JP2015038089A - 食事性グルテンを消化するための酵素併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
コムギ、オオムギ、およびライムギに存在する一般的な食事性タンパク質であるグルテンを摂取すると、感受性のある個体において、現在セリアックスプルーと呼ばれる疾患が引き起こされることが、1953年に初めて認められた。グルテンは、グルタミンおよびプロリンに富むグルテニン分子ならびにプロラミン分子の複合混合物であり、疾患誘導の原因となっているように思われる。感受性のある個体がこのようなタンパク質を摂取すると、ペプチドおよび他の栄養分の効率的かつ広範囲の最終消化を担うことが知られている、通常は豪華な敷物のような小腸上皮層が平らになる。セリアックスプルーの臨床症状には、疲労、慢性下痢、栄養分の吸収不良、体重減少、腹部膨満、貧血、ならびに骨粗鬆症および腸の悪性腫瘍(リンパ腫および癌腫)が発症するリスクの大幅な上昇が含まれる。この疾患の発症率は欧州人口の200人に約1人である。
主な食事性タンパク質のうち、グルテンはプロリン残基を約15%、およびグルタミン残基を35%含有する点で独特である。プロリンおよびグルタミンの含有率が高いために胃酵素および膵臓酵素によるタンパク質分解が阻止され、その結果、セリアックスプルー患者および疱疹状皮膚炎患者に対して毒性のある、長いオリゴペプチドが小腸に蓄積する。プロリン特異的エンドプロテアーゼおよびグルタミン特異的エンドプロテアーゼはしばしばグルテナーゼと呼ばれ、タンパク質分解に耐性のあるグルテンエピトープを解毒する能力があるために、セリアックスプルーおよび疱疹状皮膚炎の治療薬剤として有用なことが示されている。
材料および方法
材料:全粒コムギパン(Alvarado St Sprouted Whole Wheat Bread)は、Alvarado St Bakery (Rohnert Park, CA)から入手した。ペプシンは、American Laboratories(Omaha, NE)から入手した。トリプシン(ウシ膵臓由来, T4665)、α-キモトリプシン(II型, ウシ膵臓由来, C4129)、エラスターゼ(ブタ膵臓由来, E7885)、およびカルボキシペプチダーゼA(II型, ウシ膵臓由来, C-0386)は、Sigma(St. Louis, MO)から入手した。PEPの発色アッセイ基質(Z-Gly-Pro-p-ニトロアニリド)およびEP-B2の発色アッセイ基質(Z-Phe-Arg-pNA)はBachem(Torrance, CA)から入手した。動物試験において使用した材料は全て、食品等級またはそれ以上のものであった。バンコマイシンはSigmaから入手した。他の試薬は全て、食品等級または試薬等級であった。
全粒コムギパンのインビトロ消化:個々のグルテナーゼ療法の効力と、配合グルテナーゼ療法の効力を評価するために、材料および方法の項において詳述したプロトコールに従って、全粒コムギパンをインビトロ消化した。消化物は、HPLC分析、間接的競合ELISA、およびT細胞増殖アッセイを用いて分析した。模擬胃内条件下でのパンのインビトロ消化は、未調理のホールグルテン(whole gluten)のインビトロ消化とは異なる。ホールグルテンの場合、タンパク質の大部分は模擬胃内条件下で溶解する。対照的に、パンに含まれるタンパク質を溶解するには、酸およびペプシンだけでは不十分であり、グルテンタンパク質を完全に可溶化するには膵臓酵素が必要である。
様々なインビトロ全粒コムギパン消化物に対するIC50値を示した。消化は全て模擬胃内条件下で60分間行った。結果は、ペプシン対照およびEP-B2(30単位)消化物を除いて、2回の実験 (それぞれ、同じことを3回行った)の平均値として示す。これらの条件については、複数の消化物(ペプシンの場合、n=2;EP-B2(30単位)の場合、n=3)を試験し、全ての結果を平均した(±1 SD)。「グリアジンエピトープ(%)」は、ペプシン対照と比べた、試料中のエピトープ(すなわち、市販のポリクローナル抗グリアジン抗血清が認識する配列)の存在量に相当する。値は、ペプシン対照におけるグリアジンエピトープレベルを100%と規定することによって計算する。
用量比の選択
用量比の変更試験では、比活性が5500単位/mgのプロEP-B2ロット、および比活性が1270単位/mgのSC-PEPロットを使用した。これは酵素活性比4:1に対応する。2つの酵素の相乗作用活性を証明し、臨床研究のための適切な決まった用量比を確立するために、様々な量の酵素を全粒コムギパンに添加した。実験は全て模擬胃内条件下で行った(すなわち、パン1gを、0.6mg/mLのペプシンおよび適量の酵素を含有する0.01NのHCl 6.67mLと、37℃で10〜60分間インキュベートした)。試料は、グルテンの胃腸加水分解によって放出されたペプチドの全スペクトルを分離するように最適化された条件下で、逆相HPLCによって分析した。これらの分析条件下で、ほとんどの免疫毒性ペプチドは12分超の保持時間で溶出した。例えば、9残基、11残基、12残基、14残基、21残基、および28残基からなる代表的な抗原性オリゴペプチドは、それぞれ、12.5分、18.5分、21.5分、22.5分、および22分で溶出する。25分での広いピークは、さらに長いグルテン由来ペプチド(30残基を超える)を含んでいる。例えば、免疫原性の高い33マーのペプチドは25分で溶出した。従って、HPLCトレーシングにおいて、グルテンが徐々に解毒されるのにつれて12〜26分の間の曲線下面積は減少するのに対して、グルテンが解毒されるのにつれて2〜10分の間の曲線下面積は増加した。
[本発明1001]
グルテン毒性の解毒において、相乗作用活性をもたらす比で有効量のグルタミンエンドプロテアーゼおよびプロリルエンドペプチダーゼを含む、グルテン解毒のための酵素組成物。
[本発明1002]
グルタミンエンドプロテアーゼが、システインエンドプロテアーゼB,アイソフォーム2(EP-B2)である、本発明1001記載の酵素組成物。
[本発明1003]
グルタミンエンドプロテアーゼが、EP-B2に由来するプロ酵素である、本発明1002記載の酵素組成物。
[本発明1004]
プロリルエンドペプチダーゼが、スフィンゴモナス-カプスラタ(Sphingomonas capsulata)プロリルエンドペプチダーゼ(SC-PEP)である、本発明1002記載の酵素組成物。
[本発明1005]
EP-B2:SC-PEPの比が、比活性で約10:1〜約1:10である、本発明1004記載の酵素組成物。
[本発明1006]
EP-B2:SC-PEPの比が、比活性で約5:1〜約1:5である、本発明1005記載の酵素組成物。
[本発明1007]
EP-B2:SC-PEPの比が、比活性で約5:1〜約2:1である、本発明1005記載の酵素組成物。
[本発明1008]
EP-B2:SC-PEPの比が、比活性で約4:1〜約5:3である、本発明1005記載の酵素組成物。
[本発明1009]
薬学的に許容される賦形剤を含む単位用量で処方される、本発明1005記載の酵素組成物。
[本発明1010]
単位用量が、1mg〜2000mgの酵素を含む、本発明1009記載の酵素組成物。
[本発明1011]
グルテンを含有する食料と、グルテン毒性の解毒において相乗作用活性をもたらす比の有効量のグルタミンエンドプロテアーゼおよびプロリルエンドペプチダーゼとを接触させる工程を含む、グルテンを解毒する方法。
[本発明1012]
グルタミンエンドプロテアーゼが、システインエンドプロテアーゼB,アイソフォーム2(EP-B2)である、本発明1011記載の方法。
[本発明1013]
グルタミンエンドプロテアーゼが、EP-B2に由来するプロ酵素である、本発明1012記載の方法。
[本発明1014]
プロリルエンドペプチダーゼが、スフィンゴモナス-カプスラタ プロリルエンドペプチダーゼ(SC-PEP)である、本発明1012記載の方法。
[本発明1015]
EP-B2:SC-PEPの比が、比活性で約10:1〜約1:10である、本発明1014記載の方法。
[本発明1016]
接触させる工程が、インビボで行われる、本発明1011記載の方法。
[本発明1017]
グルテンを含有する食料の前に、またはグルテンを含有する食料と同時に、有効量が、インビボで投与される、本発明1016記載の方法。
[本発明1018]
有効量が、経口投与される、本発明1017記載の方法。
[本発明1019]
接触させる工程が、インビトロで行われる、本発明1011記載の方法。
Claims (19)
- グルテン毒性の解毒において、相乗作用活性をもたらす比で有効量のグルタミンエンドプロテアーゼおよびプロリルエンドペプチダーゼを含む、グルテン解毒のための酵素組成物。
- グルタミンエンドプロテアーゼが、システインエンドプロテアーゼB,アイソフォーム2(EP-B2)である、請求項1記載の酵素組成物。
- グルタミンエンドプロテアーゼが、EP-B2に由来するプロ酵素である、請求項2記載の酵素組成物。
- プロリルエンドペプチダーゼが、スフィンゴモナス-カプスラタ(Sphingomonas capsulata)プロリルエンドペプチダーゼ(SC-PEP)である、請求項2記載の酵素組成物。
- EP-B2:SC-PEPの比が、比活性で約10:1〜約1:10である、請求項4記載の酵素組成物。
- EP-B2:SC-PEPの比が、比活性で約5:1〜約1:5である、請求項5記載の酵素組成物。
- EP-B2:SC-PEPの比が、比活性で約5:1〜約2:1である、請求項5記載の酵素組成物。
- EP-B2:SC-PEPの比が、比活性で約4:1〜約5:3である、請求項5記載の酵素組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤を含む単位用量で処方される、請求項5記載の酵素組成物。
- 単位用量が、1mg〜2000mgの酵素を含む、請求項9記載の酵素組成物。
- グルテンを含有する食料と、グルテン毒性の解毒において相乗作用活性をもたらす比の有効量のグルタミンエンドプロテアーゼおよびプロリルエンドペプチダーゼとを接触させる工程を含む、グルテンを解毒する方法。
- グルタミンエンドプロテアーゼが、システインエンドプロテアーゼB,アイソフォーム2(EP-B2)である、請求項11記載の方法。
- グルタミンエンドプロテアーゼが、EP-B2に由来するプロ酵素である、請求項12記載の方法。
- プロリルエンドペプチダーゼが、スフィンゴモナス-カプスラタ プロリルエンドペプチダーゼ(SC-PEP)である、請求項12記載の方法。
- EP-B2:SC-PEPの比が、比活性で約10:1〜約1:10である、請求項14記載の方法。
- 接触させる工程が、インビボで行われる、請求項11記載の方法。
- グルテンを含有する食料の前に、またはグルテンを含有する食料と同時に、有効量が、インビボで投与される、請求項16記載の方法。
- 有効量が、経口投与される、請求項17記載の方法。
- 接触させる工程が、インビトロで行われる、請求項11記載の方法。
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