JP2014530643A - 透析液の吸着剤および化学的再生 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般的に、使用済み透析溶液を再生するシステムおよび方法に関する。本発明はさらに、透析の間に使用済み透析溶液を継続的に再生するシステムおよび方法に関する。本発明はさらに、イオン交換カートリッジおよび／または吸着カートリッジと併せて化学的物理的な分離器を使用することをさらに含む、透析を実施するシステムおよび方法に関する。

Description

本出願は、2011年8月18日に提出された先の米国仮特許出願第61/524,793号の米国特許法第119条(e)項に基づく利益を主張し、該出願の全体は参照により本明細書に組み込まれる。

透析は、腎不全または腎機能障害の結果として身体の血液および組織に蓄積する、老廃物、毒素（尿素、クレアチニンおよび尿酸など）及び余分な流体を除去する治療である。透析治療は、腎不全を患っている者または腎機能が低下している者にとって重大な意味を持つが、それは、ヒトは腎臓が提供する濾過機能なしでは生存し続けられないためである。

血液透析は、血液透析機を使用して体外で患者の血液から毒素を濾過する透析治療の一種である。血液透析機は、一般的に、コンピュータ、流体ポンプ、血液ライン、透析液ライン、透析器、および治療毎に使用される大量の透析溶液を廃棄するためのドレインラインを含む。患者の循環系は、カテーテルまたはフィステル針を介して血液透析機に接続され、患者の血液は、血液透析機を通して連続的に給送される。血液は、血液透析機内の半透膜を含む透析器を通る。半透膜は、一方の側にある血液を他方の側にある透析溶液から分離する。透析機は、老廃物、毒素、および余分な水を血液から除去してから、血液を患者に戻して再注入する。老廃物および毒素は、半透膜を通して血液から透析溶液へと移行し、そして、その透析溶液は廃棄される。ほとんどの血液透析機で、１回の透析治療の間に大量の透析液、即ち約９０〜１２０リットルの透析液が使用される。使用済み透析液または使用済み透析液はその後、廃棄される。血液透析治療は、一般的に、臨床医の監督下でサービスセンターにおいて週に３〜４回実施される。１回の治療には約４〜６時間要し、大量の透析溶液の供給または継続的な給水源を必要とする。使用済みの透析液は一般的に廃棄される。

腹膜透析は、別の種類の透析治療であり、グルコースまたはデキストロースおよび他の電解質を含有する透析溶液を腹膜腔に導入して透析溶液がある期間の間滞留させることによって、毒素および余分な水が患者の血液および器官から濾過される。腹腔は、血液中の尿素および他の毒素が透析溶液へと移行する、例外的な血液供給を有する。患者は、あらかじめ準備された透析溶液を使用するか、または自宅で精製した水を使用して透析溶液を準備する。腹膜透析治療は、一般的に、患者の自宅で毎日、実施され、治療毎に１０〜１５リットルの透析液を要する。使用済み透析液は一般的に廃棄される。

連続的携行式腹膜透析（CAPD:Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis）および連続的周期的腹膜透析（CCPD:Continuous Cycling Peritoneal Dialysis）は、２つの種類の腹膜透析であり、透析溶液がある期間の間、腹膜に滞留できるようにする。CAPDおよびCCPDの間、透析溶液は腹膜に導入され、ある期間の後、透析溶液は排出され、そして廃棄される。その後、新しい透析溶液が腹膜に導入される。各治療の間、上述したように、充填、排出および滞留のシーケンスが繰り返される。CAPDでは、充填、滞留および排出は手動で行われる。CCPCでは、充填、滞留および排出は機械によって行われる。

別の種類の腹膜透析は連続性注入腹膜透析（CFPD:Continuous Flow Peritoneal Dialysis）である。CFPDの間、透析溶液は、２つの分離したカテーテルまたは二重管カテーテルを使用し、流出カテーテルを締めた状態で流入カテーテルを通して腹膜に導入される。所望の充填量が達成されると、流出カテーテルが開かれ、透析溶液が腹膜を通って継続的に給送されるように流入量および流出量が比較的一定に維持される。CFPDは、典型的には、高流量で行われ、非常に多量の透析溶液を要する。

血液透析および／または腹膜透析による使用済み透析溶液を再生するのに特定のデバイスを使用することが従来から知られている。例えば、Redy（商標）（REcirculating DYalysis）吸着剤システム（Blumenkrantzら、Artif Organs 3(3)：230〜236、1978）は、毒素および他の老廃物を透析溶液から除去する複数層を備える吸着剤カートリッジを含む。吸着剤カートリッジは、相当量の材料および層を要する。カートリッジ中の材料のほぼ半分はリン酸ジルコニウムであり、それがアンモニアを結合して除去する。

改善された透析システムを提供することが求められている。これは、１回の治療に必要とされる水または透析溶液の量を低減することによって、また、１回の治療に必要とされる吸着剤材料の量を低減することによって実現することができる。１回の透析治療は、透析溶液の大量供給または継続的な給水源を必要とする。血液透析を週３回受けている患者は、各週当たり約２７０〜３６０リットルの透析液を必要とする。腹膜透析を受けている患者は、各週当たり約７０〜１０５リットルを必要とする。

本発明は、透析液としても知られている透析溶液の使用済みのものを再生するシステムおよび方法を提供する。透析液再生システムは、透析液の使用を要するあらゆる透析システムに統合することができる。

本発明の１つの観点では、透析システムは、透析溶液が中を通ることができるように構成された吸着剤デバイスと、抽出器と、当該デバイスおよび抽出器と流体連通している流体ラインとを組み込んでいる。当該デバイスは、透析溶液が当該デバイスを通るにつれて、１以上の物質を透析溶液から除去するように適合されている。この抽出器は、透析溶液が抽出器を通るにつれて、１以上の物質を透析溶液から除去するように適合されている。

当該デバイスは、１以上の吸着剤カートリッジであることができる。吸着剤カートリッジ（複数可）は、水および／または使用済み透析溶液を精製できる材料の少なくとも１つの層を含む（あるいは別の形でカートリッジ内に存在する）ことができる。吸着剤カートリッジの層は、ナタ豆粉末（jack bean meal）、カプセル化したナタ豆粉末、架橋ナタ豆粉末又は他の安定化ウレアーゼ又はこれらの任意の組合せを含むことができる。１以上の吸着剤カートリッジは、これに加えて、含水酸化ジルコニウム、アニオン交換樹脂、活性炭又はこれらの任意の組合せの層を備えることができる。１以上の吸着剤カートリッジは、１以上のこの層を備えることができる。１以上の吸着剤カートリッジは、２つ以上の区画を含むことができる。

再生システムは第２のデバイスを更に含むことができる。この第２のデバイスは、１以上の吸着剤カートリッジであり得る。第２の吸着剤カートリッジは、含水酸化ジルコニウムまたはアニオン交換樹脂またはこれらの任意の組合せを、例えば１以上の層の形態で備えることができる。第２の吸着剤カートリッジの層は活性炭を含むことができる。第２の吸着剤カートリッジは２つ以上の区画を含むことができる。

抽出システムは、透析液中のアンモニアを抽出流体中の抽出分子（extracting molecule）に錯体化する液−液向流抽出器を備えることができる。抽出分子は、ホスフィン酸、カルボン酸又はリン酸、またはこれらの任意の組合せであることができる。抽出流体は、ノーパー１２、ウンデカン、植物油、変性植物油又はバイオディーゼルであることができる。抽出流体は、溶解したジ−２，４，４−トリメチルペンチルホスフィン酸を含有するバイオディーゼルであることができる。

本発明の他の態様、特徴および利点は、特許請求の範囲によって明らかになるであろう。

本発明の追加の特徴および利点は、一部は以下の説明に記載され、また一部は以下の説明によって明らかにか、あるいは本発明の実施によって習得される。本発明の目的および他の利点は、次の説明および添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素及び組合せを用いて実現され達成されるであろう。

上述の概要および以下の詳細な説明は両方とも、単に例示および説明のためのものであり、特許請求される本発明の更なる説明を提供することを意図するものであることを理解されたい。

本出願に組み込まれ、その一部を構成する添付図面は、本発明の特徴のいくつかを例証するものであり、説明と併せて本発明の原理を説明する役割を果たす。

本出願の一例による血液透析システムの概略図である。 本出願の一例による腹膜透析システムの概略図である。

本発明は、使用済み透析液を再生するためのモジュールを含む、透析システムおよび方法に関する。当該モジュールは、１つまたは複数の吸着剤カートリッジおよび液−液向流抽出器を使用して、尿素、リン酸塩および他の有機的な尿毒症毒素を使用済み透析液から除去する。詳細は後述するが、本発明は、血液透析および腹膜透析で使用した透析液の再生に有用である。本発明は、透析治療の間に透析液を継続的に再生するか、あるいは後に使用するために透析後の透析液を再生するのに使用することができる。本開示の目的のため、透析液は、血液透析または腹膜透析システムで有用な透析溶液を意味する。

本明細書に記載するシステムおよび方法は、個々の透析治療で使用される吸着剤および／または透析液（又は水）の量を低減することによって、透析に関連するコストを有利に低減することができる。別の利点は、このシステムおよび方法がより小さなカートリッジおよび／またはより少量の透析液（又は水）を使用することから、個々の透析治療で生成される生成物および包装廃棄物の量を低減することができる点である。

使用済み透析液を、ウレアーゼ源を含むカートリッジを通して送ることができる。選択肢として、使用済み透析液は、ナタ豆粉（jack bean meal）、カプセル化したナタ豆粉、架橋ナタ豆粉又は他の安定化ウレアーゼ、若しくはこれらの任意の組合せを含有するカートリッジを通して送ることができ、そして、１以上の層又はその他の形態でカートリッジ中に存在して、尿素をアンモニアおよび二酸化炭素に、もしくは炭酸アンモニウムに加水分解するか、又はアンモニアへの尿素のその他の加水分解的変換を行う。次に、アンモニアを含有する透析液は、液−液向流抽出器によって処理されて、アンモニアが除去される。抽出器は、透析液を含むアンモニアとは不混和性である抽出液（複数可）を含む。抽出液は、アンモニアを結合して使用済み透析液からアンモニアを（例えば、完全に、ほぼ完全に、実質的に、若しくは、存在するアンモニア全体の９５〜１００重量％、９６〜１００重量％、９７〜１００重量％又は９７〜９９．９重量％を除去するなどのように少なくとも一部を）除去する、ジ−２，４，４−トリメチルペンチルホスフィン酸などのような抽出剤を含有する。次に、使用済み透析液を、例えば、リン酸塩を除去するために含水酸化ジルコニウム（HZO）および／またはアニオン交換樹脂を含有する第２のカートリッジを通して送ることができる。HZOは、化学式 ZrO_２・ｎH_２O（例えば、酸化ジルコニウム水和物）、またはアニオン形態のZrO_２・nOH H^＋An⁻（Anは、アセテート又はクロライドなどの、HZOに付着したアニオン）を有することができる。アニオンがない場合、Zrに結合した様々な程度のO^２−、OH⁻およびH_２Oを含む、一部がオキソレート化した（oxolated）水酸化ジルコニウム、即ちZr(OH)_ｘO_ｙ（H_２O)_Zと考えることができる。第２のカートリッジがこの代わりに有機的な尿毒症毒素を除去する活性炭を含有するか、または、活性炭を第３のカートリッジに収容してもよい。最終カートリッジを通過した後、再生された透析液は再使用できる状態になっている。第２のカートリッジは、別個の層もしくは複数層に、HZOまたはアニオン交換樹脂と、活性化された活性炭の両方を含むことができる。

本明細書で使用するとき、「アンモニア」は、水酸化アンモニウム（NH_４ ^＋OH⁻）、又は、炭酸アンモニウム((NH_４ ^＋)_２CO_３ ^−２）、重炭酸アンモニウム（NH_４ ^＋HCO_３ ⁻）および塩化アンモニウム（NH_４ ^＋Cl⁻）などのようなアンモニウム塩を含む任意の形態である、非イオン性アンモニア（NH_３）およびアンモニウムイオン（NH_４ ^＋）の少なくとも１つを指す。

図１は、本発明の一例を含む例示的な血液透析システム１００を示す。Fresenius 2008Tなどの血液透析機（図示なし）は、血液および透析液の流量を制御し、透析プロセスを監視する。患者１１４は、血液ライン１１２、１１３を介して血液透析器１１１に結合される。血液は、カテーテルまたは他の任意の適切な血液アクセスデバイスを使用して、患者１１４から、血液入口１１２を通って透析器１１１へと流れ、血液出口１１３を通って出る。きれいな血液が患者に戻される。きれいな透析液が透析液入口１１５を通って透析器１１１に流入し、透析液出口１１６を通って出る。方向を指示する矢印によって示されるように、血液は透析液に対向する方向で流れる。透析器内の血流および透析液流は、血流が上から下に流れ、透析液が下から上に流れるように交換することができる。使用済み透析液１０１は、尿素をアンモニアまたは炭酸アンモニウムへと加水分解する物質を含有するカートリッジ１０２を通して送られる。次に、使用済み透析液１０１は抽出システム１１０によって処理されて、アンモニアが除去される。抽出システム１１０は、液−液向流抽出器１０３および熱交換器または熱循環器（heat cycler）１０５である。抽出器１０３は、使用済み透析液からアンモニアを除去するために、溶解した抽出分子を含有する溶媒を使用する。抽出分子はアンモニアと結合または錯体化する。熱循環器１０５は、アンモニアと錯体化した抽出分子を含有する溶媒を加熱し、錯体を破壊して抽出分子およびアンモニアを放出する。熱循環器によって提供される温度は１００℃以上、例えば、１２５℃以上（例えば、１００℃〜１７０℃、１００℃〜１５０℃、１１０℃〜１５０℃又は１１５℃〜１５０℃）である。本質的には、提供される熱は、抽出分子がアンモニアを放出する程度である。回収された抽出分子および溶媒を抽出器１０３に戻して再使用できる。使用済み透析液１０１は、抽出システム１１０を出て、リン酸塩および／または他の有機的な尿毒症毒素を除去する物質を含有するカートリッジ１０８を通して送ることができる。再生された透析液１０９を透析器１１１に戻して、透析治療を継続することができる。

カートリッジ１０２は、透析液が流体経路に沿って流れるにつれて透析液中の尿素をアンモニアへと有効に加水分解する任意の適切な量および任意の種類の物質を収容するハウジングを含む。この物質は廃棄可能であり、例えば、使用後にハウジングから除去され、新しい物質と交換され得る。この物質は再生可能であり、例えば、使用後に再使用のために処理され得る。この上記物質は、ナタ豆粉、カプセル化されたナタ豆粉、架橋ナタ豆粉、ナタ豆粉を含むアルミナ（酸化アルミニウム）もしくは他の安定化ウレアーゼ、またはそれらの任意の組合せである。

カートリッジ１０８は、透析液が流体経路に沿って流れるにつれて、透析液中のリン酸塩および他の有機的な尿毒症毒素を有効に除去する任意の適切な量および任意の種類の物質を収容するハウジングを含む。この物質は廃棄可能であり、例えば、使用後にハウジングから除去され、新しい物質と交換され得る。この物質は、活性炭、酸化ジルコニウム、および／または含水酸化ジルコニウムから選択される１又は複数の物質である。この物質は、含水酸化ジルコニウムおよび活性炭でもよい。リン酸塩を除去する物質は、アニオン交換樹脂でもよい。アニオン交換樹脂は再生可能であり、例えば、使用後に、再使用のために処理され得る。

カートリッジ１０２、１０８は、直列に配列できるし、または組み合わせて１つのカートリッジとすることができる。カートリッジ及び/又はカートリッジに収容された物質は、透析溶液中の尿素が抽出システムに先立ってアンモニアへと加水分解されるような任意の形態で配置できる。

抽出システム１１０は、液−液向流抽出器１０３および熱循環器１０５を含む。溶媒抽出としても知られている液−液抽出は、２つの異なる不混和性液体の１つの液相から別の液相へ物質を抽出するというものである。液体は、通常、水および有機溶媒である。抽出システムは、１つ、２つまたは３つ以上の抽出区画を備えることができる。使用済み透析液は、連続的な方法で複数の区画（使用される場合）を通過できる。複数の区画が使用される場合、溶媒および／または抽出分子は、同じでもよいし、異なってもよい。溶媒および抽出分子は、不混和性によって使用済み透析液から分離されるので、例えば、液体の比重によって一方を区画の頂部または底部から除去できる。

本発明では、液−液向流抽出器１０３は、使用済み透析液１０１からアンモニアを継続的に除去するために、２つの不混和性液体および１つの抽出分子を含む。抽出器１０３内の液体の一方は使用済み透析液１０１であり、他方の液体は抽出分子を含む溶媒である。使用済み透析液１０１は、溶解した水溶性塩を含む精製水である。使用済み透析液１０１は、それに加えて、スクロースまたはグルコースなどの浸透剤を含んでいてもよい。

抽出分子は、溶媒中に溶解した１つまたは複数のカチオン交換分子でありうる。抽出分子は、アンモニアと結合して錯体を形成し、アンモニアを使用済み透析液１０１から除去する。錯体化したアンモニア１０４を含む溶媒は、熱循環器１０５によって加熱されて錯体が破壊され、アンモニアが吐出され、溶媒中の抽出分子が再生される。抽出分子１０６を含有する溶媒は、使用済み透析液１０１からアンモニアを除去し続けるために、液−液向流抽出器１０３に戻される。吐出されたアンモニア１０７は、廃棄用に捕捉されるか、または商用などの他の目的に使用される。

抽出分子は、アンモニウムイオンとイオン対を形成し、且つ、熱的に分解してアンモニアを放出する特性を有する。抽出分子は、アンモニアの除去と抽出分子の再生を実施するのに必要な温度において熱的に安定である得る。抽出分子は、溶媒中に溶解でき、他のカチオンよりもアンモニアに結合しやすく、アンモニアを熱的に放出した後に容易に回収でき、かつ／または約３〜７のpKa値を有し得る。抽出分子は、ホスフィン酸、カルボン酸又はリン酸若しくはこれらの任意の組合せであるか、あるいはこれを含むものである。

抽出分子は、ジ−２，４，４−トリメチルペンチルホスフィン酸のようなジアルキルホスフィン酸であるか、又はこれを含むものである。組み合わされた逆抽出(stripping)／抽出プロセスにおいて廃水からアンモニアを除去するために、ジ−２，４，４−トリメチルペンチルホスフィン酸を液体カチオン交換体として使用することは、http：//escholarship.org/uc/item/2rc4q0b2から検索される、Poole, L.J.(2008)、「Novel Regenerated Solvent Extraction Processes for the Recovery of Carboxylic Acids or Ammonia from Aqueous Solutions Part II． Recovery of Ammonia from Sour Waters」、Lawrence Berkley National Laboratory、LBNL Paper LBL-28615に開示されており、この全体を、参照により本明細書に組み込む。

抽出分子は、α，α−ジ置換中鎖長カルボン酸であるか、あるいはこれを含むものである。カルボン酸のジ置換部分は、強電子求引性であり、塩素またはフッ素などの元素で置換されている。α炭素は、カルボキシル基に付着している一番目の炭素を指す。α，α−ジ置換は、２つのフッ素原子又は２つの塩素原子がα炭素に結合されるように、２つの置換原子を有するα炭素又はカルボキシル基に最も近い炭素を指す。これらの置換によってカルボン酸がより酸性になる。

抽出分子は、次の化学構造を有するジアルキルリン酸塩であるか、又はこれを含むものである。

Ｒ基は、リン酸を油溶性にする、任意の十分に大きい撥水基（water repellant group）である。Ｒ基は、８〜２０個の炭素原子を有することができる。Ｒ基は、ナフチル、シクロヘキシル、ベンジル基又はフェニル基を含むがこれらに限定されない、直鎖、芳香環またはアルキル環であり得る。各Ｒ基は、上述の化学構造において、互いに同じであってもよいし、異なってもよい。

抽出器１０３内の溶媒は、ウンデカン、ノーパー１２(Norpar 12)、植物油、変性植物油、バイオディーゼル、またはそれらの任意の組合せであることができる。溶媒は、例えば、変性植物油またはバイオディーゼルであることができる。変性植物油およびバイオディーゼルは、周知の製品であり、容易に商業的に入手可能である。植物油は、グリセリンにエステル化された３つの脂肪酸であるトリグリセリドを含む。植物油をバイオディーゼルに変換するため、材料をトランスエステル化して、低粘性液体を生成することができる。変性植物油は、トランスエステル化したジグリセリドおよびトリグリセリドであることができる。トランスエステル化は、ジグリセリドおよびトリグリセリドがエタノールおよびメタノールと反応すると起こる。変性植物油は、元の植物油の粘性を低減でき、また、溶媒としてかつ透析液からの相分離体としての機能を改善できる。バイオディーゼルは、植物油または動物性脂肪から作られた物質であり得る。全てのバイオディーゼルは、トリグリセリド（グリセリンによって結合された３つの脂肪酸）である。改善された特性を備えたバイオディーゼルの製造は周知である。例えば、全体を参照により本明細書に組み込む米国特許第6,583,302号は、植物油から不飽和脂肪酸置換基を有するトリグリセリド油を調製することを記載している。結果として得られるトリグリセリド油は、改善された熱安定性および／または酸化安定性を有することができ、そして／又は低温性能特性を有することができ、そして／又は環境にやさしいものであることができる。バイオディーゼルの更なる例が、米国特許第6,015,440号、第6,235,104号、第7,918,905号および第7,101,519号に記載されており、これらの全体をすべて参照により本明細書に組み込む。

本発明の溶媒は、水不溶性、熱安定性、酸化安定性、低粘性及び／又は低密度という１以上の性質又は特性を有することができる。溶媒は、上述の特性の少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つを有することができる。溶媒は上述の特性をすべて有することができる。溶媒は、約１００ｐｐｍ水以下の水溶性範囲を有することができる。溶媒は、約０．７〜０．８Kg/Lなど、約０．７０〜０．９５Kg/Lの密度を有することができる。溶媒は、約２〜２０cStなど、約２〜３０cStの粘性を有することができる。溶媒は、約２０℃以下の融点、および／または約１３０℃以上の沸点、および／または約１３０℃以上の引火点を有することができる。溶媒は、無毒および／または生体適合性であることができる。溶媒は、抽出分子を容易に溶解する能力を有することができ、および／または水に対してかなり不混和性または完全に不混和性であることができる。

図２は、本発明の一例を含む説明用の腹膜透析システム２００を示す。Fresenius Liberty(マルc) Cyclerのような図外の腹膜透析機が、透析液の充填、滞留および排出の時間を制御し、透析プロセスを監視する。患者２１０は、カテーテルまたは他の任意の適切なアクセスデバイス２１１を介して腹膜腔に接続された容器２１２からきれいな透析液を受け取る。継続的に又はある滞留期間の後に、使用済み透析液２０１は、カテーテルまたは他の任意の適切なアクセスデバイス２１１を介して、患者２１０から容器２１２へと排出される。容器２１２は１つまたは複数の容器であり得る。使用済み透析液２０１は、尿素を加水分解しリン酸塩および他の有機的な尿毒症毒素を除去する物質を含むカートリッジ２０２を通して送られる。使用済み透析液２０１はその後、抽出システム２０９によって処理されて、アンモニアが除去される。上述したように、抽出システム２０９は、液−液向流抽出器２０３および熱循環器２０５を含む。再生された透析液２０８は、抽出システム２０９を出る。再生された透析液２０８は、透析治療を継続するために容器２１２に戻される。

カートリッジ２０２は、透析液が流体経路に沿って流れるにつれて透析液中の尿素を有効に加水分解し透析液から他の毒素を除去する任意の適切な量および任意の種類の物質を収容するハウジングを含むことができる。この物質は廃棄可能であり、例えば、使用後にハウジングから除去され、新しい物質と交換され得る。この物質は層状であり得る。この物質の層は、尿素分解酵素を含む尿素除去層、活性炭を含む有機的な尿毒症毒素の除去層、および／またはリン酸塩結合剤又はイオン交換吸着剤を含むイオン交換層を含んでもよい。

カートリッジは次のような層及び材料を含むことができる。すなわち、炭酸ナトリウムジルコニウムまたは他のアルカリ金属−ＩＶ族金属炭酸塩、アルミナまたは他の類似の物質、アルミナ担持ウレアーゼまたは他の固定化酵素層、または尿素をアンモニアに変換するその他の物質、および炭又はその他の吸収性物質などの粒状活性炭を含むことができる。炭酸ナトリウムジルコニウムは、リン酸塩吸着剤として機能することができる。酸化ジルコニウムまたは含水酸化ジルコニウムは、リン酸塩を除去する対イオンまたはイオン交換体として機能することができる。酸化ジルコニウムおよび酸化ナトリウムジルコニウムは、別個の層の中にあることができ、あるいは同じ層の中でともにブレンドされていてもよい。含水酸化ジルコニウムは、リン酸塩を除去するアニオン交換樹脂として機能することができる。

尿素変換酵素（urea converting enzymes）のいくつかの例としては、天然酵素、組換え技術によって生成された酵素、または合成的に生成された酵素が挙げられる。この酵素はウレアーゼであることができる。酵素源は、架橋ナタ豆粉末であり得る。

吸着剤カートリッジおよびカートリッジ成分に適した量のさらなる例が、米国特許第6,627,164号、第6,878,283号、第7,033,498号、および第7,101,519号に記載されており、これらの全体をすべて参照により本明細書に組み込む。

本発明は、システムを通して流体を移動させるポンプを更に有していてもよい。ポンプは、吸着剤カートリッジ１０２、２０２の前に配置することができる。例えば、ポンプ（図示せず）は、使用済み透析液出口１１６と吸着剤カートリッジ１０２との間、または透析液バッグ２１２と吸着剤カートリッジ２０２との間の流体流路に位置することができ、それによって透析液流体を、吸着剤カートリッジ１０２（２０２）、液−液向流分離器１０３（２０３）、任意の補足の吸着剤カートリッジ１０８、および透析器１１１（透析液バッグ２１２）を含む流体回路を通して移動させることができる。ポンプは、流体回路の他の場所に位置してもよく、または、流体回路に沿った複数の場所に置かれる複数のポンプを使用してもよい。本発明は、抽出器１０３、２０３に流体を戻すために熱循環器１０５、２０５の後に置かれるポンプを備えることができる。例えば、再生された抽出流体をアンモニア吐出後に熱循環器から分離器に戻すために、ポンプ（図示せず）を、熱循環器１０５、２０５と液−液向流分離器１０３、２０３との間の流体流路に配置できる。

本発明は、熱循環器１０５、２０５を出た溶媒を抽出器に戻す前に冷却する冷水コイルまたは恒温槽のようなチラー（chiller）（図示せず）であって、熱循環器１０５、２０５の後であって液−液向流抽出器１０３、２０３の前に配置したチラーをさらに備えてもよい。

本発明は、透析溶液が液−液向流抽出器１０３、２０３に入る前にそのpHを高めるために、液−液向流抽出器１０３、２０３の前に配置されるイオン交換樹脂または他の適切なデバイスを更に有していてもよい。本発明は、溶液が血液透析器１１１に、または患者２１０に接続された透析液バッグ２１２に戻る前にそのpHを低下させるために、液−液向流抽出器１０３、２０３の後に配置される第２のイオン交換樹脂または他の適切なデバイスを更に有していてもよい。

選択肢として、いずれの吸着剤カートリッジもリン酸ジルコニウムを含んでいない。換言すれば、選択肢として、本発明は、１以上のカートリッジで使用される物質の１つとしてのリン酸ジルコニウムの存在または必要性なしに実施可能である。リン酸ジルコニウムは、化学式Zr(HPO_４)_２・nH_２Oを有することができる。このことは、従来のカートリッジシステムにおいてリン酸ジルコニウムがカートリッジで使用される物質の大部分を占めることができるという、顕著な利点を有することができる。リン酸ジルコニウムの使用を回避する、あるいはリン酸ジルコニウムの量を最小限に抑えるという選択肢および能力を有することは、コスト、カートリッジのサイズに関する多数の利点、および他の利点をもたらすことができる。

本発明は、更に、(a)尿素をアンモニアおよび二酸化炭素にまたは炭酸アンモニウムに変換できる少なくとも１つの吸着剤カートリッジ又は他のデバイスと、(b)液−液向流抽出器およびヒータデバイスであって、ヒータデバイスが、加熱によってアンモニアを除去するように１以上の抽出分子とアンモニアとを含有する溶媒を加熱する能力を有するようにした液−液向流抽出器およびヒータデバイスとを含む本発明のシステムを利用して、血液透析または腹膜透析いずれかの透析を実施する方法に関する。この方法は、透析液を、アンモニア除去後、１以上の後続のカートリッジに、例えばリン酸塩および／または有機的な尿毒症毒素および／または他の不純物を除去する能力を有する１以上のカートリッジに通すことを、更に含むことができる。

本発明は、以下の観点／実施形態／特徴を任意の順序および／または任意の組合せで含む。
１．本発明は、少なくとも１つの吸着剤デバイスと、前記少なくとも１つの吸着剤デバイスと流体連通している少なくとも１つの液−液向流抽出器とを備え、前記液−液向流抽出器が、(a)透析溶液と不混和性である少なくとも１つの液体と、(b)透析溶液からアンモニアを除去することができる少なくとも１つの抽出分子とを備える透析システムに関する。
２．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の透析システムは、前記少なくとも１つの液−液抽出器に関連する少なくとも１つのヒータをさらに備え、前記ヒータが、アンモニアを錯体から放出して抽出分子を再生するために、前記少なくとも１つの液体および抽出分子が前記少なくとも１つの液−液抽出器内のアンモニアを含有する使用済み透析液を向流的に通った後に、前記少なくとも１つの液体と、アンモニアと錯体化された抽出分子とを加熱できる。
３．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の透析システムにおいて、前記少なくとも吸着剤デバイスが血液透析機または腹膜透析機と流体連通していて使用済み透析液をそこから受け取り、前記液−液向流抽出器が、前記血液透析機または腹膜透析機と流体連通していて１以上の追加の吸着剤デバイスをそれらの間に流体接続させるか、または流体接続させることなく、再生された透析液を戻す。
４．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の透析システムにおいて、前記抽出分子がカチオン交換分子である。
５．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の透析システムにおいて、前記抽出分子が、ホスフィン酸、カルボン酸、リン酸、またはそれらの任意の組合せである。
６．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の透析システムにおいて、前記少なくとも１つの液体が、ウンデカン、ノーパー１２、植物油、変性植物油、バイオディーゼル、またはそれらの任意の組合せである。
７．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の透析システムにおいて、前記吸着剤デバイスが、尿素をアンモニアに変換できるウレアーゼ源を含む。
８．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の透析システムにおいて、前記ウレアーゼ源が、ナタ豆粉末、カプセル化したナタ豆粉末、架橋ナタ豆粉末又は他の安定化ウレアーゼ又はこれらの任意の組合せである。
９．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の透析システムにおいて、前記ウレアーゼ源が、カートリッジ内の１以上の層の形態である。
１０．本発明は、尿素を含有する使用済み透析液を、前記尿素の少なくとも一部分をアンモニアに変換することができる少なくとも１つの吸着剤デバイスに通すステップと、次に、前記使用済み透析液を液−液向流抽出剤に通して、前記アンモニアの少なくとも一部分を前記使用済み透析液から除去するステップとを含む、使用済み透析液を再生する方法を更に対象とする。
１１．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の方法は、前記アンモニアの少なくとも一部分を除去した後、前記使用済み透析液を１以上の後続の吸着剤デバイスに通して、前記使用済み透析液をさらに精製するステップをさらに含む。
１２．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の方法において、前記１以上の吸着剤デバイスが、リン酸塩又はその一部分を除去でき、および／又は有機的な尿毒症毒素又はその一部分を除去できる少なくとも１つのカートリッジを備える。
１３．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の方法において、前記使用済み透析液を前記液−液向流抽出剤に通す前記ステップが、アンモニアを含有する使用済み透析液、および抽出分子を含有する透析溶液と不混和性の少なくとも１つの液体を前記液−液向流抽出器に向流的に通すステップを含み、前記抽出分子が、前記使用済み透析液から除去されたアンモニアと錯体化されて錯体を生成する。
１４．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の方法は、前記使用済み透析液および前記少なくとも１つの液体を向流的に通す前記ステップの後に、前記少なくとも１つの液体および前記錯体を加熱して前記錯体を破壊し、アンモニアをそこから放出して、前記抽出分子を再生するステップを更に含む。
１５．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の方法は、前記錯体を破壊した後に、前記アンモニアを前記液−液向流抽出器から吐出するステップと、前記少なくとも１つの液体および再生された抽出分子を前記液−液向流抽出器に戻すステップとを更に含む。
１６．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の方法において、前記抽出分子がカチオン交換分子である。
１７．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の方法において、前記抽出分子が、ホスフィン酸、カルボン酸、リン酸、またはこれらの任意の組合せである。
１８．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の方法において、前記少なくとも１つの液体が、ウンデカン、ノーパー１２、植物油、変性植物油、バイオディーゼルまたはこれらの任意の組合せである。
１９．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の方法において、前記抽出分子が、前記アンモニア全体の９５〜１００重量％を前記使用済み透析液から除去する。
２０．本発明はいずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の透析システムを血液透析機または腹膜透析機とともに使用することを更に含む、患者に対して透析を実施する方法に関する。

本発明は、文および／もしくはパラグラフにおいて上述した、かつ／または後述する、これらの様々な特徴あるいは実施形態の任意の組合せを含むことができる。本明細書に開示した特徴のいずれの組合せも、本発明の一部と見なされ、組合せ可能な特徴に関しての制限はない。

本出願人は、本開示におけるすべての引用文献の全内容を明確に組み込む。さらに、量、濃度、若しくは他の値又はパラメータが、範囲、好ましい範囲、または好ましい上限値および好ましい下限値のリストのいずれかとして与えられるとき、これは、範囲が個別に開示されるか否かに係わらず、任意の範囲上限または好ましい上限値と任意の範囲下限または好ましい下限値との任意の対から形成されるすべての範囲を具体的に開示するものとして理解されるべきである。数値の範囲が本明細書で列挙された場合、特に指定がない限り、範囲は、その端点ならびに範囲内のすべての整数および分数を含むものとする。本発明の範囲は、範囲を規定する際に列挙する特定の値に限定されない。

本発明の他の実施形態は、本明細書を考察し、本明細書に開示する本発明を実施することによって、当業者には明白となるであろう。本明細書および実施例は単なる例示であり、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲およびそれらの等価物によって示される。

１００ 本発明の再生システムの一例
１０１ 使用済み透析液
１０２ 尿素を加水分解する吸着剤カートリッジ
１０３ 液−液向流分離器
１０４ 抽出流体に錯体化されたアンモニア
１０５ 熱循環器
１０６ 再生された抽出流体
１０７ 吐出されたアンモニア
１０８ リン含有のおよび有機的な尿毒症毒素を除去するための吸着剤カートリッジ
１０９ 再生された透析液
１１０ 抽出システム
１１１ 透析器
１１２ 血液入口
１１３ 血液出口
１１４ 患者
１１５ 再生された透析液入口
１１６ 使用済み透析液出口
２００ 本発明の再生システムの一例
２０１ 使用済み透析液
２０２ 尿素を加水分解し、リン酸塩および有機的な尿毒症毒素を除去する吸着剤カートリッジ
２０３ 液−液向流分離器
２０４ 抽出流体に錯体化されたアンモニア
２０５ 熱循環器
２０６ 再生された抽出流体
２０７ 吐出されたアンモニア
２０８ 再生された透析液
２０９ 抽出システム
２１０ 患者
２１１ 患者のカテーテル
２１２ 透析液バッグ

本発明は、以下の観点／実施形態／特徴を任意の順序および／または任意の組合せで含む。
１．本発明は、少なくとも１つの吸着剤デバイスと、前記少なくとも１つの吸着剤デバイスと流体連通している少なくとも１つの液−液向流抽出器とを備え、前記液−液向流抽出器が、(a)透析溶液と不混和性である少なくとも１つの液体と、(b)透析溶液からアンモニアを除去することができる少なくとも１つの抽出分子とを備える透析システムに関する。
２．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の透析システムは、前記少なくとも１つの液−液向流抽出器に関連する少なくとも１つのヒータをさらに備え、前記ヒータが、アンモニアを錯体から放出して抽出分子を再生するために、前記少なくとも１つの液体および抽出分子が前記少なくとも１つの液−液抽出器内のアンモニアを含有する使用済み透析液を向流的に通った後に、前記少なくとも１つの液体と、アンモニアと錯体化された抽出分子とを加熱できる。
３．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の透析システムにおいて、前記少なくとも吸着剤デバイスが血液透析機または腹膜透析機と流体連通していて使用済み透析液をそこから受け取り、前記液−液向流抽出器が、前記血液透析機または腹膜透析機と流体連通していて１以上の追加の吸着剤デバイスをそれらの間に流体接続させるか、または流体接続させることなく、再生された透析液を戻す。
４．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の透析システムにおいて、前記抽出分子がカチオン交換分子である。
５．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の透析システムにおいて、前記抽出分子が、ホスフィン酸、カルボン酸、リン酸、またはそれらの任意の組合せである。
６．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の透析システムにおいて、前記少なくとも１つの液体が、ウンデカン、ノーパー１２、植物油、変性植物油、バイオディーゼル、またはそれらの任意の組合せである。
７．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の透析システムにおいて、前記吸着剤デバイスが、尿素をアンモニアに変換できるウレアーゼ源を含む。
８．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の透析システムにおいて、前記ウレアーゼ源が、ナタ豆粉末、カプセル化したナタ豆粉末、架橋ナタ豆粉末又は他の安定化ウレアーゼ又はこれらの任意の組合せである。
９．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の透析システムにおいて、前記ウレアーゼ源が、カートリッジ内の１以上の層の形態である。
１０．本発明は、尿素を含有する使用済み透析液を、前記尿素の少なくとも一部分をアンモニアに変換することができる少なくとも１つの吸着剤デバイスに通すステップと、次に、前記使用済み透析液を液−液向流抽出器に通して、前記アンモニアの少なくとも一部分を前記使用済み透析液から除去するステップとを含む、使用済み透析液を再生する方法を更に対象とする。
１１．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の方法は、前記アンモニアの少なくとも一部分を除去した後、前記使用済み透析液を１以上の後続の吸着剤デバイスに通して、前記使用済み透析液をさらに精製するステップをさらに含む。
１２．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の方法において、前記１以上の吸着剤デバイスが、リン酸塩又はその一部分を除去でき、および／又は有機的な尿毒症毒素又はその一部分を除去できる少なくとも１つのカートリッジを備える。
１３．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の方法において、前記使用済み透析液を前記液−液向流抽出器に通す前記ステップが、アンモニアを含有する使用済み透析液、および抽出分子を含有する透析溶液と不混和性の少なくとも１つの液体を前記液−液向流抽出器に向流的に通すステップを含み、前記抽出分子が、前記使用済み透析液から除去されたアンモニアと錯体化されて錯体を生成する。
１４．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の方法は、前記使用済み透析液および前記少なくとも１つの液体を向流的に通す前記ステップの後に、前記少なくとも１つの液体および前記錯体を加熱して前記錯体を破壊し、アンモニアをそこから放出して、前記抽出分子を再生するステップを更に含む。
１５．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の方法は、前記錯体を破壊した後に、前記アンモニアを前記液−液向流抽出器から吐出するステップと、前記少なくとも１つの液体および再生された抽出分子を前記液−液向流抽出器に戻すステップとを更に含む。
１６．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の方法において、前記抽出分子がカチオン交換分子である。
１７．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の方法において、前記抽出分子が、ホスフィン酸、カルボン酸、リン酸、またはこれらの任意の組合せである。
１８．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の方法において、前記少なくとも１つの液体が、ウンデカン、ノーパー１２、植物油、変性植物油、バイオディーゼルまたはこれらの任意の組合せである。
１９．いずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の方法において、前記抽出分子が、前記アンモニア全体の９５〜１００重量％を前記使用済み透析液から除去する。
２０．本発明はいずれかの先行または追随する実施形態／特徴／観点の透析システムを血液透析機または腹膜透析機とともに使用することを更に含む、患者に対して透析を実施する方法に関する。

Claims (20)

1. 少なくとも１つの吸着剤デバイスと、前記少なくとも１つの吸着剤デバイスと流体連通している少なくとも１つの液−液向流抽出器とを備え、前記液−液向流抽出器が、(a)透析溶液と不混和性である少なくとも１つの液体と、(b)透析溶液からアンモニアを除去することができる少なくとも１つの抽出分子とを更に備えることからなる透析システム。
2. 前記少なくとも１つの液−液抽出器に関連する少なくとも１つのヒータを更に備え、前記ヒータが、錯体化されたアンモニアを放出して抽出分子を再生するために、前記少なくとも１つの液体および抽出分子が前記少なくとも１つの液−液抽出器内のアンモニアを含有する使用済み透析液を向流的に通った後に、前記少なくとも１つの液体と、アンモニアと錯体化された抽出分子とを加熱できる、請求項１に記載の透析システム。
3. 前記少なくとも吸着剤デバイスが血液透析機または腹膜透析機と流体連通していて使用済み透析液をそこから受け取り、前記液−液向流抽出器が、前記血液透析機または腹膜透析機と流体連通していて１以上の追加の吸着剤デバイスをそれらの間に流体接続させるか、または流体接続させることなく、再生された透析液を戻す、請求項２に記載の透析システム。
4. 前記抽出分子がカチオン交換分子である、請求項１に記載の透析システム。
5. 前記抽出分子が、ホスフィン酸、カルボン酸、リン酸、またはそれらの任意の組合せである、請求項１に記載の透析システム。
6. 前記少なくとも１つの液体が、ウンデカン、ノーパー１２、植物油、変性植物油、バイオディーゼル、またはそれらの任意の組合せである、請求項１に記載の透析システム。
7. 前記吸着剤デバイスが、尿素をアンモニアに変換できるウレアーゼ源を含む、請求項１に記載の透析システム。
8. 前記ウレアーゼ源が、ナタ豆粉末、カプセル化したナタ豆粉末、架橋ナタ豆粉末又は他の安定化ウレアーゼ、又はこれらの任意の組合せである、請求項７に記載の透析システム。
9. 前記ウレアーゼ源が、カートリッジ内の１以上の層の形態である、請求項７に記載の透析システム。
10. 尿素を含有する使用済み透析液を、前記尿素の少なくとも一部分をアンモニアに変換することができる少なくとも１つの吸着剤デバイスに通すステップと、次に、前記使用済み透析液を液−液向流抽出剤に通して、前記アンモニアの少なくとも一部分を前記使用済み透析液から除去するステップとを含む使用済み透析液再生方法。
11. 前記アンモニアの少なくとも一部分を除去した後、前記使用済み透析液を１以上の後続の吸着剤デバイスに通して、前記使用済み透析液をさらに精製するステップを更に含む、請求項１０に記載の使用済み透析液再生方法。
12. 前記１以上の吸着剤デバイスが、リン酸塩又はその一部分を除去でき、および／又は有機的な尿毒症毒素又はその一部分を除去できる少なくとも１つのカートリッジを備える、請求項１１に記載の使用済み透析液再生方法。
13. 前記使用済み透析液を前記液−液向流抽出剤に通す前記ステップが、アンモニアを含有する使用済み透析液、および抽出分子を含有する透析溶液と不混和性の少なくとも１つの液体を前記液−液向流抽出器に向流的に通すステップを含み、前記抽出分子が、前記使用済み透析液から除去されたアンモニアと錯体化されて錯体を生成する、請求項１０に記載の使用済み透析液再生方法。
14. 前記使用済み透析液および前記少なくとも１つの液体を向流的に通す前記ステップの後に、前記少なくとも１つの液体および前記錯体を加熱して前記錯体を破壊し、アンモニアをそこから放出して、抽出分子を再生するステップを更に含む請求項１３に記載の使用済み透析液再生方法。
15. 前記錯体を破壊した後に、前記アンモニアを前記液−液向流抽出器から吐出するステップと、前記少なくとも１つの液体および再生された抽出分子を前記液−液向流抽出器に戻すステップとを更に含む、請求項１４に記載の使用済み透析液再生方法。
16. 前記抽出分子がカチオン交換分子である、請求項１３に記載の使用済み透析液再生方法。
17. 前記抽出分子が、ホスフィン酸、カルボン酸、リン酸、またはこれらの任意の組合せである、請求項１３に記載の使用済み透析液再生方法。
18. 前記少なくとも１つの液体が、ウンデカン、ノーパー１２、植物油、変性植物油、バイオディーゼルまたはこれらの任意の組合せである、請求項１３に記載の使用済み透析液再生方法。
19. 前記抽出分子が、前記アンモニア全体の９５〜１００重量％を前記使用済み透析液から除去する、請求項１３に記載の使用済み透析液再生方法。
20. 請求項１に記載の透析システムを血液透析機または腹膜透析機とともに使用することを含む、患者に透析を実施する方法。

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