JP2014527831A - 疾患のシグネチャとしてのアイソタイププロファイルの検出 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、35U.S.C.§119(e)の下で2011年9月22日出願の米国仮出願第61/537,878号に基づく優先権の恩典を主張するものであり、その内容全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
本発明は、定量的核酸分析の分野に関する。より具体的には、本発明は、生物学的試料中に存在する免疫グロブリンアイソタイプの検出および定量化、ならびに疾患のシグネチャとしての特異的なアイソタイププロファイルの生成のための非侵襲的な技術を提供する。
免疫系には、自然免疫系および適応免疫系が含まれる。自然免疫系には、外来病原体を認識するために一般的方法を利用する細胞および機構が含まれる。自然免疫に関与する細胞には、好中球、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、単球、好塩基球、好酸球、マスト細胞、および樹状細胞が含まれる。これらの細胞は、ファゴサイトーシスの作用および侵入してくる病原体を殺す多くの化学物質の放出を実行する。さらに、これらの細胞は、補体カスケードおよび炎症を含む自然免疫防御機構に関与している。最後に、これらの細胞のいくつかは、適応免疫系において役割を果たす抗原提示過程に参与する。
本発明は、免疫レパートリーをモニタリングし、免疫系をプロファイル決定する方法を提供する。免疫細胞の特定の集団(例えば、T細胞またはB細胞)、ならびに個々の細胞および/またはそのような細胞に由来する個々の核酸分子の空間的単離を特異的に必要とする、以前に記載された方法とは対照的に、本発明の方法は、細胞の不均一な集団、およびそれらに由来する核酸の不均一な混合物を使用して実施される。
本明細書に記載された方法および材料は、対象から入手された生物学的試料における免疫受容体遺伝子集団および免疫グロブリンアイソタイプ分布を分析するため、配列決定技術を適用する。免疫受容体遺伝子集団の配列決定は、疾患の診断およびモニタリングを援助するため、特異的かつ詳細な分子特徴決定および関心対象の配列を検出する高い感度を提供する。
本発明の方法は、対象または個体に由来する生物学的試料を利用する。対象は、患者、例えば、自己免疫疾患、感染性疾患、もしくは癌を有する患者、または移植片レシピエントであり得る。対象は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物であり得る。対象は、任意の年齢(例えば、胎児、乳児、子供、または成人)の男性または女性の対象であり得る。
提供された発明の方法において使用される試料には、例えば、胎児を囲む羊水、眼房水、胆汁、血液および血漿、耳垢(耳あか)、カウパー液または射精前液、乳糜、糜粥、女性精液、間質液、リンパ液、月経分泌物、母乳、粘液(鼻汁および啖を含む)、胸水、膿汁、唾液、皮脂(皮膚の油脂)、精液、血清、汗、涙、尿、腟潤滑液、嘔吐物、糞便、脳および脊髄を囲む脳脊髄液、骨関節を囲む滑液、細胞内液(細胞内部の液体)、ならびに硝子体液(眼球内の液体)を含む内部体液を含む、対象に由来する体液が含まれ得る。
細胞のコレクションから関連する領域を増幅するため、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を使用することができる。標的核酸からRNAアンプリコンを作製するため、転写増幅法(Transcription Mediated Amplification)(TMA)を使用することができる。各細胞はそれ自体の独特の免疫グロブリンアイソタイプシグネチャを保持しているため、各細胞からの核酸を別々に(例えば、配列決定分析を介して)分析することができる。
当業者に公知の核酸を配列決定するための任意の技術が、提供された発明の方法において使用され得る。DNA配列決定技術には、標識されたターミネーターまたはプライマーおよびスラブまたはキャピラリーにおけるゲル分離を使用した古典的なジデオキシ配列決定反応(サンガー法)、可逆的ターミネーターを有する標識されたヌクレオチドを使用したシーケンシングバイシンセシス、ピロシーケンシング、454配列決定、標識されたオリゴヌクレオチドプローブのライブラリーへの対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション、標識されたクローンのライブラリーへの対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーションと、それに続くライゲーションとを使用したシーケンシングバイシンセシス、重合工程中の標識されたヌクレオチドの取り込みのリアルタイムモニタリング、ならびにSOLiD配列決定が含まれる。
提供された発明の方法において使用され得る配列決定技術には、例えば、Helicos True Single Molecule Sequencing(tSMS)(Harris T.D.et al.(2008)Science 320:106-109)が含まれる。tSMS技術においては、DNA試料がおよそ100〜200ヌクレオチドの鎖へ切断され、ポリA配列が各DNA鎖の3'末端に付加される。各鎖が、蛍光標識されたアデノシンヌクレオチドの付加によって標識される。次いで、フローセル表面に固定化された数百万個のオリゴT捕獲部位を含有しているフローセルに、DNA鎖がハイブリダイズさせられる。鋳型は、約1億鋳型/cm2の密度であり得る。次いで、フローセルが装置、例えば、HeliScope(商標)シーケンサーへロードされ、レーザーがフローセルの表面を照射し、各鋳型の位置を明らかにする。CCDカメラが、フローセル表面上の鋳型の位置をマッピングすることができる。次いで、鋳型蛍光標識が切断され洗浄除去される。配列決定反応は、DNAポリメラーゼおよび蛍光標識されたヌクレオチドの導入によって開始する。オリゴT核酸がプライマーとして機能する。ポリメラーゼが、鋳型によって指図されるように、標識されたヌクレオチドをプライマーへ取り込む。ポリメラーゼおよび未取り込みのヌクレオチドが除去される。蛍光標識されたヌクレオチドの取り込みを指図した鋳型が、フローセル表面のイメージングによって検出される。イメージングの後、切断工程によって蛍光標識が除去され、所望のリード長が達成されるまで、他の蛍光標識されたヌクレオチドを用いて過程が繰り返される。各ヌクレオチド付加工程で配列情報が収集される。
提供された発明の方法において使用され得るDNA配列決定技術のもう一つの例は、454配列決定(Roche)(Margulies,M et al.2005,Nature,437,376-380)である。454配列決定は二工程を含む。第一工程において、DNAがおよそ300〜800塩基対の断片へ剪断され、断片が平滑末端化される。次いで、オリゴヌクレオチドアダプターが断片の末端にライゲートされる。アダプターは、断片の増幅および配列決定のためのプライマーとして機能する。断片は、例えば、5'ビオチンタグを含有しているアダプターBを使用して、DNA捕獲ビーズ、例えば、ストレプトアビジンによってコーティングされたビーズへ付着させられ得る。ビーズへ付着させられた断片は、油水エマルションの液滴内でPCR増幅される。その結果、各ビーズ上にクローン増幅されたDNA断片の複数コピーが得られる。第二工程において、ビーズはウェル(ピコリットルサイズ)に捕獲される。ピロシーケンシングが並列に各DNA断片に対して実施される。1個または複数のヌクレオチドの付加は、光シグナルを生成し、それが、配列決定装置内のCCDカメラによって記録される。シグナル強度は、取り込まれたヌクレオチドの数に比例する。
本発明の方法において使用され得るDNA配列決定技術のもう一つの例は、Genome Sequencer FLX系(Roche/454)である。Genome Sequences FLX系(例えば、GS FLX/FLX+、GS Junior)は、1ラン当たり100万を越える高品質のリードおよび400塩基のリード長を提供する。これらの系は、任意のサイズの全ゲノムおよびトランスクリプトームの新規配列決定、複雑な試料のメタゲノム特徴決定、または再配列決定研究に理想的に適している。
提供された発明の方法において使用され得るDNA配列決定技術のもう一つの例は、SOLiDテクノロジー(Life Technologies,Inc.)である。SOLiD配列決定においては、ゲノムDNAが断片へ剪断され、断片ライブラリーを生成するため、断片の5'末端および3'末端にアダプターが付着させられる。あるいは、断片の5'末端および3'末端へアダプターをライゲートし、断片を環状化し、内部アダプターを生成するため、環状化された断片を消化し、メイトペアライブラリーを生成するため、得られた断片の5'末端および3'末端へアダプターを付着させることによって、内部アダプターを導入することもできる。次に、ビーズ、プライマー、鋳型、およびPCR成分を含有しているマイクロリアクタにおいて、クローンビーズ集団が調製される。PCRの後、鋳型が変性させられ、伸張した鋳型を有するビーズを分離するため、ビーズが濃縮される。選択されたビーズ上の鋳型が、ガラススライドへの結合を可能にする3'修飾に供される。
提供された発明の方法において使用され得るDNA配列決定技術のもう一つの例は、IonTorrent系(Life Technologies,Inc.)である。Ion Torrentは、大規模に並列にこの生化学的過程を実施するため、ミクロ機械加工されたウェルの高密度アレイを使用する。各ウェルは、異なるDNA鋳型を保持する。ウェルの下に、イオン感受性レイヤーがあり、その下に、独自のイオンセンサーがある。ヌクレオチド、例えば、CがDNA鋳型に付加され、次いで、DNAの鎖へ取り込まれた場合、水素イオンが放出されるであろう。そのイオンからの電荷が、溶液のpHを変化させ、それが独自のイオンセンサーによって検出され得る。シーケンサーは、塩基をコールし、化学的情報を直接デジタル情報化する。次いで、Ion Personal Genome Machine(PGM(商標))シーケンサーは、連続的にヌクレオチドを次々にチップへ注入する。チップに注入される次のヌクレオチドが一致しない場合、電圧変化は記録されず、塩基はコールされないであろう。DNA鎖上に2個の同一の塩基が存在する場合、電圧は二倍になり、チップは、コールされた2個の同一塩基を記録するであろう。これは直接検出であり、スキャニング、カメラ、光を必要としないため、各ヌクレオチド取り込みは数秒で記録される。
本発明の方法において使用され得る配列決定テクノロジーの付加的な例には、IlluminaInc.からのHiSEQ(商標)系(例えば、HiSEQ2000(商標)およびHiSEQ1OOO(商標))ならびにMiSEQ(商標)系が含まれる。HiSEQ(商標)系は、1平方cm当たり約1,000コピーの鋳型を各々含有している数百万のクラスタを有する高密度配列決定フローセルを作出するため、ランダムに断片化されたゲノムDNAの、平面状の光学的に透明な表面への付着、および固相増幅を使用した、数百万の断片の大規模並列配列決定に基づく。これらの鋳型が、四色DNAシーケンシングバイシンセシステクノロジーを使用して配列決定される。MiSEQ(商標)系は、Illuminaの可逆的ターミネーターに基づくシーケンシングバイシンセシス、TruSeqを使用する。
本発明の方法において使用され得る配列決定テクノロジーのもう一つの例は、SOLEXA配列決定(Illumina)である。SOLEXA配列決定は、フォールドバックPCRおよびアンカードプライマーを使用した、固体表面上でのDNAの増幅に基づく。ゲノムDNAが断片化され、アダプターが断片の5'末端および3'末端へ付加される。フローセルチャンネルの表面に付着させられたDNA断片が伸張され、ブリッジ増幅される。断片は二本鎖になり、二本鎖分子が変性させられる。固相増幅とその後の変性とのサイクルを複数回繰り返すことによって、フローセルの各チャンネルにおいて、同一鋳型の一本鎖DNA分子のおよそ1,000コピーのクラスタが、数百万個、作出され得る。プライマー、DNAポリメラーゼ、および4種のフルオロフォアによって標識された可逆的ターミネーターを有するヌクレオチドが、連続的な配列決定を実施するために使用される。ヌクレオチド取り込みの後、レーザーがフルオロフォアを励起するために使用され、画像が捕獲され、最初の塩基の同一性が記録される。取り込まれた各塩基から3'ターミネーターおよびフルオロフォアが除去され、取り込み、検出、および同定の工程が繰り返される。
提供された発明の方法において使用され得る配列決定テクノロジーのもう一つの例には、Pacific Biosciencesの一分子リアルタイム(SMRT(商標))テクノロジーが含まれる。SMRT(商標)においては、4種のDNA塩基が、各々、4種の異なる蛍光色素のうちの1種に付着させられる。これらの色素はリン酸基を介して連結される。1個のDNAポリメラーゼが、ゼロモード導波路(ZMW)の底に、一分子の鋳型一本鎖DNAと共に固定される。ZMWは、(マイクロ秒で)ZMWの内外に急速に拡散する蛍光ヌクレオチドのバックグラウンドに対する、DNAポリメラーゼによる一ヌクレオチドの取り込みの観察を可能にする制限構造である。成長中の鎖へヌクレオチドを取り込むのには数ミリ秒かかる。この間に、蛍光標識が励起され蛍光シグナルを生じ、蛍光タグが切断除去される。色素の対応する蛍光の検出は、どの塩基が取り込まれたかを示す。その過程が繰り返される。
提供された発明の方法において使用され得る配列決定技術のもう一つの例は、ナノポア配列決定(Soni G V and Meller A.(2007)Clin Chem 53:1996-2001)である。ナノポアは、直径1ナノメートル程度の小孔である。ナノポアを伝導液に浸し、そこへ電圧を適用することによって、ナノポアを通るイオンの電導によるわずかな電流がもたらされる。流れる電流の量は、ナノポアのサイズに対して感受性である。DNA分子がナノポアを通過する時、DNA分子上の各ヌクレオチドは、異なる程度でナノポアを塞ぐ。従って、DNA分子がナノポアを通過する際のナノポアを通る電流の変化が、DNA配列の読み取りを表す。
提供された発明の方法において使用され得る配列決定技術のもう一つの例は、(例えば、米国特許出願公開第20090026082号に記載されたような)DNAを配列決定するための化学感応性電界効果トランジスタ(chemFET)アレイの使用を含む。技術の一例において、DNA分子を反応チャンバに置き、鋳型分子をポリメラーゼと結合した配列決定プライマーにハイブリダイズさせることができる。配列決定プライマーの3'末端における新しい核酸鎖への1個または複数の三リン酸の取り込みが、chemFETによって、電流の変化によって検出され得る。アレイは複数個のchemFETセンサーを有することができる。もう一つの例において、単一の核酸をビーズに付着させ、核酸をビーズ上で増幅させ、個々のビーズを、chemFETセンサーを各々有するchemFETアレイ上の個々の反応チャンバに移し、核酸を配列決定することができる。
提供された発明の方法において使用され得る配列決定技術のもう一つの例は、電子顕微鏡の使用を含む(Moudrianakis E.N.and Beer M.Proc Natl Acad Sci USA.1965 March;53:564-71)。技術の一例において、個々のDNA分子が、電子顕微鏡を使用して区別可能な金属標識を使用して標識される。次いで、これらの分子が平面上に広げられ、配列を測定するために電子顕微鏡を使用してイメージングされる。
配列決定は、不均一な生物学的試料における複数の免疫グロブリンアイソタイプの存在の検出および定量化を可能にする。配列データ分析は、各アイソタイプについてのIg定常領域配列を抽出する工程、および所定の試料について全Igアイソタイプ配列の総数を比較する工程を含む。ハイスループット分析は、ALLPATHS(短いリードから高品質アセンブリを生成することができる全ゲノムショットガンアセンブラ)、Arachne(主に、クローニングされた末端の配列決定によって入手された順方向および逆方向の対において、全ゲノムショットガンリードからゲノム配列を組み立てるためのツール)、BACCardl(ゲノムフィニッシングおよびゲノム間比較を支援するゲノムアセンブリのバリデーションのためのグラフィカルツール)、CCRaVAT&QuTie(大規模ケースコントロールおよび量的形質関連研究において稀なバリアントの分析を可能にする)、CNV-seq(ハイスループット配列決定を使用して、コピー数変動を検出する方法)、Elvira(小さいゲノム(例えば、ウイルス)のハイスループットアセンブリのためのツール/手法のセット)、Glimmer(微生物DNA、特に、細菌、古細菌、およびウイルスのゲノムにおいて遺伝子を見出すための系)、gnumap(次世代配列決定機から入手された配列データを正確にマッピングするために設計されたプログラム)、Goseq(選択バイアスを補正する、RNA-seqデータに対して遺伝子オントロジーおよびその他のカテゴリに基づく試験を実施するためのRライブラリー)、ICAtools(中〜大規模配列決定プロジェクトのために有用なプログラムのセット)、LOCAS(第二世代配列決定テクノロジーの短いリードを組み立てるためのプログラム)、Maq(短いリードの参照配列へのマッピングによってアセンブリを構築する)、MEME(モチーフに基づく配列分析ツール)、NGSView(グラフィカルインターフェースを通して、デスクトップコンピュータ上で同時に数百万の配列の可視化および操作を可能にする)、OSLay(フィニッシングされていないアセンブリの最適シンテニーレイアウト)、Perm(周期的スペースを有する完全感度シードによる短い配列決定リードのための効率的なマッピング)、Projector(ギャップ閉鎖目的の自動コンティグマッピング)、Qpalma(Illumina、Solexa、または454のような配列決定プラットフォームによって作製されたスプライシングされたリードを整列化することを目標としたアライメントツール)、RazerS(感度調節による高速リードマッピング)、SHARCGS(ゲノム配列決定のためのロバストコンティグ伸張に基づくショートリードアセンブラ;25〜40塩基長インプット断片の新規アセンブリおよび深い配列カバレッジのために設計されたDNAアセンブリプログラム)、Tablet(次世代配列アセンブリ可視化)、ならびにVelvet(極めて短いリードのための配列アセンブラ)のような1種以上のバイオインフォマティクスツールを使用して達成され得る。
本明細書に開示された方法は、疾患または障害を発症するリスクがある対象、疾患または障害を有すると既に診断されていてもよいしまたは診断されていなくてもよい対象、ならびに疾患または障害のための処置および/または治療を受けている対象で使用される。本発明の方法は、疾患または障害を有している対象のための処置計画をモニタリングするかまたは選択するため、そして疾患または障害についてのリスクファクターを示す対象のような、疾患または障害を有すると以前に診断されていない対象をスクリーニングするためにも使用され得る。好ましくは、本発明の方法は、疾患または障害について無症候性の対象を同定しかつ/または診断するために使用される。「無症候性」とは、伝統的な症候を示さないことを意味する。
「精度」とは、測定されたまたは計算された量(試験報告値)の実際の(または真の)値との一致度をさす。臨床的精度は、真の転帰(真陽性(TP)または真陰性(TN))と誤分類された転帰(偽陽性(FP)または偽陰性(FN))との割合に関し、尺度の中でもとりわけ、感度、特異度、陽性的中率(PPV)もしくは陰性的中率(NPV)として、または尤度、オッズ比として言及され得る。
本発明は、正常患者およびインフルエンザワクチンを受容した患者に関する研究においてアイソタイプ分布データを比較した時、本発明者らが注目したアイソタイプ分布パターンに、一部分、基づく。初期データ(示されない)は、インフルエンザワクチン前に患者から単離されたナイーブB細胞についてはIgMが比較的多量であることを示した。ワクチン後、プラズマB細胞は、IgGが最も豊富なアイソタイプであることを示した。
特許、特許出願、特許公開、雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツのような他の文書が、この開示の至る所で、言及され引用された。そのような文書は、全て、参照によって事実上その全体が本明細書に組み入れられる。
本発明は、その本旨または本質的特徴を逸脱することなく、他の具体的な形態で具現され得る。従って、上記態様は、本明細書に記載された本発明を限定するものではなく、あらゆる点で例示的であると見なされるべきである。従って、本発明の範囲は、上記説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、従って、特許請求の範囲の意味および等価性の範囲に含まれる変化は、全て、そこに内含されるものとする。
Claims (27)
- 全血試料の免疫グロブリンアイソタイプを決定する方法であって、
(a)対象から入手された複数の細胞型を含む生物学的試料から複数の核酸を単離する工程、
(b)複数の核酸の中の免疫グロブリンの定常領域に特異的な配列を検出し、それによって、免疫グロブリンアイソタイプを決定する工程
を含む、方法。 - 核酸がRNAである、請求項1記載の方法。
- 工程(b)の前にRNAからcDNAを入手する工程をさらに含む、請求項2記載の方法。
- 全血試料サイズが100ul以下である、請求項1記載の方法。
- 対象の生物学的状態を示す免疫グロブリンアイソタイププロファイルを決定する方法であって、
(a)対象から入手された複数の細胞型を含む生物学的試料から複数の核酸を単離する工程、
(b)複数の核酸の中の免疫グロブリンの1個または複数の領域に特異的な配列を検出する工程;および
(c)免疫グロブリンアイソタイプのプロファイルを生成するため、異なる配列のレベルを比較する工程
を含む、方法。 - 生物学的試料が、血液、血液画分、唾液、痰、尿、精液、経膣(transvaginal)液、脳脊髄液、便、細胞、または組織生検材料からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 生物学的試料が血液またはその画分である、請求項6記載の方法。
- 血液が末梢全血である、請求項7記載の方法。
- 全血試料サイズが100ul以下である、請求項8記載の方法。
- 血液画分が末梢血単核細胞を含む、請求項6記載の方法。
- 核酸がDNAである、請求項5記載の方法。
- DNAがcDNAである、請求項11記載の方法。
- 核酸がRNAである、請求項5記載の方法。
- 工程(b)の前にRNAからcDNAを入手する工程をさらに含む、請求項13記載の方法。
- 検出工程がハイブリッドキャプチャーを使用して実施される、請求項5記載の方法。
- 検出工程が配列決定テクノロジーを使用して実施される、請求項5記載の方法。
- 配列決定テクノロジーがシーケンシングバイシンセシス(sequencing-by-synthesis)テクノロジーである、請求項16記載の方法。
- シーケンシングバイシンセシステクノロジーが一分子配列決定である、請求項17記載の方法。
- シーケンシングバイシンセシステクノロジーが大規模並列配列決定である、請求項16記載の方法。
- 1個または複数の免疫グロブリン領域が免疫グロブリンVDJ領域を含む、請求項5記載の方法。
- 1個または複数の免疫グロブリン領域がIg定常領域を含む、請求項5記載の方法。
- 免疫グロブリンアイソタイププロファイルが正常な健常状態を示す、請求項5記載の方法。
- 免疫グロブリンアイソタイププロファイルが疾患状態を示す、請求項5記載の方法。
- 疾患状態が、自己免疫疾患、癌、および感染性疾患からなる群より選択される、請求項23記載の方法。
- 自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症(MS)、関節リウマチ(RA)、および強直性脊椎炎からなる群より選択される、請求項24記載の方法。
- 自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス(SLE)である、請求項25記載の方法。
- 免疫グロブリンアイソタイププロファイルが移植片拒絶または免疫老化を示す、請求項5記載の方法。
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