JP2014527962A - T型カルシウムチャネル遮断薬としてのテトラヒドロナフタレン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、以下の式、一実施形態において、本明細書に記載されている(挿入式B、A、I、CおよびE)による新規なテトラヒドロナフタレン誘導体、およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。本発明は、本発明の化合物を含む組成物、および選択的T型カルシウムチャネル遮断薬を投与することによって有益に処置される疾患および状態を処置する方法における、こうした組成物の使用も提供する。
Description
本出願は、2010年3月2日に出願された米国仮出願第61/309,672号および2010年6月4日に出願された米国仮出願第61/351,500号に対する35U.S.C.§119(e)下の優先権を主張する2011年3月2日に出願された米国実用出願第13/038,533号の一部継続である2011年9月7日に出願された米国実用出願第13/227,047号に対する優先権を主張する。前述の出願の各々は、参照により本明細書においてその全体を組み込む。
多くの現在の医薬は、それらのより広い使用を妨げるかまたは特定の適応症においてそれらの使用を制限する不十分な吸収、分布、代謝および/または排泄(ADME)の特性という問題を有する。不十分なADME特性は、臨床試験における薬物候補の失敗の主要な理由でもある。製剤化技術およびプロドラッグ戦略が特定のADME特性を改善する一部の場合において用いることができるが、これらの手法は、しばしば、多くの薬物および薬物候補に存在する根本的なADME問題には対処できない。1つのこうした問題は、そうでなければ疾患を処置するのに非常に有効であろういくつかの薬物が身体からあまりにも急速に排除される原因となる急速な代謝である。急速な薬物クリアランスに対する可能な解決法は、薬物の十分に高い血漿レベルを達成するための頻繁なまたは高用量の投薬である。これは、しかしながら、投薬レジメンへの不十分な患者コンプライアンス、より高い用量でより急性になる副作用、および処置の増加コストなどいくつかの潜在的な処置問題を誘導する。急速に代謝される薬物は、患者に望ましくない毒性または反応性の代謝物を曝露させる可能性もある。
多くの医薬に影響する別のADME制限は、毒性または生物学的反応性の代謝物の形成である。結果として、薬物を投与される一部の患者が毒性を経験する可能性があるか、またはこうした薬物の安全な投薬が制限されることで患者が最適以下の量の活性薬剤を投与される可能性がある。特定の場合において、投薬間隔または製剤化手法を修正することは臨床的な有害作用を低減する助けとなり得るが、しばしば、こうした望ましくない代謝物の形成は化合物の代謝に固有である。
一部の選択された場合において、代謝阻害剤は、あまりにも急速に排除される薬物と同時投与される。こうしたことは、HIV感染症を処置するのに使用される薬物のプロテアーゼ阻害剤クラスにも当てはまる。FDAは、これらの薬物が、それらの代謝の典型的な原因である酵素であるシトクロムP450酵素3A4(CYP3A4)の阻害剤であるリトナビルと共投薬されることを推奨している(Kempf, D.J.ら.、Antimicrobial agents and chemotherapy、1997、41(3): 654〜60を参照されたい)。リトナビルは、しかしながら、有害作用の原因となり、すでに異なる薬物の組合せを服用しなければならないHIV患者のピル負荷を増大させる。同様に、CYP2D6阻害剤キニジンは、偽性球麻痺情動の処置においてデキストロメトルファンの急速なCYP2D6代謝を低減する目的で、デキストロメトルファンに添加されてきた。キニジンは、しかしながら、潜在的な組合せ治療におけるその使用を大きく制限する望まれない副作用を有する(Wang, L.ら、Clinical Pharmacology and Therapeutics、1994、56 (6 Pt 1): 659〜67;およびFDA label for quinidine at www.accessdata.fda.govを参照されたい)。
一般に、薬物とシトクロムP450阻害剤とを組み合わせることは、薬物クリアランスを減少するための満足のいく戦略ではない。CYP酵素の活性の阻害は、その同じ酵素によって代謝される他の薬物の代謝およびクリアランスに影響し得る。CYP阻害は、他の薬物が身体において毒性レベルに蓄積する原因となり得る。
薬物の代謝特性を改善するための潜在的に魅力的な戦略は重水素修飾である。この手法において、人は、薬物のCYP媒介代謝を遅くすること、または1個もしくは複数の水素原子を重水素原子と置き換えることによって、望ましくない代謝物の形成を低減することを試みる。重水素は、水素の安全で安定な非放射性同位元素である。水素と比較して、重水素は、炭素とのより強い結合を形成する。選択された場合において、重水素によって付与された結合強度の増加は、薬物のADME特性に有利な影響を与え、薬効性、安全性および/または耐容性の改善に潜在的可能性をもたらすことができる。同時に、重水素のサイズおよび形状が水素のそれらと本質的に同一であるので、重水素による水素の置き換えは、水素だけを含有する本来の化学実体と比較した場合に薬物の生化学的な効力および選択性に影響すると予想されない。
過去35年にわたり、代謝の速度に対する重水素置換の効果は、ごくわずかな承認された薬物について報告された(例えば、Blake, MIら、J Pharm Sci、1975、64: 367〜91; Foster、AB、Adv Drug Res 1985、14:1〜40 (「Foster」);Kushner, DJら、Can J Physiol Pharmacol 1999、79〜88; Fisher, MBら、Curr Opin Drug Discov Devel、2006、9:101〜09 (「Fisher」を参照されたい)。結果は可変であり予測不可能であった。一部の化合物について、重水素化は、インビボにおける代謝クリアランスの減少を引き起こした。他の化合物については、代謝における変化はなかった。また他の化合物は、代謝クリアランスの増加を実証した。重水素効果における可変性により、専門家は、有害な代謝を阻害するための実行可能な薬物設計戦略として重水素修飾を疑問視するかまたは退けるようになった(Fosterの35ページおよびFisherの101ページを参照されたい)。
薬物の代謝特性に対する重水素修飾の効果は、重水素原子が代謝の公知部位で組み込まれる場合でさえ予測可能ではない。重水素化薬物を実際に調製および試験することによってのみ、人は、代謝の速度がその非重水素化対応物のそれと異なるかどうか、およびどのように異なるかを決定することができる。例えば、Fukutoら(J. Med. Chem. 1991、34、2871〜76)を参照されたい。多くの薬物は、代謝が可能である複数の部位を有する。重水素置換が必要とされる部位(単数または複数)および代謝に対する効果を見るのに必要な重水素化の程度は、あるとしても、各薬物について異なる。
本発明は、新規なテトラヒドロナフタレン誘導体、およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。本発明は、本発明の化合物を含む組成物、ならびに選択的T型カルシウムチャネル遮断薬を投与することによって有益に処置される疾患および状態を処置する方法におけるこうした組成物の使用も提供する。
(1S,2S)−2−(2−((3−(2−ベンズイミダゾリルプロピル)メチルアミノ)エチル)−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソプロピル−2−ナフチルメトキシアセテート二塩酸塩としても知られているミベフラジルは、T型カルシウムチャネルを選択的および強力に遮断すること、および脱エステル化代謝物を介してL型カルシウムチャネルも遮断することが知られているカルシウムチャネル遮断薬(blocker)である(Massie、B.M.、Am J Cardiol.、1997年11月6日、80(9A):23I〜32I)。脱エステル化代謝物の薬理的活性は、親物質の活性のおよそ10%である(http://www.drugs.com/mmx/mibefradil-dihydrochloride.html)。
ミベフラジルは、他のカルシウムチャネル遮断薬より少ない末梢性浮腫効果で、軽度、中等度および重度の高血圧を有する患者における強い血圧低減効果を実証し(Lacourciere, Y.ら、Am J Hypertens. 1997年2月;10(2):189〜96;)、慢性安定狭心症を有する患者において運動耐容能を改善するとともに虚血エピソードを低減するのに有効であることを証明した(上記Massieを参照されたい)。ミベフラジルは、FDAによって1997年に、高血圧、狭心症(angina)および心不全の処置について承認され、次いでその強いCYP3A4/5阻害に大きく起因する他の薬物療法との強力な薬物−薬物相互作用により、および潜在的にさらにPGP阻害により、1998年に自発的に撤退した(Wandel, C.ら、Drug Metabolism and Disposition、2000、28(8): 895〜898)。CYP3A阻害の正確な機序は知られていないが、それが、ミベフラジルのベンズイミダゾール部分の酸化に起因することが示唆された(Fontan, Eら、Curr Drug Metab 2005、6:413〜43)。
ミベフラジルは、2つの代謝経路:エステル側鎖のエステラーゼ触媒加水分解(Ro40−5966として知られているアルコール代謝物を生成する);およびシトクロムP450 3A4触媒酸化を介して代謝を受けることが知られている。脱エステル化を起因とするアルコール代謝物の血漿濃度は慢性投薬中に増加し、100mgの用量で親ミベフラジルの血漿濃度を超える。代謝物の薬理的効果は、親物質の薬理的効果のおよそ10%である(http://www.drugs.com/mmx/mibefradil-dihydrochloride.html)。ミベフラジルおよびRo−40−5966のCYP 3A4代謝は、優勢には、2つの分子部位で、最も顕著にはテトラヒドロナフタレンのベンジル部位で、およびさらにN−メチルまたはプロピルベンズイミダゾール基の除去につながるアルファから第三級アミンまでの有意な程度まで生じる。CYP 3A4触媒代謝も、4位および5位の両方にてミベフラジルのベンズイミダゾール環上で限られた程度まで生じる(Wiltshire, H.R.ら、Xenobiotica、1997、27(6): 539〜556)。
健康な男性ボランティアに静脈内投与される場合、ミベフラジルは、全ての場合においてビリルビンの用量依存的増加、および2つの場合において血漿ハプトグロビンの重度の減少を引き起こした(Kleinbloesem C.H.ら、Journal of Cardiovascular Pharmacology、1995、25(6): 855〜858)。
ミベフラジルの有益な活性にもかかわらず、前述の疾患および状態を処置するための新たな化合物が継続して必要とされる。
定義
「処置する」という用語は、疾患(例えば、本明細書において描写されている疾患または障害)の発生または進行を減少、抑制、減弱、軽減、停止または安定化すること、疾患の重症度を小さくすること、または疾患に伴う症状を改善することを意味する。
「処置する」という用語は、疾患(例えば、本明細書において描写されている疾患または障害)の発生または進行を減少、抑制、減弱、軽減、停止または安定化すること、疾患の重症度を小さくすること、または疾患に伴う症状を改善することを意味する。
「疾患」は、細胞、組織または臓器の正常機能を損傷または干渉する任意の状態または障害を意味する。
カルボシクリルという用語は、シクロアルキルおよびフェニルなどの単環式炭化水素環系を指す。
「シクロアルキル」という用語は、単環式一価飽和または非芳香族不飽和の炭化水素環系を指す。「C3〜C6シクロアルキル」という用語は、環炭素原子の数が3個から6個であるシクロアルキルを指す。シクロアルキル基のより特別な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテン−2−イル、シクロブテン−3−イルなどが挙げられる。
炭素環式環という用語は、飽和環または非芳香族不飽和環を指す。3〜6員炭素環式環という用語は、環炭素原子の数が3個から6個である炭素環式環を指す。炭素環式環は、例えば、2つの遊離原子価を有する環であってよく、これは、以下の環
天然同位体存在度(natural isotopic abundance)の一部変動が、合成において使用される化学材料の起源に依存する合成化合物中で生じることは認識されよう。したがって、ミベフラジルの調製物は、本質的に、少量の重水素化アイソトポローグ(isotopologue)を含有する。この変動にもかかわらず天然に豊富で安定な水素および炭素の同位体の濃度は、本発明の化合物の安定な同位体置換の程度と比較して小さく、取るに足らない。例えば、Wada, Eら、Seikagaku、1994、66:15; Gannes, LZら、Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol、1998、119:725を参照されたい。
本発明の化合物において、特別な同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すと意味される。別段に明記されていない限り、位置が「H」または「水素」として具体的に指定されている場合、該位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。その上、別段に明記されていない限り、位置が「D」または「重水素」として具体的に指定されている場合、該位置は、0.015%である重水素の天然存在度より少なくとも3340倍大きい存在度で重水素を有すると理解される(即ち、少なくとも50.1%の重水素組込み)。
「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書において使用される場合、同位体存在度と特定された同位体の天然存在度との間の比を意味する。
他の実施形態において、本発明の化合物は、各々指定されている重水素原子について、少なくとも3500(各々指定されている重水素原子で52.5%の重水素組込み)、少なくとも4000(60%の重水素組込み)、少なくとも4500(67.5%の重水素組込み)、少なくとも5000(75%の重水素)、少なくとも5500(82.5%の重水素組込み)、少なくとも6000(90%の重水素組込み)、少なくとも6333.3(95%の重水素組込み)、少なくとも6466.7(97%の重水素組込み)、少なくとも6600(99%の重水素組込み)、または少なくとも6633.3(99.5%の重水素組込み)の同位体濃縮係数を有する。
「アイソトポローグ」という用語は、化学構造が、本発明の特定の化合物と、その同位体組成においてだけ異なる種を指す。
「化合物」という用語は、本発明の化合物を指す場合、分子の構成原子の中で同位体変化があり得ることを除いて同一化学構造を有する分子の収集物を指す。したがって、表示されている重水素原子を含有する特別な化学構造によって表される化合物が、その構造において1つまたは複数の指定されている重水素位置で水素原子を有するアイソトポローグの量をより少なく含有することも、当業者に明らかであろう。本発明の化合物におけるこうしたアイソトポローグの相対量は、化合物を作製するのに使用される重水素化試薬の同位体純度、および化合物を調製するのに使用される様々な合成ステップにおける重水素組込みの効率を含める因子のいくつかに依存する。しかしながら、上記で説明されている通り、全体におけるこうしたアイソトポローグの相対量は、化合物の49.9%未満である。他の実施形態において、全体におけるこうしたアイソトポローグの相対量は、化合物の47.5%未満、40%未満、32.5%未満、25%未満、17.5%未満、10%未満、5%未満、3%未満、1%未満または0.5%未満である。
本発明は、本発明の化合物の塩も提供する。
本発明の化合物の塩は、酸とアミノ官能基など化合物の塩基性基との間、または塩基とカルボキシル官能基など化合物の酸性基との間で形成される。別の実施形態によると、該化合物は薬学的に許容される酸付加塩である。
出願書の全体にわたって、「式Aの化合物」または「式Iの化合物」または「式Bの化合物」または「式B−Iの化合物」または「式Cの化合物」または「式Eの化合物」または「本発明の化合物」または「請求の化合物」への全ての言及には、各々のこうした用語の範囲内で、こうした化合物の合成的に実現可能な薬学的に許容される塩が含まれる。
「薬学的に許容される」という用語は、本明細書において使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、過敏およびアレルギー応答などがないヒトおよび他の哺乳動物の組織と接触する使用に適当であり、妥当な利益/リスク比に相応する構成成分を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に、直接的または間接的のいずれかで、本発明の化合物を提供できる任意の非毒性塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」は、レシピエントへの投与時に塩から放出される場合に毒性ではない塩のイオン部分である。
薬学的に許容される塩を形成するのに通例用いられる酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにパラトルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などの有機酸、ならびに関連の無機酸および有機酸が挙げられる。こうした薬学的に許容される塩としては、したがって、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酢酸フェニル、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、マンデル酸塩、および他の塩が挙げられる。一実施形態において、薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸で形成されるもの、および特にマレイン酸などの有機酸で形成されるものが挙げられる。
本発明の化合物(例えば、式B、B−I、A、C、Eまたは式Iの化合物)は、例えば重水素置換または他の結果として、不斉炭素原子を含有してよい。そのままで、本発明の化合物は、個々のエナンチオマーまたは2種のエナンチオマーの混合物のいずれかとして存在することができる。したがって、本発明の化合物は、ラセミ混合物もしくはスカレミック混合物のいずれかとして、または別の可能な立体異性体が実質的に無い個々のそれぞれの立体異性体として存在してよい。「他の立体異性体が実質的に無い」という用語は、本明細書において使用される場合、他の立体異性体が25%未満、好ましくは他の立体異性体が10%未満、より好ましくは他の立体異性体が5%未満、および最も好ましくは他の立体異性体が2%未満存在することを意味する。所定の化合物に関する個々のエナンチオマーを得るまたは合成する方法は、当技術分野において知られており、実行可能な場合、最終化合物または出発原料もしくは中間体に適用することができる。
別段に表示されていない限り、開示されている化合物は、立体化学を特定することなく構造によって名付けられるかまたは描写されており、1つまたは複数のキラル中心を有する場合、それは、該化合物の全ての可能な立体異性体を表すと理解される。
「安定な化合物」という用語は、本明細書において使用される場合、それらの製造を可能にするのに十分な安定性を持つとともに、本明細書において詳述されている目的(例えば、治療用製品への製剤化、治療用化合物の生成における使用のための中間体、分離可能または貯蔵可能な中間体化合物、治療剤に応答性の疾患または状態を処置すること)に有用である時間の十分な期間の間、化合物の保全性を維持する化合物を指す。
「D」および「d」は両方ともに重水素を指す。「立体異性体」は、エナンチオマーおよびジアステレオマーの両方を指す。「tert」および「t−」は各々第三級を指す。「US」はアメリカ合衆国を指す。
「重水素で置換」は、対応する数の重水素原子での1個または複数の水素原子の置き換えを指す。
この明細書の全体にわたって、可変物は、一般に(例えば、「各R」)称され得るか、または詳細に(例えば、R1、R2、R3など)称され得る。別段に表示されていない限り、可変物が一般に称される場合、その特別な可変物の全ての詳細な実施形態が含まれると意味される。
図面の簡単な説明
図1.重水素化ミベフラジル、化合物500および化合物703aのヒト肝ミクロソーム(HLM)におけるCYP3A4機序に基づく阻害(mechanism-based inhibition)(MBI)を示す図である。
図1.重水素化ミベフラジル、化合物500および化合物703aのヒト肝ミクロソーム(HLM)におけるCYP3A4機序に基づく阻害(mechanism-based inhibition)(MBI)を示す図である。
治療化合物
本発明は、式B
本発明は、式B
RaおよびRbは、各々独立して、−CH3、−CDH2、−CD2Hおよび−CD3から選択され、
RdおよびReは、各々独立して、水素または重水素であり、またはRdおよびReは、それらが結合されている炭素と一緒になって、重水素で任意選択により置換されている3〜6員の炭素環式環を形成し、
ただし、RdおよびReが各々独立して水素または重水素であるならば、Rfは、ORc(Rcは−CH3、−CDH2、−CD2H、および−CD3から選択される)であるという条件、
ならびにRdおよびReが、それらが結合されている炭素と一緒になって3〜6員の炭素環式環を形成するならば、Rfは水素または重水素であるという条件であり、
Y1aおよびY1bは、各々独立して、水素、重水素およびフッ素から選択され、
Y2aおよびY2bは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Y3aおよびY3bは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Y4aおよびY4bは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Y5aおよびY5bは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Y6aおよびY6bは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Y7aおよびY7bは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Y8は、水素および重水素から選択され、
Y9は、水素および重水素から選択され、
R1は、−CH3、−CDH2、−CD2H、および−CD3から選択され
ただし、Y1a、Y1b、Y2a、Y2b、Y3a、Y3b、Y4a、Y4b、Y5a、Y5b、Y6a、Y6b、Y7a、Y7b、Y8およびY9の各々が水素である場合、R1は少なくとも1つの重水素を含むという条件である]。
一実施形態において、本発明は、式A
Ra、RbおよびRcは、各々独立して、−CH3、−CDH2、−CD2H、および−CD3から選択され、
Y1aおよびY1bは、各々独立して、水素、重水素およびフッ素から選択され、
Y2aおよびY2bは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Y3aおよびY3bは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Y4aおよびY4bは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Y5aおよびY5bは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Y6aおよびY6bは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Y7aおよびY7bは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Y8は、水素および重水素から選択され、
Y9は、水素および重水素から選択され、
R1は、−CH3、−CDH2、−CD2H、および−CD3から選択され、
ただし、Y1a、Y1b、Y2a、Y2b、Y3a、Y3b、Y4a、Y4b、Y5a、Y5b、Y6a、Y6b、Y7a、Y7b、Y8およびY9の各々が水素である場合、R1は少なくとも1つの重水素を含むという条件である]。
一実施形態において、式Aの化合物は、式I
一実施形態において、式Bの化合物は、式B−I
式Iの化合物の一実施形態において、Ra、RbおよびRcは各々−CH3であり、Y1aおよびY1bは同じであり、Y2aおよびY2bは同じであり、R1は−CH3および−CD3から選択される。この実施形態の一態様において、Y1aおよびY1bは各々重水素である。別の態様において、Y1aおよびY1bは各々水素である。別の態様において、Y1aおよびY1bは各々フッ素である。この実施形態の一態様において、Y2aおよびY2bは各々重水素である。別の態様において、Y2aおよびY2bは各々水素である。この実施形態一態様において、R1は−CH3である。別の態様において、R1は−CD3である。この実施形態の一態様において、Y3aおよびY3baは各々重水素である。別の態様において、Y3aおよびY3bは各々水素である。この実施形態の一態様において、Y1a、Y1b、Y2aおよびY2bの各々が水素である場合、R1は−CD3である。
式B−Iの化合物の一実施形態において、RaおよびRbは各々−CH3であり、Y1aおよびY1bは同じであり、Y2aおよびY2bは同じであり、R1は−CH3および−CD3から選択される。この実施形態の一態様において、Y1aおよびY1bは各々重水素である。別の態様において、Y1aおよびY1bは各々水素である。別の態様において、Y1aおよびY1bは各々フッ素である。この実施形態の一態様において、Y2aおよびY2bは各々重水素である。別の態様において、Y2aおよびY2bは各々水素である。この実施形態の一態様において、R1は−CH3である。別の態様において、R1は−CD3である。この実施形態の一態様において、Y3aおよびY3bは各々重水素である。別の態様において、Y3aおよびY3bは各々水素である。この実施形態の一態様において、Y1a、Y1b、Y2aおよびY2bの各々が水素である場合、R1は−CD3である。
式Iの化合物の一実施形態において、Ra、RbおよびRcは各々−CH3であり、Y1aはフッ素であり、Y1bは水素および重水素から選択され、Y2aおよびY2bは同じであり、R1は−CH3および−CD3から選択される。この実施形態の一態様において、Y1bは重水素である。別の態様において、Y1bは水素である。この実施形態の一態様において、Y2aおよびY2bは各々重水素である。別の態様において、Y2aおよびY2bは各々水素である。この実施形態の一態様において、R1は−CH3である。別の態様において、R1は−CD3である。この実施形態の一態様において、Y3aおよびY3bは各々重水素である。別の態様において、Y3aおよびY3bは各々水素である。
式B−Iの化合物の一実施形態において、RaおよびRbは各々−CH3であり、Y1aはフッ素であり、Y1bは水素および重水素から選択され、Y2aおよびY2bは同じであり、R1は−CH3および−CD3から選択される。この実施形態の一態様において、Y1bは重水素である。別の態様において、Y1bは水素である。この実施形態の一態様において、Y2aおよびY2bは各々重水素である。別の態様において、Y2aおよびY2bは各々水素である。この実施形態の一態様において、R1は−CH3である。別の態様において、R1は−CD3である。この実施形態の一態様において、Y3aおよびY3bは各々重水素である。別の態様において、Y3aおよびY3bは各々水素である。
式Iの化合物の一実施形態において、Ra、RbおよびRcは各々−CH3であり、R1は−CH3および−CD3から選択される。この実施形態の一態様において、R1は−CH3である。別の態様において、R1は−CD3である。この実施形態の一態様において、Y2aおよびY2bは各々重水素である。別の態様において、Y2aおよびY2bは各々水素である。この実施形態の一態様において、Y3aおよびY3bは各々重水素である。別の態様において、Y3aおよびY3bは各々水素である。
式B−Iの化合物の一実施形態において、RaおよびRbは各々−CH3であり、R1は−CH3および−CD3から選択される。この実施形態の一態様において、R1は−CH3である。別の態様において、R1は−CD3である。この実施形態の一態様において、Y2aおよびY2bは各々重水素である。別の態様において、Y2aおよびY2bは各々水素である。この実施形態の一態様において、Y3aおよびY3bは各々重水素である。別の態様において、Y3aおよびY3bは各々水素である。
実施形態の別のセットにおいて、上記で説明されている実施形態のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
一実施形態において、式Iの化合物は、下記表1aにおいて説明されている化合物(Cmpd)の任意の1種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
一実施形態において、式Iの化合物は、下記表1bにおいて説明されている化合物(Cmpd)の任意の1種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
一実施形態において、式Aの化合物は、下記表1cにおいて説明されている化合物(Cmpd)の任意の1種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
一実施形態において、式Iの化合物は、下記表2において説明されている化合物(Cmpd)の任意の1種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
一実施形態において、式Iの化合物は、Y1aおよびY1bを持つ炭素における立体化学が(R)である上記表2において説明されている化合物(Cmpd)の任意の1種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
一実施形態において、式Iの化合物は、Y1aおよびY1bを持つ炭素における立体化学が(S)である上記表2において説明されている化合物(Cmpd)の任意の1種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
一実施形態において、式B−Iの化合物は、下記表3において説明されている化合物(Cmpd)の任意の1種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
一実施形態において、式B−Iの化合物は、下記表4において説明されている化合物(Cmpd)の任意の1種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
一実施形態において、式B−Iの化合物は、Y1aおよびY1bを持つ炭素における立体化学が(R)である上記表4において説明されている化合物(Cmpd)の任意の1種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
一実施形態において、式B−Iの化合物は、Y1aおよびY1bを持つ炭素における立体化学が(S)である上記表4において説明されている化合物(Cmpd)の任意の1種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
本発明の一実施形態において、式Bの化合物は、式C
RdおよびReは、各々独立して、水素または重水素であり、またはRdおよびReは、それらが結合されている炭素と一緒になって、重水素で任意選択により置換されている3員の炭素環式環を形成し、
ただし、RdおよびReが各々独立して水素または重水素であるならば、Rfは、ORc(Rcは−CH3および−CD3から選択される)であるという条件、
ならびにRdおよびReが、それらが結合されている炭素と一緒になって3員の炭素環式環を形成するならば、Rfは水素または重水素であるという条件であり、
Y3aおよびY3bは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Y5aおよびY5bは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Y8は、水素および重水素から選択され、
Y9は、水素および重水素から選択され、
R1は、−CH3および−CD3から選択され
Y2a、Y2b、Y6a、Y6b、Y7aおよびY7bの各々が同じであり、水素または重水素のいずれかである]。
一実施形態において、式Cの化合物は、下記表5aにおいて説明されている化合物(Cmpd)の任意の1種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
一実施形態において、式Cの化合物は、下記表5bにおいて説明されている化合物(Cmpd)の任意の1種、またはその薬学的に許容される塩から選択される、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
一実施形態において、式Bの化合物は、下記表6aにおいて説明されている化合物(Cmpd)の任意の1種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
一実施形態において、式Bの化合物は、下記表6bにおいて説明されている化合物(Cmpd)の任意の1種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
一実施形態において、式Bの化合物は、下記表6cにおいて説明されている化合物(Cmpd)の任意の1種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
本発明の一実施形態において、式Bの化合物は、式E
RdおよびReは、各々独立して、水素または重水素であり、またはRdおよびReは、それらが結合されている炭素と一緒になって、重水素で任意選択により置換されている3員の炭素環式環を形成し、
ただし、RdおよびReが各々独立して水素または重水素であるならば、Rfは、ORc(Rcは−CH3および−CD3から選択される)であるという条件、
ならびにRdおよびReが、それらが結合されている炭素と一緒になって3員の炭素環式環を形成するならば、Rfは水素または重水素であるという条件であり、
Y3aおよびY3bは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Y5aおよびY5bは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Y8は、水素および重水素から選択され、
Y9は、水素および重水素から選択され、
R1は、−CH3および−CD3から選択され、
Y2a、Y2b、Y6a、Y6b、Y7aおよびY7bの各々が同じであり、水素または重水素のいずれかである]。
式Eの化合物の一実施形態において、Y2aおよびY2bは同じである。この実施形態の一態様において、Y2aおよびY2bは各々重水素である。別の態様において、Y2aおよびY2bは各々水素である。この実施形態の一態様において、Y3aおよびY3bは各々重水素である。別の態様において、Y3aおよびY3bは各々水素である。この実施形態の一態様において、Y6aおよびY6bは各々重水素である。別の態様において、Y6aおよびY6bは各々水素である。この実施形態の一態様において、Y7aおよびY7bは各々重水素である。別の態様において、Y7aおよびY7bは各々水素である。
式B−Iの化合物の一実施形態において、RaおよびRbは各々−CH3であり、Y2aおよびY2bは同じである。この実施形態の一態様において、Y2aおよびY2bは各々重水素である。別の態様において、Y2aおよびY2bは各々水素である。この実施形態の一態様において、Y3aおよびY3bは各々重水素である。別の態様において、Y3aおよびY3bは各々水素である。
一実施形態において、本発明は、化合物622またはその薬学的に許容される塩を対象とし、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
一実施形態において、本発明は、化合物808aまたはその薬学的に許容される塩を対象とし、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
一実施形態において、本発明は、式IIa−dの化合物またはその塩を対象とする
式B、式A、式I、式B−I、式Cおよび式Eの化合物の合成は、本明細書に開示されている例示的な合成および実施例を参照することにより、当技術分野の合成化学者によって容易に達成し得る。式B、式A、式I、式B−I、式Cおよび式Eの化合物およびそれらの中間体の調製のために使用するものに類似した関連手順は、例えば米国特許第4,808,605号、米国特許第5,808,088号およびPCT公開第WO98/49148号に開示されている。
こうした方法は、本明細書において描写されている化合物を合成するための対応する重水素化のおよび任意選択により他の同位体含有の試薬および/または中間体を利用するか、または同位体原子を化学構造に導入するための当技術分野において知られている標準的な合成プロトコールを行って実施することができる。
例示的な合成
式B、式A、式I、式B−I、式Cおよび式Eの化合物は、好都合には、米国特許第4,808,605号(「’605特許」)に記載されているものと類似した方式において、該’605特許のスキームおよび実施例に記載されている試薬および/または出発原料を、本明細書に開示されている重水素化パターンを有するミベフラジルの誘導体を得るための適当な重水素化対応物で置き換えることによって調製することができる。例えば、該’605特許のスキームおよび実施例に記載されている試薬および/または出発原料の重水素化対応物は、市販されている重水素化化合物である。7列7行目〜12列57行目に示されている該’605特許のスキーム、および16列1行目〜40列51行目に示されている該’605特許の実施例を、参照により本明細書に組み込む。式B、式A、式I、式B−I、式Cおよび式Eの化合物は、好都合には、米国特許第5,808,088号(「’088特許」)に記載されているものに類似した方式において、該’088特許のスキームおよび実施例に記載されている試薬および/または出発原料を、本明細書に開示されている重水素化パターンを有するミベフラジルの誘導体を得るための適当な重水素化対応物で置き換えることによって調製することもできる。例えば、該’088特許のスキームおよび実施例に記載されている試薬および/または出発原料の重水素化対応物は、市販されている重水素化化合物であってよい。1列65行目から3列2行目;3列3行目〜6列60行目の該’088特許の開示、および6列61行目〜9列57行目に示されている該’088特許の実施例を、参照により本明細書に組み込む。式B、式A、式I、式B−I、式Cおよび式Eの化合物は、好都合には、PCT公開第WO98/49148号(「’148特許」)に記載されているものに類似した方式において、該’148特許のスキームおよび実施例に記載されている試薬および/または出発原料を、本明細書において開示されている重水素化パターンを有するミベフラジルの誘導体を得るための適当な重水素化対応物で置き換えることによっても、調製することができる。例えば、該’148特許のスキームおよび実施例に記載されている試薬および/または出発原料の重水素化対応物は、市販されている重水素化化合物であってよい。2ページ4行目〜4ページ7行目;4ページ10行目〜9ページ35行目の該’148特許の開示、および10ページ1行目〜15ページ26行目に示されている該’148特許の実施例を、参照により本明細書に組み込む。式B、式A、式I、式B−I、式Cおよび式Eの化合物は、Casasら、Drugs of the Future 1997、22巻、1091〜1102ページに記載されているものと類似した方式において、スキームおよび実施例に記載されている試薬および/または出発原料を、本明細書に開示されている重水素化パターンを有するミベフラジルの誘導体を得るための適当な重水素化対応物で置き換えることによっても、調製することができる。例えば、Casasらのスキームおよび実施例に記載されている試薬および/または出発原料の重水素化対応物は、市販されている重水素化化合物であってよい。1091ページおよび1092ページ(スキーム1)におけるCasasらの開示を、参照により本明細書に組み込む。こうした手法は、限定することを意図するものではない。
式B、式A、式I、式B−I、式Cおよび式Eの化合物は、好都合には、米国特許第4,808,605号(「’605特許」)に記載されているものと類似した方式において、該’605特許のスキームおよび実施例に記載されている試薬および/または出発原料を、本明細書に開示されている重水素化パターンを有するミベフラジルの誘導体を得るための適当な重水素化対応物で置き換えることによって調製することができる。例えば、該’605特許のスキームおよび実施例に記載されている試薬および/または出発原料の重水素化対応物は、市販されている重水素化化合物である。7列7行目〜12列57行目に示されている該’605特許のスキーム、および16列1行目〜40列51行目に示されている該’605特許の実施例を、参照により本明細書に組み込む。式B、式A、式I、式B−I、式Cおよび式Eの化合物は、好都合には、米国特許第5,808,088号(「’088特許」)に記載されているものに類似した方式において、該’088特許のスキームおよび実施例に記載されている試薬および/または出発原料を、本明細書に開示されている重水素化パターンを有するミベフラジルの誘導体を得るための適当な重水素化対応物で置き換えることによって調製することもできる。例えば、該’088特許のスキームおよび実施例に記載されている試薬および/または出発原料の重水素化対応物は、市販されている重水素化化合物であってよい。1列65行目から3列2行目;3列3行目〜6列60行目の該’088特許の開示、および6列61行目〜9列57行目に示されている該’088特許の実施例を、参照により本明細書に組み込む。式B、式A、式I、式B−I、式Cおよび式Eの化合物は、好都合には、PCT公開第WO98/49148号(「’148特許」)に記載されているものに類似した方式において、該’148特許のスキームおよび実施例に記載されている試薬および/または出発原料を、本明細書において開示されている重水素化パターンを有するミベフラジルの誘導体を得るための適当な重水素化対応物で置き換えることによっても、調製することができる。例えば、該’148特許のスキームおよび実施例に記載されている試薬および/または出発原料の重水素化対応物は、市販されている重水素化化合物であってよい。2ページ4行目〜4ページ7行目;4ページ10行目〜9ページ35行目の該’148特許の開示、および10ページ1行目〜15ページ26行目に示されている該’148特許の実施例を、参照により本明細書に組み込む。式B、式A、式I、式B−I、式Cおよび式Eの化合物は、Casasら、Drugs of the Future 1997、22巻、1091〜1102ページに記載されているものと類似した方式において、スキームおよび実施例に記載されている試薬および/または出発原料を、本明細書に開示されている重水素化パターンを有するミベフラジルの誘導体を得るための適当な重水素化対応物で置き換えることによっても、調製することができる。例えば、Casasらのスキームおよび実施例に記載されている試薬および/または出発原料の重水素化対応物は、市販されている重水素化化合物であってよい。1091ページおよび1092ページ(スキーム1)におけるCasasらの開示を、参照により本明細書に組み込む。こうした手法は、限定することを意図するものではない。
下記スキーム1は、式B、式A、式I、式B−I、式Cおよび式Eの化合物を調製するための一般経路を概略している。
スキーム1:式Bの化合物への一般経路。
スキーム1は、Hengartner, U.ら、US4,680,310;および該’148特許の一般的方法に従った式Bの化合物への一般経路を描いている。重水素化カルボン酸10は酸塩化物に変換され、Hengartner, U.ら、US4,680,310によって記載されている手順を使用して重水素化エチレン11とカップリングされることで、ケトン12を得ることができる。残りのステップは、該’148特許によって前に記載されている条件下で行うことができる。12と重水素化エステル13(式中、Y10、Y5aおよびY5bは同じであり、水素または重水素のいずれかである)のリチウムエノラートとの縮合で、アルコール14が得られる。ギ酸を用いるtert−ブチルエステルの酸開裂、塩化ピバロイルを用いる混合酸無水物の形成、および重水素化アミン16(式IIbの化合物)とのカップリングで、アミド17が得られる。Red−Alを用いるカルボニル基の還元除去、続いてアルコール部分と酸塩化物18とのカップリングで、式Bの化合物が得られる。当業者は、重水素化された溶媒および試薬が適切な場合に置換されることで、重水素置換の異なるパターンを持つ式Bの化合物が得られることを認められよう。
例として、スキームIに示されている経路は、各Y1および各Y4が重水素である式Aの化合物を得るのに有用であり得る。
上記スキーム1において使用することができる以下の中間体は市販されている。
スキーム2.R1がCD3であり、Y2a、Y2b、Y6a、Y6b、Y7aおよびY7bが各々重水素である、中間体16aの調製。
中間体16aは、上記スキーム2に示されている通りにピロリジノン19aから調製することができる。Galakatos, N. G.ら、J. Org. Chem. 1985、50、1302〜1304に記載されているプロトコールに従って、19aのピロリジノン環はBa(OH)2で開環され、その結果として得られた遊離アミンがCBzClで保護されることで、カルバメート21を得ることができる。残りのステップは、Shin, K. J.ら、Biorg. Med. Chem. Lett. 2008、18、4424〜4427において前に記載されている条件下で行うことができる。21のカルボン酸部分は、クロロギ酸イソブチルで活性化され、次いでベンゼン−1,2−ジアミンとカップリングされることで、アミド24を得ることができる。ベンズイミダゾール25を形成するための環化は酸性条件下でもたらされる可能性があり、これに続いて、Pd/Cを用いるカルバメートの水素化分解で中間体16aが得られる。
スキーム3.R1がCD3であり、Y2aおよびY2bが各々重水素である、中間体19bの調製。
中間体19bは、Djerassi, C.ら、J, Am, Chem, Soc, 1964、86、5536-5541の方法に従って上記スキーム3に示されている通りに調製することができる。LiAlD4を用いる商業的に利用可能なスクシンイミド26の単一のカルボニル基の還元、続いてCD3Iを用いる窒素原子のアルキル化で、ピロリジノン19bが得られる。19bは次いで、19aを16aに変換するのに使用されるスキーム2の手順に従って、16bに変換することができる。
スキーム4a.Y1aおよびY1bが各々フッ素であり、Y4a、Y4b、Y8およびY9が各々水素であり、RaおよびRbが各々CH3である、中間体12bの調製。
フッ素化中間体12bの調製は、上記スキーム4aに示されている。Krueger, A. C.ら、Biorg. Med. Chem. Lett. 2007、17、2289〜2292において前に記載されている条件に従って、ケトン12a(上記スキーム1における通りに2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−酪酸およびエチレンから調製される)は、エノールエーテル28への変換、続いて29への二クロム酸パラジウム媒介酸化を介してエノン29に変換される。三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)を用いる29の処理で、30が得られる。エノールエーテル部分の塩基性加水分解で、12bが得られる。12bは次いで、上記スキーム1に従って、各Y1がフッ素である式Bの化合物に変換することができる。
スキーム4b.中間体12bの代替調製
スキーム5.Y8およびY9が各々重水素であり、RaおよびRbが各々CD3である、中間体(S)−12cの調製。
重水素化中間体(S)−12cの調製は、上記スキーム5に示されている。Scalone, M.ら、Tetrahedron Asymm. 1997、8、3617〜3623において前に記載されているプロトコールに従って、アセトン−d6に対する商業的に利用可能な31のi−PrMgCl媒介アルドール添加、続いてアルドール生成物の酸触媒による脱水で、クロトン酸32が得られる。アルケン部分のパラジウム媒介重水素添加(deuterogenation)で12cが得られる。12cのエナンチオマーのキラル分離で、(S)−12cが得られる。
スキーム6.RdおよびReが各々重水素であり、RfがCD3である、中間体18aの調製。
重水素化中間体18aの調製のための可能な経路は、上記スキーム6に示されている。α−炭素における酸触媒による水素−重水素交換で、酸34が得られる。塩化オキサリルを用いる34の処理で、酸塩化物18aが得られる。
本明細書においてスキームに明白に示されていない経路内のものを含めて、式B、式A、式I、式B−I、式Cおよび式Eの化合物、ならびにそれらの合成前駆体を合成する追加の方法は、当業者の化学者の手段内である。適用可能な化合物を合成する際に有用な合成化学転換および保護基方法論(保護および脱保護)は、当技術分野において知られており、例えば、Larock R、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers (1989); Greene, TWら、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley and Sons (1999); Fieser, Lら、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons (1994);およびPaquette、L、編集、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons (1995)およびそれらの後続版に記載されているものが挙げられる。
本発明によって想定される置換基および可変物の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすものだけである。
組成物
本発明は、式B、式A、式I、式B−I、式Cもしくは式E(例えば、本明細書における式の任意のものを含める)の化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩の有効量;および薬学的に許容される担体を含むパイロジェンフリーの医薬組成物も提供する。担体(単数または複数)は、製剤の他の成分と適合性があるという意味において「許容」され、薬学的に許容される担体の場合において、医薬中に使用される量でそのレシピエントに有害でない。
本発明は、式B、式A、式I、式B−I、式Cもしくは式E(例えば、本明細書における式の任意のものを含める)の化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩の有効量;および薬学的に許容される担体を含むパイロジェンフリーの医薬組成物も提供する。担体(単数または複数)は、製剤の他の成分と適合性があるという意味において「許容」され、薬学的に許容される担体の場合において、医薬中に使用される量でそのレシピエントに有害でない。
本発明の医薬組成物中に使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸一水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
必要とされるならば、医薬組成物における本発明の化合物の可溶性および生物学的利用能は、当技術分野においてよく知られている方法によって増強することができる。1つの方法としては、製剤における脂質賦形剤の使用が挙げられる。「Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)」、David J. Hauss、編集、Informa Healthcare、2007;および「Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples」、Kishor M. Wasan、編集、Wiley-Interscience、2006を参照されたい。
生物学的利用能を増強する別の公知方法は、LUTROL(商標)およびPLURONIC(商標)(BASF Corporation)などのポロキサマー、またはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーとともに任意選択により製剤化された本発明の化合物の非晶質形態の使用である。合衆国特許第7,014,866号;および合衆国特許公報第20060094744号および同20060079502号を参照されたい。
本発明の医薬組成物としては、経口、直腸、経鼻、局所的(頬側および舌下を含める)、腟内または非経口(parenteral)(皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含める)の投与に適当なものが挙げられる。特定の実施形態において、本明細書における式の化合物は、経皮投与される(例えば、経皮パッチまたはイオン導入技法を使用する)。他の製剤は、好都合には、単位剤形中、例えば錠剤、徐放性カプセル剤、およびリポソーム剤中に存在することができ、薬学の当技術分野においてよく知られている任意の方法によって調製することができる。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、Lippincott Williams & Wilkins、Baltimore、MD (第20版、2000)を参照されたい。
こうした調製方法には、1種または複数の副成分を構成する担体などの成分を、投与されるべき分子との会合に導くステップが含まれる。一般に、該組成物は、液体担体、リポソームもしくは微粉化固体担体または両方とともに、活性成分を会合に均一および密接に導くこと、ならびに次いで、必要ならば製品を成形することによって調製される。
特定の実施形態において、該化合物は経口投与される。経口投与に適当な本発明の組成物は、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル剤、サシェ剤もしくは錠剤などの個別単位として;散剤もしくは顆粒剤;水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤;水中油型液体乳剤;油中水型液体乳剤;リポソーム剤中に充填されて;またはボーラス剤などとして存在することができる。軟ゼラチンカプセルは、有益には化合物吸収速度を増加させることができるこうした懸濁剤を含有するのに有用であり得る。
経口使用のための錠剤の場合において、通例使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態における経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、特定の甘味剤および/または香味剤および/または着色剤を添加することができる。
経口投与に適当な組成物としては、香味ベース、通常ショ糖およびアカシアまたはトラガカント中に該成分を含むドロップ剤;ならびにゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアなどの不活性ベース中に該活性成分を含む芳香錠が挙げられる。
非経口投与に適当な組成物としては、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬および溶質を含有することができる水性および非水性の滅菌注射液剤;ならびに懸濁剤および増粘化剤が含まれる得る水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、単位用量または多用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアル中に存在することができ、滅菌液体担体、例えば注射用には水を使用直前に添加することだけを必要とする凍結乾燥させた(凍結乾燥)状態で貯蔵することができる。即座の注射液剤および懸濁剤は、滅菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
こうした注射液剤は、例えば、滅菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤(例えば、Tween80など)および懸濁剤を使用する、当技術分野において知られている技法に従って製剤化することができる。滅菌の注射可能調製物は、非毒性の腸管外で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中に、マンニトール、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含めて任意の無刺激性固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、特にそれらのポリオキシエチル化されたバージョンにおけるオリーブ油またはヒマシ油などの天然型の薬学的に許容される油のように、注射可能物の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤を含有することもできる。
本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温では固体であるが直腸温では液体である適当な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができ、そのため、活性構成成分を放出する直腸中で溶融する。こうした材料としては、これらに限定されないが、カカオ脂、蜜ワックスおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、経鼻のエアロゾルまたは吸入によって投与することができる。こうした組成物は、医薬製剤化の当技術分野においてよく知られている技法に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐薬、生物学的利用能を増強する吸収促進剤、フッ化炭素、および/または当技術分野において知られている他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製することができる。例えば、Alexza Molecular Delivery Corporationへ譲渡されたRabinowitz JDおよびZaffaroni AC、米国特許第6,803,031号を参照されたい。
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の処置が、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官に関与する場合に、特に有用である。皮膚に局所的な局所適用のために、該医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解させた活性構成成分を含有する適当な軟膏とともに製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、これらに限定されないが、鉱物油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。別法として、該医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適当なローションまたはクリームとともに製剤化することができる。適当な担体としては、これらに限定されないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。本発明の医薬組成物は、肛門坐剤製剤によって、または適当な浣腸製剤中で下部腸管に局所的に適用することもできる。局所経皮パッチおよびイオン導入投与も、本発明に含まれる。
対象治療薬の適用が局所的であることで、関心対象の部位で投与され得る。注射、カテーテルの使用、トロカール、プロジェクタイル、プルロニックゲル、ステント、持続性薬物放出ポリマー、または内部アクセスを提供する他のデバイスなど様々な技法が、関心対象の部位で対象組成物を提供するために使用され得る。
したがって、なお別の実施形態によると、本発明の化合物は、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントまたはカテーテルなどの移植可能な医療デバイスをコーティングするための組成物に組み込むことができる。適当なコーティング材およびコーティングされた移植可能なデバイスの一般調製は当技術分野において知られており、米国特許第6,099,562号;同5,886,026号;および同5,304,121号に例示されている。コーティング材は、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびそれらの混合物など典型的生体適合性ポリマー材料である。コーティング材は、任意選択により、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適当なトップコートによってさらに覆われることで、該組成物における制御放出特徴を付与することができる。侵襲性デバイスのコーティング材は、それらの用語が本明細書において使用される場合、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルの定義内に含まれるべきである。
別の実施形態に従って、本発明は、移植可能な医療デバイスをコーティングする方法であって、前記デバイスと上に記載されているコーティング組成物とを接触させるステップを含む方法を提供する。該デバイスのコーティングが哺乳動物への移植より前に生じることは、当業者には明白であろう。
別の実施形態に従って、本発明は、移植可能な薬物放出デバイスを含浸させる方法であって、前記薬物放出デバイスと本発明の化合物または組成物とを接触させるステップを含む方法を提供する。移植可能な薬物放出デバイスとしては、これらに限定されないが、生分解性のポリマーカプセルまたはビュレット、非分解性の拡散性ポリマーカプセル、および生分解性ポリマーウエハが挙げられる。
別の実施形態に従って、本発明は、本発明の化合物または化合物を含む組成物でコーティングされることで、前記化合物が治療的に活性である移植可能な医療デバイスを提供する。
別の実施形態に従って、本発明は、本発明の化合物または化合物を含む組成物を含浸または含有することで、前記化合物が前記デバイスから放出されるとともに治療的に活性である移植可能な薬物放出デバイスを提供する。
対象からの切除により臓器または組織がアクセス可能である場合、こうした臓器または組織は、本発明の組成物を含有する媒体中に浸すことができるか、本発明の組成物は臓器に塗ることができるか、または本発明の組成物は任意の他の好都合な方法で適用することができる。
別の実施形態において、本発明の組成物は、さらに、第2の治療剤を含む。第2の治療剤は、ミベフラジルと同じ作用機序を有する化合物とともに投与される場合に有利な特性を有するまたは実証することが知られている任意の化合物または治療剤から選択することができる。こうした薬剤としては、β遮断薬、アルドース還元酵素阻害剤、NSAID、5HT1Dアゴニスト、ドーパミンD2受容体アンタゴニスト、ライ麦アルカロイド、第2のカルシウムチャネル遮断薬およびニューロキニンアンタゴニストが挙げられる。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と上に記載されている第2の治療剤の任意のものの1種または複数との別々の剤形を提供し、ここで、該化合物および第2の治療剤は互いに関連している。「互いに関連している」という用語は、本明細書において使用される場合、別々の剤形は一緒に販売および(互いに24時間未満内に、連続して、または同時に)投与されると意図されていることが容易に明らかとなるように別々の剤形が一緒にパッケージされるか、またはそうでなければ互いに付着されることを意味する。
本発明の医薬組成物において、本発明の化合物は有効量で存在する。本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、適正な投薬レジメンにおいて投与される場合に標的障害を処置するのに十分である量を指す。
動物およびヒトに関する投与量の相互関係(体表の平方メートル当たりのミリグラムに基づく)は、Freireichら、Cancer Chemother. Rep、1966、50: 219に記載されている。体表面積は、対象の高さおよび体重からおおよそ決定することができる。例えば、Scientific Tables、Geigy Pharmaceuticals、Ardsley、N.Y.、1970、537を参照されたい。
一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、1日当たり10mgから200mg、50〜100mg/日、または20〜50mg/日の範囲であってよい。
有効量は、当業者によって認識されている通り、処置される疾患、疾患の重症度、投与の経路、対象の性別、年齢および全般的な健康状態、賦形剤用法、他の薬剤の使用など他の治療的処置との共用法の可能性、および処置する医師の判断に依存して変動することもある。例えば、有効量を選択するためのガイダンスは、ミベフラジルに関する処方情報を参照することによって決定することができる。
第2の治療剤を含む医薬組成物について、第2の治療剤の有効量は、その薬剤だけを使用する単剤治療レジメにおいて正常に利用される投与量の約20%から100%の間である。好ましくは、有効量は、通常の単剤治療用量の約70%から100%の間である。これらの第2の治療剤の通常の単剤治療投与量は、当技術分野においてよく知られている。例えば、文献の各々を参照によりそれらの全体を本明細書に組み込む、Wellsら編集、Pharmacotherapy Handbook、第2版、Appleton and Lange、Stamford、Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia、Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000、Deluxe Edition、Tarascon Publishing、Loma Linda、Calif. (2000)を参照されたい。
上記で参照されている第2の治療剤の一部は、本発明の化合物と相乗的に作用することが予想される。これが生じる場合、それは、第2の治療剤および/または本発明の化合物の有効投与量が、単剤治療において必要とされるものから低減されることを可能にする。これは、第2の治療剤もしくは本発明の化合物のいずれかの有毒な副作用を最小化するという利点、効力における相乗的な改善、投与もしくは使用の簡便さの改善、および/または化合物の調製もしくは製剤化の全体的な費用の低減を有する。
処置の方法
別の実施形態において、本発明は、本明細書における式B、式A、式I、式B−I、式Cもしくは式Eの1種または複数の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩と細胞とを接触させることを含む、細胞におけるカルシウムチャネルの活性をモジュレートする方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、本明細書における式B、式A、式I、式B−I、式Cもしくは式Eの1種または複数の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩と細胞とを接触させることを含む、細胞におけるカルシウムチャネルの活性をモジュレートする方法を提供する。
別の実施形態によると、本発明は、本発明の化合物または組成物の有効量を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてミベフラジルによって有益に処置される疾患を処置する方法を提供する。こうした疾患としては、これらに限定されないが、狭心症(angina pectoris)、虚血、不整脈、うっ血性心不全、高血圧、心不全(cardiac insufficiency)、疼痛、内臓痛、および糖尿病性合併症(糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、心筋梗塞、白内障および糖尿病性心筋症など)が挙げられる。
1つの特別な実施形態において、本発明の方法は、それを必要とする対象において高血圧および狭心症から選択される疾患または状態を処置するのに使用される。
別の特別な実施形態において、本発明の方法は、それを必要とする対象においてうっ血性心不全を処置するのに使用される。
こうした処置の必要がある対象を同定することは、対象または医療専門家の判断であってよく、主観的(例えば意見)または客観的(例えば、試験または診断の方法によって測定可能)であってよい。
別の実施形態において、処置の上記方法のいずれもが、それを必要とする対象に1種または複数の第2の治療剤を同時投与するさらなるステップを含む。第2の治療剤の選択は、ミベフラジルとの同時投与に有用であると知られている任意の第2の治療剤からすることができる。第2の治療剤の選択は、処置されるべき特別な疾患または状態にも依存性である。本発明の方法において用いることができる第2の治療剤の例は、本発明の化合物および第2の治療剤を含む組合せ組成物における使用のために上記で説明されたものである。
特に、本発明は、それを必要とする対象に、式B、式A、式I、式B−I、式Cもしくは式Eの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、およびβ遮断薬を同時投与するステップを含む、対象において不整脈、高血圧および狭心症から選択される疾患または状態を処置する方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象に、式B、式A、式I、式B−I、式Cもしくは式Eの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、およびアルドース還元酵素阻害剤を同時投与するステップを含む、対象において糖尿病性合併症を処置する方法を提供する。
「同時投与する」という用語は、本明細書で使用される場合、第2の治療剤が、本発明の化合物と一緒に、単一剤形の一部として(本発明の化合物および上記されている通りの第2の治療剤を含む、本発明の組成物など)、または別々の複数の剤形として投与することができることを意味する。別法として、追加の薬剤は、本発明の化合物の投与より前に、それと連続して、またはそれに続いて投与することができる。こうした組合せ治療処置において、本発明の化合物および第2の治療剤(単数または複数)の両方は、従来の方法によって投与される。対象に対する、本発明の化合物および第2の治療剤の両方を含む本発明の組成物の投与は、処置のクール中における別の時間での前記対象に対する同じ治療剤、任意の他の第2の治療剤または本発明の任意の化合物の別々の投与を排除しない。
これらの第2の治療剤の有効量は当業者によく知られており、投薬するためのガイダンスは、本明細書において参照されている特許および公開特許出願において、ならびにWellsら編集、Pharmacotherapy Handbook、第2版、Appleton and Lange、Stamford、Conn. (2000);PDR Pharmacopoeia、Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000、Deluxe Edition、Tarascon Publishing、Loma Linda、Calif. (2000)、および他の医学教科書において見ることができる。しかしながら、第2の治療剤の最適な有効量範囲を決定することは、十分熟練技術者の権限内である。
本発明の一実施形態において、第2の治療剤が対象に投与される場合、本発明の化合物の有効量は、第2の治療剤が投与されない場合のその有効量未満である。別の実施形態において、第2の治療剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合のその有効量未満である。この方法において、いずれかの薬剤の高用量に伴う所望でない副作用は最小化され得る。他の潜在的利点(限定せずに、投薬レジメンの改善および/または薬物コストの低減が挙げられる)は当業者に明らかであろう。
なお別の態様において、本発明は、式B、式A、式I、式B−I、式Cもしくは式Eの化合物または化合物の薬学的に許容される塩を、単独でまたは上に記載されている第2の治療剤の1種もしくは複数と一緒に、医薬の製造において、単一の組成物または別々の剤形のいずれかとして、上記に説明されている疾患、障害または症状を対象において処置または予防するために使用することを提供する。本発明の別の態様は、本明細書において描写されているその疾患、障害または症状を対象において処置または予防する際の使用のための式B、式A、式I、式B−I、式Cもしくは式Eの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩である。
実施例
下記実施例において、重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
下記実施例において、重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
2−((1S,2S)−3,3,4,4−テトラジュウテロ(deutero)−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(15b)の調製。
スキーム7:中間体15bの調製
ステップ1.(S)−3,3,4,4−テトラジュウテロ−6−フルオロ−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン:(S)−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチルブタン酸10a(1.05g、5.38mmol;Crameri, Y.ら、Tetrahedron: Asymmetry 1997、8: 3617〜3623に記載の通りに調製した)をベンゼン(18mL、0.3M)中に溶解させ、塩化チオニル(0.785mL、10.7mmol)をシリンジによって添加した。反応物を次いで、窒素のブランケット下で4時間の間穏やかな還流まで加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、1H NMRによって塩化アシルへの変換を確認するためにアリコットを除去した。塩化アシルをジクロロメタン(150mL、0.04M)中に溶解させ、その結果として得られた溶液を氷浴で冷却した。反応溶媒をd4−エチレンガス(ISOTEC、98%D)で30分間飽和した。次に、三塩化アルミニウム(2.15g、16.1mmol)を単一分量として反応物に添加し、スパージを追加の30分間続けた。反応物を氷冷HCl(100mL、1M)中に注ぎ、10分間撹拌した。水性相をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、黄色の油が得られた。ヘプタン/酢酸エチルを溶離剤(勾配:0〜100%)として使用するISCOフラッシュクロマトグラフィー機器を用いる精製で、12bが無色の油として得られた(570mg、2.97mmol、58%の収率)。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.01(m, 1H), 6.91(m, 2H), 3.05(d, J=8Hz, 1H), 2.20(m, 1H), 1.00(d, J=6.4Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.4Hz, 1H).
ステップ2.2−((1S,2S)−3,3,4,4−テトラジュウテロ−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(15b):トルエン(13mL)中のジイソプロピルアミン(0.906mL、6.5mmol)の溶液を、ドライアイスアセトン浴で−78℃に冷却した。次に1.5Mのn−ブチルリチウム溶液(4.33mL、6.5mmol)をシリンジによって添加し、その結果として得られたLDA溶液を10分間−78℃で撹拌し、続いて0℃に30分間温めた。溶液を次いで−78℃に再び冷却し、tert−酢酸ブチル(1.05mL、7.80mmol)を未希釈油として添加した。反応物を追加の30分間撹拌することで、tert−酢酸ブチルリチウムエノラートのおよそ0.5Mの溶液が得られた。
別のフラスコ中で、ケトン12b(450mg、2.14mmol)をトルエン(12mL、0.18M)中に溶解させ、−78℃に冷却した。次いで、前に調製した0.5Mエノラート溶液(9.42mL、4.71mmol)を、12bの溶液に30分かけてシリンジポンプによって添加した。1時間後に、反応物を−20℃に設定したクライオクール(cryocool)チラーに移し、窒素のバルーン下で12時間の間撹拌した。反応物を氷冷した1MのHCl(100mL)溶液中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を濃縮することで、tert−ブチル2−((1S,2S)−3,3,4,4−テトラジュウテロ−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセテート(14b)が無色の油として得られた(0.698g、2.14mmol)。
中間体14b(0.698g、2.14mmol)をギ酸(1mL)中に溶解させ、周囲温度で4時間の間撹拌した。水(0.75mL)を添加し、反応物を75℃に10分間加熱した。反応物を冷却し、凍結乾燥器で濃縮することで、中間体15bが白色の固体として得られた(513mg、1.90mmol、2つのステップで90%の収率)。MS(M−H):269.16。
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロピル)−N−メチル−2−((1S,2S)−3,3,4,4−テトラジュウテロ−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド[35b(式IIa、式中、Y8=Y9=Y5a/b=Y3a/b=Y2a/b=Y6a/b=Y7a/b=H、Y1a/b=Y4a/b=DおよびRa=Rb=R1=CH3)]の調製。
スキーム8.中間体35bの調製。
ステップ1.N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロピル)−N−メチル−2−((1S,2S)−3,3,4,4−テトラジュウテロ−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド(17b):中間体15b(84mg、0.310mmol.)、3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N−メチルプロパン−1−アミン16e(148mg、0.745mmol;Lee, H. K.ら、Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 2008、18: 4424〜4427に記載されている通りに調製した)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(78mg、0.508mmol)を2−メチルテトラヒドロフラン(2.71mL)中に溶解させた。別のフラスコ中で、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(156mg、0.812mmol)を水(2.71mL)に溶解させた。2つの溶液を合わせ、窒素雰囲気下で12時間の間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過および濃縮させた後、ISCOフラッシュクロマトグラフィー機器(溶出勾配:0〜100%酢酸エチル−ヘプタン)によって粗原料を精製することで、中間体17bが無色の油として得られた(100mg、0.227mmol、73%の収率)。MS[M+H]:442.3。
ステップ2.1S,2S)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)−3,3,4,4−テトラジュウテロ−6−フルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(35b):トルエン(0.125mL、0.408mmol)中の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(Red−Al)の溶液を追加のトルエン(0.5mL)で希釈し、0℃に氷浴で冷却した。17b(60mg、0.136mmol)のトルエン溶液(1.0mL)をカニューレによって導入した。30分後、反応物を周囲温度に温まるままにし、次いで40℃に油浴で加熱した。反応物を次いで、窒素雰囲気下にてこの温度で12時間の間撹拌した。それを次いで冷却し、トルエンで希釈し、氷冷の水酸化ナトリウム水溶液(1N)中に注いだ。懸濁液を周囲温度に温まるままにした。二相混合物を水とトルエンとの間で分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、黄色の油が得られた。0〜20%メタノール/ジクロロメタン/5%アンモニアの溶出勾配を使用するISCOフラッシュクロマトグラフィー機器を用いて粗原料を精製することで、35bが無色の油として得られた(40mg、0.094mmol、69%の収率)。MS(M+H):428.4。
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロピル)−N−メチル−2−((1S,2S)−3,3,4,4−テトラジュウテロ−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド[35c(式IIa、式中、Y8=Y9=Y5a/b=Y3a/b=H、Y1a/b=Y4a/b=Y2a/b=Y6a/b=Y7a/b=D、R1=CD3、およびRa=Rb=CH3)]の調製。
スキーム9.中間体35cの調製。
ステップ1.N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテロプロピル)−2−((1S,2S)−3,3,4,4−テトラジュウテロ−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−N−(トリジュウテロメチル)アセトアミド(17c):上記17bの手順(実施例2、ステップ1)を使用し、15b(162mg、0.597mmol)およびアミン16a(130mg、0.657mmol;下記実施例8に記載されている通りに調製した)の合体(union)から17cを調製することで、17cが無色の油として提供された(140mg、0.311mmol、52%の収率)。MS(M+H):451.4。
ステップ2.(1S,2S)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテロプロピル)(トリジュウテロメチル)アミノ)−エチル)−3,3,4,4−テトラジュウテロ−6−フルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(35c):上記35bの手順(実施例2、ステップ2)を使用し、Red−Al溶液(0.285mL、0.933mmol)を用いる17c(140mg、0.311mmol)の処理から35cを調製することで、35cが無色の油として得られた(95mg、0.218mmol、70%の収率)。MS(M+H):437.4。
(1S,2S)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)−3,3,4,4−テトラジュウテロ−6−フルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル 2−メトキシアセテート(化合物500)の合成。
スキーム10.化合物500の合成。
(1S,2S)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)−3,3,4,4−テトラジュウテロ−6−フルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル 2−メトキシアセテート(化合物500):35b(20mg、0.046mmol)を、トルエン(1mL)中に溶解させた。炭酸カリウム(26mg、0.184mmol)および塩化メトキシアセチル(0.015mL、0.150mmol)を添加し、窒素雰囲気下で撹拌した。完了時に、反応物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(1N)で洗浄した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで油が得られ、これをシリカゲル上で精製することで、化合物500が無色の油として得られた(16mg、0.032mmol、70%の収率)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.44(m, 2H), 7.20(m, 2H), 6.91(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.72(dd, J=9.6, 2.8Hz, 1H), 4.04(d, J=3.7Hz, 2H), 3.46(s, 3H), 3.32(brs, 1H), 3.10(m, 2H), 2.89(m, 1H), 2.70(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.13-1.91(m, 4H), 1.05(d, J=7.2Hz, 3H), 0.42(d, J=7.2Hz, 3H).MS(M+H):500.4。
(1S,2S)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテロプロピル)(トリジュウテロメチル)−アミノ)エチル)−3,3,4,4−テトラジュウテロ−6−フルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル 2−メトキシアセテート(化合物703a)の合成。
スキーム11.化合物703aの合成
(1S,2S)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテロプロピル)(トリジュウテロメチル)−アミノ)エチル)−3,3,4,4−テトラジュウテロ−6−フルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル 2−メトキシアセテート(化合物703a):実施例4に記載されている方法を使用し、35c(21mg、0.048mmol)から化合物703aを調製した。化合物703aは、無色の油として得られた(17mg、0.033mmol、69.6%の収率)。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.50(m, 2H), 7.20(m, 2H), 6.93(m, 1H), 6.81(m, 1H), 6.76(m, 1H), 4.04(q, J=14Hz, 2H), 3.89(s, 1H), 3.46(s, 3H), 3.29(brs, 1H), 2.94(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.0(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.05(d, J=8.0Hz, 3H), 0.42(d, J=8.0Hz, 3H).MS(M+H):509.4。
(1S,2S)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)−3,3,4,4−テトラジュウテロ−6−フルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル シクロプロパンカルボキシレート(化合物704a)の合成。
スキーム12.化合物704aの合成
(1S,2S)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)−3,3,4,4−テトラジュウテロ−6−フルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル シクロプロパンカルボキシレート(化合物704a):35b(13mg、0.046mmol)をトルエン(1mL)中に溶解させた。炭酸カリウム(26mg、0.184mmol)および塩化シクロプロパンカルボニル(0.015mL、0.164mmol)を添加し、反応物を窒素雰囲気下で撹拌した。2時間後、混合物をほぼ濃縮乾固し、残渣を5%酢酸/メタノール溶液(1mL)中に再溶解させた。混合物を周囲温度で撹拌するままにした後、反応はLCMSによって完了と見なされた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(1N)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで油が得られ、これをシリカゲル上で精製することで、化合物704aが無色の油として得られた(16mg、0.032mmol、70%の収率)。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.44(m, 2H), 7.18(m, 2H), 6.93(m, 1H), 6.77(m, 2H), 4.04(q, J=14Hz, 2H), 3.31(brs, 1H), 3.09(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.65(m, 3H), 2.38(brs, 4H), 2.08(m, 3H), 1.93(m, 1H), 1.62(m, 2H), 1.04(d, J=8.0Hz, 3H), 0.85(m, 4H), 0.42(d, J=8.0Hz, 3H).MS(M+H):496.4。
(1S,2S)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテロプロピル)(トリジュウテロメチル)−アミノ)エチル)−3,3,4,4−テトラジュウテロ−6−フルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル シクロプロパンカルボキシレート(化合物707a)の合成。
スキーム13.化合物707aの合成。
(1S,2S)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテロプロピル)(トリジュウテロメチル)−アミノ)エチル)−3,3,4,4−テトラジュウテロ−6−フルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル シクロプロパンカルボキシレート(化合物707a):実施例6に記載されている方法に従って、35c(26mg、0.060mmol)から化合物707aを調製することで、化合物707aが無色の油として得られた(17mg、0.034mmol、56%の収率)。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.45(m, 2H), 7.18(m, 2H), 6.93(m, 1H), 6.77(m, 2H), 4.04(q, J=14Hz, 2H), 3.49(s, 1H), 3.29(brs, 1H), 3.00(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.04(m, 2H), 1.62(m, 1H), 1.04(d, J=8.0Hz, 3H), 0.89(m, 4H), 0.42(d, J=8.0Hz, 3H).MS(M+H)505.4。
(1S,2S)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテロプロピル)(トリジュウテロメチル)−アミノ)エチル)−3,3,4,4−テトラジュウテロ−6−フルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル シクロプロパンカルボキシレート(16a)の合成。
スキーム14.中間体16aの合成。
ステップ1.4−(トリジュウテロメチル)アミノ)−2,2,3,3,4,4−ブタン酸(20):3,3,4,4,5,5−ヘキサジュウテロ−1−(トリジュウテロメチル)ピロリジン−2−オン19a(2.0g、18.5mmol、98%原子D、CDN同位体)を塩化重水素(3mL、99%原子D)中に溶解させ、穏やかな還流まで12時間の間加熱した。反応物を冷却し、濃縮することで、2,2,3,3,4,4−ヘキサジュウテロ−4−((トリジュウテロメチル)アミノ)ブタン酸20が粘着性の白色の半固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ2.4−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(トリジュウテロメチル)アミノ)−2,2,3,3,4,4−ヘキサジュウテロブタン酸(21):20を、ジオキサンおよび水(100mL)の4:1混合物中に溶解させ、0℃に冷却した。炭酸カリウム(5.62g、40.66)、続いてクロロギ酸ベンジル(2.87mL、20.3mmol)を添加した。反応物を周囲温度に12時間かけて温まるままにした。混合物を次いで濃縮し、濃縮後に残留している残渣を酢酸エチル中に再溶解させた。二相混合物を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することでオレンジ色の油が得られ、これをISCOフラッシュクロマトグラフィー機器(溶出勾配:0〜100%酢酸エチル/ヘプタン)上で精製することで、中間体21が無色の油として得られた(3.20g、12.3mmol、2つのステップで66%の収率)。MS(M+H):259.2。
ステップ3.ベンジル(4−((2−アミノフェニル)アミノ)−1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテロ−4−オキソブチル)(トリジュウテロメチル)カルバメート(24):21(0.5g、1.92mmol)をテトラヒドロフラン(8mL)中に溶解させ、カルボニルジイミダゾール(0.24g、2.31mmol)およびo−フェニレンジアミン(0.46g、4.22mmol)を添加した。反応物を周囲温度に12時間かけて温まるままにした。混合物を濃縮し、濃縮後に残留している残渣を酢酸エチル中に再溶解させた。二相混合物を分離し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで連続して洗浄した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで黄色の油が得られ、これをISCOフラッシュクロマトグラフィー機器(溶出勾配:0〜100%酢酸エチル/ヘプタン)上で精製することで、中間体24が無色の油として得られた(220mg、0.64mmol、33%の収率)。MS(M+H):351.2。
ステップ4.ベンジル(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1,1,2,2,3,3−ヘキサクロロプロピル)(トリクロロメチル)カルバメート(25):24(296mg、0.85mmol)をトルエン(85mL)中に溶解させ、p−トルエンスルホン酸(17mg、0.09mmol)を添加した。混合物を穏やかな還流まで12時間の間加熱し、冷却し、濃縮し、直接ISCOカラムに移した。精製(溶出勾配:0〜100%酢酸エチル/ヘプタン)で、中間体25が無色の油として得られた(239mg、0.72mmol、85%の収率)。MS(M+H):333.2。
ステップ5.3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテロ−N−(トリジュウテロメチル)プロパン−1−アミン(16a):25(375mg、1.13mmol)をメタノール(12mL)中に溶解させ、10重量%の炭素担持パラジウム(120mg)を単一分量として添加した。反応物を水素のバルーン下に置き、12時間の間撹拌するままにした。反応混合物を濃縮し、濃縮後に残留している残渣を酢酸エチル中に再溶解させ、セライトに通して濾過することで、中間体16aが白色の固体として得られた(187mg、0.944mmol、84%の収率)。MS(M+H):199.3。
(S)−4,4,6−トリフルオロ−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(12b)の合成。
スキーム15.中間体12bの合成。
ステップ1.7’−フルオロ−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[[1,3]ジチオラン−2,1’−ナフタレン](61):7−フルオロテトラロン、51(10.0g、60.9mmol)を1,2−エタンジチオール(10mL)中に溶解させ、0℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(7.5mL)を滴下により添加した。白色の懸濁液が黄色および均質になった。湿氷浴を除去し、反応物を周囲温度に温めた。反応物を次いで、ヘプタン(25mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムの氷冷溶液中に注いだ。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、無色の油が得られた(14.69g、60.9mmol、100%の収率)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.60(d, J=12Hz, 1H), 6.94(t, J=4Hz, 1H), 6.84(t, J=8Hz, 1H), 3.56(m, 2H), 3.46(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.37(m, 2H), 1.99(m, 2H).
ステップ2.1,1,7−トリフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(52):ジクロロメタン(260mL)中のN−ヨードコハク酸イミド(32.3g、144.0mmol)の溶液を、−78℃に、プラスチック丸底フラスコ中で冷却した。ピリジン(18mL)中のフッ化水素の70%溶液、続いてジチオラン61(8.65g、36.0mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)を、滴下により添加した。添加の完了時に、反応物を−50℃に温め、この温度で3時間の間撹拌した。反応物を次いで、氷冷飽和重炭酸ナトリウム(200mL)、続いてチオ硫酸ナトリウム(150mL)の飽和溶液中に注いだ。着色反応が無色および二相性になった。有機相を分離し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮することで、黄色の油が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーによって、勾配ヘプタ/酢酸エチル溶離剤系を用いて、ISCO コンパニオン(companion)システム上で生成物を精製することで、所望の生成物が黄色の油として得られた(3.11g、16.7mmol、46%の収率)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.34(d, J=8Hz, 1H), 7.07(m, 1H), 7.05(m, 1H), 2.80(brs, 2H), 2.26(m, 2H), 1.99(m, 2H); 19F NMR(400MHz, CDCl3) δ: -91.7(s, 2H), -122.8(s, 1H).
ステップ3.4,4,6−トリフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(53):三フッ化物52(3.11g、16.7mmol)のアセトン溶液(278mL)を、硫酸マグネシウム七水和物(12.4g)の水溶液(209mL)で希釈した。溶液を次いで0℃に冷却し、過マンガン酸カリウム(7.92g)を少量ずつ1時間かけて添加した。反応物を周囲温度に16時間かけて温まるままにした。50%クエン酸水溶液(100mL)、続いてチオ硫酸ナトリウム(5.21g)の添加によって反応物をクエンチした。暗紫色の反応物が無色および二相性になった。揮発分を除去し、水性物を次いで、ジクロロメタン(300mL)で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルによって、勾配ヘプタン/酢酸エチルの溶離剤系を用いて、ISCO コンパニオン上で生成物を精製することで、所望の生成物が黄色の油として得られた(2.09g、10.4mmol、63%の収率)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.10(t, J=8Hz, 1H), 7.44(d, J=4Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 2.91(t, J=4Hz, 2H), 2.66(m, 2H).
ステップ4.2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4,4,6−トリフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(54):トリエチルアミン(1.97mL、14.2mmol)、続いてtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(1.63mL)を、滴下により、ケトン53(0.945g、4.72mmol)のジクロロエタン溶液(16mL)に添加した。30分後、反応物をシリカゲル(3.0g)でクエンチし、濃縮し、ISCO コンパニオン上で勾配ヘプタン/酢酸エチル溶離剤系を用いて精製することで、シリルエノールエーテルが黄色の油として得られた(1.51g)。シリルエノールエーテルをジクロロエタン(24mL)中に溶解させ、−20℃に冷却した。メタ−クロロペルオキシ安息香酸(1.28g、5.19mmol)のジクロロエタン溶液(5mL)を、滴下により添加した。反応物を周囲温度に温め、90分間撹拌した。反応物を次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に注ぎ、水性物をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。イミダゾール(0.482g)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.783g)を、ジクロロメタン溶液に添加した。12時間後、反応混合物を塩化アンモニウムの水溶液中に注ぎ、水性相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、オレンジ色の油が得られた。勾配ヘプタン/酢酸エチル溶離剤系を用いて、シリカゲル上で、ISCO コンパニオンシステムによって所望の生成物を精製することで、所望の生成物が無色の油として得られた(1.0g、3.03mmol、64%の収率)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.12(dd, J=8, 4Hz, 1H), 7.44(dt, J=8, 4Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 4.66(ddd, J=12, 8, 4Hz, 1H), 2.95(m, 1H), 2.70(m, 1H), 0.97(s, 9H), 0.25(s, 3H), 0.16(s, 3H).
ステップ5.4,4,6−トリフルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1,2−ジオール(62):2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4,4,6−トリフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン54(0.585g、1.77mmol)のTHF溶液(8mL)を0℃に冷却し、ピリジン(70%、200μL)中のフッ化水素の溶液を滴下により添加した。反応物を周囲温度に12時間かけて温まるままにし、この時点で、反応物を飽和重炭酸ナトリウムの水溶液でクエンチし、揮発分を除去し、混合物を酢酸エチル中に再溶解させた。水性相を酢酸エチル(3×)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、オレンジ色の油が得られた。勾配ヘプタン/酢酸エチル溶離剤系を用いて、シリカゲル上で、ISCO コンパニオンシステムによって、所望の生成物4,4,6−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンを精製することで、所望の生成物が無色の油として得られた(0.263g、1.22mmol、69%の収率)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.14(dd, J=8, 4Hz, 1H), 7.48(dt, J=8, 4Hz, 1H), 7.36(m, 1H), 4.67(ddd, J=12, 8, 4Hz, 1H), 3.66(s, 1H), 3.17(m, 1H), 2.54(m, 1H).
メチルリチウム(3.05mL、4.88mmol)のTHF溶液(3.75mL)を、−78℃にドライアイス/アセトン冷却浴で冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム(1.44mL、2.68mmol)のヘキサン溶液をシリンジによって導入した。この混合物を1時間の間この温度で成熟するままにした。次いで、4,4,6−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(0.263mg、1.22mmol)のTHF溶液(1.75mL)を、滴下によりシリンジポンプによって1時間かけて冷却溶液に添加した。反応物を−78℃で4時間の間撹拌するままにし、次いで、塩化アンモニウムの水溶液に注ぐことによってクエンチし、揮発分を除去し、混合物を酢酸エチル中に再溶解させた。水性相を酢酸エチル(3×)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、オレンジ色の油が得られた。勾配ヘプタン/酢酸エチル溶離剤系を用いて、シリカゲル上で、ISCO コンパニオンシステムによって、所望の生成物4,4,6−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンを精製することで、所望の生成物4,4,6−トリフルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1,2−ジオールが無色の油として得られた(0.189g、0.727mmol、60%の収率)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.65(m, 1H), 7.34(d, J=8Hz, 1H), 7.19(m, 1H), 4.32(m, 1H), 2.69(m, 2H), 1.96(q, J=8Hz, 1H) 0.98(d, J=4Hz, 1H) 0.93(d, J=4Hz, 1H).MS(ESI−、注入)259[(M−H)−]。
ステップ6.4,4,6−トリフルオロ−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(63):TPAP、続いてメチルカルボノクロヂドジチオエートを用いる処理を介して、ジオール62をケトン63に変換する。
ステップ7.(S)−4,4,6−トリフルオロ−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(12b):63の別々のエナンチオマーのルーチン的キラル分離を介して、中間体12bを単離する。
(1S,2R)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)−4,4,6−トリフルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(35d)。
スキーム16.中間体35dの合成。
ステップ1.2−((1S,2R)−4,4,6−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(15c):酸15bのための実施例1ステップ2のものに類似した方式で、12bから、カルボン酸15cを調製する。
ステップ2.N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロピル)−N−メチル−2−((1S,2R)−4,4,6−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド(17d):17bのための実施例2ステップ1のものに類似した方式で、15cおよび16eから、中間体17dを調製する。
ステップ3.(1S,2R)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)−4,4,6−トリフルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(35d):35bのための実施例2ステップ2のものに類似した方式で、17dから、35dを調製する。
(1S,2R)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテロプロピル)(トリジュウテロメチル)アミノ)−エチル)−4,4,6−トリフルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(35e)。
スキーム17.中間体35eの合成。
ステップ1.N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテロプロピル)−N−(トリジュウテロメチル)−2−((1S,2R)−4,4,6−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド(17e):17cのための実施例3ステップ1のものに類似した方式で、15cおよび16eから、中間体17eを調製する。
ステップ2.(1S,2R)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテロプロピル)(トリジュウテロメチル)アミノ)−エチル)−4,4,6−トリフルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(35e):35cのための実施例3ステップ2のものに類似した方法で、17eから35eを調製する。
(1S,2R)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)−4,4,6−トリフルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル 2−メトキシアセテート(化合物104)。
スキーム18.化合物104の合成。
(1S,2R)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)−4,4,6−トリフルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル 2−メトキシアセテート(化合物104):化合物500のための実施例4のものに類似した方法で、35dから化合物104を調製する。
(1S,2R)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)−4,4,6−トリフルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル シクロプロパンカルボキシレート(化合物304)。
スキーム19.化合物304の合成。
(1S,2R)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロピル)(メチル)アミノ)エチル)−4,4,6−トリフルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル シクロプロパンカルボキシレート(化合物304):化合物704aのための実施例6のものに類似した方法で、35dから化合物304を調製する。
(1S,2R)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテロプロピル)(トリジュウテロメチル)アミノ)−エチル)−4,4,6−トリフルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル 2−メトキシアセテート(化合物622)。
スキーム20.化合物622の合成。
(1S,2R)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテロプロピル)(トリジュウテロメチル)アミノ)−エチル)−4,4,6−トリフルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル 2−メトキシアセテート(化合物622):化合物500のための実施例4のものに類似した方法で、35eから化合物622を調製する。
(1S,2R)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテロプロピル)(トリジュウテロメチル)アミノ)−エチル)−4,4,6−トリフルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル シクロプロパンカルボキシレート(化合物808a)。
スキーム21.化合物808aの合成。
(1S,2R)−2−(2−((3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテロプロピル)(トリジュウテロメチル)アミノ)−エチル)−4,4,6−トリフルオロ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル シクロプロパンカルボキシレート(化合物808a):化合物704aのための実施例6のものに類似した方法で、35eから化合物808aを調製する。
テストステロンをCYP3A4マーカー基質として使用する、ミベフラジルおよびD−ミベフラジルによるCYP3A4機序に基づく阻害の調査
ヒト肝ミクロソーム(最終濃度0.13mg/mL)を、試験化合物ミベフラジル、500および703aで、各々0分間、1分間、および3分間プレインキュベートした。試験化合物の濃度は、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.8μM、1μM、2μM、3μM、4μMおよび5μMであった。プレインキュベートした後、試料を200μMのテストステロンおよび2mMのNADPHを含有する緩衝液に1:10で希釈し、これらの混合物をさらに10分間インキュベートした。内部標準を含有するアセトニトリルで、インキュベーションを停止させた。試料を次いで3000rpmにて10分間遠心分離し、上清を、6−β−ヒドロキシテストステロンの形成についてLC−MS/MSによって分析した。
不活性化速度定数(kobs)を、LN(CYP活性)残留対プレインキュベーション時間のプロットの初期傾きから決定した。kinact値およびKI値を、kobs対阻害剤濃度のプロットから、GraphPad Prism v5.01を使用する非線形回帰分析によって、下記に示されている等式に従って概算した。
Kobs=kinact *X/(Ki+X)
式中、Xは阻害剤濃度である。
式中、Xは阻害剤濃度である。
[実施例10]代謝安定性の評価
ミクロソームアッセイ:ヒト肝ミクロソーム(20mg/mL)をXenotech、LLC(Lenexa、KS)から得た。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、還元形態(NADPH)、塩化マグネシウム(MgCl2)、およびジメチルスルホキシド(DMSO)をSigma−Aldrichから購入した。
代謝安定性の決定:試験化合物の7.5mMストック溶液をDMSO中で調製した。7.5mMストック溶液をアセトニトリル(ACN)中で12.5〜50μMに希釈した。20mg/mLのヒト肝ミクロソームを、3mMのMgCl2を含有する0.1Mリン酸カリウム緩衝液、pH7.4、中で0.625mg/mLに希釈した。希釈したミクロソームを、96ウェル深型ウェルポリプロピレンプレートのウェルに3連(triplicate)で添加した。12.5〜50μM試験化合物の10μLアリコットをミクロソームに添加し、混合物を10分間予熱した。予熱したNADPH溶液の添加によって反応を開始した。最終反応体積は0.5mLであり、0.5mg/mLのヒト肝ミクロソーム、0.25〜1.0μMの試験化合物、および0.1Mリン酸カリウム緩衝液中2mMのNADPH、pH7.4、および3mMのMgCl2を含有していた。反応混合物を37℃でインキュベートし、50μLのアリコットを0分、5分、10分、20分および30分で除去し、50μLの氷冷ACNを内部標準とともに含有した浅型ウェル96ウェルプレートに添加することで、反応を停止させた。プレートを4℃で20分間貯蔵し、この後、水100μLをプレートのウェルに添加した後に遠心分離により沈殿したタンパク質をペレット状にした。上清を別の96ウェルプレートに移し、Applied Bio−systems API 4000質量分析計を使用するLC−MS/MSによって、残留している親物質(parent remaining)の量について分析した。式B、式A、式I、式B−I、式Cまたは式Eの化合物の非重水素化した対応物、および陽性対照7−エトキシクマリン(1.0μM)に関して、同じ手順を続けた。試験は3連で行なった。
データ分析:試験化合物に関するインビトロt1/2を、残留している親物質の%(ln)対インキュベーション時間の関係の線形回帰の傾きから算出した。
インビトロt1/2=0.693/k
k=−[残留している親物質の%(ln)対インキュベーション時間の線形回帰の傾き]
インビトロt1/2=0.693/k
k=−[残留している親物質の%(ln)対インキュベーション時間の線形回帰の傾き]
データ分析はMicrosoft Excel Softwareを使用して行った。
ヒト肝ミクロソーム(HLM)における機序に基づく阻害(MBI)研究の結果を図1および下記表7に示す。図1および表の両方が示す通り、化合物500および化合物703aのCYP3A4機序に基づく阻害は、ミベフラジルと比較して著しく低減されている。
ヒト肝ミクロソーム研究の結果を下記表に示す。
ヒト肝ミクロソーム研究の結果は、上記表8aに示されている通り、化合物500の半減期(t1/2)がミベフラジルよりおよそ44%短いことを明らかにしている。この結果はさらに、ミベフラジルと比較して化合物500に関する機序に基づく阻害の低減/除去の上記表示を裏付けている。
さらに記載することなく、当業者は前述の記載および例示的な実施例を使用して、本発明の化合物を作製および利用し、請求されている方法を実施することができると考えられる。前述の考察および実施例は、特定の好ましい実施形態の詳細な記述を単に提示するものであると理解されるべきである。様々な改変物および同等物が本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく作製され得ることは、当業者に明らかであろう。
Claims (6)
- 式E
RdおよびReは、各々独立して、水素または重水素であり;またはRdおよびReは、それらが結合されている炭素と一緒になって、重水素で任意選択により置換されている3員の炭素環式環を形成し;
ただし、RdおよびReが各々独立して水素または重水素であるならば、Rfは、ORc(Rcは−CH3および−CD3から選択される)であるという条件;
ならびにRdおよびReが、それらが結合されている炭素と一緒になって3員の炭素環式環を形成するならば、Rfは水素または重水素であるという条件であり;
Y3aおよびY3bは、各々独立して、水素および重水素から選択され;
Y5aおよびY5bは、各々独立して、水素および重水素から選択され;
Y8は、水素および重水素から選択され;
Y9は、水素および重水素から選択され;
R1は、−CH3および−CD3から選択され;
Y2a、Y2b、Y6a、Y6b、Y7aおよびY7bの各々は同じであり、水素または重水素のいずれかである]。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、パイロジェンフリー医薬組成物。
- それを必要とする対象に請求項4に記載の組成物を投与するステップを含む、対象における狭心症、虚血、不整脈、うっ血性心不全、高血圧、心不全、疼痛、内臓痛および糖尿病性合併症から選択される疾患または状態を処置する方法。
- 重水素として指定されていない任意の原子が、その天然同位体存在度で存在する、請求項1に記載の化合物。
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