JP2015131790A - External pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は油溶性有効成分を含有する外用医薬組成物に関し、更に詳細には、界面活性剤としてノニオン性界面活性剤のみを用いて乳化される水中油乳化剤形の医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition for external use containing an oil-soluble active ingredient, and more particularly to a pharmaceutical composition in the form of an oil-in-water emulsifier emulsified using only a nonionic surfactant as a surfactant.
多岐に渡る効能を有する油溶性ビタミン、ステロイド、抗生物質、非ステロイド抗炎症剤、油溶性抗生物質、抗真菌剤等の油溶性有効成分は、全身的作用が少なく局所における効果発現を期待し多くの皮膚外用剤に配合されている。このような皮膚外用剤においても、次に示すような課題が残存している。即ち、角層を超えて有効成分を患部まで配向させる、吸収分配の課題、皮膚外用剤の製剤成分との相互作用、有効成分の外用剤における溶状、有効成分の皮膚への副作用などの課題である。また、この様な油溶性有効成分においては、薬効の強さのみに着目するのではなく、全身及び局所の安全性の高さに注目し薬剤の選択が行われており、この様な有効成分のひとつに全身的な作用が少なく適度な局所抗炎症作用を有する酪酸クロベタゾン（例えば、非特許文献１を参照）があるが、このものの外用での使用を例にとって、前記油溶性有効成分を含有する皮膚外用剤の抱える問題を検討してみると以下の通りになる。ステロイド外用剤の分類によりＩＶ群（弱い）に分類される酪酸クロベタゾンは、安全域の広い外用副腎皮質ホルモン剤として開発され、現在、アトピー性皮膚炎などの炎症に対する抗炎症医薬品として利用されている。「安全域の広い外用副腎皮質ホルモン剤」を目指し開発された酪酸クロベタゾンは、その抗炎症薬理作用は決して強いものではなく、アトピー性皮膚炎などで、刺激に対する感受性の高い患者においては、薬剤の抗炎症効果よりも、外用剤を塗布する物理的刺激、外用剤の製剤成分に起因する刺激が抗炎症効果を上回り、抗炎症効果を相殺するような現象が観察されている。さらに、酪酸クロベタゾン製剤自身にも一過性の刺激誘発作用が存在する場合が存するほか、油溶性有効成分を溶解するために使用する溶剤等にも皮膚刺激感を誘発するものが存する。この一過性の刺激感は、炎症を伴わず、接触した瞬間に感じる感覚刺激であり、その発現可能性は臨床試験などでは拾いにくい現状があり、代替指標が求められている。このため、アトピー性皮膚炎などに羅患し、酪酸クロベタゾンを含有する製剤を治療に用いた場合には、この一過性の刺激感を感じやすい傾向にあると言われている。また、小児を対象とした場合、小児においては角層細胞面積が６５０〜７００μｍ２と比較的小さく、肌荒れ状態に近い状況にあり、一過性の刺激感を感じやすい傾向にあった（例えば、特許文献１を参照）。小児適応のためには、一過性の刺激感の低減が望まれている。また、逆に言えば、このような肌状態であるからこそ、作用の緩和なステロイド外用剤の投与が必要な状況でもあるといえる。一方、酪酸クロベタゾンの抗炎症効果を確保するため、刺激性の低い油剤を選択し、アルキル変性カルボキシビニルポリマーを用い乳化する方法（例えば、特許文献２を参照）、ヒアルロン酸、ヘパリン類似物質などの保湿成分を添加し、皮膚角層のバリア機能を増大させつつ、酪酸クロベタゾンを投与する方法（例えば、特許文献３、特許文献４を参照）等が提案されている。しかしながら、その効果は存するものの、酪酸クロベタゾンの効果を十分に引き出せるほど大きいものではなかった。Many oil-soluble active ingredients such as oil-soluble vitamins, steroids, antibiotics, non-steroidal anti-inflammatory agents, oil-soluble antibiotics, and antifungal agents that have a wide range of effects have little systemic action and are expected to produce local effects. It is blended in the topical skin preparation. Even in such an external preparation for skin, the following problems remain. In other words, issues such as the problem of absorption and distribution, orienting the active ingredient to the affected area beyond the stratum corneum, the interaction of the external preparation with the formulation, the solubility of the active ingredient in the external preparation, the side effect of the active ingredient on the skin is there. In addition, in such oil-soluble active ingredients, not only the strength of the medicinal effect but also the drug selection is performed with a focus on the safety of the whole body and the local area. One of these is clobetasone butyrate (see Non-Patent Document 1, for example) which has a low systemic effect and an appropriate local anti-inflammatory effect, but contains the oil-soluble active ingredient as an example of its external use. Examining the problems that the topical skin preparations have, it is as follows. Clobetasone butyrate, which is classified into group IV (weak) according to the classification of topical steroids, was developed as a topical corticosteroid for external use with a wide safety range, and is currently used as an anti-inflammatory drug against inflammation such as atopic dermatitis . The clobetasone butyrate developed with the aim of being a broadly safe topical corticosteroid for external use is not strong in its anti-inflammatory pharmacological action. In patients with atopic dermatitis, etc. A phenomenon has been observed in which physical stimulation of applying an external preparation and stimulation due to the formulation components of the external preparation exceed the anti-inflammatory effect and offset the anti-inflammatory effect rather than the anti-inflammatory effect. Furthermore, there are cases where the clobetasone butyrate preparation itself has a transient irritation-inducing action, and there are those that induce skin irritation in solvents used to dissolve oil-soluble active ingredients. This transient sensation is a sensory stimulus that is felt at the moment of contact without inflammation, and the possibility of its occurrence is difficult to pick up in clinical trials and the like, and an alternative index is required. For this reason, it is said that when a preparation containing clobetasone butyrate suffers from atopic dermatitis or the like and is used for treatment, this temporary irritation tends to be felt. In addition, when targeting children, the stratum corneum cell area is relatively small at 650 to 700 μm 2 in children, and it is in a state close to rough skin, and tends to feel a transient irritation (for example, (See Patent Document 1). For pediatric indications, it is desired to reduce the feeling of transient irritation. In other words, it can be said that because of such a skin condition, it is also necessary to administer a steroid external preparation with a relaxed action. On the other hand, in order to ensure the anti-inflammatory effect of clobetasone butyrate, a method of selecting an oil agent with low irritation and emulsifying with an alkyl-modified carboxyvinyl polymer (see, for example, Patent Document 2), hyaluronic acid, heparin-like substance, etc. A method of adding clobetasone butyrate while adding a moisturizing component to increase the barrier function of the skin stratum corneum (see, for example, Patent Document 3 and Patent Document 4) has been proposed. However, although the effect exists, it was not so great as to sufficiently bring out the effect of clobetasone butyrate.
皮膚外用剤における刺激を低減する手段としては、皮膚機能の修復作用を有する成分等を併用することのほか、塗工時の摩擦係数を低減する方法等が考えられる。しかしながら、溶剤に対する溶解性が必ずしも高くない酪酸クロベタゾンを含有する皮膚外用剤においては、この様な検討は発明者の知る限り為されていない。 As means for reducing irritation in the external preparation for skin, a method for reducing the coefficient of friction at the time of coating, etc., in addition to the use of a component having a skin function repairing action, and the like can be considered. However, in the skin external preparation containing clobetasone butyrate whose solubility in a solvent is not necessarily high, such studies have not been made as far as the inventors know.
即ち、酪酸クロベタゾンをはじめとする油溶性有効成分を含有する外用医薬組成物において、使用時における刺激を低減する手段が望まれているが、これまでに為された刺激低減は十分とはいえない。 That is, in an external pharmaceutical composition containing an oil-soluble active ingredient such as clobetasone butyrate, a means for reducing irritation at the time of use is desired, but the irritation reduction achieved so far is not sufficient. .
本発明は、この様な状況下為されたものであり、油溶性有効成分を含有する外用医薬組成物において、外用剤成分と油溶性有効成分との関係において生じる課題を解決するものであり、中でも、ステロイド含有皮膚外用剤において、使用時における刺激を低減する手段を提供することを課題とする。 The present invention has been made under such circumstances, and in an external pharmaceutical composition containing an oil-soluble active ingredient, it solves the problem that arises in the relationship between the external preparation ingredient and the oil-soluble active ingredient, In particular, an object of the present invention is to provide a means for reducing irritation during use in a steroid-containing external preparation for skin.
この様な状況に鑑みて、本発明者等は、油溶性有効成分を含有する外用医薬組成物において、外用剤成分と油溶性有効成分との関係において生じる課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、油溶性有効成分を極性溶剤に溶解せしめ、界面活性剤としてノニオン界面活性剤のみを用いて乳化されている水中油乳化剤形の製剤がその様な特徴を備えていることを見出し、発明を完全させるに至った。特に、かかる構成においては、使用時における刺激を低減する作用が著しいことを見いだし、発明を更に発展させた。即ち、本発明は、以下に示すとおりである。
＜１＞ １）油溶性有効成分と、２）極性溶剤と、３）界面活性剤としてノニオン性界面活性剤のみを用いて乳化されることを特徴とする、水中油乳化剤形の医薬組成物。
＜２＞ アトピー性皮膚炎を処置するべきローション性の皮膚外用医薬組成物であって、１）有効成分として酪酸クロベタゾンと、２）極性溶剤と、３）界面活性剤としてノニオン性界面活性剤のみを用いて乳化されることを特徴とする、＜１＞に記載の水中油乳化剤形の医薬組成物。
＜３＞ 前記極性溶剤が、二塩基酸のジエステル、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、ヒドロキシアルキルベンゼン、短鎖アルキル基でエーテルを形成していても、短鎖アシル基でエステルを形成しても良い２乃至は３価アルコール、クロタミトン、多塩基酸の単価乃至は多価エステルより選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の水中油乳化剤形の医薬組成物。
＜４＞ 更に、水を５０〜８０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜３＞何れかに記載の水中油乳化剤形の医薬組成物。
＜５＞ 前記ノニオン界面活性剤は、不飽和結合を実質的に有しないもののみで構成されていることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞何れかに記載の水中油乳化剤形の医薬組成物。
＜６＞ 前記ノニオン界面活性剤は、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタンステアリン酸エステル及びグリセリンステアリン酸エステルから選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、＜５＞に記載の医薬組成物。
＜７＞ 更に、シリコーン油を含有することを特徴とする、＜１＞〜＜５＞何れかに記載の水中油乳化剤形の医薬組成物。
＜８＞ 角層細胞の平均面積が６５０〜７００μｍ２の人に使用されるべき医薬組成物であることを特徴とする、＜１＞〜＜７＞何れか１項に記載の医薬組成物。
＜９＞ 前記角層細胞の平均面積が６５０〜７００μｍ２の人は、小児であることを特徴とする＜８＞に記載の医薬組成物。In view of such a situation, the present inventors have conducted intensive research to solve the problems arising in the relationship between the external preparation component and the oil-soluble active ingredient in the external pharmaceutical composition containing the oil-soluble active ingredient. As a result, it was found that an oil-in-water emulsifier type formulation in which an oil-soluble active ingredient is dissolved in a polar solvent and emulsified using only a nonionic surfactant as a surfactant has such characteristics, and the invention To complete. In particular, in such a configuration, it has been found that the effect of reducing irritation during use is remarkable, and the invention has been further developed. That is, the present invention is as follows.
<1> A pharmaceutical composition in the form of an oil-in-water emulsifier, which is emulsified using only 1) an oil-soluble active ingredient, 2) a polar solvent, and 3) a nonionic surfactant as a surfactant.
<2> A lotion-based external pharmaceutical composition for treating atopic dermatitis, comprising 1) clobetasone butyrate as an active ingredient, 2) polar solvent, 3) nonionic surfactant only as a surfactant The pharmaceutical composition in the form of an oil-in-water emulsifier according to <1>, which is emulsified using
<3> The polar solvent may form an ether with a dibasic acid diester, N-alkyl-2-pyrrolidone, hydroxyalkylbenzene, or a short chain alkyl group, or may form an ester with a short chain acyl group. The oil-in-water emulsifier according to <1> or <2>, characterized in that it is one or more selected from unit prices or polyvalent esters of dihydric alcohol, crotamiton and polybasic acid. In the form of a pharmaceutical composition.
<4> The oil-in-water emulsifier type pharmaceutical composition according to any one of <1> to <3>, further comprising 50 to 80% by mass of water.
<5> The oil-in-water emulsifier type pharmaceutical according to any one of <1> to <4>, wherein the nonionic surfactant is composed of only one having substantially no unsaturated bond. Composition.
<6> The nonionic surfactant is one or more selected from polyoxyethylene cetyl ether, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, sorbitan stearate and glycerin stearate, The pharmaceutical composition as described in <5>.
<7> The pharmaceutical composition in the form of an oil-in-water emulsifier according to any one of <1> to <5>, further comprising silicone oil.
<8> The pharmaceutical composition according to any one of <1> to <7>, which is a pharmaceutical composition to be used by a person having an average area of stratum corneum cells of 650 to 700 μm 2 .
<9> The pharmaceutical composition according to <8>, wherein the person with an average area of the stratum corneum cells of 650 to 700 μm 2 is a child.
本発明によれば、油溶性有効成分を含有する外用医薬組成物において、外用剤成分と油溶性有効成分との関係において生じる課題を解決するものであり、中でも、ステロイド含有皮膚外用剤において、使用時における刺激を低減する手段を提供することができる。 According to the present invention, in an external pharmaceutical composition containing an oil-soluble active ingredient, it solves the problem that arises in the relationship between the external preparation ingredient and the oil-soluble active ingredient. Means can be provided to reduce irritation at times.
（１）本発明の外用医薬組成物の必須成分である油溶性有効成分
本発明の外用医薬組成物は、油溶性有効成分を含有することを特徴とする。本発明の油溶性有効成分としては、ビタミンＡ及びその誘導体、ビタミンＢ２誘導体、ビタミンＢ６誘導体、ビタミンＤ及びその誘導体、ビタミンＥ及びその誘導体、必須脂肪酸、ユビキノン及びその誘導体、レゾルシン誘導体、油溶性のビタミンＣ誘導体、ステロイド化合物、非ステロイド抗炎症剤、油溶性抗生物質、抗真菌剤等より選択される１種又は２種以上が好適に例示できる。かかる化合物の内、好ましいものを具体的に挙げれば、ビタミンＡ（レチノール）、ビタミンＡ誘導体（レチノールアセテート、レチノールパルミテート、アダパレン等）、ビタミンＢ２誘導体（リボフラビン酢酸エステル等）、ビタミンＢ６誘導体（ピリドキシンジカプリレート、ピリドキシンジパルミテート、ピリドコシンジラウレート等）、ビタミンＤ（カルシフェロール）、ビタミンＤ誘導体（カルシポトリオール、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等）、ビタミンＥ（トコフェロール）、ビタミンＥ誘導体（酢酸トコフェロール等）、ユビキノン、レゾルシン誘導体（４−アルキルレゾルシノール誘導体）、ベンゾイルペルオキシド、油溶性のビタミンＣ誘導体（ビタミンＣジパルミテート、ステアリン酸アスコルビン酸、ステロイド化合物（酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルメタゾンビバル酸エステル、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン等）、テルビナフィンやブテナフィンなどの抗真菌剤、アゾマイシン等の抗生物質、インドメタシン、ケトプロフェン等の非ステロイド抗炎症剤が好適に例示できるが、これらの例示に限定されるものではない。本発明の外用医薬組成物は、前記油溶性有効成分より１種又は２種以上を選択し外用医薬組成物に含有することが出来る。また、本発明の外用医薬組成物における油溶性有効成分の好ましい含有量は、０．００１〜５質量％、より好ましくは、０．０１〜３質量％である。(1) Oil-soluble active ingredient which is an essential component of the external pharmaceutical composition of the present invention The external pharmaceutical composition of the present invention contains an oil-soluble active ingredient. Examples of the oil-soluble active ingredient of the present invention include vitamin A and derivatives thereof, vitamin B 2 derivatives, vitamin B 6 derivatives, vitamin D and derivatives thereof, vitamin E and derivatives thereof, essential fatty acids, ubiquinone and derivatives thereof, resorcin derivatives, oil One or more types selected from soluble vitamin C derivatives, steroid compounds, non-steroidal anti-inflammatory agents, oil-soluble antibiotics, antifungal agents and the like can be suitably exemplified. Among these compounds, preferred ones include vitamin A (retinol), vitamin A derivatives (retinol acetate, retinol palmitate, adapalene, etc.), vitamin B 2 derivatives (riboflavin acetate, etc.), vitamin B 6 derivatives. (Pyridoxine dicaprylate, pyridoxine dipalmitate, pyridocosin dilaurate, etc.), vitamin D (calciferol), vitamin D derivatives (calcipotriol, ergocalciferol, cholecalciferol, etc.), vitamin E (tocopherol), vitamin E derivatives (such as tocopherol acetate), ubiquinone, resorcin derivatives (4-alkylresorcinol derivatives), benzoyl peroxide, oil-soluble vitamin C derivatives (vitamin C dipalmitate, stearic acid asco Binic acid, steroid compounds (hydrocortisone butyrate, clobetasone butyrate, alcromethasone propionate, triamcinolone acetonide, flumethasone vibalate, prednisolone, hydrocortisone, etc.), antifungal agents such as terbinafine and butenafine, antibiotics such as azomycin, indomethacin, ketoprofen Non-steroidal anti-inflammatory agents such as non-steroidal anti-inflammatory agents can be preferably exemplified, but the present invention is not limited to these examples The pharmaceutical composition for external use of the present invention is selected from one or more of the oil-soluble active ingredients for external use. The content of the oil-soluble active ingredient in the external pharmaceutical composition of the present invention is preferably 0.001 to 5% by mass, more preferably 0.01 to 3% by mass. is there.
本発明の外用医薬組成物は、アトピー性皮膚炎の治療（予防的治療処置を含む）などの処置に用いる場合には、油溶性有効成分として、より好ましくはステロイド、特に好ましくは酪酸クロベタゾンを含有することが出来る。これは、外用剤成分と油溶性有効成分との関係において生じる課題を解決するとともに、特に著しく、使用時における刺激を低減する効果が症状改善に大きく寄与存するためである。以下、この著しい効果を中心に本願発明の詳細について説明を加える。
酪酸クロベタゾンは、クロベタゾン酪酸エステルとも称し、ＩＵＰＡＣ名は、２１−Ｃｈｌｏｒｏ−９−ｆｌｕｏｒｏ−１７−ｈｙｄｒｏｘｙ−１６β−ｍｅｔｈｙｌ−１，４−ｐｒｅｇｎａｄｉｅｎｅ−３，１１，２０−ｔｒｉｏｎｅ １７−ｂｕｔｙｒａｔｅであり、適度な局所抗炎症作用を持ちながら全身的作用の少ない、いわゆる安全域の広い外用副腎皮質ホルモン剤として開発されたステロイド骨格を有する薬物であり、その構造式は式（１）に示す通りである。The pharmaceutical composition for external use of the present invention contains, as an oil-soluble active ingredient, more preferably a steroid, particularly preferably clobetasone butyrate, when used for the treatment of atopic dermatitis (including prophylactic treatment). I can do it. This is because the problem which arises in the relationship between an external preparation ingredient and an oil-soluble active ingredient is solved, and the effect of reducing irritation during use greatly contributes to symptom improvement. Hereinafter, the details of the present invention will be described focusing on this remarkable effect.
The clobetasone butyrate is also referred to as clobetasone butyrate ester, and the IUPAC name is 21-Chloro-9-fluor-17-hydroxy-16β-methyl-1,4-pregnadene-3,11,20-trionee 17-butylate. Is a drug having a steroid skeleton developed as a topical corticosteroid for external use with a wide range of safety, having a small local anti-inflammatory action and a small systemic action, and its structural formula is as shown in Formula (1).
酪酸クロベタゾンの本発明の外用医薬組成物における好ましい含有量は、現在市場で使用されている製剤に準じていれば良く、具体的には、０．０１質量％〜０．１質量％が好ましく、より好ましくは、０．０２〜０．０８質量である。この量比の範囲であれば、免疫抑制による、感染症の拡大を伴うことなく、抗炎症作用を発現することができる。かかる酪酸クロベタゾンの有効性が発揮できる疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、顔面、頸部、腋窩、陰部における湿疹、皮膚炎等が好適に例示できる。特に、皮膚バリア機能が低下し一過性の刺激感を感じやすい人、言い換えれば、粘着テープで採取した角層細胞の面積を計測した場合（特開２０００−１１６６２３号公報、特開２００３−３４４３９０号公報を参照）、平均値として、６００〜８００μｍ２、より的確には６５０〜７００μｍ２の大きさの人に適用する場合、一過性の刺激感の発現が抑制されるので好ましい。このような人の代表例の一つとして、乳幼児が好適に例示できる。The preferred content of clobetasone butyrate in the external pharmaceutical composition of the present invention may be in accordance with the formulations currently used in the market, specifically, 0.01 mass% to 0.1 mass% is preferred, More preferably, it is 0.02-0.08 mass. When the amount ratio is within this range, an anti-inflammatory effect can be expressed without accompanying infection spread due to immunosuppression. Preferred examples of the disease that can exhibit the effectiveness of clobetasone butyrate include atopic dermatitis, eczema and dermatitis on the face, neck, axilla, genital area, and the like. In particular, a person whose skin barrier function is lowered and easily feels a temporary irritation, in other words, when the area of stratum corneum cells collected with an adhesive tape is measured (JP 2000-116623 A, JP 2003-344390 A). No. see publication), as an average value, 600～800Myuemu 2, when the more accurate is to be applied to human size of 650～700Myuemu 2, preferred since transient expression of the irritation is suppressed. As a representative example of such a person, an infant can be preferably exemplified.
（２）本発明の外用医薬組成物の必須成分である極性溶剤
本発明の外用医薬組成物は、必須成分として極性溶剤を含有することを特徴とする。本発明の外用医薬組成物に含有される極性溶剤としては、従来の外用医薬組成物に含有される極性溶剤であれば特段の限定なく適用することができる。本発明の外用医薬組成物は、極性溶剤の１種又は２種以上を選択し外用医薬組成物に含有させることが出来る。かかる極性溶剤は、前記油溶性有効成分の溶解性に優れ、油溶性有効成分を可溶化し、水中油乳化剤形の油滴中に溶液として含有せしめることが出来る。かかる極性溶剤の内、好ましいものを挙げれば、二塩基酸のジエステル、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、ヒドロキシアルキルベンゼン、短鎖アルキル基でエーテルを形成していても、短鎖アシル基でエステルを形成しても良い２乃至は３価アルコール、クロタミトン、多塩基酸の単価乃至は多価エステル等が好適に例示できる。本発明における二塩基酸のジエステルとしては、炭酸プロピレン、炭素数２〜８のアジピン酸ジエステル、炭素数２〜８のセバシン酸ジエステル等が好適に例示でき、具体例を挙げれば、炭酸プロピレン、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジプロピル等が好適に例示でき、特に、アジピン酸ジイソプロピルが好ましい。本発明のＮ−アルキル−２−ピロリドンとしては、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するＮ−アルキル−２−ピロリドンが好適に例示でき、特に、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドンが好ましい。Ｎ−メチル−２−ピロリドンは、優れた特性を有する極性溶媒であり、ほとんどの有機溶媒、水と混合することができ、医薬品添加物として使用されている実績がある。本発明のヒドロキシアルキルベンゼンとしては、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するヒドロキシアルキルベンゼンが好適に例示でき、例えば、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、フェニルプロパノール、フェニルブタノールが好適に例示でき、特に、ベンジルアルコールが好ましい。ベンジルアルコールは、既に医薬組成物における添加物として使用される成分であり、市販品も存在し、その入手には困難性は存しない。さらに、本発明の短鎖アルキル基でエーテルを形成していても、短鎖アシル基でエステルを形成しても良い２乃至は３価アルコールとしては、例えば、プロピレングリコルールが好適に例示できる。本発明の外用医薬組成物のうち、酪酸クロベタゾンを含有する医薬組成物における極性溶剤として、特に好ましいものは、アジピン酸ジイソプロピル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、クロタミントンが好適に例示できる。これは、アジピン酸ジイソプロピル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、クロタミトンが、酪酸クロベタゾンの溶解性に優れ、酪酸クロベタゾンを可溶化することにより水中油乳化剤形の油滴中に溶液として包含せしめることができるためである。この様な可溶化作用を発現するためには、酪酸クロベタゾンに対して１種又は２種以上の極性溶剤を、２０〜２５０質量倍、より好ましくは、３０〜２００質量倍であることが好ましい。また、のびなどの塗工時の塗布作業を刺激感なく行うためには、外用医薬組成物全量に対して、極性溶剤より選択される１種又は２種以上が、０．１〜１５質量％、より好ましくは、１．５〜１０質量％となるように含有させることが好ましい。(2) Polar solvent which is an essential component of the external pharmaceutical composition of the present invention The external pharmaceutical composition of the present invention is characterized by containing a polar solvent as an essential component. The polar solvent contained in the external pharmaceutical composition of the present invention can be applied without particular limitation as long as it is a polar solvent contained in a conventional external pharmaceutical composition. In the external pharmaceutical composition of the present invention, one or more polar solvents can be selected and contained in the external pharmaceutical composition. Such a polar solvent is excellent in the solubility of the oil-soluble active ingredient, solubilizes the oil-soluble active ingredient, and can be contained as a solution in oil-in-water emulsifier type oil droplets. Among these polar solvents, preferred ones include diesters of dibasic acids, N-alkyl-2-pyrrolidones, hydroxyalkylbenzenes, and esters formed with short chain acyl groups even when ethers are formed with short chain alkyl groups. Preferable examples include dihydric alcohols, trivalent alcohols, crotamitons, polybasic acid unit prices or polyvalent esters. As the diester of dibasic acid in the present invention, propylene carbonate, adipic acid diester having 2 to 8 carbon atoms, sebacic acid diester having 2 to 8 carbon atoms, and the like can be suitably exemplified, and specific examples include propylene carbonate and adipine Preferred examples include diethyl acid, diisopropyl adipate, diethyl sebacate, dipropyl sebacate and the like, and particularly preferred is diisopropyl adipate. As the N-alkyl-2-pyrrolidone of the present invention, N-alkyl-2-pyrrolidone having an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms can be suitably exemplified, and in particular, N-methyl-2-pyrrolidone, N-ethyl- 2-pyrrolidone is preferred. N-methyl-2-pyrrolidone is a polar solvent having excellent characteristics, can be mixed with most organic solvents and water, and has a track record of being used as a pharmaceutical additive. As the hydroxyalkylbenzene of the present invention, a hydroxyalkylbenzene having an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms can be suitably exemplified, for example, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, phenylpropanol, and phenylbutanol can be suitably exemplified. preferable. Benzyl alcohol is a component already used as an additive in pharmaceutical compositions, and there are commercially available products, and there is no difficulty in obtaining them. Further, as the dihydric or trihydric alcohol in which the short chain alkyl group of the present invention may form an ether or the short chain acyl group may form an ester, for example, propylene glycol rule can be preferably exemplified. Among the pharmaceutical compositions for external use of the present invention, particularly preferable polar solvents in the pharmaceutical composition containing clobetasone butyrate are diisopropyl adipate, N-methyl-2-pyrrolidone, benzyl alcohol, propylene glycol, propylene carbonate, and crota. Minton can be preferably exemplified. This is because diisopropyl adipate, N-methyl-2-pyrrolidone, benzyl alcohol, propylene glycol, propylene carbonate, and crotamiton have excellent solubility of clobetasone butyrate, and solubilize clobetasone butyrate to make oil droplets in the form of an oil-in-water emulsifier. It is because it can be included as a solution. In order to express such a solubilizing action, it is preferable that one or more polar solvents are 20 to 250 times by mass, more preferably 30 to 200 times by mass with respect to clobetasone butyrate. Moreover, in order to perform the application | coating operation | work at the time of application | coating, such as spread, without irritation | stimulation, 0.1-15 mass% of 1 type (s) or 2 or more types selected from a polar solvent with respect to the external pharmaceutical composition whole quantity. More preferably, the content is preferably 1.5 to 10% by mass.
（３）本発明の外用医薬組成物の必須成分であるノニオン界面活性剤
本発明の外用医薬組成物は、１）油溶性有効成分と、２）極性溶剤とを含有とを含有し、ノニオン性界面活性剤のみを用いて乳化されていることを特徴とする。ノニオン界面活性剤としては、例えば、親油性界面活性剤としては、脂肪酸モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、平均のフリー水酸基が３以下であり、重合度４以下であるポリグリセリンの脂肪酸エステル等が好適に例示でき、親水性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルケニルエーテル、フリーの水酸基が４以上で重合度５以上のポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好適に例示でき、これらの内では、分子内に不飽和結合を有しないものが好ましい。更に好ましいものは、飽和脂肪酸モノグリセリド、ソルビタン飽和脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキチエチレンアルキルエーテルから選択される１種乃至は２種以上であり、親油性界面活性剤と親水性界面活性剤とを１種以上ずつ含有する形態がより好ましい。脂肪酸モノグリセリドとしては、ステアリン酸モノグリセリド、ラウリン酸モノグリセリド、パルミチン酸モノグリセリド、イソステアリン酸モノグリセリドなどが好適に例示でき、ソルビタン飽和脂肪酸エステルとしては、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンセスキラウレート、ソルビタントリラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタントリステアレートなどが好適に例示でき、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレンの付加モル数が３０〜９０のものが好適に例示でき、ポリオキチエチレンアルキルエーテルとしては、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテルが好適に例示でき、その好ましいポリオキシエチレンの平均モル数は１０〜３０である。かかるノニオン界面活性剤の好ましい含有量は、外用医薬組成物全量に対して、総量で２〜５質量％であり、より好ましくは２．５〜４．５質量％である。そのうち、１．５〜３．５質量％が親水性ノニオン界面活性剤（ＨＬＢが１０以上）であることが好ましい。(3) Nonionic surfactant which is an essential component of the external pharmaceutical composition of the present invention The external pharmaceutical composition of the present invention contains 1) an oil-soluble active ingredient and 2) a polar solvent, and is nonionic. It is characterized by being emulsified using only a surfactant. Suitable examples of nonionic surfactants include, as lipophilic surfactants, fatty acid monoglycerides, sorbitan fatty acid esters, polyglycerol fatty acid esters having an average free hydroxyl group of 3 or less and a degree of polymerization of 4 or less. Examples of the hydrophilic surfactant include polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene alkenyl ether, Polyglycerin fatty acid esters having a free hydroxyl group of 4 or more and a polymerization degree of 5 or more can be suitably exemplified. Among these, those having no unsaturated bond in the molecule are preferable. More preferred are one or more selected from saturated fatty acid monoglycerides, sorbitan saturated fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene alkyl ethers, and include lipophilic surfactants and hydrophilic surfactants. The form which contains 1 or more types of agents at a time is more preferable. Preferred examples of the fatty acid monoglyceride include stearic acid monoglyceride, lauric acid monoglyceride, palmitic acid monoglyceride, and isostearic acid monoglyceride. Examples of sorbitan saturated fatty acid esters include sorbitan monolaurate, sorbitan sesquilaurate, and sorbitan trilaurate. Sorbitan monostearate, sorbitan sesquistearate, sorbitan tristearate and the like can be suitably exemplified, and as polyoxyethylene hydrogenated castor oil, those having an addition mole number of polyoxyethylene of 30 to 90 can be suitably exemplified, Polyoxyethylene alkyl ethers include polyoxyethylene lauryl ether, polyoxyethylene cetyl ether, polyoxyethylene stearyl ether, polyoxyethylene. Ren behenyl ether can be preferably exemplified, the average number of moles of the Preferred polyoxyethylene is 10 to 30. The preferred content of such nonionic surfactant is 2 to 5% by mass, more preferably 2.5 to 4.5% by mass, based on the total amount of the external pharmaceutical composition. Among these, it is preferable that 1.5-3.5 mass% is a hydrophilic nonionic surfactant (HLB is 10 or more).
（４）本発明の外用医薬組成物に含有するシリコーン油
本発明の外用医薬組成物は、前記必須成分に加え、シリコーン油を含有することが好ましい。本発明の外用医薬組成物に含有することが可能なシリコーン油としては、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン、テトラメチルテトラハイドロジェンシクロテトラシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性シリコーン油、エポキシ変性シリコーン油、エポキシ・ポリエーテル変性シリコーン油、ポリエーテル変性シリコーン油、カルボキシ変性シリコーン油、アルコール変性シリコーン油、アルキル変性シリコーン油、アンモニウム塩変性シリコーン油、フッ素変性シリコーン油等の変性シリコーン油等の低粘度シリコーン油、トリメチルシロキシケイ酸等の３次元構造若しくはこれを形成し得るシリコーン樹脂、高重合ジメチルポリシロキサン、高重合メチルフェニルポリシロキサン、高重合メチルビニルポリシロキサン等の高重合メチルポリシロキサンや高重合アミノ変性メチルポリシロキサン等の高重合ポリシロキサンが挙げられる。かかるシリコーン油は、本発明の外用医薬組成物に含有させることによりのびの良さ、のびの軽さ、おさまりの良さの使用感を向上させることができる。かかるニシリコーン油の好ましい含有量は、外用医薬組成物全量に対して、総量で０．０１〜１質量％であり、より好ましくは０．０５〜０．５質量％である。(4) Silicone oil contained in the external pharmaceutical composition of the present invention The external pharmaceutical composition of the present invention preferably contains silicone oil in addition to the essential components. Examples of the silicone oil that can be contained in the external pharmaceutical composition of the present invention include linear polysiloxanes such as dimethylpolysiloxane, methylphenylpolysiloxane, and methylhydrogenpolysiloxane, octamethylcyclotetrasiloxane, decamethylcyclopenta Cyclic polysiloxanes such as siloxane, dodecamethylcyclohexasiloxane, tetramethyltetrahydrogencyclotetrasiloxane, amino-modified silicone oil, epoxy-modified silicone oil, epoxy-polyether-modified silicone oil, polyether-modified silicone oil, carboxy-modified silicone oil Low viscosity silicone oils such as alcohol-modified silicone oils, alkyl-modified silicone oils, ammonium salt-modified silicone oils, modified silicone oils such as fluorine-modified silicone oils, Highly polymerized methylpolysiloxanes such as tyrosylsilicic acid or the like, or silicone resins that can form this, highly polymerized dimethylpolysiloxane, highly polymerized methylphenylpolysiloxane, and highly polymerized methylvinylpolysiloxane, and highly polymerized amino-modified methyl Examples include highly polymerized polysiloxanes such as polysiloxane. Such a silicone oil can improve the feeling of use, such as the ease of spreading, the ease of spreading, and the comfort of being contained by being contained in the external pharmaceutical composition of the present invention. The preferable content of such silicone oil is 0.01 to 1% by mass, more preferably 0.05 to 0.5% by mass, based on the total amount of the external pharmaceutical composition.
（５）本発明の外用医薬組成物
本発明の外用医薬組成物は、前記必須成分を含有し、水中油乳化剤形であることを特徴とする。ここにおいて、水中油乳化剤形とは、最外相に水相を配する形の乳化系を意味し、分散相は油滴であっても、乳化物であっても許容される。本発明の外用医薬組成物においては、必須の成分以外に、通常外用剤で使用される任意の成分を含有することが出来る。任意の成分としては、例えば、炭化水素類、ホホバ油、セチルイソオクタネート、ミリスチル酸イソプロピルなどのようなエステル油剤、中鎖脂肪酸トリグリセリドの様なトリグリセリド、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールの様な多価アルコール、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガムなどの増粘剤、ステアリン酸、ミリスチル酸、ミリスチン酸、ラウリン酸等の脂肪酸、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコールなどの高級アルコール、ＥＤＴＡのようなキレート剤、ＢＨＴ、ＢＡＴ等のような抗酸化剤が好適に例示できる。特に好ましい形態は、不飽和結合を有する成分を含有しない形態であり、脂肪酸を実質的に含有しない形態が好ましく、特に炭素数１２の脂肪酸を実質的に含有しないことが一過性刺激の発現抑制に非常に好ましい。また、一過性の刺激発現に寄与しやすい高級アルコールは、感触調整のために少量用いるのみに抑え、安定性向上の目的で高濃度に含有することは好ましくない。言い換えれば、２質量％を超える高濃度の高級アルコールを配合しない形態が特に好ましい。この様な形態を採用することにより、剤形の持っている一過性の刺激感発現可能性を著しく低減することが出来る。また、剤形としては外相が水相であり、分散相として、油相滴乃至は油中水乳化滴を有する乳化系が好ましい。これは延展に抵抗が少なく、塗布時に物理的な刺激感を呈しにくいためである。このような剤形をとるための構成要素としては、水を５０〜８０質量％含有する形態が好ましく例示できる。本発明の外用医薬組成物は、前記の必須成分、及び、任意成分を常法に従って処理することにより製造することが出来る。また、本発明の外用医薬組成物の内、油溶性有効成分がステロイド化合物（酪酸クロベタゾン）である外用医薬組成物は、アトピー性皮膚炎、頸部、腋窩、陰部における湿疹、皮膚炎等の治療及び症状の悪化の抑制や発症の抑制（予防）に好適に用いられる。適用部位は粘膜を除く皮膚全般であり、適量を１日１回乃至数回症状に合わせて塗布する形態で用いられる。以下、実施例を挙げて更に詳細に本発明について説明を加える。(5) Pharmaceutical composition for external use of the present invention The pharmaceutical composition for external use of the present invention contains the essential components and is in the form of an oil-in-water emulsifier. Here, the oil-in-water emulsifier form means an emulsification system in which an aqueous phase is arranged in the outermost phase, and the dispersed phase is acceptable regardless of whether it is an oil droplet or an emulsion. In the external pharmaceutical composition of this invention, the arbitrary component normally used with an external preparation can be contained in addition to an essential component. Optional ingredients include, for example, hydrocarbons, jojoba oil, cetyl isooctanoate, ester oils such as isopropyl myristate, triglycerides such as medium chain fatty acid triglycerides, propylene glycol, glycerin, polyethylene glycols and the like. Thickeners such as monohydric alcohol, carboxyvinyl polymer, xanthan gum, fatty acids such as stearic acid, myristic acid, myristic acid, lauric acid, higher alcohols such as cetostearyl alcohol, behenyl alcohol, isostearyl alcohol, oleyl alcohol, and EDTA Antioxidants such as chelating agents, BHT, BAT and the like can be suitably exemplified. A particularly preferred form is a form that does not contain a component having an unsaturated bond, and a form that does not substantially contain a fatty acid is preferable. Highly preferred. In addition, it is not preferable to use a higher concentration of a higher alcohol that is likely to contribute to the transient expression of stimuli in order to control the feel only in a small amount and to improve the stability. In other words, a form in which a higher concentration of higher alcohol exceeding 2% by mass is not blended is particularly preferable. By adopting such a form, it is possible to remarkably reduce the possibility of transient irritation that the dosage form has. As the dosage form, an emulsified system in which the outer phase is an aqueous phase and the dispersed phase has oil phase droplets or water-in-oil emulsified droplets is preferable. This is because there is little resistance to spreading and it is difficult to exhibit a physical irritation at the time of application. As a component for taking such a dosage form, the form containing 50-80 mass% of water can be illustrated preferably. The pharmaceutical composition for external use of the present invention can be produced by treating the essential components and optional components according to a conventional method. In addition, among the pharmaceutical compositions for external use of the present invention, the pharmaceutical composition for external use in which the oil-soluble active ingredient is a steroid compound (clobetasone butyrate) is used to treat atopic dermatitis, cervical, axillary, eczema in the genital area, dermatitis, etc. In addition, it is suitably used for suppression of deterioration of symptoms and suppression (prevention) of onset. The application site is the entire skin excluding the mucous membrane, and it is used in a form where an appropriate amount is applied once to several times a day according to symptoms. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
以下に示す処方に従って、乳化ローション剤形の外用医薬組成物１〜７を調製した。即ち、水の一部にカルボキシビニルポリマーを溶解した部分と水とそれら以外の成分に分け、８０℃で加熱可溶化させ、水以外の部分を攪拌しながら徐徐に水を添加して乳化し、カルボキシビニルポリマー水溶液を加え増粘させ、攪拌下室温まで冷却し、外用医薬組成物１〜７を得た。比較例１として、親水性界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウムを用いたものを調製した。 According to the prescription shown below, emulsified lotion dosage forms of external pharmaceutical compositions 1-7 were prepared. That is, it is divided into a part in which carboxyvinyl polymer is dissolved in a part of water, water and other components, heat solubilized at 80 ° C., and water is gradually added and emulsified while stirring the part other than water, An aqueous carboxyvinyl polymer solution was added to increase the viscosity, and the mixture was cooled to room temperature with stirring to obtain external pharmaceutical compositions 1-7. As Comparative Example 1, one using sodium lauryl sulfate as a hydrophilic surfactant was prepared.
＜評価１＞
一過性の刺激を感じやすいパネラー５名を用いて、外用医薬組成物１〜７及び比較例１を比較した。即ち、検体１００ｍｇをチャージした綿棒を３７℃に保温し、上腕内側部にそっと置いた場合に刺激を感じるか否かを、明確に感じる、感じる、わずかに感じる、感じないの４つのグレードに分けて評価してもらった。表２に出現例数を示す。これにより、ノニオン乳化であることが一過性の刺激発現を抑制していることが分かる。また、石けんやラウリル硫酸ナトリウムなどのアニオン性界面活性剤による乳化は、一過性の刺激感を呈し易いことも判る。<Evaluation 1>
The topical pharmaceutical compositions 1 to 7 and Comparative Example 1 were compared using 5 panelists who easily felt transient irritation. That is, if a cotton swab charged with 100 mg of sample is kept at 37 ° C. and gently placed on the inner side of the upper arm, it is divided into four grades: clearly felt, felt, slightly felt, and not felt. I was evaluated. Table 2 shows the number of appearance examples. Thereby, it turns out that it is nonionic emulsification, and the transient stimulus expression is suppressed. It can also be seen that emulsification with an anionic surfactant such as soap or sodium lauryl sulfate tends to give a transient irritation.
＜評価２＞
角層細胞の平均面積が６７２±２８μｍ２の人を対象に評価１と同じ方法で、外用組成物１の評価を行ったところ、３点場所を変えても何れも一過性の刺激を呈さなかった。一方、比較例１は異なる３点の何れの点においても一過性の刺激感を感じせしめた。このことより、本願発明の外用剤組成物は、角層細胞の面積の小さい人、例えば、乳幼児にも一過性の刺激を呈することなく使用できることが判る。<Evaluation 2>
When the composition 1 for external use was evaluated by the same method as in Evaluation 1 for a person with an average area of stratum corneum cells of 672 ± 28 μm 2 , all of them exhibited transient irritation even if the location was changed at three points. There wasn't. On the other hand, Comparative Example 1 felt a temporary stimulation at any of three different points. From this, it can be seen that the external preparation composition of the present invention can be used without causing transient irritation even for a person with a small area of stratum corneum cells, for example, an infant.
外用医薬組成物１〜７及び比較例１について、使用感を官能検査専門パネラー３名により評価した。使用感の評価項目は、のびの良さ、のびの軽さ、おさまりの良さの３項目で、評価基準は、「非常によい」、「良い」、「普通」、「悪い」の４段階とした。表３に出現例数を示す。これにより本発明の外用医薬組成物は、優れた使用感を示し、特に、不飽和結合を有しないノニオン性界面活性剤のみで乳化した場合にはそれが顕著であることが分かる。このことにより、アトピー性皮膚炎などに適用した場合、塗工に際して負担が少ないことが分かる。 About the external pharmaceutical composition 1-7 and the comparative example 1, the usability | use_condition was evaluated by three panelists specialized in sensory test. The evaluation items of the feeling of use are three items of goodness of spread, lightness of spread, and goodness of fit, and the evaluation criteria are “very good”, “good”, “normal”, and “bad”. . Table 3 shows the number of appearance examples. Thereby, it can be seen that the external pharmaceutical composition of the present invention exhibits an excellent feeling of use, and particularly when emulsified only with a nonionic surfactant having no unsaturated bond. This shows that when applied to atopic dermatitis, the burden on the coating is small.
実施例１と同様に下記の処方に従って、本発明の外用組成物８を調製した。このものを評価２のパネラーを使用し、同様に評価したところ、３点中１点で刺激感が感じられた。このことより、多少の脂肪酸の添加は可能であるものの、含有量は０．１質量％以下であることが好ましく、脂肪酸は配合せず、実質的に含有しないことが好ましいことが判る。 In the same manner as in Example 1, the composition 8 for external use of the present invention was prepared according to the following formulation. When this was evaluated in the same manner using the panel of evaluation 2, a feeling of irritation was felt at 1 out of 3 points. From this, it can be seen that although some fatty acids can be added, the content is preferably 0.1% by mass or less, and no fatty acids are blended and substantially not contained.
本発明は医薬品に応用できる。 The present invention can be applied to pharmaceutical products.
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