JP2015199764A - 亜硝酸ナトリウムを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】精製された亜硝酸ナトリウムを含む、血圧上昇と関連する状態の治療、血流量の増加、及び溶血性状態の治療のための医薬組成物であって、該精製された亜硝酸ナトリウムが、約0.02重量%以下の炭酸ナトリウム、10ppm以下の抗固化剤を含み、乾燥減量、含水量、及び特定の不純物の量が一定値以下であり、合計好気性微生物負荷の数値を有し、合計の酵母及びカビの数を有し、細菌エンドトキシンが特定値以下である、前記医薬組成物。
【選択図】なし
Description
に出願の米国仮出願番号61/224,021の利益を主張し、これらのそれぞれは、その全体が本
明細書において参照により組み込まれる。
医薬として許容し得る亜硝酸ナトリウム、及びその医薬組成物が本明細書に提供される
。また、亜硝酸ナトリウムを含む試料における合計不揮発性有機炭素を決定するための方
法が本明細書に提供される。更に、医薬として許容し得る亜硝酸ナトリウムを製造するた
めの方法が本明細書に提供される。更に、医薬として許容し得る亜硝酸ナトリウムの投与
を含む治療の方法が本明細書に提供される。
亜硝酸ナトリウムは、食品添加物、及び医薬品成分としての使用など、多数の適用を有
する。数千メートルトンの亜硝酸ナトリウムが毎年製造されるにもかかわらず、現在シア
ン化物中毒のための治療として示されるように、ほんの数キログラムだけが亜硝酸ナトリ
ウム注射の製造のために薬学的に利用されている。亜硝酸ナトリウムは、硫化水素中毒の
ための有効な治療であることが報告されている(Hall及びRumackの文献Vet Human Toxico
l. 1997, 39, 152-154)。亜硝酸ナトリウムは、有効な血管拡張薬であり、心臓発作、脳
卒中、鎌状赤血球性貧血、呼吸器疾患、及び細菌、ウイルス、又は真菌の感染症を含む多
くの状態を治療するためにこれを使用し得ることが最近報告されている(WO 2005/004884
、WO 2005/007173、米国特許出願公開番号2004/0105898、2005/0036949、及び2008/02608
65、それぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。また、亜硝酸
ナトリウムは、脈管形成、及び動脈形成を増大し、これをアンギナ、及び跛行を含む虚血
性状態を治療するために使用し得ることが最近報告されている(Kumarらの文献、Proc. N
atl. Acad. Sci USA 2008、105、7540-7545)。また、亜硝酸ナトリウムは、カテーテル
などの医療機器(米国特許出願公開番号2007/0239107、その開示は、その全体が参照によ
り本明細書に組み込まれる)の挿入により生じる、院内感染などの病院でかかる感染症の
リスクを減少させることに関して有用である。
邦政府食品医薬品、及び化粧品法の通過以来、FDAは、新規医薬品、及びこれらの対応す
る活性成分が米連邦法典の連邦政府規制 21CFR211において詳述されている「医薬品等級
」の優れた製造業務(Good Manufacturing Practices)の厳しい要求に従って製造される
ことを要求してきた。医薬品を製剤化するために現在使用される亜硝酸ナトリウムは比較
的小量のため、原材料供給元は、現在「医薬品等級」の優れた製造業務に従った亜硝酸ナ
トリウムを製造していない。
活性成分に対して厳密な品質規格を規定する。1938年の食品医薬品、及び化粧品法の通過
後に市場に導入される場合、医薬品は、「新規」と分類される。この法において権限を委
譲されたので、FDAは、新規医薬品、及びその活性成分が該当する品質規格を満たすよう
に「医薬品等級」の優れた製造業務に従って製造されることを要求してきた。1938年に食
品医薬品、及び化粧品法が制定されたとき、すでに市場に出回った医薬品は、「祖父の薬
物(grandfathered drugs)」と分類されて、製品、及びそのラベリングが不変のままで
ある場合、正式なFDA承認を伴わずに市場に残すことができた。製品、又はそのラベリン
グに対するいかなる変更でも、「祖父の薬物」が「新規」薬物になり、FDAが課した規制
、及び品質基準に準拠することになる。シアン化物中毒の治療として使用することがただ
一つ表示されている現在利用できる亜硝酸ナトリウム注射は、「祖父の薬物適用」である
。結果的に、製品製剤、及び対応する品質規格は、数十年間不変のままである。
薬品のための亜硝酸ナトリウム原材料が「医薬品等級」の優れた製造業務に従って製造さ
れなければならないこと、及びそれは品質規格の新規規定に合致しなければならないこと
を最近発表した。品質規格のこの新規規定は、既存の品質規格よりも拡張的かつ厳密であ
る。現在利用できる亜硝酸ナトリウム原材料は、FDA品質基準の新規規定を満たさず、新
規医薬品の製剤における使用に不適合である。結果的に、最近の亜硝酸塩に関連した研究
の発見からFDA認可の臨床療法に変換するために、「医薬品等級」の優れた製造業務に従
って製造され、かつ品質規格の新規規定を満たす精製された亜硝酸ナトリウム原材料に対
して明らかな、及び満たされない需要がある。
た品質基準の1つである、亜硝酸ナトリウムを含む試料における合計不揮発性有機炭素を
決定するための有効な分析方法が無いことである。合計不揮発性有機炭素決定のための従
来法は、試料における有機炭素含量を測定する前にあらゆる無機炭素を除去しなければな
らないことが必要になる。これは、典型的には酸を添加することによって達成される。低
pHにて、無機炭素を二酸化炭素に変換させ、次いでこれを試料からパージさせる。次いで
、試料を触媒とともに燃焼室に、及びおよそ680℃の温度に送って、有機炭素を二酸化炭
素に変換する。次いで、こうして生成された二酸化炭素の量を、赤外線検出器を使用して
決定する。しかし、この従来法は、亜硝酸ナトリウムを含む試料を分析するために使用す
ることができない。亜硝酸ナトリウムは、538℃を超える温度にさらされたときに爆発す
る。また、亜硝酸ナトリウムは、酸にさらされたときに一酸化窒素に変換され、従って、
形成される一酸化窒素が二酸化炭素と共に検出器に移って、検出を妨げ、及び誤ったシグ
ナルを生じ得る。更に、亜硝酸ナトリウムは、分析の間に沈殿し得る。触媒に対する亜硝
酸ナトリウム塩の沈着は、触媒を汚染して、完全燃焼を妨げ得る。また、光学部品に対す
る亜硝酸ナトリウム塩の沈着は、放射線源の光強度を減少させ得る。従って、また、亜硝
酸ナトリウムを含む試料における合計不揮発性有機炭素を決定するための分析方法に対す
る需要がある。
ナトリウム中に抗固化材料が存在することである。亜硝酸ナトリウムは、吸湿性である。
時間とともによる水の吸収を防げて、産業上の利用を促進するために、非医薬品等級亜硝
酸ナトリウムの製造業者は、一般にナトリウムアルキルナフタレンスルホナートなどの表
面活性物質特性をもつ抗固化材料を添加する。抗固化剤を含む非医薬品等級亜硝酸ナトリ
ウムの製造業者が抗固化剤の添加のない亜硝酸ナトリウムのバッチを製造する場合であっ
ても、新たなFDAに課された品質規格を超える微量の抗固化剤が存在し得る。従って、医
薬品等級の亜硝酸ナトリウムを製造するためには、亜硝酸ナトリウムにおいていかなる抗
固化材料も検出されてはならず、定量化されなければならず、及び制限されなければなら
ない。
約0.02重量%以下の炭酸ナトリウム、及び/又は約10ppm以下(0.001重量%)の抗固化
剤を含む亜硝酸ナトリウムが本明細書において提供される。
重量%)の抗固化剤を含む、亜硝酸ナトリウム及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医
薬組成物が本明細書において提供される。
って、a)亜硝酸ナトリウムを含む水性試料溶液に予め定められた量の無機酸を添加する
工程;b)試料溶液に予め定められた量の酸化剤を添加する工程;及びc)超臨界水酸化条
件下で試料溶液における有機炭素を二酸化炭素に変換する工程;を含み、無機酸の最終的
な量は、試料溶液の最終的な容積の2%以上であるか、又は酸化剤の最終的な量は、試料溶
液の最終的な容積の20%以上である、前記方法が本明細書において提供される。
医薬品等級亜硝酸ナトリウム(非薬学的等級亜硝酸ナトリウムは、食品等級の亜硝酸ナト
リウムを含むが、限定されない)を第1の温度にて第1の溶媒と接触させる工程;b)混合
物を第2の温度まで加熱する工程;c)第3の温度に混合物を冷却する工程;d)活性炭と混
合物を接触させる工程;e)第4の温度に混合物を冷却する工程;及びf)第2の溶媒と混合
物を接触させる工程を含む、前記方法が本明細書において提供される。
ることを含む、急性中毒(シアン化物中毒、及び硫化水素中毒を含むが、限定されない)
を治療するための方法が本明細書において提供される。
ることを含む、高血圧、肺高血圧、アンギナ、跛行、脳血管攣縮、及び組織虚血-再灌流
傷害を含むが、限定されない心臓血管疾患、及び心臓血管系と関連した状態を治療するた
めの方法が本明細書に提供される。
ることを含む、嚢胞性線維形成、肺結核、真菌性肺炎、細菌性肺炎、ウイルス性肺炎、肺
膿瘍、肺高血圧、肺動脈塞栓症、及び肺血管攣縮を含むが、限定されない呼吸器疾患、又
は気管肺系に関連した状態を治療するための方法が本明細書において提供される。
ることを含む、皮膚の細菌感染、皮膚の真菌感染、皮膚のウイルス感染、爪の真菌感染、
爪の細菌感染、爪のウイルス感染、爪床の真菌感染、爪床の細菌感染、爪床のウイルス感
染、乾癬、強皮症、皮膚の炎症、爪の炎症、及び爪床の炎症を含むが、限定されない、皮
膚科疾患、又は皮膚に関連した状態を治療するための方法が本明細書において提供される
。
る院内感染などの病院でかかる感染症を治療し、予防し、又はリスクを減少させるための
方法が本明細書において提供される。
本明細書に記載した開示の理解を容易にするために、多数の用語を以下で定義してある
。
、分析化学、有機化学、医薬品化学、及び薬理学における検査法は、周知のものであり、
当該技術分野において一般に使用される。別途定義されない限り、本明細書において使用
される全ての専門用語、及び科学用語は、一般に、この開示が属する当業者によって共通
に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において使用される用語に対して複数の
定義がある場合、特に明記しない限りこの節のものを優先する。
ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含むが、限定されない、動物をいう。「対象」及び
「患者」という用語は、例えば、ヒト被験者などの、哺乳動物対象をいう際に本明細書に
おいて同義的に使用される。一つの実施態様において、対象は、本明細書において提供さ
れる疾患、障害、若しくは状態を有するか、又はリスクがある。別の実施態様において、
患者は、疾患、障害、若しくは状態を有するか、又はリスクがあり、疾患、障害、若しく
は状態、又はその症候は、亜硝酸ナトリウムの投与によって治療し、予防し、又は寛解さ
せることができる。
ない、ウイルスが複製することができる単細胞、又は多細胞生物をいう。
状態、又は障害、疾患、若しくは状態と関連した1つ以上の症候を緩和し、又は抑止する
こと;又は障害、疾患、又は状態それ自体の原因を軽減し、又は根絶することを含むこと
が意味される。
状態、及び/又はその付随する症候の発症を遅延させ、及び/又は妨げる方法;対象が疾
患にかかるのを防止すること;又は対象が障害、疾患、若しくは状態にかかるリスクを減
少させることを含むことが意味される。
態の1つ以上の症候の進行を予防する、又はある程度軽減するために十分である化合物の
量を含むことが意味される。また、「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医師、
医師、又は臨床医によって探求される細胞、組織、系、動物、又はヒトの生物学的、又は
医学的反応を誘発するために十分である化合物の量をいう。
得る担体」、又は「生理的に許容し得る賦形剤」という用語は、液体、若しくは固体の充
填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入材料などの医薬として許容し得る材料、組成物、
又は媒体をいう。一つの実施態様において、それぞれの成分は、医薬品製剤のその他の成
分との適合性の意味において「薬学的に許容され」、及び相当な利益/リスク比で相応し
て、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又はその他の問題、若しくは合併症
を伴わずに、ヒト、及び動物の細胞、組織、又は器官との接触に使用するために適切であ
る。Remington:薬学の科学、及び実務(The Science and Practice of Pharmacy)、第2
1版、Lippincott William、及びWilkins:Philadelphia、PA、2005;医薬品賦形剤のハン
ドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)、第5版、Roweら編、The Pharmace
utical Press and the American Pharmaceutical Association:2005;及び医薬品添加物
のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Additives)、第3版、Ash、及びAsh 編、
Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation、G
ibson編、CRC Press LLC:Boca Raton、FL、2004を参照されたい。
容し得る誤差を意味し、これは、部分的には、値が測定され、又は決定される方法に依存
する。特定の実施態様において、「約」又は「およそ」という用語は、1、2、3、又は4の
標準偏差以内を意味する。特定の実施態様において、「約」又は「およそ」という用語は
、与えられた値、又は範囲の15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又
は0.05%の範囲内を意味する。特定の実施態様において、「約」又は「およそ」という用
語の後の値は、正確であると考えられる。
を治療し、予防し、又は寛解させるために、単独、又は1つ以上の医薬として許容し得る
賦形剤と併用して、対象に投与される化合物をいう。本明細書に使用される、「活性成分
」及び「活性物質」は、本明細書において記述した化合物の光学活性異性体でもよい。
つ以上の症候を治療し、予防し、又は寛解させるために対象に投与される化合物、又はそ
の医薬組成物をいう。
は結晶化を生じさせるために溶媒に添加される液体をいう。
素二ナトリウム(Na2HPO4)、又はリン酸三ナトリウム(Na3PO4)をいう。特定の実施態
様において、リン酸ナトリウムは、リン酸二水素ナトリウムである。特定の実施態様にお
いて、リン酸ナトリウムは、リン酸水素二ナトリウムである。特定の実施態様において、
リン酸ナトリウムは、リン酸三ナトリウムである。
亜硝酸ナトリウム(NaNO2)(亜硝酸の一ナトリウム塩としても知られる)の精製され
た形態が本明細書において提供される。一つの実施態様において、医薬として許容し得る
亜硝酸ナトリウムが本明細書において提供される。別の実施態様において、医薬品用途の
ための亜硝酸ナトリウムのための1つ、1つ以上、又は全てのFDA標準を満たす亜硝酸ナト
リウムの形態が本明細書において提供される。
イトの固体である。
9)の方法<191>に従って決定されるナトリウムについてポジティブな確認試験を有する
。
9)の方法<191>に従って決定される亜硝酸塩についてポジティブな確認試験を有する。
%以上、及び/又は約101重量%以下の亜硝酸ナトリウムを含む。特定の実施態様において
、本明細書において提供される亜硝酸ナトリウムにおける亜硝酸ナトリウムの量は、USP
比色分析アッセイ(USP XXXII(2009))に従って決定される。特定の実施態様において
、本明細書において提供される亜硝酸ナトリウムにおける亜硝酸ナトリウムの量は、イオ
ンクロマトグラフィーによって決定される。特定の実施態様において、本明細書において
提供される亜硝酸ナトリウムにおける亜硝酸ナトリウムの量は、本明細書において記述さ
れてサプレッサー付伝導度検出と組み合わせたイオンクロマトグラフィーによって決定さ
れる。
%の溶液において測定したときに約8〜約9の間のpHを有する。特定の実施態様において、
本明細書において提供されるナトリウムのpHは、pHメータを使用して測定される。特定の
実施態様において、本明細書において提供されるナトリウムのpHは、USP XXXII(2009)
における方法791に従って決定される。
重量%以下の乾燥減量を有する。特定の実施態様において、本明細書において提供される
亜硝酸ナトリウムの乾燥減量は、USP XXXII(2009)における方法731に従って定量化され
る。
重量%以下の含水量を有する。特定の実施態様において、本明細書において提供される亜
硝酸ナトリウムにおける含水量は、カール‐フィッシャー法によって決定される。特定の
実施態様において、本明細書において提供される亜硝酸ナトリウムにおける含水量は、US
P XXXII(2009)における方法921に従って定量化される。
金属含量は、約10ppm以下の重金属である。本明細書において提供される亜硝酸ナトリウ
ムにおける重金属含量は、USP XXXII(2009)における方法231に従って決定される。
重量%以下の硝酸ナトリウムを含む。特定の実施態様において、本明細書において提供さ
れる亜硝酸ナトリウムにおける硝酸ナトリウムの量は、本明細書において記述したように
、サプレッサー付伝導度検出と組み合わせたイオンクロマトグラフィー法によって決定さ
れる。
重量%以下の炭酸ナトリウムを含む。特定の実施態様において、本明細書において提供さ
れる亜硝酸ナトリウムにおける炭酸ナトリウムの量は、酸と試料を混合してカルボナート
を二酸化炭素に変換すること、及び測定のために非分散赤外線検出器に二酸化炭素を排出
することによって決定される。
5重量%以下の不溶性物質を含む。特定の実施態様において、本明細書に提供される亜硝
酸ナトリウムにおける不溶性材料の量は、100mLの水に10グラムの本明細書において提供
される亜硝酸ナトリウムを溶解すること、溶液を1時間沸騰するまで加熱して、溶液を濾
過して、温水で洗浄して、乾燥して、デシケーターにおいて冷却して、計量することによ
って決定される。
5重量%以下のクロライドを含む。特定の実施態様において、本明細書において提供され
る亜硝酸ナトリウムにおけるクロライド含量は、USP XXXII(2009)における方法221に従
って決定される。
重量%以下のサルフェートを含む。特定の実施態様において、本明細書において提供され
る亜硝酸ナトリウムにおけるサルフェート含量は、USP XXXII(2009)における方法221に
従って決定される。
1重量%以下の鉄を含む。特定の実施態様において、本明細書において提供される亜硝酸
ナトリウムにおける鉄の含量は、誘導結合プラズマ質量分析(ICP-MS)を使用して決定さ
れる。特定の実施態様において、本明細書において提供される亜硝酸ナトリウムにおける
鉄の含量は、誘導結合プラズマ-光学発光分光法(ICP-OES)を使用して決定される。特定
の実施態様において、本明細書において提供される亜硝酸ナトリウムにおける鉄の含量は
、USP XXXII(2009)における方法241に従って決定される。
重量%以下のカルシウムを含む。特定の実施態様において、本明細書において提供される
亜硝酸ナトリウムにおけるカルシウム含量は、ICP-MSを使用して決定される。特定の実施
態様において、本明細書において提供される亜硝酸ナトリウムにおけるカルシウム含量は
、炎発光分光測定(FES)を使用して決定される。
5重量%以下のカリウムを含む。特定の実施態様において、本明細書において提供される
亜硝酸ナトリウムにおけるカリウム含量は、ICP-MSを使用して決定される。特定の実施態
様において、本明細書において提供される亜硝酸ナトリウムにおけるカリウム含量は、FE
Sを使用して決定される。
m以下、約100ppm以下、約500ppm以下、約1000ppm以下、又は5000ppm以下のエタノールを
含む。特定の実施態様において、有機揮発性不純物の含量は、USP XXXII(2009)におけ
る方法467に従って決定される。
m以下、約100ppm以下、約500ppm以下、約1000ppm以下、又は3000ppm以下のメタノールを
含む。特定の実施態様において、有機揮発性不純物の含量は、USP XXXII(2009)におけ
る方法467に従って決定される。
pm以下、約6ppm以下、約8ppm以下、約10ppm以下、約20ppm以下、約25ppm以下、又は約50p
pm以下の合計不揮発性有機炭素を含む。特定の実施態様において、本明細書において提供
される亜硝酸ナトリウムは、約10ppm以下の合計不揮発性有機炭素(NVOC)、又は相当す
る非パージャブル(purgable)有機炭素(NPOC)を含む。特定の実施態様において、本明
細書において提供される亜硝酸ナトリウムは、約7.9ppm以下の合計不揮発性有機炭素を含
む。特定の実施態様において、本明細書において提供される亜硝酸ナトリウムは、約5.6p
pm以下の合計不揮発性有機炭素を含む。特定の実施態様において、本明細書において提供
される亜硝酸ナトリウムにおける合計不揮発性有機炭素は、本明細書において記述される
方法を使用して決定される。
ppm以下の水銀を含む。特定の実施態様において、本明細書において提供される亜硝酸ナ
トリウムにおける水銀含量は、ICP-MSを使用して決定される。特定の実施態様において、
本明細書において提供される亜硝酸ナトリウムにおける水銀含量は、ICP-OESを使用して
決定される。特定の実施態様において、本明細書において提供される亜硝酸ナトリウムに
おける水銀含量は、USP XXXII(2009)における方法261に従って決定される。
以下のアルミニウムを含む。更に別の実施態様において、本明細書において提供される亜
硝酸ナトリウムは、約0.2ppm以下のアルミニウムを含む。特定の実施態様において、本明
細書において提供される亜硝酸ナトリウムにおけるアルミニウム含量は、ICP-MSを使用し
て決定される。特定の実施態様において、本明細書において提供される亜硝酸ナトリウム
におけるアルミニウム含量は、ICP-OESを使用して決定される。特定の実施態様において
、本明細書において提供される亜硝酸ナトリウムにおけるアルミニウム含量は、USP XXXI
I(2009)における方法206に従って決定される。
以下のヒ素を含む。更に別の実施態様において、本明細書において提供される亜硝酸ナト
リウムは、約1ppm以下のヒ素を含む。特定の実施態様において、本明細書において提供さ
れる亜硝酸ナトリウムにおけるヒ素含量は、ICP-MSを使用して決定される。特定の実施態
様において、本明細書において提供される亜硝酸ナトリウムにおけるヒ素含量は、ICP-OE
Sを使用して決定される。特定の実施態様において、本明細書において提供される亜硝酸
ナトリウムにおけるヒ素含量は、USP XXXII(2009)における方法211に従って決定される
。
m(0.001重量%)以下の抗固化剤を含む。特定の実施態様において、抗固化剤は、ナトリ
ウムアルキル-ナフタレンスルホナートである。特定の実施態様において、本明細書にお
いて提供される亜硝酸ナトリウムにおけるナトリウムアルキル-ナフタレンスルホナート
の量は、本明細書において記述したように、質量分析、及び液体クロマトグラフィー法を
使用して定量される。
3重量%以下のセレンを含む。特定の実施態様において、本明細書において提供される亜
硝酸ナトリウムにおけるセレン量は、ICP-MSを使用して決定される。特定の実施態様にお
いて、本明細書において提供される亜硝酸ナトリウムにおけるセレン量は、ICP-OESを使
用して決定される。特定の実施態様において、本明細書において提供される亜硝酸ナトリ
ウムにおけるセレン量は、USP XXXII(2009)における方法291に従って決定される。
計好気性微生物負荷の数値は、約100CFU/g以下である。本明細書において提供される亜硝
酸ナトリウムにおける合計好気性微生物負荷の数値は、USP XXXII(2009)における方法6
1に従って定量化される。
計の酵母及びカビの数は、約20CFU/g以下である。本明細書において提供される亜硝酸ナ
トリウムにおける合計の酵母及びカビの数は、USP XXXII(2009)における方法61に従っ
て定量化される。
EU/mg以下の細菌エンドトキシンを含む。本明細書において提供される亜硝酸ナトリウム
における細菌エンドトキシンの量は、USP XXXII(2009)における方法85に従って定量化
される。
pm未満のリン酸ナトリウムを含む。特定の実施態様において、本明細書において提供され
る亜硝酸ナトリウムは、リン酸ナトリウムの検出可能な量を含まない。特定の実施態様に
おいて、リン酸ナトリウムは、リン酸水素二ナトリウムである。特定の実施態様において
、リン酸ナトリウムは、リン酸三ナトリウムである。
1つ以上によって特徴づけられる:
約97重量%以上、及び/又は約101重量%以下の亜硝酸ナトリウムを含むこと;
ナトリウムについてポジティブな確認試験を有すること;
チオサルフェートについてポジティブな確認試験を有すること;
25℃にて10%の溶液において測定したときに約8〜約9の間のpHを有すること;
約0.25重量%以下、又は約0.01重量%の乾燥減量を有すること;
約0.5重量%以下の含水量を有すること;
約10ppm以下の重金属含量を有すること;
約0.4重量%以下の硝酸ナトリウムを含むこと;
約0.02重量%、約0.01重量%、又は約0.001重量%以下の炭酸ナトリウムを含むこと;
約0.005重量%、又は約0.001重量%以下の不溶性物質を含むこと;
約0.005重量%以下のクロライドを含むこと;
約0.01重量%以下のサルフェートを含むこと;
約0.001重量%以下の鉄を含むこと;
約0.01重量%以下のカルシウムを含むこと;
約0.005重量%、又は約0.001重量%以下のカリウムを含むこと;
約0.1重量%以下のエタノール、又は約10ppm以下、約100ppm以下、約500ppm以下、約10
00ppm以下、若しくは5000ppm以下のエタノールを含むこと;
約10ppm以下、約100ppm以下、約500ppm以下、約1000ppm以下、又は3000ppm以下のメタ
ノールを含むこと;
約2.5ppm以下、約5.6ppm以下、約6ppm以下、約7.9ppm以下、約8ppm以下、約10ppm以下
、約20ppm以下、約25ppm以下、又は約50ppm以下;及び、一つの実施態様において約10ppm
以下の合計不揮発性有機炭素、又は相当物を有すること;
約0.05ppm以下の水銀を含むこと;
約2ppm又は0.2ppm以下のアルミニウムを含むこと;
約3ppm又は約1ppm以下のヒ素を含むこと;
約10ppm又は約0.001重量%以下の抗固化剤を含むこと;
約0.003%又は約0.001重量%以下のセレン(ICP-OES又は相当物)を含むこと;
約100CFU/g以下の合計好気性微生物負荷の数値を有すること;
約20CFU/g以下の合計の酵母及びカビの数を有すること;
約0.25EU/mg又は約0.018EU/mg以下の細菌エンドトキシンを含むこと;及び
約0.1ppm以下のリン酸ナトリウムを含むこと。
書において言及した特徴の1つ以上を有する亜硝酸ナトリウムが本明細書において提供さ
れる。一つの実施態様において、表1に記載された特徴の1つ以上を有する亜硝酸ナトリウ
ムが本明細書において提供される。
また、a)非医薬品等級亜硝酸ナトリウム(非薬学的等級亜硝酸ナトリウムは、食品等
級の亜硝酸ナトリウムを含むが、限定されない)を第1の温度にて第1の溶媒と接触させる
工程;b)混合物を第2の温度まで加熱する工程;c)第3の温度に混合物を冷却する工程;
d)活性炭と混合物を接触させる工程;e)第4の温度に混合物を冷却する工程;及びf)第
2の溶媒と混合物を接触させる工程を含む、医薬として許容し得る亜硝酸ナトリウムを製
造するための方法が本明細書において提供される。特定の実施態様において、本方法は、
本明細書において提供される工程の1つ以上の後に単離工程を更に含み、亜硝酸ナトリウ
ムは、濾過又は遠心などの従来法によって、続いて乾燥(例えば、真空オーブン乾燥、風
乾、又はデシケーター乾燥)によって、不活性雰囲気(例えば、N2又はAr)下で単離され
る。一つの実施態様において、第1の溶媒は、水(水、精製水、超純水、及び注射用蒸留
水を含むが、限定されない)などの極性溶媒である。別の実施態様において、第2の溶媒
は、エチルアルコールなどの有機溶媒である。
て、不活性雰囲気下で乾燥される。特定の実施態様において、該高温は、約60-70℃、又
は≦65℃である。詳細な実施態様において、該高温は、約60℃、又は約65℃である。
、超純水、及び注射用蒸留水を含むが、限定されない)、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール(IPA)、1-プロパノール、2-メトキシエタノール、2-エトキシエタノール
、エチレングリコール、エチルアルコール、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF
)、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド(DMSO
)、N-メチルピロリンドン(N-methyl pyrrolindone)、テトラヒドロフラン(THF)、ジ
オキサン、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、及びその混合物を含むが、限定さ
れない。一つの実施態様において、溶媒は、水性である。別の実施態様において、溶媒は
、水である。更に別の実施態様において、溶媒は、水混和性の溶媒と水の混合物であり、
メタノール、エタノール、イソプロパノール(IPA)、1-プロパノール、2-メトキシエタ
ノール、2-エトキシエタノール、エチレングリコール、アセトン、N,N-ジメチルホルムア
ミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシ
ド(DMSO)、N-メチルピロリンドン、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、酢酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、及びその混合物を含むが、限定されない。
溶媒の添加を含むが、限定されない従来法を使用して溶媒中の亜硝酸ナトリウムの溶液、
又はスラリーから製造される。
めの方法は:(a)不活性雰囲気下で第1の温度にて溶媒中で亜硝酸ナトリウムの溶液を調
製する工程;及び(b)不活性雰囲気下で第2の温度にて亜硝酸ナトリウムを生成する工程
を含む。亜硝酸ナトリウムの形成を促進するために、本方法は、また、工程(b)の前、
又はその間に、不活性雰囲気下で亜硝酸ナトリウムの結晶と共に溶液を播種することによ
る播種工程を含んでいてもよい。特定の実施態様において、本明細書において記述したよ
うに、本方法は、単離、及び乾燥のための工程を更に含む。
した溶液として調製される。飽和、又はほとんど飽和した溶液は、溶液を第1の温度に冷
却させたときに、飽和、又はほとんど飽和した溶液が得られるように、第1の温度より高
い温度にて溶媒に亜硝酸ナトリウムの十分な量を溶解することによって調製される。亜硝
酸ナトリウムの十分な量は、第1の温度において溶媒における亜硝酸ナトリウムの溶解性
に基づいて見積もることができ、これは、当該技術分野において公知であるか、又は当業
者に公知の方法を使用して決定することができる。
あり、かつ亜硝酸ナトリウムの融点(約270℃)以下である。特定の実施態様において、
第1の温度は、-100〜100℃、約-50〜約50℃、約-10〜約30℃、約0〜約30℃、約15〜約30
℃、又は約20〜約30℃の範囲である。特定の実施態様において、第2の温度は、約10〜約1
10℃、約20〜約100℃、約20〜約80℃、約20〜約60℃、約20〜約40℃、約30〜約60℃、約4
5〜約55℃、約20〜約30℃、又は約45〜約55℃の範囲である。特定の実施態様において、
第3の温度は、-100〜100℃、約-50〜約50℃、約-10〜約30℃、約0〜約30℃、約15〜約30
℃、又は約20〜約30℃の範囲である。特定の実施態様において、第4の温度は、-100〜100
℃、約-50〜約50℃、約-10〜約30℃、約0〜約20℃、又は約0〜約10℃の範囲である。本明
細書において提供される方法の収率、及び効率を最大にするために、第3の温度は、通常
、第2の温度よりも低くなるように設定される。特定の実施態様において、第1の温度は、
約24〜約30℃であり、及び第2の温度は、約45〜約55℃である。特定の実施態様において
、第1の温度は、約20〜約30℃であり、第2の温度は、約45〜約55℃であり、及び第3の温
度は、約20〜約30℃である。特定の実施態様において、第1の温度は、約20〜約30℃であ
り、第2の温度は、約45〜約55℃であり、第3の温度は、約20〜約30℃であり、及び第4の
温度は、約0〜約10℃である。特定の実施態様において、第1の温度は、約25℃であり、第
2の温度は、約50℃であり、第3の温度は、約25℃であり、及び第4の温度は、約5℃である
。
度にて溶液から溶媒を蒸発させることによって得られる。溶媒蒸発は、溶液に熱源、及び
/又は真空を適用することによって促進することができる。
て得られる。
することによって形成される。適切な抗溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール(IPA)、1-プロパノール、2-メトキシエタノール、2-エトキシエタノール、エチレ
ングリコール、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミ
ド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N-メチルピロリンドン、
テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、
及びその混合物を含むが、限定されない。
のよりも溶媒において高い溶解性を有する。任意に、溶媒/抗溶媒対における溶媒及び抗
溶媒は、少なくとも部分的に混和性である。特定の実施態様において、溶媒は、水である
。特定の実施態様において、抗溶媒は、水混和性溶媒である。特定の実施態様において、
抗溶媒は、エタノールである。
することによって形成される。一つの実施態様において、溶媒は、水であり、及び抗溶媒
は、エタノールである。
長く不活性雰囲気下で室温にて撹拌される。
気(例えば、N2又はAr)下で実施される。
供される1つ以上の工程の間に行われる。
タ(例えば、≦1.6μm)を使用することによって実施される。その他の実施態様において
、フィルタリング工程は、Auroraフィルタ、Cogeimフィルタ、又はEstrellaフィルタを使
用することによって実施される。
いて公知のその他の方法を、本明細書において提供される医薬として許容し得る亜硝酸ナ
トリウムを製造するために適用してもよい。
(1. 亜硝酸ナトリウムにおける合計不揮発性有機炭素の決定)
亜硝酸ナトリウムを含む試料における合計不揮発性有機炭素を決定する方法であって、
(a)亜硝酸ナトリウムを含む水性試料溶液に予め定められた量の無機酸を添加する工程
;(b)試料溶液に予め定められた量の酸化剤を添加する工程;及び(c)超臨界水酸化状
態下で試料溶液における有機炭素を二酸化炭素に変換する工程を含み、無機酸の最終的な
量は、試料溶液の最終的な容積の約2%以上であるか、又は酸化剤の最終的な量は、試料溶
液の最終的な容積の約20%以上である、前記方法が本明細書において提供される。
、6Nリン酸である。更に別の実施態様において、無機酸の最終的な量は、試料溶液の最終
的な容積の約2%以上、及び約50%以下である。更に別の実施態様において、無機酸の最終
的な量は、試料溶液の最終的な容積の約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%
、約10%、約15%、約20%、約30%、約40%、又は約50%である。更に別の実施態様において、
無機酸の最終的な量は、試料溶液の最終的な容積の約6%である。更に別の実施態様におい
て、無機酸は、6Nリン酸であり、及び無機酸の最終的な量は、試料溶液の最終的な容積の
約6%である。
、酸化剤は、30%の過硫酸ナトリウム溶液である。更に別の実施態様において、酸化剤の
最終的な量は、約20%以上であるが、試料溶液の最終的な容積の約90%以下である。更に別
の実施態様において、酸化剤の最終的な量は、試料溶液の最終的な容積の約20%、約25%、
約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、又
は約90%である。更に別の実施態様において、酸化剤の最終的な量は、試料溶液の最終的
な容積の約45%である。更に別の実施態様において、酸化剤は、30%の過硫酸ナトリウム溶
液であり、及び酸化剤の最終的な量は、試料溶液の最終的な容積の約45%である。
の開示が参照としてその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第2,944,396号、第4,543
,190号、第5,387,398号、第5,405,533号、第5,501,799号、第5,560,822号、第5,804,066
号、第6,054,057号、第6,056,883号、第6,238,568号、第6,519,926号、第6,576,185号、
第6,709,602号、及び第6,773,581号において開示されたものなどの、当該技術分野におい
て公知の任意のSCWO法に従って酸化される。特定の実施態様において、SCWO法は、InnovO
x laboratory TOC Analyzer (GE Analytical Instruments, Inc., Boulder, CO.)で実
施される。超臨界水酸化(SCWO)法は、水の熱力学的限界点(375℃、及び218気圧)の近
く、及びそれを超えた条件にて水の独特の特性を利用する。超臨界水酸化状態下での圧力
の増大は、亜硝酸ナトリウムを含む試料における有機炭素を二酸化炭素に変換することに
よって、劇的に酸化過程の効率を上昇させる。
リウムを含む試料を添加して100mL溶液を作製することによって調製される。特定の実施
態様において、本方法において使用される水は、0.10ppm以下の全有機炭素を有する。
程を更に含む。特定の実施態様において、二酸化炭素は、赤外線検出器を使用して定量化
される。特定の実施態様において、二酸化炭素は、非分散赤外線検出器を使用して定量化
される。
特定の実施態様において、(a)イオンクロマトグラフィーによって亜硝酸塩、及び硝
酸塩を分離する工程;及び(b)サプレッサー付伝導度検出を使用して亜硝酸塩、及び硝
酸塩の個々の量を定量化する工程を含む、亜硝酸ナトリウムを含む試料における亜硝酸塩
、及び硝酸塩を定量化する方法が本明細書において提供される。特定の実施態様において
、イオンクロマトグラフィーは、均一溶媒で行われる。特定の実施態様において、水性移
動相は、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウムを含む。特定の実施態様において、水
性移動相は、2.7mM炭酸ナトリウム、及び0.3mM炭酸水素ナトリウムを含む。
特定の実施態様において、質量分析計、及び液体クロマトグラフィーでアルキルナフタ
レンスルホナートを定量化することを含む、亜硝酸ナトリウムを含む試料におけるアルキ
ルナフタレンスルホナートを定量化する方法が本明細書において提供される。
特定の実施態様において、窒素酸化物(NOx)電極を使用して窒素酸化物不純物を定量
化することを含む、亜硝酸ナトリウムを含む試料における窒素酸化物不純物を定量化する
方法が本明細書において提供される。
単独で、又は医薬として許容し得る媒体、担体、希釈剤、若しくは賦形剤、又はその混
合物と併用して、活性成分として本明細書において提供される亜硝酸ナトリウムを含む医
薬組成物が本明細書において提供される。
性成分と併用してもよい。本明細書において提供される亜硝酸ナトリウムを含む医薬組成
物は、経口、非経口、及び局所的投与のために、種々の剤形に製剤化してもよい。医薬組
成物は、また遅延性、長期性、持続性、パルス性、制御された、促進され、及び高速、タ
ーゲットされた、プログラムされた放出、並びに胃保持剤形を含む、改変された放出剤形
として製剤化してもよい。これらの剤形は、当業者に公知の従来法、及び技術に従って調
製することができる(Remington:薬学の科学、及び実務(The Science and Practice of
Pharmacy)、上記;改変された放出薬物送達技術(Modified-Release Drug Deliver Tec
hnology)、Rathboneら編、Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, In
c.: New York, NY, 2003; Vol. 126)。
ム、及び1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤、又は担体を含む経口投与のための剤形
で提供される。
、及び1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤、又は担体を含む非経口投与のための剤形
で提供される。
ウム、及び1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤、又は担体を含む肺投与を含む局所的
投与のための剤形で提供される。
ム、及び水を含む。別の実施態様において、医薬組成物は、約10mLの水中に本明細書にお
いて提供される約300mgの亜硝酸ナトリウムを含む。
特定の実施態様において、酸は、有機酸である。特定の実施態様において、酸は、無機酸
である。特定の実施態様において、酸は、酢酸、又はアスコルビン酸である。特定の実施
態様において、本明細書において提供される亜硝酸ナトリウム、及び医薬組成物は、組成
物が対象に投与されるときに、共に混合される。特定の実施態様において、本明細書にお
いて提供される医薬組成物は、医療器具、又は医療機器において、又はそれを介して投与
される(その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番
号2007/0239107を参照されたい)。
リウムは、酸性化されない(例えば、非酸性型)。
。本明細書に使用される単位剤形は、ヒト、及び動物対象に対する投与のために適した、
及び当技術分野において公知のように個々にパッケージされた物理的に分離した単位をい
う。各単位用量は、必要とされる医薬品担体、又は賦形剤と組み合わせて、所望の治療効
果を生み出すために十分な活性成分の予め定められた量を含む。単位剤形の例は、アンプ
ル、シリンジ、及び個々にパッケージされた錠剤、又はカプセルを含む。単位剤形は、そ
の分数、又は倍数で投与してもよい。複数剤形は、別々の位剤形で投与される単一の容器
にパッケージされた複数の同一の単位剤形である。複数剤形の例は、バイアル、錠剤若し
くはカプセルの瓶、又はパイント、若しくはガロンの瓶を含む。
投与してもよい。治療の正確な投薬量、及び期間は、治療される患者の年齢、重量、及び
状態により変化し得ること、及び公知の試験プロトコルを使用して、又はインビボ若しく
はインビトロの試験、又は診断データからの推定によって、経験的に決定してもよいこと
が、理解される。任意の特定の個体については、具体的な投薬処方計画は、個々の必要、
及び製剤投与を投与する、又は監督する人の専門的判断に従って、時間に応じて調整され
るべきであることは、更に十分に理解される。
本明細書において提供される医薬組成物は、経口投与のために固体、半固体、又は液体
の剤形で提供してもよい。本明細書に使用される、経口投与は、また頬側、舌、及び舌下
投与を含む。適切な経口剤形は、錠剤、カプセル、丸剤、トローチ、ロゼンジ、パステル
、カシェ剤、ペレット、医薬用チューインガム、顆粒、バルク粉末、起沸性、若しくは非
起沸性粉末、又は顆粒、溶液、乳剤、懸濁液、溶液、ウエハ、散剤、エリキシル、及びシ
ロップを含むが、限定されない。活性成分(類)に対する添加において、医薬組成物は、
結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤(glidant)、着色剤、
色素-移動阻害剤、甘味薬、香味薬を含むが、限定されない、1つ以上の医薬として許容し
得る担体、又は賦形剤を含んでいてもよい。
錠剤に粘着性を与える。適切な結合剤又は造粒剤は、トウモロコシデンプン、ジャガイモ
デンプン、及びアルファ化デンプン(例えば、STARCH 1500)などのデンプン;ゼラチン
;スクロース、グルコース、デキストロース、モラセス、及びラクトースなどの糖;アカ
シア、アルギン酸、アルギナート、アイルランドコケの抽出物、パンワーゴム(panwar g
um)、ガティゴム(ghatti gum)、イサブゴールハスク(isabgol husk)の粘液、カルボ
キシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヴィーゴム
(Veegum)、カラマツアラボガラクタン、粉末状トラガカンタ、及びグアーガムなどの天
然、及び合成ゴム;エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース(HPMC)などのセルロース;AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-58
1、AVICEL-PH-105(FMC Corp., Marcus Hook、PA)などの微晶質セルロース;及びその混
合物を含むが、限定されない。適切な充填剤は、タルク、炭酸カルシウム、微晶質セルロ
ース、粉末状セルロース、デキストラート(dextrates)、カオリン、マンニトール、ケ
イ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びその混合物を含むが、限定さ
れない。結合剤又は充填剤は、本明細書において提供される医薬組成物において約50〜約
99重量%存在してもよい。
スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾
燥デンプン、及び粉末状糖を含むが、限定されない。
マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、及びイノシトールなどの特定の
希釈剤は、十分な量で存在するときに、いくつかの圧縮錠剤に対して咀嚼によって口内で
崩壊できる特性を与えることができる。このような圧縮錠剤は、咀嚼錠として使用するこ
とができる。
ロースなどのセルロース;木製品;天然スポンジ;カチオン交換樹脂;アルギン酸;グア
ーガム、及びヴィーゴム(Veegum)HVなどのゴム;柑橘類パルプ;クロスカルメロースな
どの架橋されたセルロース;クロスポビドンなどの架橋された重合体;架橋されたデンプ
ン;炭酸カルシウム;ナトリウムデンプングリコラートなどの微晶質セルロース;ポラク
リリンカリウム;トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、及び
アルファ化デンプンなどのデンプン;粘土;アライン(align)、及びその混合物を含む
が、限定されない。本明細書において提供される医薬組成物における崩壊剤の量は、製剤
のタイプによって変化し、当業者に容易に識別可能である。本明細書において提供される
医薬組成物は、約0.5〜約15%、又は約1〜約5重量%の崩壊剤を含んでいてもよい。
;グリセリン;ソルビトール;マンニトール;ベヘン酸グリセロール、及びポリエチレン
グリコール(PEG)などのグリコール;ステアリン酸;ラウリル硫酸ナトリウム;タルク
;ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイ
ズ油を含む水素化された植物性油脂;ステアリン酸亜鉛;オレイン酸エチル;ラウリル酸
エチル;寒天;デンプン;リコポジウム;AEROSIL(登録商標)200(W.R.Grace社, Bal
timore, MD)、及びCAB-O-SIL(登録商標)(ボストン,MAのCabot社)などのシリカ、又
はシリカゲル;及びその混合物を含むが、限定されない。本明細書において提供される医
薬組成物は、約0.1〜約5重量%の潤滑剤を含んでいてもよい。
Boston,MAのCabot社)、及びアスベスト非含有滑石を含む。着色剤は、認可され、認証
された水溶性FD&C色素のいずれか、及びアルミナ水和物に懸濁した水不溶性FD&C色素、
及びレーキ顔料、並びにその混合物を含む。レーキ顔料は、重金属の水和酸化物に対する
水溶性色素の吸着による組合せであり、不溶性形態の色素を生じる。香味薬は、果実など
の植物から抽出された天然香味料、並びにペパーミント、及びサリチル酸メチルなどの喜
ばしい味覚を生じる化合物の合成配合物を含む。甘味薬は、スクロース、ラクトース、マ
ンニトール、シロップ、グリセリン、並びにサッカリン及びアスパルテームなどの人工甘
味剤を含む。適切な乳化剤は、ゼラチン、アカシア、トラガカンタ、ベントナイト、並び
にポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(TWEEN(登録商標)20)、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレアート80(TWEEN(登録商標)80)、及びトリエタノールア
ミンオレアートなどの表面活性物質を含む。懸濁剤、及び分散剤は、カルボキシルメチル
セルロースナトリウム、ペクチン、トラガカンタ、ヴィーゴム、アカシア、ナトリウム炭
素メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドン
を含む。保存剤は、グリセリン、メチル、及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナ
トリウム、及びアルコールを含む。湿潤剤は、プロピレングリコールモノステアラート、
ソルビタンモノオレアート、モノラウリン酸ジエチレングリコール、及びポリオキシエチ
レンラウリルエーテルを含む。溶媒は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、
及びシロップを含む。乳剤において利用される非水性液体の例は、鉱油、及び綿実油を含
む。有機酸は、クエン酸、及び酒石酸を含む。二酸化炭素の供与源は、炭酸水素ナトリウ
ム、及び炭酸ナトリウムを含む。
いことは理解されるべきである。
、迅速溶解錠剤、多重圧縮錠剤、又は腸溶コーティング錠、糖衣錠、又はフィルムコート
錠として提供してもよい。腸溶コーティング錠は、胃酸の作用に耐えるが腸において溶解
し、又は崩壊し、従って活性成分を胃の酸性環境から保護する物質でコーティングされた
圧縮した錠剤である。腸溶コーティングは、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、蝋、セ
ラック、アンモニア処理したセラック、及びセルロースアセタートフタラートを含むが、
限定されない。糖衣錠は、不快な味覚、又は臭気を覆い、かつ錠剤を酸化から保護するう
えで有益であろう糖衣によって取り囲まれた圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠は
、水溶性材料の薄層、又はフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングは
、ヒドロキシエチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレ
ングリコール4000、及びセルロースアセタートフタラートを含むが、限定されない。フィ
ルムコーティングは、糖衣と同一の一般的な特徴を与える。多重圧縮錠剤は、複数の圧縮
サイクルによって製造された圧縮錠剤であり、層状錠剤、及び圧縮被覆した、又は乾燥被
覆した錠剤を含む。
しくは着色剤を含む本明細書において記述される1つ以上の担体、又は賦形剤と併用して
、粉末状、結晶性、又は粒状形態の活性成分から調製してもよい。香味薬、及び甘味薬は
、特に咀嚼錠、及びロゼンジの形成において有用である。
若しくはアルギン酸カルシウムから作製することができる柔又は硬カプセルとして提供し
てもよい。乾燥充填したカプセル(DFC)としても知られる硬ゼラチンカプセルは、2つの
セクションからなり、1つはもう他方の上に滑り込ませており、従って、活性成分を完全
に封入する。軟弾性カプセル(SEC)は、ゼラチンシェルなど、グリセリン、ソルビトー
ル、又は同様のポリオールの添加によって可塑化した軟質の球状シェルである。軟ゼラチ
ンシェルは、微生物の増殖を防止するために保存剤を含んでもよい。適切な保存剤は、本
明細書において記述したように、メチルパラベン、及びプロピルパラベン、並びにソルビ
ン酸を含む。本明細書において提供される液体、半固体、及び固体の剤形は、カプセル剤
にカプセル化してもよい。適切な液体、及び半固体の剤形には、炭酸プロピレン、植物油
、又はトリグリセリドにおける溶液、及び懸濁液を含む。このような溶液を含むカプセル
は、 米国特許番号第4,328,245号;第4,409,239号;及び第4,410,545号に記載されるよう
に調製することができる。また、カプセルは、活性成分の溶解を改変し、又は持続させる
ために、当業者によって公知のように被覆されていてもよい。
ロップを含む、液体及び半固体剤形で提供してもよい。乳剤は、2相の系であり、そのう
ち1つの液体は別の液体を通じて小球の形態で分散しており、水中油、又は油中水である
ことができる。乳剤は、医薬として許容し得る非水性の液体、又は溶媒、乳化剤、及び保
存料を含んでもよい。懸濁液は、医薬として許容し得る懸濁剤、及び保存料を含んでもよ
い。水性アルコール性溶液には、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール
、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールなどの医薬として許容し得るアセタール;
並びにプロピレングリコール、及びエタノールなどの1つ以上のヒドロキシル基を有する
水混和性溶媒を含んでもよい。エリキシルは、透明な、甘味のある、ヒドロアルコール性
(hydroalcoholic)溶液である。シロップは、糖、例えばショ糖の濃縮水溶液であり、ま
た、保存剤を含んでもよい。液体剤形については、例えばポリエチレングリコールにおけ
る溶液は、十分な量の医薬として許容し得る液体担体、例えば水で希釈して、投与のため
に簡便に測定され得る。
、及び1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリ
コール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエ
チレングリコール-750-ジメチルエーテルを含むジアルキル化したモノ-又はポリ-アルキ
レングリコールを含むが、限定されず、350、550、及び750は、ポリエチレングリコール
のおよその平均分子量を指す。これらの製剤は、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブ
チルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒド
ロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸
、ソルビトール、リン酸、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸、
及びそのエステル、並びにジチオカルバマートなどの1つ以上の抗酸化剤を更に含んでも
よい。
、マイクロスフェア、又はナノシステムの形態で提供してもよい。ミセル剤形は、米国特
許番号第6,350,458号に記載されているように調製することができる。
、又は起沸性の、顆粒及び粉末として提供してもよい。非沸騰性の顆粒、又は散剤におい
て使用される医薬として許容し得る担体、及び賦形剤は、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤を
含んでもよい。沸騰性の顆粒、又は散剤において使用される医薬として許容し得る担体、
及び賦形剤には、有機酸、及び二酸化炭素源を含んでもよい。
ターゲットされた、及びプログラムされた放出の形態を含む即時放出剤形、又は改変され
た放出剤形として製剤剤化してもよい。
成分と共に、又は所望の作用を補う物質と共に同時製剤化してもよい。
本明細書において提供される医薬組成物は、局所的投与、又は全身投与のために、注射
、注入、又は移植によって非経口的に投与してもよい。本明細書において使用される非経
口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉
内、滑膜内、膀胱内、及び皮下投与を含む。
剤、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノシステム、及び溶液、又は懸濁液に適
した固体形態を含む非経口投与のために適している任意の剤形に製剤化してもよい。この
ような剤形は、医薬品科学の当業者に公知の従来法に従って調製することができる(Remi
ngtonの文献「医薬品の科学及び実務(The Science and Practice of Pharmacy)」、上
述を参照されたい)。
抗菌薬、又は微生物の増殖に対する保存剤、安定剤、溶解度増強剤、等張剤、緩衝剤、抗
酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤、及び分散剤、湿潤剤、又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封
鎖剤、又はキレート剤、凍結保護剤 (cryoprotectant)、凍結保護剤(lyoprotectant)
、増粘剤、pH調整剤、及び不活性ガスを含むが、限定されない1つ以上の医薬として許容
し得る担体、及び賦形剤を含んでもよい。
化ナトリウム注射、リンゲル注射、等張性デキストロース注射、滅菌水注射、デキストロ
ース、及び乳酸リンゲル注射を含むが、限定されない。非水性媒体は、植物起源の固定油
、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、サ
フラワー油、ゴマ油、ダイズ油、水素化した植物油、水素化したダイズ油、及びヤシ油の
中鎖トリグリセリド、並びにパーム核油を含むが、限定されない。水混和性媒体は、エタ
ノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリ
コール300、及びポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-
メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドを含むが
、限定されない。
ロロブタノール、メチル及びプロピルp-ヒドロキシベンゾアート、チメロサール、塩化ベ
ンザルコニウム(例えば、塩化ベンゼトニウム)、メチル-及びプロピルパラベン、並び
にソルビン酸を含むが、限定されない。適切な等張剤は、塩化ナトリウム、グリセリン、
及びデキストロースを含むが、限定されない。適切な緩衝剤は、ホスフェート、及びシト
ラートを含むが、限定されない。適切な抗酸化剤は、亜硫酸水素塩、及びメタ重亜硫酸ナ
トリウムを含む、本明細書において記述したものである。適切な局所麻酔剤は、塩酸プロ
カインを含むが、限定されない。適切な懸濁剤、及び分散剤は、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含
む、本明細書に記載されたものである。適切な乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタン
モノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80、及びトリエタノール
アミンオレアートを含む、本明細書に記載されたものを含む。適切な金属イオン封鎖剤、
又はキレート剤は、EDTAを含むが、限定されない。適切なpH調整剤は、水酸化ナトリウム
、塩酸、クエン酸、及び乳酸を含むが、限定されない。適切な錯化剤は、α-シクロデキ
ストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スル
ホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7-β-シクロデキ
ストリン(CAPTISOL(登録商標),CyDex,Lenexa,KS)を含むシクロデキストリンを含
むが、限定されない。
化してもよい。単一の投薬量製剤は、アンプル、バイアル、又はシリンジにパッケージさ
れる。複数の投薬量非経口製剤は、静菌性、又は静真菌性の濃度にて抗菌薬を含まなけれ
ばならない。全ての非経口製剤は、当技術分野において公知であり、かつ実施されるよう
に、無菌でなければならない。
実施態様において、医薬組成物は、使用前に媒体で再構成されるように、凍結乾燥粉末、
及び皮下注射用錠剤を含む無菌の乾燥可溶性製剤として提供される。更に別の実施態様に
おいて、医薬組成物は、すぐに使える無菌の懸濁液として提供される。更に別の実施態様
において、医薬組成物は、使用前に媒体で再構成されるように、無菌の乾燥不溶性製剤と
して提供される。更に別の実施態様において、医薬組成物は、すぐに使える無菌の乳剤と
して提供される。
された、ターゲットされた、及びプログラムされた放出の形態を含む即時放出剤形、又は
改変された放出剤形として製剤化してもよい。
揺変性液体として製剤化してもよい。一つの実施態様において、本明細書に提供される医
薬組成物は、体液において不溶性だが医薬組成物において活性成分を拡散することのでき
る外側重合体の膜によって囲まれている固体の内側マトリックスに分散される。
、可塑化又は非可塑化ポリビニルクロリド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフ
タラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレ
ン、エチレン-酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコ
ーンカーボネート共重合体、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの
親水性重合体、コラーゲン、架橋されたポリビニルアルコール、並びに架橋された部分的
に加水分解した酢酸ポリビニルを含む。
合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコー
ンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化したポリエチレン、ポリ塩化
ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、及びプロピレンとの塩化ビニル共重合
体、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチ
レン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元重合体
、並びにエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体を含む。
本明細書において提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、又は粘膜に局所的に投与し
てもよい。本明細書に使用される局所的投与は、真皮(内)、結膜、角膜内、眼内、眼、
耳介、経皮、経鼻、経膣、尿道、呼吸器、及び直腸投与を含む。
ドロゲル、軟膏、散布剤、ドレッシング、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペ
ースト、泡、フィルム、エアロゾル、潅漑、スプレー、坐薬、包帯、真皮パッチを含む局
部的、又は全身効果のための局所的投与に適した任意の剤形に製剤化してもよい。本明細
書において提供される医薬組成物の局所的製剤は、またリポソーム、ミセル、マイクロス
フェア、ナノシステム、及びその混合物を含んでいてもよい。
体、及び賦形剤は、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、抗菌薬、又は微生物の増殖に
対する保存剤、安定剤、溶解度増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤
及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、透過増強剤
、凍結保護剤 (cryoprotectant)、凍結保護剤(lyoprotectant)、増粘剤、及び不活性
ガスを含むが、限定されない。
シス、ソノフォレーシス、又はPOWDERJECT(商標)(Chiron Corp., Emeryville、CA)、
及びBIOJECT(商標)(Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin、OR))などの極
微針、若しくは無針注射によって局所的に投与してもよい。
てもよい。適切な軟膏媒体は、ラード、ベンゾイン化されたラード、オリーブ油、綿実油
、及びその他の油(白色ワセリン)を含む油性媒体、又は炭化水素媒体;親水ワセリン、
ヒドロキシステアリンサルフェート、及び無水ラノリンなどの乳化できる媒体、又は吸収
媒体;親水軟膏などの水除去可能な媒体;分子量を変化させるポリエチレングリコールを
含む水溶性軟膏媒体;セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、及び
ステアリン酸を含む油中水型(W/O)乳剤、又は水中油型(O/W)乳剤のいずれかの乳剤
媒体を含む(Remington:薬学の科学及び実務(The Science and Practice of Pharmacy
)、上記を参照されたい)。これらの媒体は、緩和剤であるが、一般に抗酸化剤、及び保
存剤の添加を必要とする。
洗浄可能であってよく、かつ油相、乳化剤、及び水相を含み得る。油相は、「内部」相と
も呼ばれ、これは、一般にペトロラタム、及びセチル又はステアリルアルコールなどの脂
肪族アルコールで構成される。水相は、通常、必須ではないが、容積が油相を超え、及び
一般に湿潤剤を含む。クリーム製剤における乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオ
ン性、又は両性表面活性物質でもよい。
実質的に一様に分配された有機巨大分子を含む。適切なゲル化剤は、カルボマー、カルボ
キシポリアルキレン、CARBOPOL(登録商標)などの架橋されたアクリル酸重合体;ポリエ
チレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体、及びポリビニル
アルコールなどの親水性重合体;ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タラート、及びメチルセルロースなどのセルロース重合体;トラガカンタ、及びキサンタ
ンガムなどのゴム;アルギン酸ナトリウム;及びゼラチンを含む。均一なゲルを調製する
ために、アルコール、又はグリセリンなどの分散剤を添加することができ、又はゲル化剤
は、粉砕、機械混合、及び/又は撹拌することによって分散することができる。
プ剤、ペースト、粉末、ドレッシング、クリーム、絆創膏、避妊具、軟膏、溶液、乳剤、
懸濁液、タンポン、ゲル、泡、スプレー、又は浣腸の形態で、直腸に、尿道に、膣に、又
は膣周囲に投与してもよい。これらの剤形は、Remington:薬学の科学及び実務(The Sci
ence and Practice of Pharmacy)、上記に記載されているように従来の方法を使用して
製造することができる。
固体であるが、体温にて溶解し、又は軟化して開口部内部にて活性成分を放出する。直腸
、及び膣の坐薬において利用される医薬として許容し得る担体は、本明細書において提供
される医薬組成物と共に製剤化されたときに、体温付近における融点を生じる硬化剤など
の基剤、又は媒体;及び亜硫酸水素、及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む本明細書におい
て記述される抗酸化剤を含む。適切な媒体はカカオ脂(カカオの油)、グリセリン-ゼラ
チン、カルボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、鯨ろう、パラフィン、白及び
黄色ろう、並びに、脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドの適切な混合物、ヒドロゲル、
ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリラート、ポリアクリル酸など;グリセ
リン処理したゼラチンを含むが、限定されない。種々の媒体の組合せを使用してもよい。
直腸、及び膣の坐薬は、圧縮法、又は成形によって調製してもよい。直腸、及び膣の坐薬
の典型的な重量は、約2〜約3gである。
、溶液のための粉末、ゲル、眼挿入、及びインプラントの形態で眼科学的に投与してもよ
い。
投与してもよい。医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、微細霧を生じるために電
気流体力学を使用するアトマイザなどのアトマイザ、又はネブライザーを使用して、単独
で、又は1,1,1,2-テトラフルオロエタン若しくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン
などの適切な噴霧剤と併用して、送達のためのエアロゾル、又は溶液の形態で提供しても
よい。また、医薬組成物は、ガス注入のための乾燥粉末として、単独で、又はラクトース
、若しくはリン脂質などの不活性担体と併用して;及び点鼻液として提供してもよい。鼻
腔内使用については、粉末は、キトサン、又はシクロデキストリンを含む生体粘着性の薬
剤を含んでいてもよい。
液、又は懸濁液は、本明細書において提供される活性成分の放出を分散させ、可溶化し、
又は広げるためのエタノール、水性エタノール、又は適切な代わりの薬剤、溶媒としての
噴霧剤;及び/又はソルビタントリオレアート、オレイン酸、又はオリゴ乳酸などの表面
活性物質を含むように製剤化してもよい。
入による送達に適したサイズに微粒子化してもよい。このようなサイズの粒子は、スパイ
ラルジェット製粉、流動層ジェット製粉、形態ナノ粒子を形成するための超臨界液体プロ
セシング、高圧力ホモジナイゼーション、又は噴霧乾燥などの当業者に公知の粉砕方法を
使用して調製してもよい。
、本明細書において提供される医薬組成物の粉末混合物;ラクトース、又はデンプンなど
の適切な粉末基材;及びl-ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムなど
の性能修飾因子を含むように製剤化してもよい。ラクトースは、無水物、又は一水和物の
形態であってもよい。その他の適切な賦形剤、又は担体は、デキストラン、グルコース、
マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロー
スを含む。吸入/鼻腔内投与のための本明細書において提供される医薬組成物は、メント
ール、及びレボメントールなどの適切な香味料、又はサッカリン若しくはサッカリンナト
リウムなどの甘味料を更に含んでいてもよい。
、持続性、パルス性、制御された、ターゲットされた、及びプログラムされた放出を含む
改変された放出であるように製剤化してもよい。
本明細書において提供される医薬組成物は、改変された放出剤形として製剤化してもよ
い。本明細書に使用される、「改変された放出」という用語は、同じ経路によって投与さ
れたときに、活性成分の放出の割合又は場所が、即時剤形のものと異なる剤形をいう。改
変された放出剤形は、遅延性、長期性、延長性、持続性、パルス性、制御された、促進さ
れ、及び高速、ターゲットされた、プログラムされた放出、並びに胃保持剤形を含む。改
変された放出剤形の医薬組成物は、マトリックス徐放デバイス、浸透圧制御された放出デ
バイス、複数粒子の制御された放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層
コーティング、マイクロスフェア、リポソーム、及びこれらの組み合わせを含むが、限定
されない、多様な改変された放出デバイス、及び当業者に公知の方法を使用して調製する
ことができる。活性成分の放出速度は、また活性成分の粒径、及びポリモルフィズム(po
lymorphorism)を変化させることによって改変することができる。
;第3,598,123号;第4,008,719号;第5,674,533号;第5,059,595号;第5,591,767号;第5
,120,548号;第5,073,543号;第5,639,476号;第5,354,556号;第5,639,480号;第5,733,
566号;第5,739,108号;第5,891 ,474号;第5,922,356号;第5,972,891号;第5,980,945
号;第5,993,855号;第6,045,830号;第6,087,324号;第6,113,943号;第6,197,350号;
第6,248,363号;第6,264,970号;第6,267,981 号;第6,376,461 号;第6,419,961 号;第
6,589,548号;第6,613,358号;及び第6,699,500号において記述したものを含むが、限定
されない。
改変された放出剤形の本明細書において提供される医薬組成物は、当業者に公知のマト
リックス徐放デバイスを使用して製造してもよい(「徐放性薬物送達の百科事典(Encycl
opedia of Controlled Drug Delivery)」、Vol. 2、Mathiowitz Ed., Wiley、1999にお
いてTakadaらの文献を参照されたい)。
物は、合成重合体、並びに多糖、及びタンパク質などの天然に存在する重合体、及び誘導
体を含む水で膨張可能な、浸食性又は可溶性重合体である浸食性マトリックスデバイスを
使用して製剤化される。
ン、キトサン、デキストラン、及びプルラン;寒天ゴム、アラビアゴム、ゴムカラヤゴム
、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラゲナン、ガッチゴム、グアーガム、キ
サンタンガム、及びスクレログルカン;デキストリン、及びマルトデキストリンなどのデ
ンプン;ペクチンなどの親水コロイド;レシチンなどのホスファチド;アルギナート;ア
ルギン酸プロピレングリコール;ゼラチン;コラーゲン;並びにエチルセルロース(EC)
、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、CMEC、ヒドロ
キシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、酢酸セルロース
(CA)、セルロースプロピオナート(CP)、セルロースブチラート(CB)、酢酸セルロー
スブチラート(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMCP
、HPMCAS、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリタート(HPMCAT)、
及びエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)などのセルロース化合物;ポリビニルピ
ロリドン;ポリビニルアルコール;ポリ酢酸ビニル;グリセロール脂肪酸エステル;ポリ
アクリルアミド;ポリアクリル酸;エタクリル酸、又はメタアクリル酸の共重合体(EUDR
AGIT(登録商標)、Rohm America、Inc., Piscataway、NJ);ポリ(2-ヒドロキシエチル-
メタクリル酸エステル);ポリ乳酸;L-グルタミン酸、及びエチル-L-グルタメートの共重
合体;分解可能な乳酸-グリコール酸共重合体;ポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸;並びにメ
タアクリル酸ブチル、メタアクリル酸メチル、メタアクリル酸エチル、アクリル酸エチル
、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリラート、及び(トリメチルアミノエチル)メタクリラ
ートクロリドのその他のアクリル酸誘導体などのホモ重合体、及び共重合体。
化される。活性成分を不活性マトリックスに溶解して、又は分散させて、一旦投与された
ら、主に不活性マトリックスを介した拡散によって放出される。非浸食性マトリックスデ
バイスとしての使用のために適切な材料は、以下を含むが、限定されない:ポリエチレン
、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメ
タクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化されたポリエチレン、ポリ塩化ビニル
、アクリル酸メチル-メタクリル酸メチル共重合体、エチレン-酢酸ビニル共重合体、エチ
レン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、酢酸ビニルとの塩化
ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレン、及びプロピレン、イオノマーポリエチレン
テレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重
合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元共重合体、及びエチレン/ビニルオ
キシエタノール共重合体、ポリ塩化ビニル、可塑化されたナイロン、可塑化されたポリエ
チレンテレフタラート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコー
ンカルボナート共重合体などの不溶性プラスチック、並びに;エチルセルロース、酢酸セ
ルロース、クロスポビドン、及び架橋された部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルなど
の不溶性プラスチック;並びにカルナバワックス、微晶質ろう、及びトリグリセリドなど
の脂肪族化合物。
重合体粘性、重合体及び/又は活性成分の粒径、活性成分対重合体の比、及び組成物にお
けるその他の賦形剤又は担体を介して制御することができる。
は湿式造粒に続く圧縮、融解造粒に続く圧縮を含む当業者に公知の方法によって調製して
もよい。
改変された放出剤形の本明細書において提供される医薬組成物は、1-チャンバーシステ
ム、2-チャンバーシステム、非対称膜技術(AMT)、及び押出加工コアシステム(ECS)を
含む浸透圧制御された放出デバイスを使用して製造してもよい。一般に、このようなデバ
イスは、少なくとも2つの構成要素:(a)活性成分を含むコア;及び(b)コアをカプセ
ル化する少なくとも1つの送出ポートをもつ半透膜を有する。半透膜は、送出ポートを介
して押出によって薬物放出させるように、水性の使用環境からコアへの水の流入を制御す
る。
の水の輸送のための推進力を生じる浸透圧薬剤を含む。1つの浸透圧薬剤の種類は、水で
膨張される親水性重合体であり、これは、「浸透重合体」及び「ヒドロゲル」ともいわれ
、親水性ビニル及びアクリル重合体、アルギン酸カルシウムなどの多糖、ポリエチレンオ
キシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、
ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリラート)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポ
リビニルピロリドン(PVP)、架橋PVP、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA/PVP共重合
体、メタクリル酸メチル及び酢酸ビニルなどの疎水性単量体とのPVA/PVP共重合体、大き
なPEOブロックを含む親水性ポリウレタン、ナトリウムクロスカルメロース、カラゲナン
、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、及びカ
ルボキシエチルセルロース(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチ
ン、キサンタンガム、及びナトリウムデンプングリコラートを含むが、限定されない。
透圧勾配に影響を及ぼすことができるオスモジェン(osmogen)である。適切なオスモジェ
ンは、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リ
チウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチ
ウム、塩化カリウム、及び硫酸ナトリウムなどの無機塩;デキストロース、フルクトース
、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、
ソルビトール、スクロース、トレハロース、及びキシリトールなどの糖;アスコルビン酸
、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、
エデト酸、グルタミン酸、p-トルエンスルホン酸、琥珀酸、及び酒石酸などの有機酸;尿
素;並びにその混合物を含むが、限定されない。
影響を及ぼすために、使用してもよい。例えば、MANNOGEM(商標)EZ(SPI Pharma、Lewe
s、DE)などの非晶質の糖を使用して、長期間にわたって所望のレベルの治療的、又は予
防的効果を維持するように所望の治療効果を迅速に生じるように最初の二時間の間に迅速
な送達、及び段階的かつ間断なく残りの量の放出を提供することができる。この例におい
て、活性成分(類)は、活性成分が代謝され、及び排出される量を元に戻すような速度で
放出される。
するために本明細書において記述される広範なその他の賦形剤、又は担体含んでいてもよ
い。
あるか、又は架橋などの化学的変化によって水不溶性を与えることに感受性である、アク
リル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及びセルロースの誘導体の種々の
等級を含む。コーティングを形成する際に有用な適切な重合体の例は、可塑化された、可
塑化されていない、及び補強された、酢酸セルロース(CA)、セルロースジアセタート、
セルローストリアセタート、CAプロピオナート、セルロースニトラート、酢酸セルロース
ブチラート(CAB)、CAカルバミン酸エチル、CAP、CAカルバミド酸メチル、CAスクシナー
ト、酢酸セルローストリメリタート(CAT)、CAジメチルアミノアセテート、CAエチルカ
ルボナート、CAクロロアセテート、CAエチルオキサラート、CAメチルスルホナート、CAブ
チルスルホナート、CA p-トルエンスルホナート、寒天アセテート、アミローストリアセ
タート、βグルカンアセテート、βグルカントリアセタート、アセトアルデヒドジメチル
アセテート、ローカストビーンガムのトリアセタート、ヒドロキシル化されたエチレン-
ビニルアセタート、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共重合体、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC
、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル)酸及びエステル、並びにポリ(メタクリル酸)
酸及びエステル、並びにその共重合体、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサ
ン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテル
サルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニルエステル、及びエーテル、天
然ろう、及び合成ろうを含む。
したように、実質的に気体で満たされ、かつ水性媒体によって濡れることがないが、水蒸
気を透過する。このような疎水性の、しかし水-蒸気透過性の膜は、典型的にはポリアル
ケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘
導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニル
ハライド、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ろう、及び合
成ろうなどの疎水性重合体で構成される。
もよい。送出ポートは、また水溶性材料のプラグの浸食によって、又はコアのへこみ上に
より薄い膜の部分を破壊することによってインサイチューで形成してもよい。加えて、送
出ポートは、米国特許番号第5,612,059号、及び第5,698,220号に開示されるタイプの非対
称膜コーティングの場合の様に、コーティングプロセスの間に形成してもよい。
成、並びに送出ポートの数、サイズ、及び位置によって実質的に調整することができる。
明細書において記述したようなさらなる従来の賦形剤、又は担体を更に含んでいてもよい
。
(Remington:薬学の科学及び実務(The Science and Practice of Pharmacy)、上記;S
antus及びBakerの文献、J. Controlled Release 1995、35、1-21;Vermaらの文献、 Drug
Development and Industrial Pharmacy 2000、26、695-708;Vermaらの文献、J. Contro
lled Release 2002、79、7-27を参照されたい)。
として製剤化され、これは、活性成分、及びその他の医薬として許容し得る賦形剤、又は
担体を含むコアをコーティングする非対称浸透圧膜を含む。米国特許番号第5,612,059号
、及びWO 2002/17918を参照されたい。AMT徐放性剤形は、直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒
、及び浸漬コーティング法を含む、従来法及び当業者に公知の技術に従って調製すること
ができる。
として製剤化され、これは、活性成分(類)、ヒドロキシルエチルセルロース、及びその
他の医薬として許容し得る賦形剤、又は担体を含むコアをコーティングする浸透圧膜を含
む。
改変された放出剤形で本明細書において提供される医薬組成物は、多粒子徐放デバイス
として製造してもよく、これは、直径が約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、又は約100
μm〜約1mmの範囲の粒子、顆粒、又はペレットの多重度を含む。このような多粒子は、乾
式よび湿式造粒、押出/球状化、ローラー圧縮、融解固定、及びスプレーコーティング核
コアを含む当業者に公知の方法によって作製してもよい。例えば、多粒子経口薬物送達(
Multiparticulate Oral Drug Delivery);Marcel Dekker:1994;及び医薬品小球化技術
(Pharmaceutical Pelletization Technology);Marcel Dekker:1989を参照されたい。
及び形成の助けとなるように医薬組成物と混合してもよい。生じる粒子は、それ自体多粒
子デバイスを構成してもよく、又は腸溶重合体、水膨潤性、及び水溶性重合体などの種々
のフィルム形成材料によって被覆してもよい。多微粒子は、カプセル、又は錠剤として更
に加工することができる。
本明細書において提供される医薬組成物は、またリポソーム、再シール形成赤血球、及
び抗体に基づいた送達系を含む、特定の組織、受容体、又は治療される対象の体のその他
の領域にターゲットされるように製剤化してもよい。例は、米国特許番号第6,316,652号
;第6,274,552号;第6,271,359号;第6,253,872号;第6,139,865号;第6,131,570号;第6
,120,751号;第6,071,495号;第6,060,082号;第6,048,736号;第6,039,975号;第6,004,
534号;第5,985,307号;第5,972,366号;第5,900,252号;第5,840,674号;第5,759,542号
;及び第5,709,874号を含むが、限定されない。
一つの実施態様において、対象に本明細書において提供される亜硝酸ナトリウムの治療
上有効な量を投与することを含む、シアン化物中毒を治療するための方法が本明細書にお
いて提供される。一つの実施態様において、対象は、哺乳動物である。別の実施態様にお
いて、対象は、ヒトである。特定の実施態様において、本方法は、対象にチオ硫酸ナトリ
ウム(例えば、チオ硫酸ナトリウム五水和物)の治療上有効な量を投与することを更に含
む。特定の実施態様において、本方法は、対象に医薬品等級のチオ硫酸ナトリウム(例え
ば、医薬品等級のチオ硫酸ナトリウム五水和物)の治療上有効な量を投与することを更に
含む。亜硝酸ナトリウムとの同時投与のための薬品等級のチオ硫酸ナトリウムを作製する
ための適切な形態、及びそのための方法は、その全体が本明細書において参照により組み
込まれるチオ硫酸ナトリウムを含む医薬組成物(SODIUM THIOSULFATE-CONTAINING PHARMA
CEUTICAL COMPOSITIONS)の表題の2009年7月8日に出願の米国仮出願番号61/223,993(代
理人事件番号11709-007-888)において、並びに本明細書に記載された実施例6において提
供される。特定の実施態様において、医薬品等級のチオ硫酸ナトリウムは、以下の1つ以
上によって特徴づけられる:
無水物ベースで約99重量%以上、及び/又は約100.5重量%以下のチオ硫酸ナトリウムを
含むこと;
25℃にて10%の溶液において測定したときに約6〜約8の間のpHを有すること;
約32%〜約37重量%の含水量を有すること;
無色の結晶の外見を有すること;
10%の溶液として透明、及び無色の外見を有すること;
匂いを有さないこと;
ナトリウムに対してポジティブな確認試験を有すること;
チオサルフェートに対してポジティブな確認試験を有すること;
シュウ酸アンモニウムTSと混合したときに濁りを有さないこと;
約10ppm以下の重金属含量を有すること;
約0.01重量%以下のカルボナートを含むこと;
約0.005重量%以下の不溶性物質を含むこと;
約200ppm以下のクロライドを含むこと;
約0.001重量%以下のスルフィドを含むこと;
約0.05%以下、又は約0.1重量%以下のスルフィットを含むこと;
約0.05%以下、約0.1%以下、約0.25%以下、又は約0.5重量%以下のサルフェートを含むこ
と;
約0.002重量%以下の鉄を含むこと;
約0.01重量%以下のカルシウムを含むこと;
約0.005重量%以下のカリウムを含むこと;
約10ppm以下、約100ppm以下、約500ppm以下、約1000ppm以下、又は5000ppm以下の有機
揮発性不純物を含むこと;
60ppb以下、約2.5ppm以下、約8ppm以下、約10ppm以下、約20ppm以下、約25ppm以下、又
は約50ppm以下の合計NVOC、又はNPOCを有すること;
約0.05ppm以下の水銀を含むこと;
約2ppm以下のアルミニウムを含むこと;
約3ppm以下のヒ素を含むこと;
0.001重量%以下の鉛を含むこと;
約0.002重量%以下の窒素化合物(Nとして)を含むこと;
約0.003重量%以下のセレンを含むこと;
約100CFU/g以下の合計好気性微生物負荷の数値を有すること;
約20CFU/g以下の合計の酵母及びカビの数を有すること;及び
約0.02EU/mg以下の、約0.1EU/mg以下の、又は約0.25EU/mg以下の細菌エンドトキシンを
含むこと。
有効な量を投与することを含む、硫化水素中毒を治療するための方法が本明細書において
提供される。一つの実施態様において、対象は、哺乳動物である。別の実施態様において
、対象は、ヒトである。特定の実施態様において、対象に投与される亜硝酸ナトリウムは
、酸性化されない。
療上有効な量を投与することを含む、高血圧、肺高血圧、脳血管攣縮、アンギナ、跛行、
末梢動脈疾患、重篤な肢虚血、及び組織虚血-再灌流傷害を含むが、限定されない、心臓
血管疾患、又は心臓血管系に関連した状態を治療するための方法が本明細書において提供
される。一つの実施態様において、対象は、哺乳動物である。別の実施態様において、対
象は、ヒトである。特定の実施態様において、対象に投与される亜硝酸ナトリウムは、酸
性化されない。
高血圧、一次肺高血圧、及び二次肺高血圧)、全身性高血圧、皮膚潰瘍、急性腎臓不全、
慢性腎不全、血管内血栓症、及び虚血性中枢神経系事象の1つ以上である。
療上有効な量を投与することを含む、血圧上昇と関連する状態を治療するための方法が本
明細書において提供される。一つの実施態様において、対象は、哺乳動物である。別の実
施態様において、対象は、ヒトである。特定の実施態様において、対象に投与される亜硝
酸ナトリウムは、酸性化されない。
療上有効な量を投与することを含む、組織に対する、例えば低酸素圧の領域における組織
に対する血流量を増加するための方法が本明細書において提供される。一つの実施態様に
おいて、対象は、哺乳動物である。別の実施態様において、対象は、ヒトである。特定の
実施態様において、対象に投与される亜硝酸ナトリウムは、酸性化されない。
療上有効な量を投与することを含む、例えば、不十分な循環及び低酸素圧領域の組織内に
おいて、新たな血管の成長を刺激するための方法が本明細書において提供される。一つの
実施態様において、対象は、哺乳動物である。別の実施態様において、対象は、ヒトであ
る。特定の実施態様において、対象に投与される亜硝酸ナトリウムは、酸性化されない。
によって、直接又は間接的に生じる:鎌状赤血球性貧血、地中海貧血症、ヘモグロビンC
症、ヘモグロビンSC疾患、鎌地中海貧血症、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、
遺伝性卵形赤血球症、グルコース-6-リン酸欠損及びその他の赤血球酵素欠損症、発作性
夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、発作性寒冷ヘモグロビン尿症(PCH)、血栓性血小板減少
性紫斑病/溶血性尿毒症症候群(TTP/HUS)、特発性自己免疫溶血性貧血、薬物で誘導さ
れる免疫性溶血性貧血、二次免疫性溶血性貧血、化学的又は物理的な薬剤によって生じる
非免疫性溶血性貧血、マラリア、熱帯熱マラリア、バルトネラ症、バベシア症、クロスト
リジウム菌感染症、重篤なインフルエンザ菌タイプb感染、広範な火傷、輸液反応、横紋
筋融解(ミオグロビン血症)、時間のたった血液の輸液、ヘモグロビンの輸液、赤血球の
輸液、心肺バイパス、冠状動脈疾患、心虚血症候群、アンギナ、医原性溶血、血管形成術
、心筋虚血、組織虚血、血管内デバイスによって生じる溶血、血液透析、肺高血圧、全身
性の高血圧、皮膚潰瘍、急性腎臓不全、慢性腎不全、血管内血栓症、及び虚血中枢神経系
事象。特定の実施態様において、組織は、虚血組織である。
療上有効な量を投与することを含む、溶血性状態を治療するための方法が本明細書におい
て提供される。一つの実施態様において、対象は、哺乳動物である。別の実施態様におい
て、対象は、ヒトである。特定の実施態様において、対象に投与される亜硝酸ナトリウム
は、酸性化されない。
ビンC症、ヘモグロビンSC疾患、鎌地中海貧血症、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血
球症、遺伝性卵形赤血球症、グルコース-6-リン酸欠損及びその他の赤血球酵素欠損症、
発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、発作性寒冷ヘモグロビン尿症(PCH)、血栓性の血
小板減少性紫斑病/溶血性尿毒症症候群(TTP/HTJS)、特発性自己免疫溶血性貧血、薬
物で誘導される免疫性溶血性貧血、二次免疫性溶血性貧血、化学的又は物理的な薬剤によ
って生じる非免疫性溶血性貧血、マラリア、熱帯熱マラリア、バルトネラ症、バベシア症
、クロストリジウム菌感染症、重篤なインフルエンザ菌タイプb感染、広範な火傷、輸液
反応、横紋筋融解(ミオグロビン血症)、時間のたった血液の輸液、心肺バイパス、及び
血液透析の1つ以上を含む。
療上有効な量を投与することを含む、嚢胞性線維形成、肺結核、真菌性肺炎、細菌性肺炎
、ウイルス性肺炎、肺膿瘍、肺高血圧、肺動脈塞栓症、及び肺血管攣縮を含むが、限定さ
れない、呼吸器疾患、又は気管肺系に関連した状態を治療するための方法が本明細書にお
いて提供される。
療上有効な量を投与することを含む、皮膚、皮膚の真菌感染、皮膚のウイルス感染、爪の
真菌感染、爪の細菌感染、爪のウイルス感染、爪床の真菌感染、爪床の細菌感染、爪床の
ウイルス感染、乾癬、強皮症、皮膚の炎症、爪の炎症、及び爪床の炎症の細菌感染を含む
が、限定されない、皮膚病学的疾患又は皮膚に関連した状態を治療するための方法が本明
細書において提供される。
器の使用により生じ得る院内感染などの病院でかかる感染症を治療し、予防し、又はリス
クを減少させるための方法が本明細書において提供される。一つの実施態様において、感
染は、黄色ブドウ球菌(S. aureus)によって生じる、又は関連する。このような使用及
び機器は、米国特許出願公開番号第2007/0239107号に記載されており、その開示は、その
全体が参照により本明細書に組み込まれる。このような機器の例は、尿カテーテル、気管
内チューブ、血管カテーテル、血管カテーテルポート、傷排出チューブ、胃管を含むが、
限定されない。特定の実施態様において、対象に投与される亜硝酸ナトリウムは、酸化剤
(例えば、及び酸)と組合せて酸性化され、又は投与される。
候の治療、予防、又は管理のための医薬の調製、又は製造のための方法が本明細書におい
て提供される。
れる亜硝酸ナトリウムは、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、大槽
内注射若しくは注入、皮下注射、又はインプラント)、吸入剤、経鼻、膣、直腸、舌下、
又は局所的(例えば、経皮、又は局部的)投与の経路によって投与してもよく、かつ単独
で、又は投与のそれぞれの経路に適した医薬として許容し得る担体、アジュバント及び媒
体と共に適切な投薬量単位で製剤化してもよい。
用量の形態であってもよい。用量、又はサブ用量は、投薬量単位あたり活性成分を約10ng
〜約1000mg、約20ng〜約5mg、約50ng〜約1mg、約50ng〜約0.2mg、又は約50ng〜約0.5mgを
含む投薬量単位の形態で投与することができ、患者の状態が必要とする場合、用量は、代
わりの方法によって連続注入として投与することができる。
.01〜約100mg(1日につきmg/kg)、1日につき約0.01〜約50mg/kg、1日につき約0.01〜
約25mg/kg、又は1日につき約0.05〜約10mg/kgであり、これは一回又は複数回の用量で投
与してもよい。適切な投薬量レベルは、1日あたり約0.01〜約100mg/kg、1日あたり約0.
05〜約50mg/kg、又は1日あたり約0.1〜約10mg/kgでもよい。この範囲内で、投薬量は、1
日あたり約0.01〜約0.1、約0.1〜約1.0、約1.0〜約10、又は約10〜約50mg/kgでもよい。
ナトリウムの治療上有効な量は、毒性レベルのメトヘモグロビンを誘導せず、多くの実施
態様において、対象における臨床的に有意な量のメトヘモグロビンの形成を誘導しない。
特定の実施態様において、対象に投与される亜硝酸ナトリウムの有効量は、約25%以下、
約20%以下、約10%以下、約8%以下、約5%以下、約3%以下、約2%以下、約1%以下のメトヘモ
グロビンの対象における製造を誘導する。
上有効な量は、1日あたり、週あたり、月あたり、年又はより長期あたり、1回以上投与さ
れる。本明細書において提供される方法の特定の実施態様において、亜硝酸ナトリウムの
治療上有効な量は、断続的に、又は慢性的に投与される。本明細書において提供される方
法の特定の実施態様において、亜硝酸ナトリウムの治療上有効な量は、1時間以上、1週以
上、1月以上、1年以上、又はより長期の間時間断続的に、又は連続的に投与される。
患、及び状態の治療、並びに/又は予防において有用なその他の治療的薬剤と併用しても
、又は併用に使用してもよい。
予防的及び/又は治療的薬剤)の使用を含む。しかし、「併用して」という用語の使用は
、療法(例えば、予防的及び/又は治療的な薬剤)が疾患、又は障害をもつ対象に投与さ
れる順序を制限しない。最初の療法(例えば、本明細書に提供される化合物などの予防的
、又は治療的な薬剤)は、対象に対する第2の療法(例えば、予防的又は治療的な薬剤)
の投与より前に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時
間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、又は12週
前に)、それと同時に、又はその後に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間
、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週、2週、3週、4週、5週
、6週、8週、又は12週後に)投与することができる。また、第3の療法も本明細書におい
て想定される。
、本明細書において提供される亜硝酸ナトリウム、及び疾患又は障害を治療し、予防し、
又は管理するために使用されてきた、又は現在使用されている別の療法(例えば、予防的
、又は治療的な薬剤)の併用を含む。療法の併用(例えば、予防的又は治療的な薬剤の併
用)の相乗効果により、より低い投薬量の1つ以上の療法の使用、及び/又は障害をもつ
対象に対する前記療法のより少ない頻度の投与が可能になる。療法(例えば、予防的又は
治療的な薬剤)のより低い投薬量を利用し、及び/又はより少ない頻度の前記療法を投与
する能力により、障害の予防、又は治療における前記療法の有効性を減少させることなく
、対象に対する前記療法の投与に関連する毒性を減少させる。加えて、相乗効果は、障害
の予防、又は治療における薬剤の有効性の改善を生じ得る。最後に、療法の併用(例えば
、予防的又は治療的な薬剤の併用)の相乗効果は、いずれかの療法単独での使用に関連す
る有害な、又は望まれない副作用を回避し、又は減少させ得る。
互に投与することができる。併用療法では、2つ以上の薬剤の有効な投薬量が共に投与さ
れるが、交互又は逐次の工程の療法において、それぞれの薬剤の有効な投薬量が逐次的に
、又は連続して投与される。与えられる投薬量は、薬物の吸収、不活性化、及び排出割合
、並びに当業者に公知のその他の因子に依存するだろう。投薬量の値は、また軽減される
状態の重症度により変化するであろう点に留意されたい。任意の特定の対象については、
具体的な投薬量処方計画、及びスケジュールは、個々の必要性、及び組成物を投与する、
又は投与を監督する者の専門的判断に従って時間とともに調整されるべきであることは、
更によく理解される。
クラスと併用して投与することができる;ホスホラミドンなどのエンドセリン変換酵素(
ECE)阻害剤;イフェトロバンなどのトロンボキサン受容体アンタゴニスト;カリウムチ
ャネルオープナー;ヒルジンなどのトロンビン阻害剤;PDGF活性のモジュレーターなどの
成長因子阻害剤;血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;GPIIb/IIIa遮断薬などの抗
血小板剤(例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、及びチロフィバン)、P2Y(AC
)アンタゴニスト(例えば、クロピドグレル、チクロピジン、及びCS-747)、及びアスピ
リン;ワルファリンなどの抗凝血物質;エノキサパリンなどの低分子量ヘパリン;因子VI
I阻害剤、及び因子Xa阻害剤;レニン阻害剤;中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;オ
マパトリラト及びゲモパトリラトなどのバソペプチダーゼ阻害剤(二重NEP-ACE阻害剤)
;プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK-104(別名、
イタヴァスタチン、ニスヴァスタチン、又はニスバスタチン)、及びZD-4522(別名、ロ
スバスタチン、アタバスタチン、又はビサスタチン)などのHMG CoAレダクターゼ阻害剤
;スクアレンシンセターゼ阻害剤;フィブラート;クエストランなどの胆汁酸捕捉剤;ナ
イアシン;ACAT阻害剤などの抗アテローム硬化性薬剤;MTP阻害剤;ベシル酸アムロジピ
ンなどのカルシウムチャンネル遮断薬;カリウムチャネル活性化因子;α-アドレナリン
作動性薬剤;カルベジロール、及びメトプロロールなどのβ‐アドレナリン作動性薬剤;
抗不整脈薬;クロロサイアザイド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフル
メチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロサイアザイド、トリクロロメチアジ
ド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、
フロセニド(furosenide)、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、及
びスピロノラクトンなどの利尿剤;組織プラスミノーゲンアクチベータ(tPA)、組換えt
PA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、及びアニソイル化プラスミ
ノーゲンストレプトキナーゼアクチベータ複合体(APSAC)などの血栓溶解薬;ビグアニ
ド(例えば、メトホルミン)、グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)、インス
リン、メグリチニド(例えば、レパグリニド)、スルホニル尿素(例えば、グリメピリド
、グリブリド、及びグリピジド)、チオゾリジンジオン(thiozolidinedione)(例えば、
トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン)、及びPPAR-γアゴニストなど
の抗糖尿病薬;スピロノラクトン、及びエプレレノンなどの無機質コルチコイド受容器ア
ンタゴニスト;成長ホルモン分泌促進物質;aP2阻害剤;PDE III阻害剤(例えば、シロス
タゾール)、及びPDE V阻害剤(例えば、シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナ
フィル)などのホスホジエステラーゼ阻害剤;タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤;抗炎
症剤;メトトレキセート、FK506(タクロリムス)、ミコフェノール酸モフェチルなどの
抗増殖剤;化学療法剤;免疫抑制薬;抗癌剤、及び細胞毒性薬剤(例えば、ナイトロジェ
ンマスタード、アルキルスルホナート、ニトロソ尿素、エチレンイミン、及びトリアゼン
などのアルキル化剤);葉酸アンタゴニスト、プリン類似体、及びピリミジン類似体など
の抗代謝剤;アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン
、及びプリカマイシンなどの抗生物質;L-アスパラギナーゼなどの酵素;ファルネシル-
タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;糖質コルチコイド(例えば、コルチゾン)、エス
トロゲン/抗エストロゲン、アンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチン、及び黄体形
成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、並びにオクトレオチドアセテートなどのホルモ
ン薬;エクチナサイシジンなどの微小管ディスラプター薬;パシタキセル(pacitaxel)
、ドセタキセル、及びエポシロンA-Fなどの微小管安定化薬;ビンカアルカロイド、エピ
ポドフィロトキシン、及びタキサンなどの植物由来産物;並びにトポイソメラーゼ阻害剤
;プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;並びにシクロスポリン;プレドニゾ
ン、及びデキサメタゾンなどのステロイド;アザチオプリン、及びシクロホスファミドな
どの細胞毒性薬物;テニダップなどのTNF-α阻害剤;エタナーセプト、ラパマイシン、及
びレフルニミド(leflunimide)などの抗TNF抗体、又は可溶性TNF受容体;セレコキシブ
、及びロフェコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤;並びにチオ硫酸
ナトリウム、水酸化尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物
、シスプラチン、サトラプラチン、及びカルボプラチンなどの白金配位化合物、などの種
々の薬剤。
材料を使用する製品として、提供することができる。例えば、米国特許番号第5,323,907
号;第5,052,558号;及び第5,033,252号を参照されたい。医薬品をパッケージする材料の
例は、ブリスター包装、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射
器、並びに選択された製剤並びに意図される投与及び治療の様式に適した任意のパッケー
ジング材料を含むが、限定されない。
にすることができるキットが、本明細書において提供される。特定の実施態様において、
本明細書において提供されるキットは、容器、及び本明細書において提供される亜硝酸ナ
トリウムの剤形を含む。
治療的薬剤(類)を含む容器に、本明細書において提供される亜硝酸ナトリウムの剤形を
含む容器を含む。
に含むことができる。このような機器の例は、注射器、無針注射器、点滴バッグ、パッチ
、及び吸入器を含むが、限定されない。本明細書において提供されるキットは、活性成分
の投与のためのコンドームをまた含むことができる。
ことができる医薬として許容し得る媒体を更に含むことができる。例えば、活性成分が非
経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、キットは、活
性成分を非経口投与のために適した微粒子のない無菌溶液を形成するために溶解すること
ができる、封をした適切な媒体の容器を含むことができる。医薬として許容し得る媒体の
例は、注射用水USP、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキス
トロース及び塩化ナトリウム注射、並びに乳酸化リンゲル注射を含むが、限定されない水
性媒体;エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールを
含むが、限定されない水混和性媒体;並びに、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、
ゴマ油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、及びベンジル安息香酸を含むが
、限定されない非水性媒体を含むが、限定されない。
療機器は、米国特許出願公開番号第2007/0239107号に記載されており、その開示は、その
全体が参照により本明細書に組み込まれる。このような機器の例は、尿カテーテル、気管
内チューブ、血管カテーテル、血管カテーテルポート、傷排出管、胃管を含むが、限定さ
れない。これらの実施態様において、機器は、本明細書において提供される亜硝酸ナトリ
ウムを含むか、又はそれで被覆され得る。尿カテーテルに関して、亜硝酸ナトリウムは、
対象に挿入される膨張可能、又は展開可能な部分に含めること、収集バッグに含めること
、又は機器に付随する管に含めることができる。
記号、並びに慣例は、特定の略語が具体的に定義されるかどうかにかかわらず、現代の科
学文献、例えばJournal of American Chemical Society又はJournal of Biological Chem
istryにおいて使用されるもののと変わらない。具体的には、しかし、限定されないが、
以下の略語を実施例において、及び明細書の全体にわたって使用し得る:g(グラム);m
g(ミリグラム);mL(ミリリットル);μL(マイクロリットル);mM(ミリモル濃度)
;μM(マイクロモル濃度;mmol(ミリモル);eq. (当量);hr又はhrs(時間);min
(分)。
することができる。特に明記しない限り、全ての温度は、℃(摂氏度)で表してある。全
ての反応は、特に明記しない限り室温にて行った。以下の実施例において例証される方法
論は、具体例を用いることにより適用できる化学を例証することを意図し、範囲を示さな
い。
(医薬品等級亜硝酸ナトリウムの製造)
窒素下で、脱イオン水(18.3L)を不活性化した50ガロンの反応器に添加した。15キロ
グラムの非医薬品級の亜硝酸ナトリウムを反応器に添加した。反応器を窒素で再び不活化
した。混合物をゆっくり50℃まで加熱して、次いで更に10分撹拌して、透明な溶液を形成
した。
をドラムに添加して、溶液を30分間混合した。
冷却して、次いで、結晶化が観察されるまで、その温度にて撹拌した。50kgのエタノール
を反応器に添加して、30分間5℃にて撹拌した。生じたスラリーを濾過した。更に19.7キ
ログラムのエタノールを50ガロンの反応器に添加して、濾過前にリンスした。
ードを使用して、12時間65℃未満にて完全な真空下で乾燥した。
試験した。一旦材料が乾燥減量、及び含水量について適切な規格に達したら、乾燥を止め
た。
(亜硝酸ナトリウムにおける合計不揮発性有機炭素を決定する方法)
合計不揮発性有機炭素は、InnovOx laboratory TOC Analyzer(GE Analytical Instrum
ents, Inc., Boulder、CO)を使用して決定した。標準、試薬、及び試料調製のために使
用した水は、0.10ppm以下の全有機炭素(TOC)を有した。リン酸は、ACS試薬であった。
過硫酸ナトリウムは、General Electricから得た。スクロースUSPを参照標準として使用
した。圧縮窒素は、1ppm以下のCO2、及び1ppm以下の全炭化水素(THC)を有する。
加し、続いて100mLのリン酸をゆっくりと添加し、及び更なる水を添加して250mLの最終容
積にすることによって調製した。
の過硫酸ナトリウムを添加して、過硫酸ナトリウムの溶解後、更なる水を添加して500mL
の最終容積にすることによって調製した。溶液を使用の前に3日間静置させて、調製の14
日以内に使用した。
mLの水に9mgのスクロースを溶解することによって調製した。TOC標準(10ppm)は、100mL
メスフラスコに4mLの標準スクロース貯蔵液を添加し、続いて更に水を添加して、室温に
て100mLの容積にすることによって調製した。TOC標準(2ppm)は、50mLメスフラスコに10
mLの10ppmのTOC標準を添加し、続いて水を添加して室温にて50mLの容積にすることによっ
て調製した。TOC標準(0.5ppm)は、100mLメスフラスコに5mLの10ppmのTOC標準を添加し
て、続いて水を添加して室温にて100mLの容積にすることによって調製した。
添加して室温にて100mLの容積にすることによって調製した。
)2及び10ppmのTOC標準についてのRSDは、10%以下でなければならない;iii)定量限界(
LOQ)は、3ppm以下でなければならず、これは、以下の通りに算出される:
LOQ =(1O)(A)(B)/(C-D)
及びiv)検出限界(LOD)は、1ppm以下でなければならず、これは、以下の通りに算出さ
れる:
LOD =(3)(A)(B)/(C-D)
式中:
Aは、0.5ppmのTOC標準における炭素の濃度であり;
Bは、空の標品において決定されたTOC濃度の標準偏差であり;
Cは、0.5ppmのTOC標準において決定された平均TOC濃度であり;及び、
Dは、空の標品において決定された平均TOC濃度である。
い;ii)2ppmのTOC標準決定のための理論的反応の割合(%T)は、90%以上、及び110%以下
でなければならなず;これは、以下の通りに算出される:
%T = 100 × A/B;
式中:
Aは、アナライザー(ppm)によって決定された結果であり;及び、
Bは、2ppmの標準TOC濃度(ppm)であった;
iii)LOQ以上にて試料反応を有した任意の試料については、RSDは、15%以下でなければな
らない;iv)合計有機炭素(TOC)は、A×20に匹敵し、式中Aは、アナライザーによって
決定される結果(ppm)であり;AがLOD未満である場合、結果は、Aの代わりに、TOCにつ
いて上限を設定したLODを使用して算出し、AがLOQ未満であるが、LODを超える場合、LOQ
値は、TOCについて上限を設定する。
(亜硝酸ナトリウムにおける亜硝酸塩、及び硝酸塩不純物の決定)
標準及び試料を精製水中に調製して、イオン交換カラム(Dionex Ionpac AS 12A)を使
用するイオンクロマトグラフィー(IC)、及び抑制型伝導度検出により分析した。分離は
、2.7mM炭酸ナトリウム、及び0.3mM炭酸水素ナトリウムを含む水性移動相での均一溶媒溶
出によって達成した。システム適合性、特異性、直線性及び範囲、LOD/LOQ、正確さ、回
収、精度、中間の精度、特異性、頑丈さ、及び分析溶液安定性の実行パラメーターを評価
した。LODは、亜硝酸ナトリウムについて0.01μg/mL、及び硝酸ナトリウムについて0.04
μg/mLであると見積もられた。LOQは、両方の化合物について0.08μg/mLであると見積も
られた。
準を使用して評価した。それぞれの溶液を、2組注入した。本方法は、亜硝酸ナトリウム
の60〜180μg/mLで直線であり、0.9999の補正係数(R)であることを示した。
評価した。それぞれの溶液を、2組注入した。本方法は、硝酸ナトリウムの0.152〜6.067
μg/mLで直線であり、0.9997の補正係数(R)であることを示した。
(亜硝酸ナトリウムにおける窒素酸化物不純物の検出)
亜硝酸ナトリウムを含む溶液における合計窒素酸化物(NOxS)の濃度を、窒素酸化物(
NOx)電極(Orion Model 94-46)を使用して、電極反応(mV)を測定して定量化して、窒
素のμg/mL、又はppmに関して表した。合計窒素酸化物不純物についての検出限界は、約1
ppmであると決定された。合計窒素酸化物不純物の決定の前に、pHメータをpH 4.0及び7.0
の緩衝液を使用して較正した。NOx電極の応答の直線性も、酸性化した0.1MのKCl溶液、及
び最終的に100mLの水に、492±10mgの亜硝酸ナトリウムを溶解することによって調製した
種々の量の1000ppmのNOx標準を使用して決定した。pH<1.8下で、4.92mg/mLの濃度の亜硝
酸塩は、等量の窒素酸化物に変換され、対応する濃度は、1000mg/μLの窒素である。酸
性化した0.1MのKCl溶液は、15mLの1N HClを0.1MのKClと混合し、500mLの最終容積にする
ことによって調製した。測定の間、溶液は、20〜25℃にて維持して、試料ナトリウム溶液
のpHは、6.7以上であった。本方法は、硝酸塩及び亜硝酸塩の存在下においてNOxに対して
特異的であることを示した。
(亜硝酸ナトリウム中のアルキルナフタレンスルホナートの定量化)
方法を、亜硝酸ナトリウムを含む溶液(例えば、50mg/mL)におけるアルキルナフタレ
ンスルホナート(ANS)を定量化するために展開した。本方法は、0.3ppmの検出限界で、
約1〜約200ppmの範囲でANSを決定するために使用した。質量分析計及び液体クロマトグラ
フィーを適用して、亜硝酸ナトリウムを含む試料におけるANSの定量化のために使用した
。
し、及び検出器パラメーターを最適化した。次いで、亜硝酸ナトリウムの溶液(50mg/mL
)における1ppm〜500ppmの範囲のANSのスパイクした標準を、本方法の範囲、及び直線性
を試験するために調製した。
評価した。本方法は、二次回帰と組み合わせて、1〜200ppmの範囲内で、0.998の補正係数
(R)で有効な定量的データを生じることを示した。
(医薬品等級のチオ硫酸ナトリウム五水和物の調製)
窒素下で、381.0グラムの硫黄、及び脱イオン水(3L)を、トリアン(torian)、サー
モウェル、還流冷却器、オーバーヘッド攪拌機、及びpHメータと共にOrion pHプローブを
備えた12Lの4首のフラスコに添加した。スラリーを撹拌して、1000.1グラムの亜硫酸ナト
リウム、及び脱イオン水(2L)をフラスコに添加した。開始温度は、20.9℃、及びpH = 1
0.2であった。スラリーを4時間97℃まで加熱した(4時間におけるpH=7.5)。熱を取り除
いて、反応を撹拌しながら一晩室温に冷却させた。スラリーを1.6ミクロンガラスマイク
ロファイバーフィルタで濾過し、透明な黄色溶液を得た。次いで、溶液を700〜730mm Hg
の真空下において60℃ +/-5℃の鉢温度にてトロバック(rotovac)で濃縮した。3時間45
分後に、溶液は、1.405の比重を有し、溶液は、2,821グラムの質量を有した。溶液を窒素
下で、トリアン、サーモウェル、及びオーバーヘッド攪拌機を備えた5リットルの4首のフ
ラスコに移した。溶液を25℃まで冷却して、チオ硫酸ナトリウム五水和物の試料結晶を溶
液に導入した。次いで、溶液を0 +/- 5℃まで冷却して、45分間撹拌した。溶液が23.7℃
に到達したときに、沈澱が生じ始めた。白い結晶質固体を、フリット漏斗を使用すること
によって濾過した。母液を使用して、反応フラスコから固体をリンスした。固体を乾燥用
のディッシュへ移して、20℃の温度で真空オーブン中に一晩置いた。乾燥の間、チオ硫酸
ナトリウム五水和物を、その含水量について種々の間隔にて試験した。一旦材料が含水量
について適切な規格(すなわち、約32〜約37重量%)に達したら、乾燥を止めた。乾燥固
体は、1016.2グラム(52%収率)の最終質量を有した。
示、及び記述を当業者に示すために提供され、本明細書に開示された範囲を限定すること
は意図されない。当業者に明らかである改変が、以下の特許請求の範囲内で意図される。
本明細書において引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願はあたかもそれぞれの公
開、特許、又は特許出願が参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個々に示
されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (61)
- 約0.02重量%以下の炭酸ナトリウム、又は約10ppm以下の抗固化剤を含む、亜硝酸ナト
リウム。 - 亜硝酸ナトリウム、及び1つ以上の医薬として許容し得る担体、又は賦形剤を含む医薬
組成物であって;該亜硝酸ナトリウムが、約0.02重量%以下の炭酸ナトリウム、又は約10
ppm以下の抗固化剤を含む、前記医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムが約97重量%以上、及び約101重量%以下の亜硝酸ナトリウムを含
む、請求項1記載の亜硝酸ナトリウム、又は請求項2記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムが約0.60重量%以下の乾燥減量を有する、請求項1記載の亜硝酸
ナトリウム、又は請求項2若しくは3記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムにおける含水量が約0.5重量%以下である、請求項1記載の亜硝酸
ナトリウム、又は請求項2〜4のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムにおける重金属含量が約10ppm以下である、請求項1記載の亜硝酸
ナトリウム、又は請求項2〜5のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムが約0.4重量%以下の硝酸ナトリウムを含む、請求項1記載の亜硝
酸ナトリウム、又は請求項2〜6のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムが約0.005重量%以下の不溶性物質を含む、請求項1記載の亜硝酸
ナトリウム、又は請求項2〜7のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムが約0.005重量%以下のクロライドを含む、請求項1記載の亜硝酸
ナトリウム、又は請求項2〜8のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムが約0.01重量%以下のサルフェートを含む、請求項1記載の亜硝
酸ナトリウム、又は請求項2〜9のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムが約0.001重量%以下の鉄を含む、請求項1記載の亜硝酸ナトリウ
ム、又は請求項2〜10のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムが約0.01重量%以下のカルシウムを含む、請求項1記載の亜硝酸
ナトリウム、又は請求項2〜11のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムが約0.005重量%以下のカリウムを含む、請求項1記載の亜硝酸ナ
トリウム、又は請求項2〜12のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムが約0.05ppm以下の水銀を含む、請求項1記載の亜硝酸ナトリウム
、又は請求項2〜13のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムが約0.2ppm以下のアルミニウムを含む、請求項1記載の亜硝酸ナ
トリウム、又は請求項2〜14のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムが約3ppm以下のヒ素を含む、請求項1記載の亜硝酸ナトリウム、
又は請求項2〜15のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムが約0.003重量%以下のセレンを含む、請求項1記載の亜硝酸ナト
リウム、又は請求項2〜16のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムが約10ppm以下、約100ppm以下、約500ppm以下、約1000ppm以下、
又は5000ppm以下の有機揮発性不純物を含む、請求項1記載の亜硝酸ナトリウム、又は請求
項2〜17のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムにおける合計不揮発性有機炭素含量が約2.5ppm以下、約10ppm以
下、約20ppm以下、約25ppm以下、又は約50ppm以下である、請求項1記載の亜硝酸ナトリウ
ム、又は請求項2〜18のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムが約100CFU/g以下の合計好気性微生物負荷の数値を有する、請求
項1記載の亜硝酸ナトリウム、又は請求項2〜19のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムが約20CFU/g以下の合計の酵母、及びカビの数を有する、請求項1
記載の亜硝酸ナトリウム、又は請求項2〜20のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムが約0.25EU/mg以下の細菌エンドトキシンを含む、請求項1記載の
亜硝酸ナトリウム、又は請求項2〜21のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記亜硝酸ナトリウムが約0.1〜約500ppmのリン酸ナトリウムを含む、請求項1記載の亜
硝酸ナトリウム、又は請求項2〜22のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記組成物が経口、非経口、吸入、経鼻、膀胱内、膣、直腸、舌下腺、眼、又は局所的
投与のために製剤化される、請求項2〜23いずれか一項記載の医薬組成物。 - 前記組成物が単一の剤形として製剤化される、請求項24記載の医薬組成物。
- 前記医薬として許容し得る賦形剤が水である、請求項24又は25記載の医薬組成物。
- 亜硝酸ナトリウムを含む試料における合計不揮発性有機炭素を決定する方法であって:
(a)予め定められた濃度にて亜硝酸ナトリウムを含む水性試料溶液に予め定められた量
の無機酸を添加する工程;(b)試料溶液に予め定められた量の酸化剤を添加する工程;
及び(c)超臨界水酸化条件下で試料溶液における有機炭素を二酸化炭素に変換する工程
を含み;該無機酸の最終的な量が、試料溶液の最終的な容積の2%以上であるか、又は該酸
化剤の最終的な量が、試料溶液の最終的な容積の20%以上である、前記方法。 - 前記無機酸がリン酸である、請求項27記載の方法。
- 前記無機酸が6Nのリン酸である、請求項28記載の方法。
- 前記無機酸の最終的な量が試料溶液の最終的な容積の約6%である、請求項27〜29のいず
れか一項記載の方法。 - 前記酸化剤が過硫酸ナトリウムである、請求項27〜30のいずれか一項記載の方法。
- 前記酸化剤が30%の過硫酸ナトリウム溶液である、請求項31記載の方法。
- 前記酸化剤の最終的な量が試料溶液の最終的な容積の約45%である、請求項27〜32のい
ずれか一項記載の方法。 - 約0.02重量%以下の炭酸ナトリウム、及び約10ppm以下の抗固化剤を含む医薬として許
容し得る亜硝酸ナトリウムを製造するための方法であって:(a)不活性雰囲気下で第1の
温度にて非医薬品等級の亜硝酸ナトリウムを溶媒と接触する工程;及び(b)不活性雰囲
気下で第2の温度にて亜硝酸ナトリウムを生成する工程を含む、前記製造方法。 - 約0.02重量%以下の炭酸ナトリウム、及び約10ppm以下の抗固化剤を含む医薬として許
容し得る亜硝酸ナトリウムを製造するための方法であって:(a)不活性雰囲気下で第1の
温度にて非医薬品等級の亜硝酸ナトリウムを溶媒と接触させる工程;(b)亜硝酸ナトリ
ウムを含む溶媒をリン酸ナトリウムと接触させる工程;及び(c)不活性雰囲気下で第2の
温度にて亜硝酸ナトリウムを生成する工程を含む、前記製造方法。 - 約0.02重量%以下の炭酸ナトリウム、及び約10ppm以下の抗固化剤を含む医薬として許
容し得る亜硝酸ナトリウムを製造するための方法であって:(a)不活性雰囲気下で第1の
温度にて非医薬品等級の亜硝酸ナトリウムを溶媒と接触させる工程;(b)亜硝酸ナトリ
ウムを含む溶媒を液体クロマトグラフィーと接触させる工程;及び(c)不活性雰囲気下
で第2の温度にて亜硝酸ナトリウムを生成する工程を含む、前記製造方法。 - 約0.02重量%以下の炭酸ナトリウム、及び約10ppm以下の抗固化剤を含む医薬として許容
し得る亜硝酸ナトリウムを製造するための方法であって:(a)不活性雰囲気下で第1の温
度にて非医薬品等級の亜硝酸ナトリウムを溶媒と接触させる工程;(b)亜硝酸ナトリウ
ムを含む溶媒をリン酸ナトリウムと接触させる工程;(c)亜硝酸ナトリウムを含む溶媒
を液体クロマトグラフィーと接触させる工程;及び(d)不活性雰囲気下で第2の温度にて
亜硝酸ナトリウムを生成する工程を含む、前記製造方法。 - 前記方法が窒素下で行われる、請求項34〜37のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記溶媒が水である、請求項34〜37のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記溶媒がエタノールである、請求項34〜37のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記溶媒がアセトンである、請求項34〜37のいずれか一項記載の製造方法。
- 溶媒が水及びエタノールの混合物である、請求項34〜37のいずれか一項記載の製造方法
。 - 前記溶媒が水及びアセトンの混合物である、請求項34〜37のいずれか一項記載の製造方
法。 - 前記第1の温度が約10〜110℃の範囲である、請求項34〜37のいずれか一項記載の製造方
法。 - 前記第1の温度が約24〜約3O℃である、請求項44記載の方法。
- 前記第2の温度が約-10〜10℃の範囲である、請求項34〜45のいずれか一項記載の製造方
法。 - 前記第2の温度が約0℃である、請求項46記載の製造方法。
- 約0.02重量%以下の炭酸ナトリウム、及び約10ppm以下の抗固化剤を含む医薬として許
容し得る亜硝酸ナトリウムを製造するための方法であって:(a)不活性雰囲気下で第1の
温度にて非医薬品等級亜硝酸ナトリウムを第1の溶媒と接触させる工程;(b)第2の温度
に溶液を冷却する工程;(c)亜硝酸ナトリウムを含む溶媒を活性化された炭素と接触さ
せる工程;(d)第2の溶媒と混合物を接触させる工程;及び(e)不活性雰囲気下で第3の
温度にて亜硝酸ナトリウムを生成する工程を含む、前記製造方法。 - 前記第1の溶媒が水である、請求項48記載の製造方法。
- 前記第1の温度が約45〜約55℃である、請求項48記載の製造方法。
- 前記第2の温度が約20〜約3O℃である、請求項48記載の製造方法。
- 前記第2の溶媒がエチルアルコールである、請求項48記載の製造方法。
- 前記第3の温度が約0〜約10℃である、請求項48記載の製造方法。
- 対象に約0.02重量%以下の炭酸ナトリウム、及び約10ppm以下の抗固化剤を含む亜硝酸
ナトリウムの治療上有効な量を投与することを含む、心臓血管疾患を治療するための方法
。 - 対象に約0.02重量%以下の炭酸ナトリウム、及び約10ppm以下の抗固化剤を含む亜硝酸
ナトリウムの治療上有効な量を投与することを含む、呼吸器疾患を治療するための方法。 - 対象に約0.02重量%以下の炭酸ナトリウム、及び約10ppm以下の抗固化剤を含む亜硝酸
ナトリウムの治療上有効な量を投与することを含む、皮膚疾患を治療するための方法。 - 対象に約0.02重量%以下の炭酸ナトリウム、及び約10ppm以下の抗固化剤を含む亜硝酸
ナトリウムの治療上有効な量を投与することを含む、シアン化物中毒を治療するための方
法。 - チオ硫酸ナトリウムの投与を更に含む、請求項57記載の方法。
- 対象に約0.02重量%以下の炭酸ナトリウム、及び約10ppm以下の抗固化剤を含む亜硝酸
ナトリウムの治療上有効な量を投与することを含む、硫化水素中毒を治療するための方法
。 - 対象に約0.02重量%以下の炭酸ナトリウム、及び約10ppm以下の抗固化剤を含む亜硝酸
ナトリウムの治療上有効な量を投与することを含む、院内感染を治療し、予防し、又はリ
スクを減少させるための方法。 - 対象に約0.02重量%以下の炭酸ナトリウム、及び約10ppm以下の抗固化剤を含む亜硝酸
ナトリウムの治療上有効な量を投与することを含む、新血管の成長を刺激するための方法
。
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