もしくはクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）のゲノム配列中で言及されるローカスタグによって示される配列もしくはそれらの断片もしくは変異型のいずれか１つと相補的なまたはハイブリダイズするヌクレオチド配列でもよい。幾つかの実施形態では、実質的に同一の配列は、クラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）またはクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）などのクラミジア属（Chlamydia spp.）に由来してもよい。
医薬的および獣医学的組成物、投薬量ならびに投与
本明細書に記載の化合物および組成物は、ワクチンまたは他の製剤を調製するのに使用することができる。化合物および組成物は、単独または他の化合物（例えば、核酸分子、小分子、ポリペプチド、ペプチドもしくはペプチド類似体）と組み合わせて、リポソーム、アジュバントまたは任意の医薬的に許容可能な担体の存在下で、動物対象、例えばマウス、ヒト、ブタなどへの投与に適した形態で提供することができる。必要に応じて、本発明による化合物を用いた治療は、クラミジア感染に関するより伝統的なおよび現行の療法と組み合わせることができる。
本明細書に記載の化合物および組成物は、ワクチンまたは他の製剤を調製するのに使用することができる。化合物および組成物は、単独または他の化合物（例えば、核酸分子、小分子、ポリペプチド、ペプチドもしくはペプチド類似体）と組み合わせて、リポソーム、アジュバントまたは任意の医薬的に許容可能な担体の存在下で、動物対象、例えばマウス、ヒト、ブタなどへの投与に適した形態で提供することができる。必要に応じて、本発明による化合物を用いた治療は、クラミジア感染に関するより伝統的なおよび現行の療法と組み合わせることができる。
クラミジア病原体に感染した対象へ化合物または組成物を投与するのに適切な製剤を提供するために、従来の医薬的慣行を用いることができる。任意の適切な投与経路、例えば、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、髄腔内、眼窩内、眼部、脳室内（intraventricular）、嚢内、脊髄内、大槽内、腹腔内、鼻腔内、表皮、経皮、粘膜エアロゾル、鼻、直腸、腟、局所または経口投与を用いてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物を上皮表面に塗布することができる。ある種の上皮表面は粘膜を含む可能性があり、例えば頬側、歯肉、鼻、気管、気管支、胃腸、直腸、尿道、腟、子宮頸部、子宮などである。ある種の上皮表面は角質化細胞を含む可能性があり、例えば、皮膚、舌、歯肉、口蓋などである。
製剤は、液剤もしくは懸濁剤；錠剤もしくはカプセル剤；散剤、点鼻剤またはエアロゾルの形態でもよい。製剤を作製するための方法は当技術分野で周知である（Bergeら1977. J. Pharm Sci. 66: 1〜19）; Remington-The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Gennaroら編Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia.）。そうした賦形剤には、例えば、塩、緩衝液、抗酸化剤、錯化剤、等張化剤、凍結防御物質、リオプロテクタント、懸濁化剤、乳化剤、抗菌剤、防腐剤、キレート剤、結合剤、界面活性剤、湿潤剤、抗付着剤、崩壊剤、コーティング剤、滑剤、解こう剤、抗核形成剤、界面活性剤、安定化剤、不揮発性油などの非水性ビヒクル、持続性放出または制御放出用のポリマーまたはカプセル化物質、軟膏基剤、脂肪酸、クリーム基剤、皮膚軟化薬、乳化剤、増ちょう剤、防腐剤、可溶化剤、保水剤、水、アルコールなどが含まれ得る。
非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水もしくは生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物起源の油、または水素化ナフタレンを含むことができる。化合物または組成物の放出を制御するために、生体適合性で、生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマーまたはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを使用することができる。モジュレート化合物用の潜在的に有用な他の非経口送達システムには、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み式注入システムおよびリポソームが含まれる。吸入用の製剤は、賦形剤、例えばラクトースを含んでもよいし、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸およびデオキシコール酸を含有する水溶液でもよいし、点鼻剤の形態でまたはゲルとして投与するための油性溶液でもよい。
治療的または予防的組成物に関しては、化合物または組成物は、クラミジア感染を停止または遅延するのに有効な量で動物に投与される。
本発明による化合物の「有効量」には、治療有効量または予防有効量が含まれる。「治療有効量」は、クラミジア感染の低減またはクラミジア抗原もしくはエピトープに対する免疫応答誘導などの所望の治療結果を達成するのに必要な投薬量および期間において、そうした所望の治療結果を達成するのに有効な量を指す。化合物の治療有効量は、対象の病態、年齢、性別および体重ならびに対象において所望の応答を惹起する化合物の能力などの要因に従って変動し得る。投与計画は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。治療有効量は、治療的に有益な効果が、化合物の任意の有毒または有害な効果を上回る量でもある。「予防有効量」は、クラミジア感染の予防またはクラミジア抗原もしくはエピトープに対する免疫応答誘導などの所望の予防結果を達成するのに必要な投薬量および期間において、そうした予防結果を達成するのに有効な量を指す。典型的には、予防的な用量は疾患より前または疾患の初期段階で対象に用いられ、したがって、予防有効量は治療有効量未満であり得る。化合物の治療的または予防的に有効量の適切な範囲は、０．１ｎＭ〜０．１Ｍ、０．１ｎＭ〜０．０５Ｍ、０．０５ｎＭ〜１５μＭまたは０．０１ｎＭ〜１０μＭの任意の整数であり得る。
幾つかの実施形態では、有効量は、質量／質量基準（例えば、対象１キログラムあたりのマイクログラムまたはミリグラム）で計算してもよいし、質量／体積基準（例えば、１ミリリットルあたりの濃度、マイクログラムまたはミリグラム）で計算してもよい。質量／体積単位を用いて、約０．１ｕｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌの量もしくはその間の任意の量、例えば０．１、０．５、１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０ １８０、２００、２５０、５００、７５０、１０００、１５００、２０００、５０００、１００００、２００００ｕｇ／ｍｌもしくはそれらの間の任意の量；または約１ｕｇ／ｍｌから約２０００ｕｇ／ｍｌもしくはその間の任意の量、例えば１．０、２．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、３５．０、４０．０、５０．０ ６０．０、７０．０、８０．０、９０．０、１００、１２０、１４０、１６０ １８０、２００、２５０、５００、７５０、１０００、１５００、２０００ｕｇ／ｍｌもしくはそれらの間の任意の量；または約１０ｕｇ／ｍｌから約１０００ｕｇ／ｍｌもしくはその間の任意の量、例えば１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、３５．０、４０．０、５０．０ ６０．０、７０．０、８０．０、９０．０、１００、１２０、１４０、１６０ １８０、２００、２５０、５００、７５０、１０００ｕｇ／ｍｌもしくはそれらの間の任意の量；または約３０ｕｇ／ｍｌから約１０００ｕｇ／ｍｌまたはその間の任意の量、例えば３０．０、３５．０、４０．０、５０．０ ６０．０、７０．０、８０．０、９０．０、１００、１２０、１４０、１６０ １８０、２００、２５０、５００、７５０、１０００ｕｇ／ｍｌで、１つまたは複数のペプチドまたはポリペプチドが存在してもよい。
含量および／または濃度は、質量／質量基準（例えば、対象１キログラムあたりのマイクログラムまたはミリグラム）で計算してもよいし、質量／体積基準（例えば、１ミリリットルあたりの濃度、マイクログラムまたはミリグラム）で計算してもよい。質量／体積単位を用いて、約０．１ｕｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌの量もしくはその間の任意の量、例えば０．１、０．５、１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０ １８０、２００、２５０、５００、７５０、１０００、１５００、２０００、５０００、１００００、２００００ｕｇ／ｍｌもしくはそれらの間の任意の量；または約１ｕｇ／ｍｌから約２０００ｕｇ／ｍｌもしくはその間の任意の量、例えば１．０、２．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、３５．０、４０．０、５０．０ ６０．０、７０．０、８０．０、９０．０、１００、１２０、１４０、１６０ １８０、２００、２５０、５００、７５０、１０００、１５００、２０００ｕｇ／ｍｌもしくはそれらの間の任意の量；または約１０ｕｇ／ｍｌから約１０００ｕｇ／ｍｌもしくはその間の任意の量、例えば１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、３５．０、４０．０、５０．０ ６０．０、７０．０、８０．０、９０．０、１００、１２０、１４０、１６０ １８０、２００、２５０、５００、７５０、１０００ｕｇ／ｍｌまたはそれらの間の任意の量；または約３０ｕｇ／ｍｌから約１０００ｕｇ／ｍｌまたはその間の任意の量、例えば３０．０、３５．０、４０．０、５０．０ ６０．０、７０．０、８０．０、９０．０、１００、１２０、１４０、１６０ １８０、２００、２５０、５００、７５０、１０００ｕｇ／ｍｌで、１つまたは複数のペプチドまたはポリペプチドが存在してもよい。
治療的組成物を含む本発明の様々な実施形態による組成物は、有効量の１つまたは複数のペプチドまたはポリペプチドを含む用量として投与することができる。この用量は、（対象の質量に基づいて）約０．１ｕｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１、０．５、１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０ １８０、２００、２５０、５００、７５０、１０００、１５００、２０００、５０００、１００００、２００００ｕｇ／ｋｇもしくはそれらの間の任意の量；または約ｌｕｇ／ｋｇから約２０００ｕｇ／ｋｇもしくはその間の任意の量、例えば１．０、２．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、３５．０、４０．０、５０．０ ６０．０、７０．０、８０．０、９０．０、１００、１２０、１４０、１６０ １８０、２００、２５０、５００、７５０、１０００、１５００、２０００ｕｇ／ｋｇまたはそれらの間の任意の量；または約１０ｕｇ／ｋｇから約１０００ｕｇ／ｋｇもしくはその間の任意の量、例えば１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、３５．０、４０．０、５０．０ ６０．０、７０．０、８０．０、９０．０、１００、１２０、１４０、１６０ １８０、２００、２５０、５００、７５０、１０００ｕｇ／ｋｇもしくはそれらの間の任意の量；または約３０ｕｇ／ｋｇから約１０００ｕｇ／ｋｇもしくはその間の任意の量、例えば３０．０、３５．０、４０．０、５０．０ ６０．０、７０．０、８０．０、９０．０、１００、１２０、１４０、１６０ １８０、２００、２５０、５００、７５０、１０００ｕｇ／ｋｇを含むことができる。
当業者なら、対象の質量、組成物、個々の成分もしくはそれらの組み合わせの濃度、または組成物、個々の成分もしくはそれらの組み合わせの体積で与えられた単位を、必要に応じて所望の用途に適した形式にたやすく相互変換することができるであろう。
緩和すべき状態の重症度によって投薬量の値が変動する可能性があることに留意されたい。任意の特定の対象について、個々のニーズおよび組成物を投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って、特定の投与計画を経時的に調整することができる。本明細書に記述される投薬量範囲は例示的なものに過ぎず、医師が選択し得る投薬量範囲を制限するものではない。組成物中の活性化合物の量は、個々の病態、年齢、性別および体重などの要因に従って変動し得る。投与計画は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。例えば、単回ボーラスを投与してもよいし、幾つかの分割用量を経時的に投与してもよいし、治療状況の要求によって指示される通りに用量を比例的に減少しても増加してもよい。投与の容易さおよび投薬量の均一性の理由で、投与単位剤形で非経口組成物を製剤化することは有利であり得る。
組成物が投与される場合は、投与組成物の量、投与方法および組成物が投与される時間枠は、全て、観察される効果に寄与し得る。一例を挙げると、ある組成物は全身的に投与、例えば静脈内投与することができ、有毒なまたは望ましくない効果を有し得るが、皮下または鼻腔内に投与された同一の組成物は、同じ望ましくない効果をもたらし得ない。幾つかの実施形態では、皮下注射部位に近いリンパ節の免疫細胞の局所的刺激は有利な可能性があるが、全身性の免疫刺激はそうではない可能性がある。
一般に、化合物または組成物は実質的な毒性を引き起こすことなく使用されるべきである。本発明の化合物の毒性は、標準的な手法を用いて、例えば、細胞培養または実験動物において試験し、治療指数、すなわちＬＤ５０（集団の５０％を死に至らせる用量）およびＬＤ１００（集団の１００％を死に至らせる用量）の間の比を測定することによって判定することができる。しかし、重篤な疾患状態などの状況次第で、実質的に過剰量の組成物を投与する必要があり得る。
本発明の様々な実施形態による組成物は、単位剤形または使用時の配合もしくは希釈に適したバルク形態で提供することができる。本発明の様々な実施形態による組成物は、単回用量または経時的に投与される数用量で対象に投与することができる。投与計画は、例えば、対象の状態、年齢、性別、体重、投与経路、製剤または一般的健康状態に依存し得る。投与計画は、対象における吸着、分布、代謝、排泄および毒性の測定値から計算することができ、またはヒト対象で使用するために、ラットまたはマウスなどの実験動物における測定値から外挿することができる。投薬および治療計画の最適化は、例えば、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics第１１版、2006. LL Brunton編McGraw-Hill、New York、または Remington- The Science and Practice of Pharmacy、第２１版、Gennaroら編Lippincott Williams & Wilkins Philadelphiaで論じられている。
「ワクチン」は、所望の免疫応答を惹起する物質を含む組成物である。所望の免疫応答は、クラミジア属（Chlamydia spp.）病原体による感染に対する防御を含み得る。例えば、所望の免疫応答は、非ワクチン接種動物と比較した場合、ワクチン接種された動物において、１０％から１００％の間の任意の値、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％の、クラミジア属（Chlamydia spp.）病原体による感染に対する防御を含み得る。
「免疫応答」は、体液性応答および細胞性応答などの適応免疫系の応答を一般に指し得る。体液性応答は、リンパ球系の細胞（Ｂ細胞）で産生される分泌抗体によって媒介される免疫の態様である。分泌抗体は、侵入微生物（ウイルスまたは細菌など）の表面上の抗原に結合し、侵入微生物に破壊用の目印をつける。体液性免疫は、抗体産生およびそれに付随するプロセス、ならびに抗体のエフェクター機能（Ｔｈ２細胞活性化およびサイトカイン産生、記憶細胞の発生、食作用のオプソニン促進、病原体除去などを含める）を指すのに一般に用いられる。細胞性応答は、抗体を必要とせず、むしろマクロファージ、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）、抗原特異的細胞傷害性Ｔ−リンパ球および様々なサイトカインの放出を抗原に反応して活性化することを必要とする免疫応答を指し得る。細胞媒介性免疫は、ある種のＴｈ細胞活性化、Ｔｃ細胞活性化およびＴ細胞介在性応答を一般に指し得る。
樹状細胞（ＤＣ）などの抗原提示細胞（ＡＰＣ）は、ポリペプチドを取り込み、ＤＣ ＭＨＣ ＩおよびＩＩ複合体環境内のそうしたポリペプチドのエピトープを、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞を含む他の免疫細胞へ提示する。「ＭＨＣ複合体」または「ＭＨＣ受容体」は、対象の主要組織適合遺伝子複合体にコードされる細胞表面受容体であり、免疫系への抗原提示の役割を有する。ＭＨＣタンパク質は、マクロファージもしくは樹状細胞（ＤＣ）などの抗原提示細胞（ＡＰＣ）または哺乳動物に見出される他の細胞を含む、幾つかの細胞型で見出すことができる。ＭＨＣクラスＩに付随するエピトープは、約８〜１１アミノ酸長に及び得るが、一方で、ＭＨＣクラスＩＩに付随するエピトープはこれより長くてもよく、約９〜２５アミノ酸長に及び得る。
したがって、「免疫応答」には、これらに限定はされないが、哺乳動物での次の応答の１つまたは複数が含まれる：組成物またはワクチン投与後の、特に組成物またはワクチン中の抗原（複数可）に対する抗体、Ｂ細胞、Ｔ細胞（ヘルパーＴ細胞、サプレッサーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、γδＴ細胞を含める）の誘導。したがって一般に、組成物またはワクチンに対する免疫応答には、宿主哺乳動物における、目的の組成物またはワクチンに対する細胞性および／または抗体媒介性応答の発達が含まれる。一般に、免疫応答は、クラミジア属（Chlamydia spp.）病原体による感染を予防または低減するという結果になる。幾つかの実施形態では、免疫応答は特に細胞性応答を指す。幾つかの実施形態では、免疫応答は特にクラミジア属（Chlamydia spp.）病原体に対する細胞性応答を指す。
本開示によるワクチンは、本明細書に記載のポリペプチドおよび核酸分子またはそれらの免疫原性断片を含むことができ、当技術分野で既知のまたは本明細書に記載の任意の投与形態で投与することができる。
ポリペプチドまたは核酸分子の「免疫原性断片」は、免疫応答を惹起するエピトープもしくはアミノ酸またはヌクレオチド配列を指す。用語「エピトープ」は、タンパク質中のアミノ酸の配置またはそれへの修飾（例えば糖鎖付加）を指す。アミノ酸は、タンパク質の一次配列などのように直鎖状で配列してもよいし、一旦、タンパク質が部分的にまたは完全に構成されれば、近接するアミノ酸の二次または三次配列でもよい。エピトープは、抗体、抗体断片、ペプチド、ペプチドミメティックなどが特異的に結合することができ、またはリガンドと特異的に結合するか、ＭＨＣ ＩもしくはＭＨＣ ＩＩ複合体内に保持され得る。
したがって免疫原性断片には、限定はされないが、１つまたは複数のエピトープ（Ｔ細胞などの特異的な免疫系細胞によって認識される部位）を含む、本明細書に記載の配列またはそれらと実質的に同一の配列のいずれかの任意の部分が含まれ得る。例えば、免疫原性断片には、限定はされないが、本明細書に記載の任意の１つまたは複数の配列に由来する、６から６０の間または６０超のアミノ酸長の任意の値のペプチド、例えば１０から２０の間または２０から４０の間のアミノ酸長の任意の値のペプチドが含まれ得る。そうした断片は、当業者に既知の標準的な方法、例えば、エピトープマッピング法または例えばＯｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒグループのＯｍｉｇａバージョン１．０プログラムを用いる抗原性プロットもしくはヒドロパシープロットなどを用いて同定することができる（例えば、米国特許第４，７０８，８７１号を参照されたい）（７６、７７、８１、９２、７３）。エピトープは様々なサイズを有し得る。例えば直鎖状エピトープは、わずか２アミノ酸でもよく、さらに大きく、約３アミノ酸から約２０アミノ酸まででもよい。幾つかの実施形態では、エピトープは、約５アミノ酸から約１０または約１５アミノ酸長まででもよい。アミノ酸の二次または三次配列のエピトープは、わずか２つのアミノ酸を含んでも、さらに大きく、約３アミノ酸から約２０アミノ酸まででもよい。幾つかの実施形態では、二次または三次エピトープは、エピトープ内のなんらかに近接する約５アミノ酸から約１０または約１５アミノ酸まででもよい。
幾つかの実施形態では、ワクチンは、非特異的な様式で働いて特異的な抗原または一群の抗原に対する免疫応答を増大させ、任意の所与のワクチン用量における抗原量を減らすことができる、または所望の免疫応答を生じさせるのに必要とされる投薬の頻度を減らすことができる薬剤であるアジュバントなどの適切な担体を含む。
例示的なアジュバントとしては、限定はされないが、以下が挙げられる。水酸化アルミニウム、ミョウバン、Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ（商標）（アルミニウム三水和物）もしくは他のアルミニウム含有塩、ビロソーム、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（ＣｐＧ−ＯＤＮ）などのＣｐＧモチーフ含有核酸、スクアレン、油、ＭＦ５９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＴＫ６３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＱＳ２１、様々なサポニン、ウイルス様粒子、モノミコリルグリセロール（ＭＭＧ）、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）／トレハロースジコリノミコラート、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、ポリオキシプロピレンおよびポリオキシエチレンなどのコポリマー、ＡｂＩＳＣＯ、ＩＳＣＯＭ（ＡｂＩＳＣＯ−１００）、モンタニドＩＳＡ５１、モンタニドＩＳＡ７２０＋ＣｐＧなど、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。幾つかの実施形態では、例示的なアジュバントとしては、改変マイコバクテリアコードファクタートレハロース６，６’−ジベヘナート（ＴＤＢ）を伴うジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡ）（ＤＤＡ／ＴＤＢ）、ＤＤＡ／ＭＭＧまたはＤＤＡ／ＭＰＬなどのカチオン性脂質送達剤、または任意のそれらの組み合わせが挙げられる。ＭＰＬの組み込みの有無に関わらずミョウバン水酸化物にさらに吸着したリポソームも有用であり得る。例えば、米国特許第６，０９３，４０６号および第６，７９３，９２３Ｂ２号を参照されたい。幾つかの実施形態では、例示的アジュバントとしては、原核生物のＲＮＡが挙げられる。幾つかの実施形態では、例示的アジュバントとしては、例えば米国特許公開第２００６／０２８６１２８号に記載のものが挙げられる。幾つかの実施形態では、例示的なアジュバントとしては、ＤＤＡ／ＴＤＢ、ＤＤＡ／ＭＭＧまたはＤＤＡ／ＭＰＬおよび原核生物のＲＮＡが挙げられる。
幾つかの実施形態では、ワクチン組成物は、限定はされないが、ＰｍｐＧ、ＰｍｐＥ、ＰｍｐＦおよびＰｍｐＨならびに場合によりＭＯＭＰの組み合わせ由来のペプチドまたはポリペプチドを、ＤＤＡ／ＴＤＢ、ＤＤＡ／ＭＭＧまたはＤＤＡ／ＭＰＬおよび場合により原核生物のＲＮＡと組み合わせて含む。
幾つかの実施形態では、本開示による組成物および方法において使用するための化合物は、限定はされないが、ＰｍｐＧ、ＰｍｐＥ、ＰｍｐＦおよびＴＣ０４２０ならびに場合によりＭＯＭＰの組み合わせ由来のペプチドまたはポリペプチドを、ＤＤＡ／ＴＤＢ、ＤＤＡ／ＭＭＧまたはＤＤＡ／ＭＰＬおよび場合により原核生物のＲＮＡと組み合わせて含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、試験対象、例えばマウスなどのクラミジア感染の動物モデルに接種するのに使用することができる。実験的に実験動物を接種する方法は当技術分野で既知である。例えば、クラミジア属（Chlamydia spp.）のワクチン試験は、前もって接種したマウスに、感染性のクラミジア系統を含む接種物質を鼻腔内感染させること、および肺炎の発症を評価することを含み得る。例示的なアッセイは例えばTammiruusuら2007. Vaccine 25(2):283〜290、またはRey-Ladinoら2005. Infection and Immunity 73:1568〜1577に記載されている。そうしたアッセイを特定病原体モデルに適合させるために任意の軽微な修正を行うことは当業者の能力内である。
別の例では、クラミジアワクチンの試験は、上記のようにクローニングおよび発現させたＴ細胞抗原候補で雌マウスを連続的に接種することを含む。一連の接種は、２回、３回またはそれ以上の連続的な接種を含み得る。Ｔ細胞抗原候補はアジュバントと組み合わせることができる。連続接種の最後の接種から約３週間目に、マウスを２．５ｍｇのＤｅｐｏ−Ｐｒｏｖｅｒａで皮下処理することができ、および１週間後に、未処理および免疫化されたマウスの両方をクラミジアで腟内感染させることができる。感染の経過は、排出された生物の数を２から７日間隔で６週間モニタリングすることによって追従することができる。排出された生物の量は、適切に希釈された腟洗浄液サンプルを用いて、ＨｅＬａ細胞中でクラミジア封入体形成を計数することによって測定することができる。免疫は、未処理マウスと比較して、免疫化マウスで排出された生物の量の低下によって測定することができる。
幾つかの実施形態では、本開示は、対象において免疫応答を誘導するための組成物も提供する。本発明の様々な実施形態による組成物は、ワクチンとして、またはワクチンの調製で使用することができる。
別の実施形態では、本明細書に記載のペプチドまたはポリペプチドは、クラミジア感染を予防または治療するための、ワクチン組成物などの医薬の調製で使用することができる。治療または治療することは、本開示の別の実施形態にあるように、予防が特に除外されない限り、予防を含む。治療または治療することは、クラミジア感染の重症度を完全にまたは部分的に低下させること、ならびに／またはクラミジア感染の発症を遅延させること、ならびに／またはクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）もしくはクラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）などのクラミジア属（Chlamydia spp.）の生存、成長および／または伝播の低下を含む、クラミジア感染の１つまたは複数の症状または特徴の発生率を低下させることを指す。幾つかの実施形態では、治療は、動物対象において免疫を誘導することを含む。別の実施形態では、治療は、動物対象において細胞性免疫を誘導することを含む。治療は、疾患、障害および／または状態に付随する病状の発症の危険性を減らす目的で、疾患、障害および／もしくは状態の徴候を示さない対象（無症候性の対象）、ならびに／または疾患、障害および／もしくは状態の初期兆候のみを示す対象に施すことができる。幾つかの実施形態では、治療は、免疫原性組成物（例えばワクチン）の対象への送達を含む。
組成物または医薬は、クラミジア感染の予防または治療のために、そうした感染に罹患しているまたは罹患していることが疑われる対象において使用することができる。幾つかの実施形態では、組成物または医薬は、泌尿生殖器または眼の状態の予防または治療のために使用することができる。泌尿生殖器の状態には、限定はされないが、尿道炎、子宮頚炎、咽頭炎、直腸炎、精巣上体炎および前立腺症が含まれる。眼の状態には、限定はされないが、トラコーマおよび結膜炎が含まれる。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載のペプチドまたはポリペプチドは、単独でまたは組み合わせて、対象において、例えば無症候性の対象においてでさえ、クラミジア感染の存在を診断するのに使用することができる。診断はＴ細胞応答を測定してもよく、本明細書に記載のまたは当業者に既知の任意の技術を用いて実施してもよい。
製品
包装材および本明細書で提供される１つまたは複数のペプチドまたはポリペプチドを含む組成物を含有する製品も提供する。組成物は、生理学的または医薬的に許容可能な適切な賦形剤を含み、アジュバント、送達剤をさらに含むことができ、またはアジュバントおよび送達剤ならびに包装材は、組成物の活性成分（例えば、提示としてペプチドまたはポリペプチド、アジュバントまたは送達剤）を示すラベルを含むことができる。ラベルは、組成物の意図された使用、例えば、本明細書に記載の方法で使用されるべき治療的または予防的組成物としての意図された使用をさらに含むことができる。
包装材および本明細書で提供される１つまたは複数のペプチドまたはポリペプチドを含む組成物を含有する製品も提供する。組成物は、生理学的または医薬的に許容可能な適切な賦形剤を含み、アジュバント、送達剤をさらに含むことができ、またはアジュバントおよび送達剤ならびに包装材は、組成物の活性成分（例えば、提示としてペプチドまたはポリペプチド、アジュバントまたは送達剤）を示すラベルを含むことができる。ラベルは、組成物の意図された使用、例えば、本明細書に記載の方法で使用されるべき治療的または予防的組成物としての意図された使用をさらに含むことができる。
キット
別の実施形態では、医薬を調製するためのキットであって、本明細書で提供する１つまたは複数のペプチドを含む組成物を含有するキットが、その使用のための説明書とともに提供される。説明書は、医薬が投与される対象において治療的または予防的な免疫応答を誘導するのに有用な医薬を調製するための一連のステップを含むことができる。キットは、クラミジア感染の１つまたは複数の症状を治療、予防または改善するための治療で医薬を使用するための説明書さらに含むことができ、例えば、服用濃度、服用間隔、好ましい投与方法などを含むことができる。
別の実施形態では、医薬を調製するためのキットであって、本明細書で提供する１つまたは複数のペプチドを含む組成物を含有するキットが、その使用のための説明書とともに提供される。説明書は、医薬が投与される対象において治療的または予防的な免疫応答を誘導するのに有用な医薬を調製するための一連のステップを含むことができる。キットは、クラミジア感染の１つまたは複数の症状を治療、予防または改善するための治療で医薬を使用するための説明書さらに含むことができ、例えば、服用濃度、服用間隔、好ましい投与方法などを含むことができる。
本発明を以下の実施例でさらに説明する。
材料および方法
クラミジア
クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）マウス肺炎（ＭｏＰｎ）系統Ｎｉｇｇを、１０％ＦＣＳを補充したイーグル最少必須培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中のＨｅｌａ２２９で増殖させた。基本小体（ＥＢ）を、以前に述べられているように（Caldwell, H. D.、J. KromhoutおよびJ. Schachter. 1981. Purification and partial characterization of the major outer membrane protein of Chlamydia trachomatis. Infect Immun 31:1161〜1176.）、不連続密度勾配遠心法によって精製した。精製したＥＢを分取し、ショ糖−リン酸−グルタミン酸緩衝液中で−８０℃で保管し、使用直前に解凍した。精製ＥＢの感染力および封入体形成単位（ＩＦＵ）数を、抗ＥＢマウスポリクローナル抗体、続いてビオチン標識抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびジアミノベンジジン （ＤＡＢ）基質（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いる免疫染色（Yang, X.、K. T. HayGlassおよびR. C. Brunham. 1996. Genetically determined differences in IL-10 and IFN-gamma responses correlate with clearance of Chlamydia trachomatis mouse pneumonitis infection. J Immunol 156:4338〜4344）によって測定した。生きているＥＢに対するＩＦＵを、上記の元のクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）ＥＢ精製ストックについて測定した力価から計算した。
クラミジア
クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）マウス肺炎（ＭｏＰｎ）系統Ｎｉｇｇを、１０％ＦＣＳを補充したイーグル最少必須培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中のＨｅｌａ２２９で増殖させた。基本小体（ＥＢ）を、以前に述べられているように（Caldwell, H. D.、J. KromhoutおよびJ. Schachter. 1981. Purification and partial characterization of the major outer membrane protein of Chlamydia trachomatis. Infect Immun 31:1161〜1176.）、不連続密度勾配遠心法によって精製した。精製したＥＢを分取し、ショ糖−リン酸−グルタミン酸緩衝液中で−８０℃で保管し、使用直前に解凍した。精製ＥＢの感染力および封入体形成単位（ＩＦＵ）数を、抗ＥＢマウスポリクローナル抗体、続いてビオチン標識抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびジアミノベンジジン （ＤＡＢ）基質（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いる免疫染色（Yang, X.、K. T. HayGlassおよびR. C. Brunham. 1996. Genetically determined differences in IL-10 and IFN-gamma responses correlate with clearance of Chlamydia trachomatis mouse pneumonitis infection. J Immunol 156:4338〜4344）によって測定した。生きているＥＢに対するＩＦＵを、上記の元のクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）ＥＢ精製ストックについて測定した力価から計算した。
マウス
雌のＣ５７ＢＬ／６またはＢＡＬＢ／ｃマウス（５から６週齢）をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｃａｎａｄａから購入し、病原体フリー条件下で飼育した。
雌のＣ５７ＢＬ／６またはＢＡＬＢ／ｃマウス（５から６週齢）をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｃａｎａｄａから購入し、病原体フリー条件下で飼育した。
免疫プロテオーム法によるＭＨＣ−結合ペプチドの単離および質量分析同定
本発明で使用するクラミジアワクチン用のＴ細胞抗原候補を同定するための全プロセスを概略的に図１に示し、より詳細に以下に提供する。
本発明で使用するクラミジアワクチン用のＴ細胞抗原候補を同定するための全プロセスを概略的に図１に示し、より詳細に以下に提供する。
生きているＥＢを用いるＤＣパルス
以前の記載（Inaba, K.、M. Inaba, N. Romani、H. Aya、M. Deguchi、S. Ikehara、S. MuramatsuおよびR. M. Steinman. 1992. Generation of large numbers of dendritic cells from mouse bone marrow cultures supplemented with granulocyte/macrophage colony-stimulating factor. J Exp Med 176:1693〜1702）のように、ＤＣを生成した。簡単に述べると、骨髄細胞をＢＡＬＢ／ｃマウスの大腿骨または脛骨から単離し、Ｆａｌｃｏｎのペトリ皿中で、５０ｍｌのＤＣ培地中に４×１０７細胞で培養した。ＤＣ培地は、１０％ＦＣＳ、０．５ｍＭ ２−ＭＥ、４ｍＭ Ｌ−グルタミン、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン、ならびにそれぞれ１０ｎｇ／ｍｌ ＧＭ−ＣＳＦおよび１０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ−４を含んだ、５％のマウスＧＭ−ＣＳＦトランスフェクト形質細胞腫Ｘ６３−Ａｇ８の培養上清および５％のマウスＩＬ−４トランスフェクト形質細胞腫Ｘ６３−Ａｇ８の培養上清を補充した、イスコフ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）である。３日目に培養上清の半分を除去し、新鮮なＤＣ培地を加えた。５日目に、骨髄由来樹状細胞（ＢＭ−ＤＣ）と呼ばれる非付着細胞（＞５０％ＣＤ１１ｃ＋の純度）を新しいシャーレに移し、２５×１０７ＩＦＵの生きているＥＢを含む５０ｍｌのＤＣ培地中に２５×１０７細胞で、３７℃、５％ＣＯ２で１２時間培養した。次いで、生きているＥＢでパルスされた細胞を回収し、−８０℃で保管した。
以前の記載（Inaba, K.、M. Inaba, N. Romani、H. Aya、M. Deguchi、S. Ikehara、S. MuramatsuおよびR. M. Steinman. 1992. Generation of large numbers of dendritic cells from mouse bone marrow cultures supplemented with granulocyte/macrophage colony-stimulating factor. J Exp Med 176:1693〜1702）のように、ＤＣを生成した。簡単に述べると、骨髄細胞をＢＡＬＢ／ｃマウスの大腿骨または脛骨から単離し、Ｆａｌｃｏｎのペトリ皿中で、５０ｍｌのＤＣ培地中に４×１０７細胞で培養した。ＤＣ培地は、１０％ＦＣＳ、０．５ｍＭ ２−ＭＥ、４ｍＭ Ｌ−グルタミン、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン、ならびにそれぞれ１０ｎｇ／ｍｌ ＧＭ−ＣＳＦおよび１０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ−４を含んだ、５％のマウスＧＭ−ＣＳＦトランスフェクト形質細胞腫Ｘ６３−Ａｇ８の培養上清および５％のマウスＩＬ−４トランスフェクト形質細胞腫Ｘ６３−Ａｇ８の培養上清を補充した、イスコフ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）である。３日目に培養上清の半分を除去し、新鮮なＤＣ培地を加えた。５日目に、骨髄由来樹状細胞（ＢＭ−ＤＣ）と呼ばれる非付着細胞（＞５０％ＣＤ１１ｃ＋の純度）を新しいシャーレに移し、２５×１０７ＩＦＵの生きているＥＢを含む５０ｍｌのＤＣ培地中に２５×１０７細胞で、３７℃、５％ＣＯ２で１２時間培養した。次いで、生きているＥＢでパルスされた細胞を回収し、−８０℃で保管した。
ＭＨＣクラスＩＩ結合ペプチドの同定
本発明者らは、生きているＥＢでパルスされた６×１０９のＢＭ−ＤＣを獲得した。パルスされたＤＣからＭＨＣクラスＩＩ結合ペプチドを同定するための、多数のステップが含まれる免疫プロテオーム法が以前に述べられている（Karunakaran, K. P.、J. Rey-Ladino、N. Stoynov、K. Berg、C. Shen、X. Jiang、B. R. Gabel、H. Yu、L. J. FosterおよびR. C. Brunham. 2008. Immunoproteomic discovery of novel T cell antigens from the obligate intracellular pathogen Chlamydia. J Immunol 180:2459〜2465）。簡単に述べると、パルスされたＤＣを溶解し、対立遺伝子特異的抗ＭＨＣモノクローナル抗体アフィニティーカラムを用いて、ＭＨＣクラスＩＩ（Ｉ−Ａｂ）分子を精製した。次いで、アフィニティーカラムに結合したＭＨＣクラスＩＩ分子を溶出し、酢酸処理および高分子量物質を除去するための５−ｋＤａカットオフ膜による限外濾過によって、ＭＨＣ結合ペプチドをＭＨＣ分子から分離した。ナノスプレーイオン化源を用いるナノフローＨＰＬＣにオンラインで連結されたＬＴＱ−ＯｒｂｉｔｒａｐＸＬ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ）を使用して、精製ＭＨＣ結合ペプチドを定性的に分析した。この質量分析計は、サイクルあたり最も強い５つの多荷電イオンをフラグメント化するようにセットする。フラグメントスペクトルをＤＴＡＳｕｐｅｒＣｈａｒｇｅ（ｈｔｔｐ：／／ｍｓｑｕａｎｔ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔ）を用いて抽出し、クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）由来のタンパク質配列からなるデータベースに対して、Ｍａｓｃｏｔアルゴリズムを用いて検索する。
本発明者らは、生きているＥＢでパルスされた６×１０９のＢＭ−ＤＣを獲得した。パルスされたＤＣからＭＨＣクラスＩＩ結合ペプチドを同定するための、多数のステップが含まれる免疫プロテオーム法が以前に述べられている（Karunakaran, K. P.、J. Rey-Ladino、N. Stoynov、K. Berg、C. Shen、X. Jiang、B. R. Gabel、H. Yu、L. J. FosterおよびR. C. Brunham. 2008. Immunoproteomic discovery of novel T cell antigens from the obligate intracellular pathogen Chlamydia. J Immunol 180:2459〜2465）。簡単に述べると、パルスされたＤＣを溶解し、対立遺伝子特異的抗ＭＨＣモノクローナル抗体アフィニティーカラムを用いて、ＭＨＣクラスＩＩ（Ｉ−Ａｂ）分子を精製した。次いで、アフィニティーカラムに結合したＭＨＣクラスＩＩ分子を溶出し、酢酸処理および高分子量物質を除去するための５−ｋＤａカットオフ膜による限外濾過によって、ＭＨＣ結合ペプチドをＭＨＣ分子から分離した。ナノスプレーイオン化源を用いるナノフローＨＰＬＣにオンラインで連結されたＬＴＱ−ＯｒｂｉｔｒａｐＸＬ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ）を使用して、精製ＭＨＣ結合ペプチドを定性的に分析した。この質量分析計は、サイクルあたり最も強い５つの多荷電イオンをフラグメント化するようにセットする。フラグメントスペクトルをＤＴＡＳｕｐｅｒＣｈａｒｇｅ（ｈｔｔｐ：／／ｍｓｑｕａｎｔ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔ）を用いて抽出し、クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）由来のタンパク質配列からなるデータベースに対して、Ｍａｓｃｏｔアルゴリズムを用いて検索する。
統計的分析
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアプログラムを用いてデータを分析した。クラスカル・ウォリスの検定を実施して、多数の群からのクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）の排出についてデータを分析し、マンホイットニーのＵ検定を用いて、ペア間の中央値を比較した。＜０．０５のＰ値を有意とみなした。データは、平均値±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として示す。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアプログラムを用いてデータを分析した。クラスカル・ウォリスの検定を実施して、多数の群からのクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）の排出についてデータを分析し、マンホイットニーのＵ検定を用いて、ペア間の中央値を比較した。＜０．０５のＰ値を有意とみなした。データは、平均値±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として示す。
免疫プロテオームによるＴ細胞ワクチン抗原候補の同定（ＭＨＣ結合ペプチドの単離および質量分析同定）
表１に、若干修正した実験条件下で免疫プロテオーム法を適用することによって同定された抗原を列挙する。この場合、骨髄由来樹状細胞（ＢＭ−ＤＣ）を、（Ｃ５７ＢＬ／６系統と対立するものとして）ＢＡＬＢ／ｃマウスから単離し、クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）とともに１２時間インキュベートした。
表１に、若干修正した実験条件下で免疫プロテオーム法を適用することによって同定された抗原を列挙する。この場合、骨髄由来樹状細胞（ＢＭ−ＤＣ）を、（Ｃ５７ＢＬ／６系統と対立するものとして）ＢＡＬＢ／ｃマウスから単離し、クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）とともに１２時間インキュベートした。
表２に、異なる実験条件を用いた先の２研究において別々に同定されたＴ細胞抗原を列挙する。
第１の研究（表２の８抗原の第１セット）では、Ｃ５７ＢＬ／６マウス由来のＢＭ−ＤＣをクラミジアに２４時間感染させた時に、ＭＨＣクラスＩＩ分子によって提示されるものとして、Ｔ細胞抗原を同定した（Karunakaran, K. P.、J. Rey-Ladino、N. Stoynov、K. Berg、C. Shen、X. Jiang、B. R. Gabel、H. Yu、L. J. FosterおよびR. C. Brunham. 2008. Immunoproteomic discovery of novel T cell antigens from the obligate intracellular pathogen Chlamydia. J Immunol 180:2459〜2465）。第２の研究（表２の残りの９抗原）では、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに由来するＢＭ−ＤＣをクラミジアに１２時間感染させた時に、ＭＨＣクラスＩＩ分子によって提示されるものとして、これら９つのＴ細胞抗原を同定した（Yu H、Karunakaran KP、Kelly I、Shen C、Jiang X、Foster LJ、Brunham RC. Immunization with live and dead Chlamydia muridarum induces different levels of protective immunity in a murine genital tract model: correlation with MHC class II peptide presentation and multifunctional Th1 cells. J Immunol. 2011 Mar 15;186(6):3615〜21. Epub 2011 Feb 4）。
免疫プロテオーム法を適用して、マウスＢＭ−ＤＣ（Ｃ５７ＢＬ／６）を生きているクラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）に１２時間感染させた後にＭＨＣクラスＩＩ分子によって提示される、２７個の異なるクラミジア・トラコマチス（C. trachomatis）エピトープ（表３）を同定した。
これらのＴ細胞抗原のうちの１０個は、クラミジア・ムリダルム（C. muridarum）を用いてＢＭ−ＤＣを感染させた時にＭＨＣクラスＩＩ分子によって提示されるＴ細胞抗原と共通／オーバーラップ（オルソロガス）していた。これらの１０個のオルソロガスなタンパク質を表３および別途表４に太字で示す。
マウスモデルにおけるクラミジアの生殖器感染に対するＴ細胞ワクチン抗原候補の防御効率評価
クラミジア感染のマウス生殖器モデルにおいて、免疫プロテオーム法によって同定し、選択したＴ細胞抗原を、防御的なワクチン効率について評価した。これらのタンパク質（ＰｍｐＧ、ＰｍｐＦ、ＰｍｐＥ、ＰｍｐＨ、ＲｐｌＦ、Ａａｓｆ、ＲｅｃＯ、Ｔａｒｐ、ＡｔｐＥ、ＴＣ０４２０、ＴＣ０１９０、ＴＣ０８２５およびＴＣ０２８５）は、ヒトタンパク質とほとんどまたは全く配列相同性を有さず、クラミジアまたはクラミジア近縁種に存在する。引き続く免疫化研究用に、これらのタンパク質をクローニングし、発現し、精製した。
クラミジア感染のマウス生殖器モデルにおいて、免疫プロテオーム法によって同定し、選択したＴ細胞抗原を、防御的なワクチン効率について評価した。これらのタンパク質（ＰｍｐＧ、ＰｍｐＦ、ＰｍｐＥ、ＰｍｐＨ、ＲｐｌＦ、Ａａｓｆ、ＲｅｃＯ、Ｔａｒｐ、ＡｔｐＥ、ＴＣ０４２０、ＴＣ０１９０、ＴＣ０８２５およびＴＣ０２８５）は、ヒトタンパク質とほとんどまたは全く配列相同性を有さず、クラミジアまたはクラミジア近縁種に存在する。引き続く免疫化研究用に、これらのタンパク質をクローニングし、発現し、精製した。
これらのクラミジアタンパク質抗原が、生殖管感染からマウスを防御することができるかどうか評価するために、ＤＤＡ／ＭＰＬアジュバントとともに製剤化した各組換えタンパク質（５μｇ）およびリファレンス抗原ＭＯＭＰ（５μｇ）を、陽性対照としての生きているＥＢおよび陰性対照としてＰＢＳと一緒に、マウスにワクチン接種した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、２週間隔で３回試験抗原／対照でワクチン接種した。最後の免疫化から１週間後に、各群のマウスにＤｅｐｏ−Ｐｒｏｖｅｒａを注入した。Ｄｅｐｏ−Ｐｒｏｖｅｒａ処理から１週後に、このマウスを、１５００ＩＦＵの生きているクラミジア・ムリダルム（C. muridarum）ＥＢに腟内感染させた。腟内感染に対する防御を、頚腟部の洗浄液からクラミジアを単離し、感染後６日目に各実験群からリカバーしたＩＦＵ数を測定することによって評価した（図２）。
全ての引用は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明について、１つまたは複数の実施形態に関して記載した。しかし、特許請求の範囲に定められる本発明の範囲を逸脱することなく、多くの変形および修正を行うことができることは、当業者には明らかであろう。
Claims (22)
- SPQVLTPNVIIPFKGDD、SMLIIPALGG、LAAAVMHADSGAILKEK、DDPEVIRAYIVPPKEP、KIFSPAGLLSAFAKNGA、DPVDMFQMTKIVSKH、KLEGIINNNNTPS、AVPRTSLIF、GGAEVILSRSHPEFVKQ、APILARLSと実質的に同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはそれらの組み合わせを生理学的に許容可能な担体とともに含む、免疫原性組成物。
- ポリペプチドが、多型膜タンパク質Ｈ（ＰｍｐＨ）、ヌクレオシドトリホスファターゼ（ＹｇｇＶ）、Ｄ−アナリル（analyl）−Ｄ−アラニンカルボキシペプチダーゼ（ＤａｃＣ）、ローカスタグＣＴ５３８に対応する推定タンパク質、ＤＮＡ修復タンパク質（ＲｅｃＯ）、ＳＷＩＢ（ＹＭ７４）複合体タンパク質、移行性アクチン動員リンタンパク質（Ｔａｒｐ）、エキソデオキシリボヌクレアーゼＶのαサブユニット（ＲｅｃＤ＿２）、Ｎ利用サブスタンスタンパク質Ａ（ＮｕｓＡ）、ローカスタグＣＴ０１７に対応する推定タンパク質と実質的に同一のアミノ酸配列またはそれらの組み合わせを含み、生理学的に許容可能な担体を伴う、請求項１に記載の組成物。
- AFHLFASPAANYIHTG、NAKTVFLSNVASPIYVDPA、ASPIYVDPAAAGGQPPA、VKGNEVFVSPAAHIIDRPG、SPGQTNYAAAKAGIIGFS、KLDGVSSPAVQESISE、IGQEITEPLANTVIA、MTTVHAATATQSVVD、DLNVTGPKIQTDVD、EGTKIPIGTPIAVFSTEQN、SVPSYVYYPSGNRAPVV、YDHIIVTPGANADIL、LPLMIVSSPKASESGAA、GANAIPVHCPIGAESQ、VFWLGSKINIIDTPG、ISRALYTPVNSNQSVG、FEVQLISPVALEEGMR、GDAAYIEKVRELMQ、SRALYAQPMLAISEA、またはKPAEEEAGSIVHNAREQと実質的に同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
- 多型膜タンパク質Ｆ（ＰｍｐＦ）、多型膜タンパク質Ｇ（ＰｍｐＧ）、リボソームタンパク質Ｌ６（ＲｐｌＦ）、３−オキソアシル−（アシルキャリアータンパク質）還元酵素（ＦａｂＧ）、抗抗シグマ因子（Ａａｓｆ）、ＡＴＰ依存性Ｃｌｐプロテアーゼのタンパク分解性サブユニット（ＣｌｐＰ）、グリセルアルデヒド３リン酸脱水素酵素（Ｇａｐ）、ローカスタグＣＴ１４３に対応する推定タンパク質、ピルビン酸脱水素酵素（ＰｄｈＣ）、チオールジスルフィド交換タンパク質（ＤｓｂＤ）、酸化還元酵素のＤａｄＡファミリー、メタロプロテアーゼのインスリナーゼファミリー、翻訳伸長因子Ｇ（ＦｕｓＡ）、翻訳伸長因子Ｔｓ（Ｔｓｆ）、翻訳伸長因子Ｔｕ（Ｔｕｆ）、多型膜タンパク質Ｅ（ＰｍｐＥ）、Ｖ型ＡＴＰ合成酵素サブユニットＥ（ＡｔｐＥ）と実質的に同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
- ＰｍｐＧ、ＰｍｐＥ、ＰｍｐＦおよびＰｍｐＨならびに場合によりＭＯＭＰを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
- ＰｍｐＧ、ＰｍｐＥ、ＰｍｐＦおよびＴＣ０４２０ならびに場合によりＭＯＭＰを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
- アジュバントがＤＤＡ／ＴＤＢ、ＤＤＡ／ＭＭＧまたはＤＤＡ／ＭＰＬから選択される、請求項７に記載の組成物。
- 動物において、クラミジア属（Chlamydia spp.）またはそれらの成分に対して免疫応答を惹起するための方法であって、有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物を動物に投与し、それによって動物において免疫応答を惹起することを含む、方法。
- 免疫応答が細胞性免疫応答である、請求項９に記載の方法。
- 動物においてクラミジア属（Chlamydia spp.）による感染を治療または予防するための方法であって、有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物を動物に投与し、それによって動物においてクラミジア属（Chlamydia spp.）による感染を治療または予防することを含む方法。
- クラミジア属（Chlamydia spp.）がクラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）またはクラミジア・ムリダルム（Chlamydia muridarum）である、請求項９から１１のいずれか一項に記載の方法。
- 動物がヒトである、請求項９から１２のいずれか一項に記載の方法。
- 動物においてクラミジア属（Chlamydia spp.）またはそれらの成分に対して免疫応答を惹起するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 免疫応答が細胞性免疫応答である、請求項１３に記載の使用。
- 動物において、クラミジア属（Chlamydia spp.）による感染を治療または予防するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- クラミジア属（Chlamydia spp.）がクラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）またはクラミジア・ムリダルム（Chlamydia muridarum）である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の使用。
- 動物がヒトである、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の使用。
- 動物において、クラミジア感染を診断する方法であって、SPQVLTPNVIIPFKGDD、SMLIIPALGG、LAAAVMHADSGAILKEK、DDPEVIRAYIVPPKEP、KIFSPAGLLSAFAKNGA、DPVDMFQMTKIVSKH、KLEGIINNNNTPS、AVPRTSLIF、GGAEVILSRSHPEFVKQ、またはAPILARLSと実質的に同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドに対するＴ細胞応答が動物由来のサンプル中に存在するかしないかを判定すること、ここでＴ細胞応答の存在は動物のクラミジア感染を示す、を含む、方法。
- ポリペプチドが、多型膜タンパク質Ｈ（ＰｍｐＨ）、ヌクレオシドトリホスファターゼ（ＹｇｇＶ）、Ｄ−アナリル（analyl）−Ｄ−アラニンカルボキシペプチダーゼ（ＤａｃＣ）、ローカスタグＣＴ５３８に対応する推定タンパク質、ＤＮＡ修復タンパク質（ＲｅｃＯ）、ＳＷＩＢ（ＹＭ７４）複合体タンパク質、移行性アクチン動員リンタンパク質（Ｔａｒｐ）、エキソデオキシリボヌクレアーゼＶのαサブユニット（ＲｅｃＤ＿２）、Ｎ利用サブスタンスタンパク質Ａ（ＮｕｓＡ）、ローカスタグＣＴ０１７に対応する推定タンパク質と実質的に同一のアミノ酸配列を含む、請求項２１に記載の方法。
- サンプルが、腟液、腟組織、腟洗浄液、腟スワブ、尿道スワブ、尿、血液、血清、血漿、唾液、精液、尿道分泌物、腟分泌物、眼液、眼分泌物またはそれらの任意の組み合わせからなる、請求項２０または２１に記載の方法。
- 動物がヒトである、請求項２０〜２１のいずれか一項に記載の方法。
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