JP2015091411A - 透析患者のためのリン酸塩結合剤投与量の決定方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】i)患者のC_P_0がゼロ〜5.5mg/dLである場合、患者に対するリン結合剤の最初の投与量を維持すること;または
ii)患者のC_P_0が5.5mg/dL以上である場合、患者に対するリン酸塩結合剤の新たな推奨投与量N_PL_RECを得ること、ここで、該新たな推奨投与量は、所定の式を使用して得られ得る、
によって、患者の透析前血清リン濃度C_P_Oに基づいて患者に対するリン結合剤の投与量を決定する工程
を含む、透析治療を受け、かつリン結合剤の最初の投与量を投与されている患者において、所望の濃度範囲内の透析前血清リン濃度が達成されるとともに、所望の正味カルシウム蓄積が達成されるのに必要なリン結合剤の投与量の決定方法であって、該患者は、全透析サイクルの間に所望の正味カルシウム蓄積をもたらすカルシウム濃度を含む透析液での透析治療に供されている、リン結合剤の投与量の決定方法。
【選択図】なし
Description
本願は、2008年10月17日に出願された米国特許仮出願第61/196,420号の恩典を主張する。
軟組織石灰化は、透析患者における罹患率および死亡率の主要な原因である。この軟組織の石灰化は、体内のカルシウムおよびリンの過剰な量および/または蓄積のためであると考えられている。非特許文献1参照。血管石灰化は、心筋機能障害、心不全および心停止に関係があるので、透析患者において特に問題である(同書)。
本発明は、望ましい正味のカルシウム蓄積を達成しながらも望ましい濃度範囲内の透析前血清リン濃度を達成するための、透析治療を受けている患者に対するリン結合剤の投与量を決定する方法に関する。該方法は、患者の透析前血清リン濃度が望ましい範囲内にある場合に、透析治療により除去されるリンの量の変化を考慮(account for)しながら、望ましい濃度範囲内にある患者の透析前血清リン濃度を達成するリン結合剤の投与量を決定する工程、完全透析サイクルの経過時に望ましい正味のカルシウムの蓄積を生じる透析液カルシウム濃度を決定する工程、および該決定に基づくカルシウム濃度を含む透析液で患者を透析する工程を含む。いくつかの態様において、患者は、腎機能不全、腎不全、腎臓病、高リン血症、高カルシウム血症、低カルシウム血症、末期腎不全および癌からなる群より選択される少なくとも1つの疾患または状態を有する。
〔1〕i)患者のC_P_0がゼロ〜5.5mg/dLである場合、患者に対するリン結合剤の最初の投与量を維持すること;または
ii)患者のC_P_0が5.5mg/dL以上である場合、患者に対するリン酸塩結合剤の新たな推奨投与量N_PL_RECを得ること、ここで、該新たな推奨投与量は、等式:
(式中、P_diは、患者の食事によるリンの摂取量であり、nP_HD_dは、透析によって除去される新たな1日平均リン量である)
を使用して得られ得る、
によって、患者の透析前血清リン濃度C_P_Oに基づいて患者に対するリン結合剤の投与量を決定する工程
を含む、透析治療を受け、かつリン結合剤の最初の投与量を投与されている患者において、所望の濃度範囲内の透析前血清リン濃度が達成されるとともに、所望の正味カルシウム蓄積が達成されるのに必要なリン結合剤の投与量の決定方法であって、該患者は、全透析サイクルの間に所望の正味カルシウム蓄積をもたらすカルシウム濃度を含む透析液での透析治療に供されている、リン結合剤の投与量の決定方法、
〔2〕患者が、腎機能不全、腎不全、腎臓疾患、高リン酸塩血症、高カルシウム血症、低カルシウム血症、末期腎疾患、および癌からなる群より選択される少なくとも1つの疾患または状態を有する、〔1〕記載の方法、
〔3〕所望の正味カルシウム蓄積がほぼゼロである、〔1〕記載の方法、
〔4〕患者の透析前血清リン濃度の所望の範囲が、約3.5mg/dL〜約5.5mg/dLである、〔1〕記載の方法、
〔5〕1の透析治療から次の透析治療において、患者のさらなる安全性を考慮して、透析治療で使用される透析液のカルシウム濃度が、以下:
a) nC_Ca_dial≦2.125mEq/Lの場合、Dial_Ca=2.0mEq/L、
b) 2.126mEq/L≦nC_Ca_dial≦2.374mEq/Lの場合、Dial_Ca=2.25mEq/L、または
c) nC_Ca_dial≧2.375mEq/Lの場合、Dial_Ca=2.5mEq/L
(式中、Dial_Caは、使用される透析液のカルシウム濃度である)、
から選択される、〔1〕記載の方法
に関する。
本発明の方法を使用する、定期的な透析治療を受けている患者のリンおよびカルシウム代謝の管理における主要な工程は、カルシウムの蓄積を調節し、血管石灰化および死亡を抑制するために、典型的に:(1) 透析前の患者の血清濃度が望ましい濃度範囲内にある場合に、透析治療により除去されるリンの量の変化を考慮しながら、望ましい濃度範囲内にある患者の透析前血清リン濃度を達成し得る、例えばカルシトリオール、Hectorol(登録商標)またはZemplar(登録商標)などのビタミンD3アナログの患者の投与量および例えば酢酸カルシウム(例えばPhosLo(登録商標)(667mg用量、Fresenius Medical Care, Waltham, MA))もしくは炭酸カルシウムもしくは塩酸セベラマー(例えばRenagel(800mg用量、Genzyme Corp., Cambridge, MA))またはそれらの組合せなどのリン酸結合剤の患者の投与量を与えた患者のカルシウムおよびリンの吸収の定量的な評価を含む、患者のカルシウムおよびリンの透析間の取り込みを定量的に評価すること、(2) 完全透析サイクル経過時の患者の望ましいカルシウム物質収支を決定すること、(3) 透析中カルシウム物質収支を計算すること、(4) 透析中リン物質収支を計算すること、ならびに(5) リン動態モデル(PKM)を用いて、完全透析サイクル経過時に望ましいカルシウム物質収支を達成するために透析治療に使用される透析液の望ましいカルシウム濃度を決定することを含む。
Ca_MP = Ca_HD - Ca_HD_C - Ca_EC_D
(1)
から、完全透析サイクル経過時に、カルシウム物質収支から求めることができ、式中、典型的にmgで測定されるCa_HDは、血液透析による全カルシウムの変化であり、典型的にmgで測定されるCa_HD_Cは、運搬による全カルシウムの変化であり、典型的にmgで測定されるCa_EC_Dは、一定容量での拡散による細胞外空間中の全カルシウムの変化である。
Ca_HD = J_Ca* T (2)
から求めることができ、式中、典型的にmg/分で測定されるJ_Caは、透析治療中のカルシウムの全流量であり、典型的に分で測定されるTは、全透析治療時間である。
J_Ca = (D_Ca* (1 - Q_f / Q_pe)* (Dial_Ca* 2.0039 - C_iCa_m) - Q_f* C_iCa_m) / 100
(3)
から求めることができ、式中、典型的にmL/分で測定されるD_Caは、透析器のカルシウムのダイアリサンス(クリアランスの速度)であり、典型的にmL/分で測定されるQ_fは、透析治療中の流体の限外ろ過速度であり、典型的にmL/分で測定されるQ_peは、有効血漿流速であり、典型的にmEq/Lで測定されるDial_Caは、透析液カルシウム濃度であり、典型的にmg/dLで測定されるC_iCa_mは、イオン化カルシウムの平均血清濃度であり、2.0039の値は、カルシウムの原子量(40.078グラム/mol)に関するmEq/L(1リットル当たりのミリ等量)からmg/dLへの変換係数である。
D_Ca = Q_pe* (1 - exp[(KoA_Ca / Q_pe)* (1 - Q_pe / Qd)]) / (Q_pe / Qd - exp[(KoA_Ca / Q_pe)* (1 - Q_pe / Qd)])
(4)
から求めることができ、式中、典型的にmL/分で測定されるKoA_Caは、カルシウムについての透析器質量転移係数であり、典型的にmL/分で測定されるQdは、透析液流速である。
KoA_Ca = 332*ln(Q_pe) - 1409 (5)
から求めることができる。
Q_pe = 2* Q_p
(6)
から求めることができ、式中、典型的にmL/分で測定されるQ_pは、血漿流速である。血漿流速Q_pは、
Q_p = Qb* (1 - HCT / 100) (7)
から求めることができ、式中、典型的にmL/分で測定されるQbは、透析器中の血液流速であり、典型的にパーセントで測定されるHCTは、患者血液中のヘマトクリット数である。ヘマトクリット数は、患者血液中の、ほとんど(99%)が赤血球で、白血球および血小板もある有形成分のパーセントである。ヘマトクリット数は典型的に、透析患者の容量当たりの血液の約30%〜約42%である。
Q_f = UF_t*1000 / T (8)
から求めることができ、式中、典型的にリットルで測定されるUF_tは、治療前後の重量から計算され、治療中に投与された全流体を含む、全限外ろ過容量である。
C_iCa_m = C_iCa_t - ((C_iCa_0 - C_iCa_t) / (0.012* T))*(exp(-0.012* T) - 1)
(9)
から求めることができ、式中、典型的にmL/dLで測定されるC_iCa_tは、イオン化カルシウムの治療後血清濃度であり、典型的にmL/dLで測定されるC_iCa_0は、イオン化カルシウムの治療前血清濃度である。
Ca_HD_C = -Q_f* T* C_iCa_m / 100 (10)
から求めることができる。
Ca_EC_D = (C_iCa_t - C_iCa_0)* V_Ca_t* 10
(11)
から求めることができ、式中、典型的にリットルで測定されるV_Ca_tは、治療後のカルシウム分布容量である。
V_Ca_t = Vol_UKM / 3 (12)
から求めることができ、式中、典型的にリットルで測定されるVol_UKMは、UKMから求められる尿素の平均分布容量である。
P_di = (-P_HD_d / 0.75) + 25* N_PL + (186* Ln(Kru)+72)
(13)
から求めることができ、式中、典型的にmgで測定されるP_HD_dは、血液透析治療により除去されるリンの量であり、Kruは、患者の残存腎機能による尿素(residual renal clearance of urea)であり、N_PLは、患者に最初に処方されたPhosLo(登録商標)リン酸結合剤丸薬(667mg用量)の数である。PhosLo(登録商標)は典型的に、1丸薬当たり25mgのリンを除去する。残存腎機能による尿素Kruは、透析治療と透析治療の間に回収された尿の容量、尿BUN濃度および透析治療前後の血清BUN濃度の測定から計算できる。
Kru = [(尿BUN)*(尿容量)]/[((BUN前およびBUN後)の平均)*(各透析間の時間)]
(14)
から得られ得る。
P_HD =(-(D_P *(1 - Q_f/Q_pw)+ Q_f )* C_P_m)* T/100 (15)
から得られ得、式中、D_Pは、透析器のリンのダイアリサンスであり、典型的mL/分で表示され、Q_pwは、血漿水流速であり、典型的にmL/分で表示され、C_P_mは、平均血清リン濃度であり、典型的にmg/dLで表示される。
D_P = Q_pw *(1 - exp[(300/Q_pw)*(1 - Q_pw/Qd)])/(Q_pw/Qd - exp[(300/Q_pw)*(1 - Q_pw/Qd)])
(16)
から得られ得、式中、リンの透析器物質移動係数KoA_Pは300 mL/分である。
Q_pw = 0.94 * Qb *(1 - HCT/100) (17)
から得られ得る。
C_P_m = C_P_0 *(1 -(1 - 1.1 *(C_P_t/ C_P_0))*(1 - exp(-1.73 * KtV_P)))
(18)
から得られ得、式中、C_P_0は、患者の治療前血清リン濃度であり、C_P_tは、患者の治療後血清リン濃度であり、KtV_Pは、透析器のリン透析適切性である。ヒト血清、血漿または尿中のリンは、自動臨床化学分析装置を用いて定量的に測定され得る。該分析装置によって使用される方法は測光的であってもよい。例えば、無機リン酸塩はモリブデン酸アンモニウムと、硫酸の存在下で、式(NH4)3[PO4(MoO3)12]を有するリンモリブデン酸アンモニウム錯体を形成する。該錯体の濃度は、紫外領域(340 nm)において測光的に測定され得る。R. J. Henry、Clinical Chemistry: Principles & Techniques、第2版. p. 723(1974)。
KtV_P =((D_P * T)/(Vol_UKM/3))/1000
(19)
から得られ得る。
P_HD_d = P_HD * N_tx/7
(20)
から得られ得、
式中、N_txは、患者が1週間あたりに受ける透析治療の回数である。
N_PL_REC =(P_di +(nP_HD_d/0.75))/25
(21)
から得られ得、式中、nP_HD_d(典型的に単位mg/日で測定)は、透析によって除去されるリンの新たな1日平均量である。患者の安全性の考慮により、リン酸塩結合剤の処方の最大増量は3つの丸剤に設定され得る。
nP_HD_d = nP_HD * N_tx/7
(22)
から得られ得、式中、nP_HD(典型的に単位mgで測定)は、透析によって除去されるリンの新たな量であり、
nP_HD =(-(D_P *(1 - Q_f/Q_pw)+ Q_f)* nC_P_m)* T/100 (23)
から得られ得、式中、nC_P_m(典型的に単位mg/dLで測定)は、患者の新たな平均血清リン濃度である。
nC_P_m = 5.5 *(1 -(1 - 1.1 *(C_P_t/C_P_0))*(1 - exp(-1.73 * KtV_P)))
(24)
から得られ得、これは等式18と、患者に対する所望の目的透析前血清リン濃度である主要素が5.5である点で異なる。
nCa_HD_D = -(nCa_abs_tx + Avg_Ca_HD_C)+Phys_Ca_Acc
(25)
から得られ得、式中、nCa_abs_tx(典型的に単位mgで測定)は、各治療間に患者によって吸収されたカルシウムの量であり、Avg_Ca_HD_C(典型的に単位mgで測定)は、限外濾過によって対流的に除去する平均カルシウムの量であり、Phys_Ca_Acc(典型的に単位mgで測定)は、患者の系にカルシウムを付加するか減らすかのいずれかを必要とする医師が患者に対して処方し得る正味カルシウム蓄積である。上記のように、ほとんどの患者で正味カルシウム蓄積はほぼゼロである。限外濾過によって対流的に除去する平均カルシウムの量は、最初にCa_HD_Cに設定され、等式10から計算され、患者が充分な回数の血液透析治療を受けた後、先の3ヶ月間でのCa_HD_Cの平均からAvg_Ca_HD_Cを得る。
nCa_abs_tx = nCa_abs * 7/N_tx
(26)
から得られ得、式中、nCa_abs(典型的に単位mgで測定)は、リン結合剤処方を含む患者によって吸収された全カルシウム量であり、
nCa_abs =(16.64 * ln(C_D3)+19.5)* ln(Ca_Di+nCa_PL)- 38.8 * ln(C_D3)- 216
(27)
から得られ得、式中、C_D3(典型的に単位pg/L(ピコグラム/リットル)で測定)は、活性ビタミンD3の血清濃度であり、Ca_Di(典型的に単位mg/日で測定)は、患者の食事からのカルシウム摂取であり、nCa_PL(典型的に単位mgで測定)は、リン結合剤の新しい処方投与量からの患者のカルシウム取込量である。
C_D3 = 36 * Vit_D (28)
から得られ得、式中、Vit_D(典型的に単位mcg/治療(マイクログラム/治療)で測定)は、カルシトリオール(ビタミンD3アナログ)の患者の現時点の処方投与量である。患者にビタミンD3アナログとしてZemplar(登録商標)またはHectorol(登録商標)が処方された場合は、C_D3は、
C_D3 = 4.5 * Vit_D
(29)
から得られ得る。
Ca_Di = 2.25 * ePCR + 139 (30)
から得られ得、式中、ePCR(典型的に単位mg/日で測定)は、UKMから得られる患者のタンパク質の1日取込量である。
nCa_PL = 169 * N_PL
(31)
から得られ得、式中、N_PLは、患者に処方されたPhosLo(登録商標)丸剤の数である。
nC_Ca_dial = 1.12 *(nCa_HD_D /(D_Ca *(1-Q_f/Q_pe))+nC_iCa_m)/2.0039
(32)
から得られ得、式中、nCa_HD_Dは等式25から得られ、nC_iCa_mは、新たな平均血清イオン化カルシウム濃度であり、
nC_iCa_m = nC_iCa_t -((Avg_C_iCa_0 - nC_iCa_t)/(0.012 * T))*(exp(-0.012 * T)- 1) (33)
から得られ得、式中、nC_iCa_t(典型的に単位mg/dLで測定)は、治療後イオン化カルシウムの新たな血清濃度であり、Avg_C_iCa_0(典型的に単位mg/dLで測定)は、イオン化カルシウムの平均治療前血清濃度である。最初に、イオン化カルシウムの平均治療前血清濃度は、治療前に測定された患者の測定されたイオン化カルシウムの治療前血清濃度であるC_iCa_0に設定される。患者が充分な回数の血液透析治療を受けた後、先の3ヶ月でのC_iCa_0の平均からAvg_C_iCa_0を得る。
C_iCa_0 = C_Ca_0 * 0.5
(34)
から得られ得、式中、C_Ca_0(典型的に単位mg/dLで測定)は、全(結合およびイオン化)カルシウムの治療前血清濃度である。
a)nC_Ca_dial≦2.125mEq/Lであれば、Dial_Ca = 2.0mEq/L
b)2.126mEq/L≦nC_Ca_dial≦2.374mEq/Lであれば、Dial_Ca = 2.25mEq/L
c)nC_Ca_dial≧2.375mEq/Lであれば、Dial_Ca = 2.5mEq/L
のように利用可能な選択肢に丸める(round)。
MinstCa++= CdiCa++ * Qdi- CdoCa++ *(Qdi+Qf)(35)
から得られ得、式中、Qd1(典型的に単位ml/分で測定)は透析液流速である。全透析治療で測定された透析内カルシウム質量バランスmeasCaMBHDは、
measCaMBHD = MinstCa++ * td
(36)
から得られ得、これは、等式2から得られるモデルの結果と比較され得る。
実施例1
高流量透析器(180NR)により、それぞれ400ml/分および500ml/分の血液流および透析液流で、1.75〜3.0mEq/LのCdiCa++で32の透析において、9名の血液透析患者(Pt)をモニタリングした。測定データ: t = 0、60分および透析終了時における血漿Ca++(CpCa++Meas);2名のPt(D10)ではNOVA 8(カルシウムイオン感受性電極)および7名のPt(DCOL)では透析液収集による10分毎のCdiCa++およびCdoCa++(流出)。先に記載されたCa速度論モデル(Blood Purifi 25:139-149、2007)を使用し、対流性および拡散性Ca流量(JCCa、JDCa)を計算した;Miscible Calcium Pool(MCP)におけるCa(MCa)の移動または封鎖;D10では10分毎およびDCOLでは3回のCa++質量バランス(CaMB)およびCpCa(CpCa++Calc)。CpCa++Calcの値(Ca流量およびダイアリサンスから計算)とのCpCa++Measの比較からD10モデルを検証した。CaMBは、(CdiCa++-CpiCa++)およびKMP = MCa/(MCa+ JdCa)としてのMiscible Calcium Pool Buffer Coefficient(KMP)(式中、KMPは、血漿および細胞外液ではなくMCPに由来するJdCaの関数を示す)の関数として計算した(ΔCaECW)。等式1の表示において、KMP = |Ca_MP| /(|Ca_MP| + |Ca_EC_D|)である。3つのCpCa++Meas値を、CpCa++Measが漸近線としての終了時透析値に近づくため、CpCa++Measが10分毎にCpCa++Calcと比較され得る連続関数にフィットさせた。
CpCa++ Meas=.88*CpCa++Calc+.88、n=62,R2= 94。Pt2では: CpCa++Meas = .76*CpCa++Calc +1.7、n=91、R2=.91。(CdiCa++ - CpiCa++)とのCaMBの関係を図5に示す。相関は、D10およびDCOLの両方で非常に良好であり、D10で非常に高い。図6に示す(CdiCa++- CpiCa++)とのKMPの関係は、拡散性Ca流量の嵩は、正および負の勾配の両方で、CaECWではなくMCPから誘導されることを示す。勾配 = -.75mEq/Lで、Ca除去は450〜550mgであり、そのうち80%はMCPに由来する。
患者1は、19ヶ月間(vintage)の透析を受けている糖尿病の53歳のアフリカ系アメリカ人の男性であった。PKMモデル設計の使用前、6ヶ月間、3ヶ月間、および1ヶ月間の平均血清Pは、それぞれ、7.0、6.5、および6.8mg/dLであった。これらの値はすべて、推奨ガイドライン3.5〜5.5mg/dL外である。PKMモデル設計の使用前、6ヶ月間の平均血清Caは9.1mg/dLであり、これは、推奨ガイドライン8.4〜9.5mg/dLの範囲内である。試験前の6ヶ月間において、患者1には、1日3錠(800mg)のRenagel(登録商標)錠剤を処方した。1ヶ月に1回6ヶ月間(試験0ヶ月〜第5ヶ月)、PKMモデルの入力値を収集し、推奨結合剤処方および透析液のカルシウム濃度を計算した。図7に示されるように、試験期間中、血清Pレベルを推奨ガイドラインに下げるため、患者1の結合剤処方をPhosLo(登録商標)丸剤(丸剤1粒あたり667mg)1日6粒、次いで7粒に増やした。さらに、図8に示されるように、カルシウム吸収の増大を回避するため、透析液のカルシウム濃度を2.5から2.25meq/Lに下げた。6ヶ月の試験期間で、平均血清Pは4.0mg/dLであり、平均血清Caは9.0mg/dLであった。血清PおよびCaは両方とも、試験期間中、推奨ガイドラインの範囲内であった。
患者2は、41ヶ月間の透析を受けている糖尿病の61歳のアフリカ系アメリカ人の男性であった。PKMモデル設計の使用前、6ヶ月間、3ヶ月間、および1ヶ月間の平均血清Pは、それぞれ、7.6、7.8および7.7mg/dLであった。これらの値はすべて、推奨ガイドライン3.5〜5.5mg/dL外である。PKMモデル設計の使用前、6ヶ月間の平均血清Caは8.6mg/dLであり、これは、推奨ガイドライン8.4〜9.5mg/dLの範囲内である。試験前の6ヶ月間において、患者2に1日6錠のPhosLo(登録商標)錠剤を処方した。1ヶ月に1回6ヶ月間(試験0ヶ月〜第5ヶ月)、PKMモデルの入力値を収集し、推奨結合剤処方および透析液のカルシウム濃度を計算した。図9に示されるように、試験期間中、血清Pレベルを推奨ガイドラインに下げるため、患者2の結合剤処方を、PhosLo(登録商標)丸剤1日12粒、次いで15粒に増やした。さらに、図10に示されるように、カルシウム吸収の増大を回避するため、透析液のカルシウム濃度を2.25から2.0meq/Lに下げた。6ヶ月の試験期間で、平均血清Pは5.9mg/dLであり、平均血清Caは9.3mg/dLであった。目標ガイドラインには適さなかったが、平均血清Pは22%低下した。平均血清Caは試験期間中、推奨ガイドラインの範囲内であった。試験の最後の3ヶ月間での平均血清Pは5.3mg/dLであった。試験において観察を継続すると、おそらく、継続して推奨ガイドライン内の血清P値がもたらされよう。
患者3は、22ヶ月間の透析を受けている糖尿病の72歳の白人女性であった。PKMモデル設計の使用前、6ヶ月間、3ヶ月間、および1ヶ月間の平均血清Pは、それぞれ、6.2、6.6、および6.8mg/dLであった。これらの値はすべて、推奨ガイドライン3.5〜5.5mg/dL外である。PKMモデル設計の使用前、6ヶ月間の平均血清Caは8.1mg/dLであり、これは、推奨ガイドライン8.4〜9.5mg/dLよりも低かった。図11に示されるように、試験前の6ヶ月間において、患者3を1日6錠のPhosLo(登録商標)錠剤を処方した。1ヶ月に1回7ヶ月間(試験0ヶ月〜第6ヶ月)、PKMモデルの入力値を収集し、推奨結合剤処方および透析液のカルシウム濃度を計算した。試験期間中、患者1の結合剤処方を1日6粒のPhosLo (登録商標)丸剤に維持した。図12に示されるように、透析液のカルシウム濃度を3.0から2.5meq/Lに下げた。6ヶ月の試験期間で、平均血清Pは5.3mg/dLであり、平均血清Caは9.0mg/dLであった。血清PおよびCaは両方とも、試験期間中、推奨ガイドラインの範囲内であった。リン結合剤投与量は増やさなかったが、血清リン濃度の低下は、試験プログラムによって提供されるさらなる教育およびモニタリングの結果、食事および処方に対する患者の意識の増大によるものであり得る。
患者4は、40ヶ月間の透析を受けている糖尿病の63歳の白人男性であった。PKMモデル設計の使用前、6ヶ月間、3ヶ月間、および1ヶ月間の平均血清Pは、それぞれ、5.9、6.2、および7.0mg/dLであった。これらの値はすべて、推奨ガイドライン3.5〜5.5mg/dL外である。PKMモデル設計の使用前、6ヶ月間の平均血清Caは8.9mg/dLであり、これは、推奨ガイドライン8.4〜9.5mg/dLの範囲内である。試験前の6ヶ月間において、患者4に1日12錠のPhosLo(登録商標)錠剤を処方した。1ヶ月に1回6ヶ月間(試験0ヶ月〜第5ヶ月)、PKMモデルの入力値を収集し、推奨結合剤処方および透析液のカルシウム濃度を計算した。図13に示されるように、試験期間中、患者4の結合剤処方を、血清Pレベルを推奨ガイドラインの範囲内に下げる試みにおいて、PhosLo(登録商標)丸剤1日12粒から21粒に一定に増大させた。さらに、図14に示されるように、カルシウム吸収の増大を回避するため、透析液のカルシウム濃度を2.25から2.0meq/Lに下げた。6ヶ月の試験期間で、平均血清Pは6.6mg/dLであり、平均血清Caは8.9mg/dLであった。血清Caは試験期間中、推奨されガイドラインの範囲内であった;しかしながら、血清Pは推奨範囲に達しなかった。PKMモデルにより、患者の血清リン濃度を低下させるためのリン結合剤投与量が示唆され得るが、患者がこの処方または推奨される食事に従わなければ、血清リン濃度は低下しない。
[1]a)所望の濃度範囲内である患者の透析前血清リン濃度が達成されるとともに、患者の透析前血清リン濃度が所望の濃度範囲内である場合は、透析治療によって除去されるリンの量の変化を考慮してリン結合剤の投与量を決定する工程;
b)全透析サイクルでの所望の正味カルシウム蓄積をもたらす透析液のカルシウム濃度を決定する工程;および
c)工程b)で決定された濃度に基づいたカルシウム濃度を含む透析液を伴う患者を透析する工程
を含む、所望の濃度範囲内の透析前血清リン濃度が達成されるとともに、所望の正味カルシウム蓄積が達成される、透析治療を受けている患者に対するリン結合剤の投与量の決定方法。
[2]患者が、腎機能不全、腎不全、腎臓疾患、リン酸過剰血症、高カルシウム血症、低カルシウム血症、末期腎疾患、および癌からなる群より選択される少なくとも1つの疾患または状態を有する、[1]記載の方法。
[3]透析液のカルシウム濃度を全透析サイクルでのカルシウム質量バランスから決定する、[1]記載の方法。
[4]所望の正味カルシウム蓄積がほぼゼロである、[3]記載の方法。
[5]患者の透析前血清リン濃度の所望の範囲が約3.5mg/dL〜約5.5mg/dLである、[1]記載の方法。
[6]ある透析治療から次の透析治療への透析液のカルシウム濃度の変化におけるさらなる患者の安全性考慮を考慮することにより透析液のカルシウム濃度を決定する、[1]記載の方法。
本発明は、望ましい正味のカルシウム蓄積を達成しながらも望ましい濃度範囲内の透析前血清リン濃度を達成するための、透析治療を受けている患者に対するリン酸塩結合剤の投与量を決定する方法に関する。該方法は、患者の透析前血清リン濃度が望ましい範囲内にある場合に、透析治療により除去されるリンの量の変化を考慮(account for)しながら、望ましい濃度範囲内にある患者の透析前血清リン濃度を達成するリン酸塩結合剤の投与量を決定する工程、完全透析サイクルの経過時に望ましい正味のカルシウムの蓄積を生じる透析液カルシウム濃度を決定する工程、および該決定に基づくカルシウム濃度を含む透析液で患者を透析する工程を含む。いくつかの態様において、患者は、腎機能不全、腎不全、腎臓病、高リン血症、高カルシウム血症、低カルシウム血症、末期腎不全および癌からなる群より選択される少なくとも1つの疾患または状態を有する。
〔1〕i)患者のC_P_0がゼロ〜5.5mg/dLである場合、患者に対するリン酸塩結合剤の最初の投与量を維持すること;または
ii)患者のC_P_0が5.5mg/dL以上である場合、患者に対するリン酸塩結合剤の新たな推奨投与量N_PL_RECを得ること、ここで、該新たな推奨投与量は、等式:
(式中、P_diは、患者の食事によるリンの摂取量であり、nP_HD_dは、透析によって除去される新たな1日平均リン量である)
を使用して得られ得る、
によって、患者の透析前血清リン濃度C_P_Oに基づいて患者に対するリン酸塩結合剤の投与量を決定する工程
を含む、透析治療を受け、かつリン酸塩結合剤の最初の投与量を投与されている患者において、所望の濃度範囲内の透析前血清リン濃度が達成されるとともに、所望の正味カルシウム蓄積が達成されるのに必要なリン酸塩結合剤の投与量の決定方法であって、該患者は、全透析サイクルの間に所望の正味カルシウム蓄積をもたらすカルシウム濃度を含む透析液での透析治療に供されている、リン酸塩結合剤の投与量の決定方法、
〔2〕患者が、腎機能不全、腎不全、腎臓疾患、高リン酸塩血症、高カルシウム血症、低カルシウム血症、末期腎疾患、および癌からなる群より選択される少なくとも1つの疾患または状態を有する、〔1〕記載の方法、
〔3〕所望の正味カルシウム蓄積がほぼゼロである、〔1〕記載の方法、
〔4〕患者の透析前血清リン濃度の所望の範囲が、約3.5mg/dL〜約5.5mg/dLである、〔1〕記載の方法、
〔5〕1の透析治療から次の透析治療において、患者のさらなる安全性を考慮して、透析治療で使用される透析液のカルシウム濃度が、以下:
a) nC_Ca_dial≦2.125mEq/Lの場合、Dial_Ca=2.0mEq/L、
b) 2.126mEq/L≦nC_Ca_dial≦2.374mEq/Lの場合、Dial_Ca=2.25mEq/L、または
c) nC_Ca_dial≧2.375mEq/Lの場合、Dial_Ca=2.5mEq/L
(式中、nC_Ca_dialは、リン酸塩結合剤からの患者のカルシウム摂取を考慮に入れた透析液中のカルシウム濃度であり、Dial_Caは、使用される透析液のカルシウム濃度である)、
から選択される、〔1〕記載の方法
に関する。
本発明の方法を使用する、定期的な透析治療を受けている患者のリンおよびカルシウム代謝の管理における主要な工程は、カルシウムの蓄積を調節し、血管石灰化および死亡を抑制するために、典型的に:(1) 透析前の患者の血清濃度が望ましい濃度範囲内にある場合に、透析治療により除去されるリンの量の変化を考慮しながら、望ましい濃度範囲内にある患者の透析前血清リン濃度を達成し得る、例えばカルシトリオール、Hectorol(登録商標)またはZemplar(登録商標)などのビタミンD3アナログの患者の投与量および例えば酢酸カルシウム(例えばPhosLo(登録商標)(667mg用量、Fresenius Medical Care, Waltham, MA))もしくは炭酸カルシウムもしくは塩酸セベラマー(例えばRenagel(800mg用量、Genzyme Corp., Cambridge, MA))またはそれらの組合せなどのリン酸塩結合剤の患者の投与量を与えた患者のカルシウムおよびリンの吸収の定量的な評価を含む、患者のカルシウムおよびリンの透析間の取り込みを定量的に評価すること、(2) 完全透析サイクル経過時の患者の望ましいカルシウム物質収支を決定すること、(3) 透析中カルシウム物質収支を計算すること、(4) 透析中リン物質収支を計算すること、ならびに(5) リン動態モデル(PKM)を用いて、完全透析サイクル経過時に望ましいカルシウム物質収支を達成するために透析治療に使用される透析液の望ましいカルシウム濃度を決定することを含む。
P_di = (-P_HD_d / 0.75) + 25* N_PL + (186* Ln(Kru)+72)
(13)
から求めることができ、式中、典型的にmgで測定されるP_HD_dは、血液透析治療により除去されるリンの量であり、Kruは、患者の残存腎機能による尿素(residual renal clearance of urea)であり、N_PLは、患者に最初に処方されたPhosLo(登録商標)リン酸塩結合剤丸薬(667mg用量)の数である。PhosLo(登録商標)は典型的に、1丸薬当たり25mgのリンを除去する。残存腎機能による尿素Kruは、透析治療と透析治療の間に回収された尿の容量、尿BUN濃度および透析治療前後の血清BUN濃度の測定から計算できる。
nCa_HD_D = -(nCa_abs_tx + Avg_Ca_HD_C)+Phys_Ca_Acc
(25)
から得られ得、式中、nCa_abs_tx(典型的に単位mgで測定)は、各治療間に患者によって吸収されたカルシウムの量であり、Avg_Ca_HD_C(典型的に単位mgで測定)は、限外濾過によって対流的に除去する平均カルシウムの量であり、Phys_Ca_Acc(典型的に単位mgで測定)は、患者の系にカルシウムを付加するか減らすかのいずれかを必要とする医師が患者に対して処方し得る正味カルシウム蓄積である。上記のように、ほとんどの患者で正味カルシウム蓄積はほぼゼロである。限外濾過によって対流的に除去する平均カルシウムの量は、最初にCa_HD_Cに設定され、等式10から計算され、患者が充分な回数の血液透析治療を受けた後、先の3ヶ月間でのCa_HD_Cの平均からAvg_Ca_HD_Cを得る。
nCa_abs_tx = nCa_abs * 7/N_tx
(26)
から得られ得、式中、nCa_abs(典型的に単位mgで測定)は、リン酸塩結合剤処方を含む患者によって吸収された全カルシウム量であり、
nCa_abs =(16.64 * ln(C_D3)+19.5)* ln(Ca_Di+nCa_PL)- 38.8 * ln(C_D3)- 216
(27)
から得られ得、式中、C_D3(典型的に単位pg/L(ピコグラム/リットル)で測定)は、活性ビタミンD3の血清濃度であり、Ca_Di(典型的に単位mg/日で測定)は、患者の食事からのカルシウム摂取であり、nCa_PL(典型的に単位mgで測定)は、リン酸塩結合剤の新しい処方投与量からの患者のカルシウム取込量である。
nCa_PL = 169 * N_PL
(31)
から得られ得、式中、N_PLは、患者に処方されたPhosLo(登録商標)丸剤の数である。
nC_Ca_dial = 1.12 *(nCa_HD_D /(D_Ca *(1-Q_f/Q_pe))+nC_iCa_m)/2.0039
(32)
から得られ得、式中、nCa_HD_Dは等式25から得られ、nC_iCa_mは、新たな平均血清イオン化カルシウム濃度であり、
nC_iCa_m = nC_iCa_t -((Avg_C_iCa_0 - nC_iCa_t)/(0.012 * T))*(exp(-0.012 * T)- 1) (33)
から得られ得、式中、nC_iCa_t(典型的に単位mg/dLで測定)は、治療後イオン化カルシウムの新たな血清濃度であり、Avg_C_iCa_0(典型的に単位mg/dLで測定)は、イオン化カルシウムの平均治療前血清濃度である。最初に、イオン化カルシウムの平均治療前血清濃度は、治療前に測定された患者の測定されたイオン化カルシウムの治療前血清濃度であるC_iCa_0に設定される。患者が充分な回数の血液透析治療を受けた後、先の3ヶ月でのC_iCa_0の平均からAvg_C_iCa_0を得る。
患者3は、22ヶ月間の透析を受けている糖尿病の72歳の白人女性であった。PKMモデル設計の使用前、6ヶ月間、3ヶ月間、および1ヶ月間の平均血清Pは、それぞれ、6.2、6.6、および6.8mg/dLであった。これらの値はすべて、推奨ガイドライン3.5〜5.5mg/dL外である。PKMモデル設計の使用前、6ヶ月間の平均血清Caは8.1mg/dLであり、これは、推奨ガイドライン8.4〜9.5mg/dLよりも低かった。図11に示されるように、試験前の6ヶ月間において、患者3を1日6錠のPhosLo(登録商標)錠剤を処方した。1ヶ月に1回7ヶ月間(試験0ヶ月〜第6ヶ月)、PKMモデルの入力値を収集し、推奨結合剤処方および透析液のカルシウム濃度を計算した。試験期間中、患者1の結合剤処方を1日6粒のPhosLo (登録商標)丸剤に維持した。図12に示されるように、透析液のカルシウム濃度を3.0から2.5meq/Lに下げた。6ヶ月の試験期間で、平均血清Pは5.3mg/dLであり、平均血清Caは9.0mg/dLであった。血清PおよびCaは両方とも、試験期間中、推奨ガイドラインの範囲内であった。リン酸塩結合剤投与量は増やさなかったが、血清リン濃度の低下は、試験プログラムによって提供されるさらなる教育およびモニタリングの結果、食事および処方に対する患者の意識の増大によるものであり得る。
患者4は、40ヶ月間の透析を受けている糖尿病の63歳の白人男性であった。PKMモデル設計の使用前、6ヶ月間、3ヶ月間、および1ヶ月間の平均血清Pは、それぞれ、5.9、6.2、および7.0mg/dLであった。これらの値はすべて、推奨ガイドライン3.5〜5.5mg/dL外である。PKMモデル設計の使用前、6ヶ月間の平均血清Caは8.9mg/dLであり、これは、推奨ガイドライン8.4〜9.5mg/dLの範囲内である。試験前の6ヶ月間において、患者4に1日12錠のPhosLo(登録商標)錠剤を処方した。1ヶ月に1回6ヶ月間(試験0ヶ月〜第5ヶ月)、PKMモデルの入力値を収集し、推奨結合剤処方および透析液のカルシウム濃度を計算した。図13に示されるように、試験期間中、患者4の結合剤処方を、血清Pレベルを推奨ガイドラインの範囲内に下げる試みにおいて、PhosLo(登録商標)丸剤1日12粒から21粒に一定に増大させた。さらに、図14に示されるように、カルシウム吸収の増大を回避するため、透析液のカルシウム濃度を2.25から2.0meq/Lに下げた。6ヶ月の試験期間で、平均血清Pは6.6mg/dLであり、平均血清Caは8.9mg/dLであった。血清Caは試験期間中、推奨されガイドラインの範囲内であった;しかしながら、血清Pは推奨範囲に達しなかった。PKMモデルにより、患者の血清リン濃度を低下させるためのリン酸塩結合剤投与量が示唆され得るが、患者がこの処方または推奨される食事に従わなければ、血清リン濃度は低下しない。
[1]a)所望の濃度範囲内である患者の透析前血清リン濃度が達成されるとともに、患者の透析前血清リン濃度が所望の濃度範囲内である場合は、透析治療によって除去されるリンの量の変化を考慮してリン酸塩結合剤の投与量を決定する工程;
b)全透析サイクルでの所望の正味カルシウム蓄積をもたらす透析液のカルシウム濃度を決定する工程;および
c)工程b)で決定された濃度に基づいたカルシウム濃度を含む透析液を伴う患者を透析する工程
を含む、所望の濃度範囲内の透析前血清リン濃度が達成されるとともに、所望の正味カルシウム蓄積が達成される、透析治療を受けている患者に対するリン酸塩結合剤の投与量の決定方法。
[2]患者が、腎機能不全、腎不全、腎臓疾患、リン酸過剰血症、高カルシウム血症、低カルシウム血症、末期腎疾患、および癌からなる群より選択される少なくとも1つの疾患または状態を有する、[1]記載の方法。
[3]透析液のカルシウム濃度を全透析サイクルでのカルシウム質量バランスから決定する、[1]記載の方法。
[4]所望の正味カルシウム蓄積がほぼゼロである、[3]記載の方法。
[5]患者の透析前血清リン濃度の所望の範囲が約3.5mg/dL〜約5.5mg/dLである、[1]記載の方法。
[6]ある透析治療から次の透析治療への透析液のカルシウム濃度の変化におけるさらなる患者の安全性考慮を考慮することにより透析液のカルシウム濃度を決定する、[1]記載の方法。
Claims (5)
- i)患者のC_P_0がゼロ〜5.5mg/dLである場合、患者に対するリン結合剤の最初の投与量を維持すること;または
ii)患者のC_P_0が5.5mg/dL以上である場合、患者に対するリン酸塩結合剤の新たな推奨投与量N_PL_RECを得ること、ここで、該新たな推奨投与量は、等式:
(式中、P_diは、患者の食事によるリンの摂取量であり、nP_HD_dは、透析によって除去される新たな1日平均リン量である)
を使用して得られ得る、
によって、患者の透析前血清リン濃度C_P_Oに基づいて患者に対するリン結合剤の投与量を決定する工程
を含む、透析治療を受け、かつリン結合剤の最初の投与量を投与されている患者において、所望の濃度範囲内の透析前血清リン濃度が達成されるとともに、所望の正味カルシウム蓄積が達成されるのに必要なリン結合剤の投与量の決定方法であって、該患者は、全透析サイクルの間に所望の正味カルシウム蓄積をもたらすカルシウム濃度を含む透析液での透析治療に供されている、リン結合剤の投与量の決定方法。 - 患者が、腎機能不全、腎不全、腎臓疾患、高リン酸塩血症、高カルシウム血症、低カルシウム血症、末期腎疾患、および癌からなる群より選択される少なくとも1つの疾患または状態を有する、請求項1記載の方法。
- 所望の正味カルシウム蓄積がほぼゼロである、請求項1記載の方法。
- 患者の透析前血清リン濃度の所望の範囲が、約3.5mg/dL〜約5.5mg/dLである、請求項1記載の方法。
- 1の透析治療から次の透析治療において、患者のさらなる安全性を考慮して、透析治療で使用される透析液のカルシウム濃度が、以下:
a) nC_Ca_dial≦2.125mEq/Lの場合、Dial_Ca=2.0mEq/L、
b) 2.126mEq/L≦nC_Ca_dial≦2.374mEq/Lの場合、Dial_Ca=2.25mEq/L、または
c) nC_Ca_dial≧2.375mEq/Lの場合、Dial_Ca=2.5mEq/L
(式中、Dial_Caは、使用される透析液のカルシウム濃度である)、
から選択される、請求項1記載の方法。
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