JP2014523516A - Hsp90併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)対象由来の癌細胞を含有する試料を、(i)Hsp90が試料に存在する癌経路成分と結合している場合、かかるHsp90に結合するHsp90の阻害剤と、または(ii)かかるHsp90が試料中のかかる癌経路成分と結合している場合、Hsp90に結合するかかるHsp90阻害剤のアナログ、ホモログもしくは誘導体と、接触させるステップと、
(b)Hsp90と結合している経路成分を検出するステップと、
(c)ステップ(b)において検出された経路成分を解析して、ステップ(b)において検出された成分およびかかる経路の追加的な成分を包含する経路を同定するステップと、
(d)ステップ(c)において同定された経路または経路成分の阻害剤を選択するステップと
を含む、癌を患っている対象にHsp90の阻害剤と同時投与するための、癌関係の経路または癌関係の経路の成分の阻害剤を選択するための方法を提供する。
(a)対象由来の癌細胞を含有する試料を、(i)Hsp90が試料に存在する癌経路成分と結合している場合、かかるHsp90に結合するHsp90の阻害剤と、または(ii)かかるHsp90が試料中の癌経路成分と結合している場合、Hsp90に結合するかかるHsp90阻害剤のアナログ、ホモログもしくは誘導体と、接触させることと、
(b)Hsp90と結合している経路成分を検出して、これにより癌関係の経路または前記1種以上の経路成分を同定することと
を含む、癌を患っている対象における癌関係の経路または癌関係の経路の1種以上の成分を同定するための方法を提供する。本態様において、癌関係の経路または癌関係の経路の成分は、結腸直腸癌、膵癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む白血病、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱癌、前立腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌、乳癌、神経芽細胞腫、骨髄増殖性障害、消化管間質性腫瘍を含む消化管癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆嚢癌、肛門癌、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫ならびに卵巣、子宮頸および子宮内膜癌を含む婦人科癌からなる群から選択されるいかなる癌に関与してもよい。さらに、ステップ(a)において、試料は、腫瘍組織または生体液、例えば、血液を含んでいてもよい。ある特定の態様において、ステップ(a)において、試料は、破壊された癌細胞、溶解された癌細胞または超音波処理された癌細胞を含んでいてもよい。しかし、他の形態の細胞が用いられてもよい。
tert−ブチル(6−((2−(6−アミノ−8−((6−(ジメチルアミノ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)アミノ)ヘキシル)カルバメート(3a)。DMF(7mL)中の2a(0.185g、0.423mmol)およびtert−ブチル6−アミノヘキシルカルバメート(0.915g、4.23mmol)を24時間室温にて撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフ[CHCl3:MeOH:MeOH−NH3(7N)、100:7:3]にかけて0.206g(85%)の3aを得た;MS(ESI)m/z573.3[M+H]+。
tert−ブチル(6−((3−(6−アミノ−8−((6−ジメチルアミノ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)アミノ)ヘキシル)カルバメート(3b)。DMF(7mL)中の2b(0.190g、0.423mmol)およびtert−ブチル6−アミノヘキシルカルバメート(0.915g、4.23mmol)を室温にて24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフ[CHCl3:MeOH:MeOH−NH3(7N)、100:7:3]にかけて0.218g(88%)の3bを得た;MS(ESI)m/z587.3[M+H]+。
9−(3−アミノプロピル)−8−(6−(ジメチルアミノ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(10b)。CH2Cl2:MeOH(4mL:28mL)中の2−(3−(6−アミノ−8−(6−(ジメチルアミノ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.72g、1.38mmol)、ヒドラジン水和物(2.86g、2.78mL、20.75mmol)を室温にて2時間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)により精製して430mg(80%)の10bを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.85 (br s, 2H), 4.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.89−1.95 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 154.5, 153.1, 151.7, 148.1, 147.2, 146.4, 144.8, 120.2, 120.1, 109.3, 109.2, 101.7, 45.3, 45.2, 40.9, 38.6, 33.3; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ 計算値C17H22N7O2S, 388.1556; 実測値388.1544。
BTK:米国特許第6,160,010号明細書;米国特許出願公開第2006/0167090(A1)号、第2011/0008257(A1)号明細書
EGFR:米国特許第5,760,041号;第7,488,823(B2)号;第7,547,781(B2)号明細書
mTOR:米国特許第7,504,397(B2)号明細書;米国特許出願公開第2011/0015197(A1)号明細書
MET:米国特許第7,037,909(B2)号明細書;米国特許出願公開第2005/0107391(A1)号、第2006/0009493(A1)号明細書
MEK:米国特許第6,703,420(B1)号明細書;米国特許出願公開第2007/0287737(A1)号明細書
VEGFR:米国特許第7,790,729(B2)号明細書;米国特許出願公開第2005/0234115(A1)号、第2006/0074056(A1)号明細書
PTEN:米国特許出願公開第2007/0203098(A1)号、第2010/0113515(A1)号明細書
PKC:米国特許第5,552,396号;第7,648,989(B2)号明細書
Bcr−Abl:米国特許第7,625,894(B2)号明細書;米国特許出願公開第2006/0235006(A1)号明細書
さらにまた、数例のプロテインキナーゼの阻害剤を図2に示す。
Porter JR、Fritz CC、Depew KM.Discovery and development of Hsp90 inhibitors: a promising pathway for cancer therapy.Curr Opin Chem Biol.2010年6月;14(3):412〜20;
Janin YL.ATPase inhibitors of heat−shock protein 90, second season.Drug Discov Today.2010年5月;15(9〜10):342〜53;
Taldone T、Chiosis G.Purine−scaffold Hsp90 inhibitors.Curr Top Med Chem.2009年;9(15):1436〜46;および
Taldone T、Sun W、Chiosis G.Discovery and Development of heat shock protein 90 inhibitors.Bioorg Med Chem.2009年3月15日;17(6):2225〜35。
固体支持体への小分子の付着は、その標的および標的の相互作用パートナーの探索に非常に有用な方法である。実際に、固体支持体に付着させたゲルダナマイシンは、その標的としてHsp90の同定を可能にした。恐らく、このような化学プローブの設計における最も重大な側面は、小分子リガンドの付着に適切な部位を決定し、分子と固体支持体との間に適切なリンカーを設計することである。Hsp90化学プローブを設計するための本出願人らの戦略は、いくつかのステップを必要とする。第一に、最適なリンカー長およびそのHsp90リガンドへの付着部位を検証するために、リンカー修飾リガンドを、適切なX線結晶構造のHsp90αにドッキングさせた。第二に、癌細胞抽出物に由来するHsp90との競合的結合を測定する蛍光偏光(FP)アッセイにおいて、リンカー修飾リガンドを評価した。このアッセイは、FP最適化Hsp90リガンドとしてCy3b標識ゲルダナマイシンを用いる(Duら、2007)。これらのステップは、固体支持体に固定化された分子が、Hsp90に対し強い親和性を維持することを確実にするために重要である。最後に、リンカー修飾小分子を固体支持体に付着させ、そのHsp90との相互作用を、Hsp90含有細胞抽出物とのインキュベーションにより検証した。
本開示は、上述のHsp90プローブを用いて癌関係の経路の成分(例えば、腫瘍性タンパク質)を同定する方法を提供する。本発明の一態様において、癌関係の経路は、代謝、遺伝情報処理、環境情報処理、細胞プロセスまたは生物系に関与する経路である。例えば、癌関係の経路は、表1に収載されている経路であってよい。
腫瘍Hsp90複合体と小分子Hsp90阻害剤との相互作用を調査するため、本出願人らは、ゲルダナマイシン(GM)またはPU−H71のいずれかと共有結合したアガロースビーズ(それぞれGM−およびPU−ビーズ)を利用した(図4、5)。化学的に異なる薬剤であるGMとPU−H71は両者共に、Hsp90のN末端ドメイン調節ポケットに結合することによりHsp90と相互作用し、これを阻害する(Janin、2010)。比較のため、本出願人らは、抗Hsp90抗体(H9010)とカップリングさせたGタンパク質アガロースビーズも作製した。
これらHsp90種に関連する生化学的機能を探究するため、本出願人らは、それぞれ抗体およびHsp90阻害剤ビーズによる免疫沈降(IP)および化学沈殿(CP)を行い、これらの背景において結合したHsp90が、公知のクライアントの選ばれたサブセットと共沈殿する能力を解析した。K562 CML細胞を先ず調査したが、その理由として、この細胞株は、構成的に活性を有するキナーゼである異常Bcr−Ablタンパク質と、その正常型対応物c−Ablとを同時発現するからである。これら2種のAbl種は、分子量により明確に分離することができ、よってウエスタンブロットにより容易に区別することができ(図5a、溶解物)、同一細胞状況におけるHsp90腫瘍型および野生型(WT)クライアントの解析を容易にする。本出願人らは、非特異的なIgGではなくH9010が、Bcr−AblとAblの両方との複合体におけるHsp90を単離したことを観察した(図5aおよび11、H9010)。上清に残存する各タンパク質の画分(図5b、左、残存上清)と、免疫沈降されたBcr−AblおよびAbl(図5aおよび5b、左、H9010)の比較は、抗体が、K562細胞におけるAblの突然変異体またはWT型のいずれかと結合しているHsp90を優先的に濃縮しなかったことを示した。
PU−H71会合および抗体会合Hsp90画分の間をさらに区別するため、本出願人らは、逐次的枯渇実験を行い、該2種のコシャペロン構成成分(constituency)を評価した(Zuehlke&Johnson、2010)。Hsp90/Bcr−Abl複合体を含有するHsp90の画分は、Hsp70、Hsp40、HOPおよびHIP等、数種のコシャペロンと結合した(図5c、PU−ビーズ)。PU−ビーズプルダウンも、数種の追加的なHsp90コシャペロン種を濃縮した(表5a〜d)。これらの知見は、PU−H71が、コシャペロンと結合したHsp90を認識することを強く示唆する。Hsp90/Abl種を包含することが示された、PU−ビーズ枯渇により残存するHsp90プールは、コシャペロンと会合しなかった(図5c、H9010)が、その豊富な発現が溶解物において検出された(図5c、残存上清)。しかし、コシャペロンは、総細胞抽出物においてH9010により単離される(図11b、11c)。
本出願人らは、次に、合成阻害剤SNX−2112およびNVP−AUY922ならびに天然物のGM(Janin、2010)等、PU−H71と同様の様式でHsp90のN末端調節ポケットと相互作用する他の阻害剤が、同様のHsp90種を選択的に単離することができるか評価した(図5f)。SNX−ビーズは、Bcr−Abl/Hsp90に対する選択性を実証したが、一方、NVP−ビーズは、H9010と同様の挙動を示し、Bcr−Abl/Hsp90とAbl/Hsp90種の間を識別しなかった(それぞれSNX−対NVP−ビーズを参照;図5f)。GM−ビーズも、細胞溶解物におけるHsp90の亜集団を認識したが(図10a)、Bcr−Ablの共沈殿においてPU−ビーズよりもはるかに効率が低かった(図5f、GM−ビーズ)。Hsp90/クライアントタンパク質複合体の捕捉におけるGMの同様の無効性は、以前に報告された(Tsaytlerら、2009)。
腫瘍性タンパク質に対する選択性が、Bcr−Ablに限定されていないか決定するため、本出願人らは、他の腫瘍細胞株における数種の追加的な十分に定義されたHsp90クライアントタンパク質を検査した(図12b〜d)(da Rocha Diasら、2005;Grbovicら、2006)。K562細胞における本出願人らの結果と一致して、H9010は、SKMel28メラノーマ細胞において発現された突然変異体B−Rafと、CCD18Co正常結腸線維芽細胞において発現されたWT B−Rafの両方と複合体形成したHsp90を沈殿させた(図12b、H9010)。しかし、PU−およびGM−ビーズは、Hsp90/突然変異体B−Rafを選択的に認識し、Hsp90/WT B−Rafの認識を殆ど示さなかった(図12b、PU−ビーズおよびGM−ビーズ)。しかし、K562細胞の場合と同様に、GM−ビーズは、突然変異体クライアントタンパク質の共沈殿においてPU−ビーズよりも効率が有意に低かった。他のHsp90クライアントに対しても同様の結果が得られた(図12c、12d;Tsaytlerら、2009)。
上に提示されているデータは、Hsp90と特異的に相互作用するPU−H71が(図14;Taldone&Chiosis、2009)、腫瘍性タンパク質/Hsp90種を優先的に選択し、クライアントと結合した立体構造でHsp90を捕捉することを示唆する(図5)。従って、本出願人らは、発癌性Hsp90クライアントタンパク質の細胞相補体を調査するためのツールとして、PU−H71ビーズを用いることができるか検査した。異常Hsp90クライアント(clientele)は、腫瘍表現型の維持に最も決定的な様々なタンパク質を含むと仮定されるため(Zuehlke&Johnson、2010;Workmanら、2007;Dezwaan&Freeman、2008)、このアプローチは、決定的なシグナル伝達経路を腫瘍特異的な様式で潜在的に同定することができる。この仮説を検査するため、本出願人らは、重要な機能的病変の少なくとも一部が知られている(Ren、2005;Burke&Carroll、2010)K562細胞におけるPU−H71ビーズにより単離されたタンパク質カーゴの先入観のない解析を行った。
PI3K/mTOR経路の活性化は、Bcr−Abl白血病誘発における必須のシグナル伝達機構の1種として出現した(Ren、2005)。この経路内で特に興味深いものは、Bcr−Abl形質転換細胞において構成的に活性化され、翻訳の調節不全をもたらし、白血病誘発に寄与する、ラパマイシンの哺乳類標的(mTOR)である。近年の研究は、mTORC1とmTORC2複合体の両方が、Bcr−Abl細胞において活性化され、分裂促進的応答を媒介する遺伝子産物のmRNA翻訳ならびに細胞増殖および生存における重要な役割を果たすという証拠を提供した(Carayolら、2010)。mTORならびにRICTOR、RAPTOR、Sin1(MAPKAP1)、クラス3のPI3KであるPIK3C3(hVps34とも称される)およびPIK3R4(VSP15)(Nobukuniら、2007)等、mTORの重要な活性化因子を、PU−Hsp90プルダウンにおいて同定した(表5a、5d;図6c、6d、13b)。
核内因子−κB(NF−κB)の活性化は、一次骨髄細胞のBcr−Abl形質転換およびBcr−Abl形質転換造血細胞がヌードマウスにおいて腫瘍を形成するために必要とされる(McCubreyら、2008)。この経路において濃縮された、PU−単離されたタンパク質として、NF−κBと共にNF−kBの活性化因子が挙げられ、該活性化因子には、別個のドメインによりNF−カッパーB誘導性キナーゼ(NIK)およびIKKと結合し、これらを活性キナーゼ複合体に集合させるIKBKAPならびに両者共にI−カッパーBキナーゼ/NF−カッパーBカスケードの正の調節因子であるTBK−1(TANK結合キナーゼ1)およびTAB1(TAK1結合タンパク質1)等がある(Hacker&Karin、2006)(表5a、5d)。近年、骨髄性白血病細胞におけるBcr−Abl誘導性のNF−κBカスケード活性化が、チロシンリン酸化されたPKD2(またはPRKD2)により多くの場合媒介されることが実証され(Mihailovicら、2004)、これは本明細書において、本出願人らにより、PU−H71/Hsp90相互作用物質であると同定される(表5a、5d;図6c、6d、13b)。
Raf−1、A−Raf、ERK、p90RSK、vavおよび数種のMAPK等、CMLにおいて活性化される別の重要な経路であるMAPK経路の主要なエフェクターも(Ren、2005;McCubreyら、2008)、PU−Hsp90結合プールに包含される(表5a、5d;図6c、6d、13b)。ERKシグナル伝達カスケードに加えて、本出願人らは、MEKK4およびTAB1等、P38 MAPK経路の活性化において作用する成分を同定する。IPAは、MAPK経路を、PI3K/mTOR、STATおよび焦点接着経路等、多くの異なるシグナル伝達経路の重要な要素に連結する(図15a〜d、6b)。
STAT経路もCMLにおいて活性化され、サイトカイン独立性およびアポトーシスからの保護を与え(McCubreyら、2008)、PU−H71化学沈殿により濃縮される(ネットワーク8、20フォーカス分子、スコア=14、表5f、図15c)。STAT5とSTAT3の両方は、PU−H71−Hsp90複合体と会合した(表5a、5d;図6c、6d、13b)。CMLにおいて、リン酸化によるSTAT5活性化は、Bcr−Ablにより推進される(Ren、2005)。前駆Bリンパ芽球性白血病細胞においてBcr−Ablにより構成的にリン酸化および活性化されるブルトン型無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ(BTK)(Hendriks&Kersseboom、2006)も、STAT5によりシグナル伝達することができる(Mahajanら、2001)。BTKは、CMLにおいて本出願人らが同定した別のHsp90調節性タンパク質である(表5a、5d;図6c、6d、13b)。リン酸化に加えて、STATは、骨髄性細胞において、切断型STAT種を生じるカルパイン(CAPN1)媒介性のタンパク分解性開裂により活性化され得る(Odaら、2002)。CAPN1もまた、Bcr−Ablによっても活性化される活性化Ca(2+)/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIガンマ(CaMKIIガンマ)として、PU結合型Hsp90プルダウンにおいて見出された(Si&Collins、2008)(表5a、5d)。CMLにおけるCaMKIIガンマ活性は、MAPKおよびSTAT経路に関与する複数の決定的シグナル伝達ネットワークの活性化を伴う。特に、骨髄性白血病細胞において、CaMKIIガンマはまた、STAT3を直接的にリン酸化し、その転写活性を増強する(Si&Collins、2008)。
骨髄微小環境への前駆血液細胞の保持およびホーミングは、生存および増殖の受容体およびアゴニストにより調節される。Bcr−Ablは、骨髄から造血幹細胞の異常放出を生じ、リガンド結合の非存在下で接着受容体シグナル伝達経路の活性化をもたらす接着独立を誘導する。焦点接着経路は、PU−H71プルダウンにおいて十分に表された(ネットワーク12、16フォーカス分子、スコア=13、表5f、図15d)。焦点接着関連タンパク質のパキシリン、FAK、ビンキュリン、タリンおよびテンシンは、Bcr−Abl遺伝子導入細胞株において構成的にリン酸化されており(Salgiaら、1995)、これらもまた、PU−Hsp90複合体において単離された(表5a、5dおよび図6c)。CML細胞において、FAKは、STAT5を活性化することができる(Leら、2009)。
本出願人らは、PU−ビーズプルダウンにおけるこれらタンパク質の存在が、機能的に重要であり、CML細胞における悪性シグナロソームの広範な支持におけるHsp90の役割を示唆することを実証(demomstrate)する。
PU−ビーズプルダウンは、CML白血病誘発において構成的に活性化されている、Bcr−Abl(Ren、2005)、CAMKIIγ(Si&Collins、2008)、FAK(Salgiaら、1995)、vav−1(Katzav、2007)およびPRKD2(Mihailovicら、2004)等、数種のタンパク質を含有する。これらの定常状態レベルは、Hsp90阻害により減少することから、これらは、自身の安定性のためにHsp90に依存する古典的なHsp90調節性クライアントである(図6c)(Zuehlke&Johnson、2010;Workmanら、2007)。STAT3およびSTAT5の構成的活性化もCMLにおいて報告されている(Ren、2005;McCubreyら、2008)。しかし、STAT5およびSTAT3レベルは、Hsp90阻害において基本的に無修飾のままであるため、これらのタンパク質は、古典的クライアントタンパク質の判断基準に適合しない(図6c)。PU−プルダウンも、mTOR、VSP32、VSP15およびRAPTOR等、活性シグナル伝達巨大複合体の一部として潜在的に単離されるタンパク質を含有する(Carayolら、2010)。p−mTORの細胞レベルにより測定されるmTOR活性も、複合体成分よりもHsp90阻害に対し感受性であると考えられる(即ち、PU−H71処理細胞におけるp−mTORおよびRAPTORの相対的な減少を比較、図6c)。さらに、PU−Hsp90複合体は、Bcr−Ablを、K562における複数の異常活性化シグナル伝達経路の重要なエフェクターにリンクさせる、GRB2、DOCK、CRKLおよびEPS15等、アダプタータンパク質を含有する(Brehmeら、2009;Ren、2005)(図6b)。これらの発現も、Hsp90阻害後に未変化のままである(図6c)。従って、本出願人らは、ある特定の発癌性経路へのHsp90の寄与が、その古典的フォールディング作用を超えて拡大されるのではないかと考えた。特に、本出願人らは、以前に推論された通り、Hsp90が、シグナル伝達複合体をその活性立体配置に維持するスキャフォールディング分子としても作用できると仮定した(Dezwaan&Freeman、2008;Prattら、2008)。
この仮説をさらに調査するため、本出願人らは、CMLにおいて構成的にリン酸化されているSTAT5に着目した(de Grootら、1999)。p−STAT5の全体的なレベルは、リン酸化および脱リン酸化現象のバランスにより決定される。よって、K562細胞における高レベルのp−STAT5は、上流のキナーゼ活性の増加またはタンパク質チロシンホスファターゼ(PTPase)活性の減少のいずれかを反映し得る。Hsp90とp−STAT5の間の直接的な相互作用も、p−STAT5の細胞レベルをモジュレートすることができる。
STAT5リン酸化および二量体形成に加えて、STAT5の生物活性は、核移行およびその様々な標的遺伝子への直接的な結合を必要とする(de Grootら、1999;Lim&Cao、2006)。従って、本出願人らは、Hsp90がSTAT5遺伝子の転写活性化を促進し、これによりプロモーター関連STAT5転写複合体に関与することもできるか考えた。ELISAに基づくアッセイを用いて、本出願人らは、STAT5(図8e)が、K562細胞において構成的に活性を有し、STAT5結合コンセンサス配列(5’−TTCCCGGAA−3’)に結合することを見出した。STAT5活性化およびDNA結合は、PU−H71によるHsp90阻害により、用量依存的様式で部分的に抑止される(図8e)。さらに、K562細胞における定量的ChIPアッセイは、重大なSTAT5標的MYCおよびCCND2におけるHsp90とSTAT5の両方の存在を明らかにした(図8f)。どちらのタンパク質も遺伝子間制御領域には存在しなかった(図示せず)。従って、PU−H71(1μM)は、STAT5標的遺伝子CCND2、MYC、CCND1、BCL−XLおよびMCL1(Katzav、2007)のmRNA存在量を減少させたが、対照遺伝子HPRTおよびGAPDHのmRNA存在量は減少させなかった(図8gおよび図示せず)。
現在、腫瘍細胞の生存維持に必要とされる多くのタンパク質は、そのコード配列に突然変異を示さない可能性があることが認められているが、それでもなお、これらのタンパク質を同定することは、個々の腫瘍が機能する仕方を理解するためにきわめて重要である。多くの遺伝子にとって、腫瘍細胞生存を支持するために突然変異が必要とされないため(例えば、多発性骨髄腫におけるIRF4およびB細胞リンパ腫におけるBCL6)、ゲノムワイドな突然変異研究は、これらの腫瘍性タンパク質を同定しない可能性がある(Cerchiettiら、2009)。RNAiスクリーニング等、高度に複雑、高価で大規模な方法は、様々な腫瘍における発癌性タンパク質の相補体を同定するための主要な手段であった(Hornら、2010)。本明細書において、本出願人らは、突然変異の有無に関係なく腫瘍の腫瘍性タンパク質を調査するための、迅速かつ簡便な化学的プロテオミクス方法を提示する(図9)。この方法は、i)発癌性クライアントタンパク質と会合するHsp90の画分に優先的に結合し、ii)Hsp90を腫瘍クライアントと結合した立体配置にロックするという、PU−H71のいくつかの特性を活用する。これらの特色を合わせることにより、質量分析による腫瘍関連タンパク質クライアントの化学的親和性精製が大幅に容易になる(図9)。本出願人らは、本アプローチが、別個の癌に特有の病変の腫瘍毎の精査における強力なツールを提供することを提案する。異常タンパク質集団をPU−ビーズと結合したHsp90複合体の一部として精製および濃縮する最初の化学沈殿ステップのため、本方法は、試料の高価なSILAC標識または2Dゲル分離を必要としない。その代わりに、PU−ビーズプルダウンから得られたタンパク質カーゴをSDS緩衝液に単純に溶出し、標準SDS−PAGEに付し、続いて分離されたタンパク質を抽出し、LC/MS/MS解析のためにトリプシン処理する。
ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K)は、そのイノシトール脂質産物が、サイトカイン、増殖因子および他の細胞外マトリクスタンパク質のシグナル伝達経路において中心的役割を果たす、脂質キナーゼのファミリーである。PI3Kは、3クラス:クラスI、IIおよびIIIに分けられ、そのうちクラスIが最も研究されている。これは、触媒および調節サブユニットからなるヘテロ二量体である。これらサブユニットは通常、p110およびp85であることが判明している。クラスIのPI3Kによるホスホイノシチド(4,5)二リン酸(PIP2)のリン酸化は、PtdIns(3,4,5)P3を生じる。様々なPI3kが、種々のシグナル伝達経路に関与する。これは、受容体チロシンキナーゼ(RTK)、アダプター分子GAB1−GRB2およびキナーゼJAK等の分子との相互作用により媒介される。これは、活性化PDK1へと収束し、続いてAKTをリン酸化する。AKTは、次の別個の2経路をたどる。1)阻害的役割 − 例えば、AKTは、Bad/Bcl−XL複合体のBad成分をリン酸化することによりアポトーシスを阻害して、細胞を生存させる。2)活性化の役割 − AKTは、IKKを活性化し、NF−κB活性化および細胞生存をもたらす。その阻害的および活性化の役割により、AKTは、エネルギー貯蔵、細胞周期進行、タンパク質合成および血管新生等、多数の細胞プロセスに関与する。
IGF−IRシグナル伝達ネットワーク
インスリン様増殖因子−1(IGF−1)は、成長ホルモンの制御下にあるペプチドホルモンである。IGF−1は、細胞増殖、成長および生存を促進する。6種の特異的結合タンパク質、IGFBP1〜6は、IGF活性のより繊細な制御を可能にする。IGF−1受容体(IGF−1R)は、膜貫通チロシンキナーゼタンパク質である。IGF−1誘導性の受容体活性化は、自己リン酸化と、続く下流経路の活性化能力の増強をもたらす。活性化されたIGF−1Rは、SHCおよびIRS−1をリン酸化する。SHCは、アダプター分子GRB2およびSOSと共に、Ras/Raf/MEK/ERK経路を活性化するシグナル伝達複合体を形成する。ERKの核移行は、転写調節因子ELK−1、c−Junおよびc−Fosの活性化をもたらし、これらは、細胞増殖および分化を促進する遺伝子を誘導する。IRS−1は、PI3K/PDK1/AKT/BAD経路を介して細胞生存のための経路を活性化する。IRS−1は、PI3K/PDK1/p70RSK経路を介して細胞増殖のための経路も活性化する。IGF−1はまた、JAK−1、JAK−2およびSTAT−3のチロシンリン酸化を誘導することにより、JAK/STAT経路を介してシグナル伝達する。SOCSタンパク質は、JAKを阻害し、これによりこの経路を阻害することができる。アダプタータンパク質GRB10は、IGF−IRと相互作用する。GRB10はまた、E3ユビキチンリガーゼNEDD4と結合し、シグナル伝達の長期減弱の手段として、リガンド刺激によるIGF−IRのユビキチン化、内部移行および分解を促進する。
NRF2媒介性の酸化ストレス応答
酸化ストレスは、活性酸素の産生と、反応性中間体の解毒と間の不均衡に起因する。過酸化物およびフリーラジカル等、反応性中間体は、タンパク質、脂質およびDNA等、細胞の多くの部分にとって非常に傷害性となり得る。重度の酸化ストレスは、アポトーシスおよび壊死を誘発し得る。酸化ストレスは、粥状動脈硬化、パーキンソン病およびアルツハイマー病等、多くの疾患に関与する。酸化ストレスは、老化にも関連付けられてきた。酸化ストレスに対する細胞防御応答は、解毒酵素および抗酸化酵素の誘導を包含する。核内因子赤血球2関連因子2(Nrf2)は、これら酵素のプロモーター内の抗酸化応答エレメント(ARE)と結合し、これらの転写を活性化する。不活性Nrf2は、アクチン結合タンパク質Keap1との会合により、細胞質に保持される。細胞を酸化ストレスに曝露すると、Nrf2は、プロテインキナーゼC、ホスファチジルイノシトール3キナーゼおよびMAPキナーゼ経路に応答してリン酸化される。リン酸化の後、Nrf2は、核に移行し、AREと結合し、グルタチオンS−トランスフェラーゼ、チトクロムP450、NAD(P)Hキノン酸化還元酵素、ヘムオキシゲナーゼおよびスーパーオキシドジスムターゼ等、解毒酵素および抗酸化酵素をトランス活性化する。
プロテインキナーゼAシグナル伝達経路
プロテインキナーゼA(PKA)は、成長、発生、記憶および代謝にわたる多様な過程を調節する。これは、2個の触媒サブユニット(PKA−C)と1個の調節(PKA−R)サブユニット二量体からなる四量体の複合体として存在する。II型PKAは、AKAPにより特異的な細胞内局在に繋留される。神経伝達物質、ホルモン、炎症性刺激、ストレス、エピネフリンおよびノルエピネフリン等、細胞外刺激は、GPCRおよびADR−α/β等、受容体を介してGタンパク質を活性化する。これらの受容体は、CRHR、GcgRおよびDCC等、他のものと共に、PKAの活性化をもたらすcAMP蓄積の原因である。ATPのcAMPへの転換は、9種の膜貫通AC酵素および1種の可溶性ACにより媒介される。膜貫通ACは、ヘテロ三量体Gタンパク質、Gαs、GαqおよびGαiにより調節される。GαsおよびGαqは、ACを活性化し、一方、Gαiはそれを阻害する。GβおよびGγサブユニットは、GαsおよびGαqと相乗的に作用して、ACII、IVおよびVIIを活性化する。しかし、βおよびγサブユニットは、Gαiと共に、ACI、VおよびVIの活性を阻害する。
IL−6シグナル伝達経路
IL−6は、炎症におけるその中心的役割から、癌に関連する炎症の管理に対する重要な標的となっている。IL−6応答は、全IL−6関連サイトカインの普遍的シグナル伝達性受容体サブユニットとして機能する糖タンパク質130(GP130)を介して伝達される。IL−6型サイトカインは、ヤヌスキナーゼ(JAK)ファミリーのチロシンキナーゼおよびシグナル伝達性転写因子(STAT)ファミリーをシグナル伝達の主要メディエータとして利用する。IL−6による受容体刺激後に、GP130と会合したJAKファミリーのキナーゼが活性化され、GP130のリン酸化を生じる。GP130の数個のリン酸化チロシン残基は、STAT因子、主にSTAT3およびSTAT1のドッキング部位として機能する。その後、STATはリン酸化され、二量体を形成し、核に移行し、そこで標的遺伝子の転写を調節する。JAK/STAT経路のシグナル伝達に加えて、IL−6は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)経路の細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK1/2)も活性化する。ERK1/2の上流活性化因子は、RASならびにsrc相同性−2含有タンパク質GRB2およびSHCを包含する。SHCタンパク質は、JAK2により活性化されるため、IL−6活性化JAK/STATとRAS−MAPK経路との間のリンクとして機能する。IL−6活性化RASに応答したMAPKのリン酸化は、核内因子IL−6(NF−IL6)の活性化をもたらし、次にこれは、IL−6遺伝子の転写を刺激する。IL−6遺伝子の転写は、核内因子カッパーB(NFκB)の活性化を介した腫瘍壊死因子(TNF)およびインターロイキン−1(IL−1)によっても刺激される。
B細胞抗原受容体(BCR)を介して伝播したシグナルは、Bリンパ球の発生、生存および活性化に決定的に重要である。これらのシグナルは、潜在的に自己反応性のBリンパ球の除去においても中心的役割を果たす。BCRは、免疫受容活性化チロシンモチーフ(ITAM)と呼ばれるサイトゾルモチーフを介してシグナル伝達することができる、表面結合した抗原認識膜抗体ならびに会合したIg−αおよびIg−βヘテロ二量体で構成される。B細胞抗原受容体(BCR)による多価抗原の認識は、結果的に細胞応答となる一連の連結されたシグナル伝達現象を惹起する。BCRの係合は、ITAMにおけるチロシン残基のリン酸化を誘導する。ITAMのリン酸化は、SYKキナーゼならびにLYN、FYNおよびBLKを包含するSRCファミリーのキナーゼにより媒介される。リン酸化ITAMにより相互に活性化されたこれらキナーゼは、次に、連結されたシグナル伝達経路のカスケードを誘発する。BCRの活性化は、核内因子カッパーB(NFκB)の刺激をもたらす。NF−kBを介したBCRシグナル伝達の中心となるのは、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)、アダプターB細胞リンカー(BLNK)およびホスホリパーゼCガンマ2(PLCγ2)により形成された複合体である。チロシンリン酸化アダプタータンパク質は、BCR関連チロシンキナーゼと下流のエフェクター分子との間の橋として機能する。BLNKは、BCR活性化においてリン酸化され、チロシンキナーゼSYKとPLCγ2活性化の共役に役立つ。PLCγ2の完全な刺激は、BTKにより促進される。刺激されたPLCγ2は、DAGおよびCa2+媒介性のプロテインキナーゼ(PKC)活性化を誘発し、これは次に、IkBキナーゼ(IKK)と、その後にNFκBを活性化する。NFκBの活性化に加えて、BLNKは、VAVおよびGRB2等、他のタンパク質とも相互作用し、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)経路の活性化をもたらす。これは、c−JUN、転写因子の活性化(ATF)およびELK6等、数種の因子のトランス活性化を生じる。別のアダプタータンパク質、BCAPと称するホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)のB細胞アダプターは、SYKにより活性化されるとPI3K/AKTシグナル伝達経路の誘発へと進む。この経路は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)を阻害し、活性化T細胞核内因子(NFAT)等、転写因子の核蓄積およびタンパク質合成の増強を生じる。PI3K/AKT経路の活性化は、B細胞におけるアポトーシスの阻害ももたらす。この経路は、B細胞受容体抗原シグナル伝達の重要な成分を強調する。
PKCteta経路
有効な免疫応答は、外来分子を同定し、成熟エフェクター細胞への分化により応答する特殊化した白血球の能力に依存する。細胞表面抗原認識装置および複雑な細胞内受容体と共役したシグナル伝達性機構は、高い忠実度で作動して非自己抗原から自己抗原を識別する、堅固に調節された過程を媒介する。T細胞の活性化は、免疫シナプスまたは超分子活性化クラスターと称される特殊化した領域であるT細胞−APC接触領域における複数の細胞構成要素の時間的および空間的再構築をもたらす、MHC提示されたペプチド抗原とTCRの持続的な物理的相互作用を必要とする。近年の研究は、IL−2遺伝子誘導により細胞活性化、分化および生存をもたらすTCRシグナル伝達における数種の決定的な機能を媒介するT細胞超分子活性化クラスターの必須成分として、Ca非依存性PKCファミリーのメンバーであるPKCθを同定した。高レベルのPKCθは、骨格筋およびリンパ系組織、主に胸腺およびリンパ節において発現され、脾臓においてはより低レベルで発現される。T細胞は、PKCθ発現の原発部位(primary location)を構成する。T細胞のうち、CD4+/CD8+シングルポジティブ末梢血T細胞およびCD4+/CD8+ダブルポジティブ胸腺細胞は、高レベルのPKCθを発現することが判明している。T細胞の表面において、TCR/CD3係合は、Src、Syk、ZAP70およびTecファミリーPTKの活性化を誘導し、PLCγ1、PI3KおよびVavの刺激および膜動員をもたらす。Racおよびアクチン細胞骨格再構築ならびにPI3Kに依存するVav媒介性の経路は、超分子活性化クラスターへのPKCθの選択的動員の原因である。PLCγ1産生DAGも、PKCθの初期動員において役割を果たす。転写因子NF−κBおよびAP−1は、PKCθの主たる生理学的標的である。PKCθによるこれらの転写因子の効率的活性化は、TCRおよびCD28同時刺激シグナルの統合を必要とする。CD28と、APCにおけるそのCD80/CD86(B7−1/B7−2)リガンドは、超分子活性化クラスターに特異的なPKCθの動員に必要とされる。TCR/CD28同時刺激の標的として機能する転写エレメントは、IL−2プロモーターにおけるCD28REである。CD28REは、NF−κBおよびAP−1の組合せ結合部位である。近年の研究は、PKCθによりNF−κBと共役するTCRの調節が、種々の別個の機序により影響されることを示唆する。PKCθは、IKK複合体と直接的に会合および調節してよい。PKCθは、CaMKIIを介して間接的にIKK複合体を調節してもよい。これは、IKK複合体によりNF−κBおよびIκBを共に調節する、BCL10およびMALT1に関与する新たに記載された経路の上流に作用し得る。PKCθは、特異的病原体が排除された後に、活性化された抗原特異的なT細胞の拡大を制限し、免疫応答の終結を確実にする重要な過程である、活性化誘導T細胞死(AICD)を促進することが判明した。酵素的に活性を有するPKCθは、カルシニューリンと選択的に協同して、カスパーゼ8媒介性のFas/FasL依存性AICDを活性化する。CD28同時刺激は、TCR媒介性のIL−2産生において必須の役割を果たし、その非存在下において、T細胞は、アネルギーと称する無応答性の安定状態に入る。PKCθ媒介性のCREBリン酸化と、IL−2プロモーターにおけるcAMP応答エレメントとのその後の結合は、IL−2転写を負に調節し、これにより、応答しているT細胞をアネルギー性状態に駆動する。T細胞におけるPKCθの選択的発現と、成熟T細胞活性化におけるその必須の役割は、移植および自己免疫疾患における免疫抑制のための魅力的な薬物標的としてこれを確立する。
CD40シグナル伝達
CD40は、B細胞に生存シグナルを伝達する、細胞表面受容体の腫瘍壊死因子スーパーファミリーのメンバーである。リガンド結合すると、細胞表面CD40により誘起された正準シグナル伝達は、細胞質アダプター(脂質ラフトにおいてCD40により動員されるTNF受容体関連因子[TRAF]と呼ばれる)およびIKK複合体を必要とする多段階のカスケードをたどる。NF−κB活性化により、CD40シグナロソームは、B細胞増殖および生存に関与する複数の(mutiple)遺伝子の転写を活性化する。CD40シグナロソームは、高悪性度のリンパ腫において活性を有し、腫瘍成長に寄与するため、CD40に対する免疫療法戦略が計画されており、現在、臨床治験において試験されている[Bayes 2007およびFanale 2007)。
CD28シグナル伝達経路
CD28は、TCR/CD3の共受容体であり、主要な正の同時刺激分子である。CD80およびCD86によるライゲーションにより、CTLA4は、活性化の終結のための負の同時刺激シグナルを生じる。クラスI調節PI3KとCD28のさらなる結合は、PI3Kを膜に動員し、PIP3の生成と、PIK3C3等、プレクストリン相同性ドメインを含有するタンパク質の細胞膜への動員をもたらす。PI3Kは、Aktの活性化に必要とされ、次にAktは、細胞生存を促進する多くの下流の標的を調節する。NFATに加えて、NF−κBは、IL−2プロモーターおよび抗アポトーシス因子の転写調節において決定的な役割を有する。このために、PLC−γは、基質としてPIP2を利用して、IP3およびDAGを生成する。IP3は、IP3Rを介してCa2+の放出を誘発し、DAGは、PKC−θを活性化する。RLK、PLC−γおよびCa2+の影響下において、PKC−θは、直接的および間接的相互作用によりIKK複合体のリン酸化状態を調節する。さらに、CARMA1の活性化は、BCL10をリン酸化し、MALT1を二量体形成し、この現象はIKKの活性化に十分である。IL−2プロモーターにおける2種のCD28応答性エレメントは、NF−κB結合部位を有する。NF−κB二量体は、正常には、阻害I−κBとの結合により細胞質に保持される。I−κBのリン酸化は、そのユビキチン化および分解を惹起し、これにより、NF−κBの核移行を自由化する。同様に、カルモジュリン−カルシニューリン相互作用の結果としてのNFATの核移行は、IL−2発現を有効に促進する。TCR−CD28−PI3Kシグナル伝達によるVav1の活性化は、RacおよびCDC42の活性化とCD28を連結し、これは、TCR−CD3−CD28による細胞骨格再構築を増強する。Racは、アクチン重合を調節して、葉状仮足突起および膜ラッフリングを推進するが、一方、CDC42は、極性を生じ、糸状仮足およびマイクロスパイクの形成を誘導する。CDC42およびRac GTPasesは、逐次的に機能して、WASPおよびPAK1等、下流のエフェクターを活性化して、細胞骨格再構成をもたらすARPの活性化を誘導する。CD28は、その後のMEKK1、MKKおよびJNKの活性化により、Rac/PAK1媒介性IL−2転写に作用する。JNKは、IL−2の転写に必須のc−Junおよびc−Fosをリン酸化し活性化する。CD28を介したシグナル伝達は、サイトカインIL−2 mRNA産生を促進し、細胞周期、T細胞生存、Tヘルパー細胞分化および免疫グロブリンアイソタイプスイッチに進入する。
ERK−MAPK経路
ERK(細胞外調節キナーゼ)/MAPK(マイトジェン活性化プロテインキナーゼ)経路は、細胞内の減数分裂/有糸分裂、成長、分化および発がんに関する細胞情報を伝達する重要な経路である。多くの場合増殖因子受容体である膜結合型受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、この経路の起始点である。RTKへのリガンドの結合は、RTKの内因性チロシンキナーゼ活性を活性化する。増殖因子受容体結合タンパク質2(GRB2)、セブンレスの息子(son of sevenless)(SOS)およびShc等、アダプター分子は、チロシンリン酸化RTKにおけるシグナル伝達複合体を形成し、Rasを活性化する。活性化Rasは、MEK(MAPKキナーゼ)を活性化しリン酸化するRaf(MAPKキナーゼキナーゼ)から始まるキナーゼカスケードを惹起する。MEKは、ERK(MAPK)を活性化しリン酸化する。細胞質におけるERKは、細胞骨格タンパク質、イオンチャネル/受容体および翻訳調節因子を包含する種々の標的をリン酸化することができる。ERKも核へと移行し、そこでELK−1、STAT−1および−3、ETSならびにMYC等の転写調節因子と相互作用することにより遺伝子転写を誘導する。細胞質におけるp90RSKのERK活性化は、その核移行をもたらし、そこで転写調節因子、CREB、c−FosおよびSRFとの相互作用により遺伝子転写を間接的に誘導する。RasおよびRafのRTK活性化は、代わりの経路を採る場合もある。例えば、インテグリンは、FAK媒介性経路によりERKを活性化する。ERKは、B−RafのCAS−CRK−Rap1媒介性活性化およびERKのPLCγ−PKC−Ras−Raf活性化により活性化することもできる。
細胞周期:G2/M DNA損傷チェックポイント調節
G2/Mチェックポイントは、細胞周期内における第2のチェックポイントである。このチェックポイントは、損傷DNAを有する細胞がM期に移行するのを防ぎつつ、DNA修復が行われるように休止させる。この調節は、ゲノム安定性を維持し、細胞が悪性形質転換するのを防ぐために重要である。血管拡張性失調症突然変異(ATM)ならびに血管拡張性失調症突然変異およびrad3関連(ATR)は、DNA損傷に応答する重要なキナーゼである。ATRは、UV損傷に応答し、一方ATMは、DNA二本鎖切断(DSB)に応答する。ATMおよびATRは、キナーゼChk1およびChk2を活性化し、これらは次に、正常にはCdc2を活性化するホスファターゼであるCdc25を阻害する。サイクリン依存性キナーゼであるCdc2は、M期移行に必要とされる重要な分子である。これは、その活性のためにサイクリンB1との結合を必要とする。腫瘍抑制因子遺伝子p53は、G2/Mチェックポイント調節において重要な分子である。ATM、ATRおよびChk2は、p53の活性化に寄与する。さらに、p19Arfは、機構的に機能して、MDM2のp53中和を防ぐ。Mdm4は、p53の転写阻害剤である。DNA損傷誘導性Mdm4リン酸化は、Mdm4を分解の標的とすることにより、p53を活性化する。Gadd45およびp21等、よく知られたp53標的遺伝子は、Cdc2の阻害に関与する。別のp53標的遺伝子、14−3−3σは、それを不活性するCdc2−サイクリンB複合体と結合する。p53によるサイクリンB1遺伝子の抑圧は、有糸分裂への移行の遮断にも寄与する。このようにして、細胞がM期へと移行される前に、多数のチェックが施行される。
材料と方法
細胞株および初代細胞
CML細胞株K562、Kasumi−4、MEG−01およびKU182、三種陰性乳癌細胞株MDA−MB−468、HER2+乳癌細胞株SKBr3、メラノーマ細胞株SK−Mel−28、前立腺癌細胞株LNCaPおよびDU145、膵癌細胞株Mia−PaCa−2、結腸線維芽細胞、CCCD18Co細胞株は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection)から入手した。CML細胞株KCL−22は、医薬基盤研究所細胞バンク(Japanese Collection of Research Bioresources)から入手した。NIH−3T3線維芽細胞を以前に記載された通りに遺伝子導入した(Anら、2000)。細胞を、10%FBS、1%L−グルタミン、1%ペニシリンおよびストレプトマイシンを補給したDMEM/F12(MDA−MB−468、SKBr3およびMia−PaCa−2)、RPMI(K562、SK−Mel−28、LNCaP、DU145およびNIH−3T3)またはMEM(CCD18Co)において培養した。Kasumi−4細胞は、20%FBS、10ng/ml顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)および1×Pen/Strepを補給したIMDMにおいて維持した。PBL(ヒト末梢血白血球)および臍帯血は、ニューヨーク血液センター(New York Blood Center)から購入した患者血液から得た。35mlの細胞懸濁液を、15mlのFicoll−Paque plus(GE Healthcare)に重層した。試料を2,000rpmにて40分間、4℃で遠心分離し、白血球界面を収集した。10%FBSを含有するRPMI培地に細胞を蒔き、表示の通りに用いた。初代ヒト急性転化CMLおよびAML細胞は、インフォームドコンセントにより得た。検体の操作および解析は、University of Rochester、Weill Cornell Medical CollegeおよびUniversity of Pennsylvaniaの施設内審査委員会(Institutional Review Boards)により承認された。Ficoll−Plaque(Pharmacia Biotech、ニューヨーク州ピスカタウェイ)密度勾配分離を用いて単核細胞を単離した。細胞を、Iscoveの変法ダルベッコ培地(IMDM)、40%ウシ胎仔血清(FBS)および10%ジメチルスルホキシド(DMSO)からなる凍結培地またはCryoStor(商標)CS−10(Biolife)において凍結保存した。培養の際には、5%CO2の加湿雰囲気において37℃で細胞を維持した。
化学沈殿および免疫沈降のための細胞溶解
1μg/μLのプロテアーゼ阻害剤(ロイペプチンおよびアプロチニン)を添加したFelts緩衝液(HEPES 20mM、KCl 50mM、MgCl2 5mM、NP40 0.01%、新たに調製したNa2MoO4 20mM、pH7.2〜7.3)に細胞を収集し、続いて3回連続して凍結(ドライアイス中)および融解ステップを行うことにより、細胞を溶解した。BCAキット(Pierce)を用いて、メーカーの説明書に従って総タンパク質濃度を決定した。
免疫沈降
10μL容量のHsp90抗体(H9010)または正常IgG(Santa Cruz Biotechnology)を、40μLのプロテインGアガロースビーズ(Upstate)と共に表示量の細胞溶解物に添加し、この混合物を4℃で一晩インキュベートした。ビーズをFelts溶解緩衝液で5回洗浄し、SDS−PAGEにより分離し、続いて標準ウエスタンブロッティング手順に付した。
化学沈殿
Hsp90阻害剤ビーズまたは、アガロースビーズにコンジュゲートしたHsp90不活性化学物質(エタノールアミン)を含有する対照ビーズを溶解緩衝液において3回洗浄した。他に断りがなければ、次に、ビーズコンジュゲート(80μL)を、表示量の細胞溶解物(120〜500μg)と共に4℃でインキュベートし、容量を溶解緩衝液で200μLに調整した。インキュベーション後に、ビーズコンジュゲートを溶解緩衝液で5回洗浄し、プルダウンにおけるタンパク質をウエスタンブロットにより解析した。枯渇試験のため、2〜4回の連続的化学沈殿を行い、表示されている場合、続いて免疫沈降ステップを行った。
補足材料
表5の説明
表5.(a〜d)PU−ビーズプルダウンにおいて単離され、補足材料と方法に示す通りに同定されたタンパク質のリスト。(e)Ingenuity Pathwayにおける解析に用いたマッピングタンパク質のデータセット。(f)Ingenuity Pathways Analysis(IPA)ソフトウェアを用いたバイオインフォマティクス経路解析により作成されたタンパク質調節ネットワーク。表5eに収載するタンパク質は、IPAにより解析された。
試薬
以前に報告された通りに(Taldoneら、2011、Synthesis and Evaluation of Small…;Taldoneら、2011、Synthesis and Evaluation of Fluorescent…;Heら、2006)、Hsp90阻害剤、固体支持体に固定化されたおよびフルオレセインで標識された誘導体を合成した。本出願人らは、LC LaboratoriesからGleevecを、SelleckからAS703026を、TocrisからKN−93を、SigmaからPP242、BMS−345541およびバナジン酸ナトリウムを購入した。全化合物は、DMSOストックとして用いた。
ウエスタンブロッティング
細胞をPU−H71またはDMSO(ビヒクル)のいずれかで24時間処理し、ロイペプチン(Sigma Aldrich)およびアプロチニン(Sigma Aldrich)を補給した50mM Tris、pH7.4、150mM NaClおよび1%NP40溶解緩衝液に溶解した。BCAキット(Pierce)を用いて、メーカーの説明書に従ってタンパク質濃度を決定した。タンパク質溶解物(15〜200μg)をSDS/PAGEにより電気泳動的に分離し、ニトロセルロースメンブレンに転写し、次の抗原に対する一次抗体を用いて精査した:Hsp90(1:2000、SMC−107A/B;StressMarq)、Bcr−Abl(1:75、554148;BD Pharmingen)、PI3K(1:1000、06−195;Upstate)、mTOR(1:200、Sc−1549;Santa Cruz)、p−mTOR(1:1000、2971;Cell Signaling)、STAT3(1:1000、9132;Cell Signaling)、p−STAT3(1:2000、9145;Cell Signaling)、STAT5(1:500、Sc−835;Santa Cruz)、p−STAT5(1:1000、9351;Cell Signaling)、RICTOR(1:2000、NB100−611;Novus Biologicals)、RAPTOR(1:1000、2280;Cell Signaling)、P90RSK(1:1000、9347;Cell Signaling)、Raf−1(1:300、Sc−133;Santa Cruz)、CARM1(1:1000、09−818;Millipore)、CRKL(1:200、Sc−319;Santa Cruz)、GRB2(1:1000、3972;Cell Signaling)、FAK(1:1000、Sc−1688;Santa Cruz)、BTK(1:1000、3533;Cell Signaling)、A−Raf(1:1000、4432;Cell Signaling)、PRKD2(1:200、sc−100415、Santa Cruz)、HCK(1:500、06−833;Milipore)、p−HCK(1:500、ab52203;Abcam)およびβ−アクチン(1:2000、A1978;Sigma)。次に、このメンブレンを、1:3000希釈の対応する西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲートした二次抗体と共にインキュベートした。ECL−Enhanced Chemiluminescence Detection System(Amersham Biosciences)を用いて、メーカーの説明書に従って検出を行った。
濃度測定
Adobe Photoshop 7.0.1においてゲルを走査し、Un−Scan−It 5.1ソフトウェア(Silk Scientific)を用いて定量的濃度測定解析を行った。
ナノLC−MS/MS
上に言及される通りに調製された溶解物を先ず、一晩4℃で対照ビーズとインキュベーションすることにより前清浄化(pre-cleaned)した。200μlのFelts溶解緩衝液における前清浄化したK562細胞抽出物(1,000μg)を、PU−H71または対照ビーズ(80μl)と共に24時間4℃にてインキュベートした。溶解緩衝液によりビーズを洗浄し、2%SDSにおいて煮沸することによりタンパク質を溶出させ、変性ゲルにおいて分離し、メーカーの手順(Biorad)に従ってクーマシー染色した。ゲルにより分離したプルダウン由来のタンパク質を、記載されている通りに(Winklerら、2002)トリプシンで消化した。ゲル内(In-gel)トリプシン消化物を、Eppendorfゲルローディングチップに充填された2μLベッド容量のPoros 50 R2(Applied Biosystems − 「AB」)逆相ビーズにおけるマイクロクリーンアップ(micro-clean-up)手順(Erdjument−Bromageら、1998)に付し、溶離液を0.1%ギ酸(FA)で希釈した。ナノスプレーイオン源を備えるQSTAR−Eliteハイブリッド四重極飛行時間型質量分析器(QTof MS)(AB/MDS Sciex)を用いて、バッチ精製したプールの解析を行った。流速20μL/分のEksigentナノMDLCシステム(Eksigent Technologies、Inc)を用いるトラッピングガードカラム(0.3×5mm PepMap C18 100カートリッジ、LC Packings製)に、ペプチド混合物(20μL容量)をローディングする。洗浄後に、ガードカラムを通して流れを反転させ、5〜45%MeCN勾配(0.1%FAにおける)により、85分間かけて流速200nL/分でペプチドを溶出させ、75ミクロン×15cm融解石英キャピラリーPepMap C18カラム(LC Packings)の上に置いた;溶離液は、75ミクロン(10ミクロン開口部を備える)融解石英ナノエレクトロスプレー針(New Objective)に向けられる。エレクトロスプレーイオン化(ESI)針電圧は、約1800Vに設定する。質量分析器は、自動的にデータ依存性MS/MS取得モードで作動し、閾値は、断片化走査に選択された二重または三重に電荷を有する前駆イオンの10カウント毎秒に設定される。0.25秒間の調査的走査を400〜1800amuで記録する;続いて、選択された前駆イオンに対し最大3回のMS/MS走査を逐次的に収集し、100〜1800amuで記録する。衝突エネルギーは、MS/MSに選択された前駆イオンのm/z値に応じて自動的に調整される。選択された前駆イオンは、対応する断片化デューティサイクルの終了後に60秒間の反復的選択から除外される。LC−MS/MSデータからの最初のタンパク質同定は、Mascot検索エンジン(Matrix Science、バージョン2.2.04;www.matrixscience.com)ならびにNCBI(National Library of Medicine、NIH − 223,695種のタンパク質配列を含有するヒト分類学)およびIPI(International Protein Index、EBI、英国ヒンクストン − 83,947種のタンパク質配列を含有するヒト分類学)データベースを用いて行った。1個の欠失トリプシン開裂部位が認められ、前駆イオン質量耐容能(mass tolerance)=0.4Da断片イオン質量耐容能=0.4Da、タンパク質修飾が、Met酸化物、CysアクリルアミドおよびN末端アセチル化に認められた。MudPitスコアリングは通常、「赤太字を要求する(require bold red)」活性化で、有意性閾値スコアp<0.05を用いて適用された。同定された全タンパク質の独自のペプチドカウント(または「スペクトルカウント」)およびパーセント配列包括度を、さらなるバイオインフォマティクス解析のためScaffold Proteome Software(バージョン2_06_01、www.proteomesoftware.com)にエクスポートした(表5a)。Mascotからの出力結果を用いて、Scaffoldは、質量分析データを検証、組織化および解釈して、大量のデータの管理、試料の比較およびタンパク質修飾の探索をより容易に達成する。第2のMSシステム、Waters Xevo QTof MS機器において知見を検証した(表5d)。指示される通りに(Trinkle−Mulcahyら、2008)、潜在的な非特異的相互作用物質を同定し、さらなる解析から除去した。
バイオインフォマティクス経路解析
タンパク質を、バイオインフォマティクス経路解析(Ingenuity Pathway Analysis 8.7[IPA];Ingenuity Systems、カリフォルニア州マウンテンビュー、www.ingenuity.com)によりさらに解析した(Mundayら、2010;Andersenら、2010)。IPAは、定期的にアップデートされる「Ingenuity Pathways Knowledge Base」に基づき仮説上のタンパク質相互作用クラスターを構築する。Ingenuity Pathways Knowledge Baseは、生物学の文献から選別されたタンパク質間の何百万もの個々の関係性からなる、非常に膨大な精選されたデータベースである。これらの関係性は、物理的結合相互作用、酵素基質関係性および翻訳制御におけるシス−トランス関係性を包含する直接的なタンパク質相互作用に関与する。ネットワークは、ノード(個々のタンパク質)およびエッジ(ノード間の生物学的関係性)として図表により表示される。2分子を連結する線は、関係性を表す。よって、結合し相互に作用する、あるいはその他の様式で互いに関与し合う任意の2分子は、両者の間に関係性を有すると考慮される。分子間の各関係性は、Ingenuity Knowledge Baseに含有される科学的情報を用いて作成される。関係性は、分子間の線または矢印として示される。分子AからBへの矢印が、分子AがBに作用することを示すように、矢印は、関係性の方向性を示す。ネットワーク図表において、直接的な相互作用は実線として、一方、間接的な相互作用は破線として現れる。一部の事例において、関係性は、ある分子から始まりその同一分子に戻る、輪になった矢印または線として存在し得る。このような関係性は、「自己関連性(self-referential)」と命名され、自身に作用する分子の能力に起因する。実際には、差次的に発現されるタンパク質のUniProtKB識別子を含有するデータセットが、IPAにアップロードされる。次いで、IPAは、これらのタンパク質およびタンパク質クラスターの書き込みが必要とされるデータベース由来の他のタンパク質から仮説上のネットワークを構築する。ネットワーク作成は、インプットされた発現プロファイルから可能な限り多くのタンパク質を包含するよう最適化され、高度に連結されたネットワークを目標とする。タンパク質は、ネットワークにおいて、その実体が複合体の一部である場合は2個の丸として;1ユニットのみが存在する場合は1個の丸として;それぞれホスファターゼまたはキナーゼを説明するために上または下を指す三角形として;転写因子を説明するために水平的な楕円形により;および、「他の」機能を描写するために丸により描写される。IPAは、可能なネットワーク毎に、インプットされたタンパク質と該ネットワークの適合に従ってスコアをコンピュータ処理する。スコアは、所定のネットワークにおけるインプットされたタンパク質が偶然により共に発見される尤度を示すp値の負の10進法対数として計算される。従って、2以上のスコアは、偶然のみにより生じないことの少なくとも99%の信頼度を有する。本明細書に提示するあらゆるネットワークは、10以上のスコアを割り当てられた(表5f)。
放射性同位体結合試験およびHsp90定量試験
131I−PU−H71および細胞(K562、MDA−MB−468、SKBr3、LNCaP、DU−145、MRC−5およびPBL)を用いて飽和試験を行った。即ち、3回複製した細胞試料を、1μM非標識PU−H71有りまたは無しのいずれかにおいて増加量の131I−PU−H71と混合した。この溶液を軌道回転式振盪機において振盪し、1時間後に、Brandel細胞収穫器を用いて細胞を単離し、氷冷Tris緩衝食塩水で洗浄した。単離された細胞試料を全てカウントし、131I−PU−H71の特異的な取り込みを決定した。これらのデータを、131I−PU−H71の濃度に対してプロットして、飽和結合曲線を得た。PUに結合したHsp90の定量のため、9.2×107個のK562細胞、6.55×107個のKCL−22細胞、2.55×107個のKU182細胞および7.8×107個のMEG−01細胞を溶解して、それぞれ6382、3225、1349および3414μgの総タンパク質を得た。Hsp90のパーセンテージを計算するため、HeLa細胞から精製された組換えHsp90(Stressgen#ADI−SPP−770)から作成された検量線を用いることにより、細胞Hsp90発現を定量した。
パルスチェイス
K562細胞を、表示の通りPU−H71(5μM)有りまたは無しにおいてNa3VO4(1mM)で処理した。表示時間にて細胞を収集し、50mM Tris pH7.4、150mM NaClおよび1%NP−40溶解緩衝液に溶解し、次にウエスタンブロッティング手順に付した。
トリプシン消化
K562細胞を、ビヒクルまたはPU−H71(50μM)で30分間処理した。細胞を収集し、50mM Tris pH7.4、150mM NaCl、1%NP−40溶解緩衝液に溶解した。500μgの総タンパク質溶解物から、抗STAT5抗体(Santa Cruz、sc−835)を用いてSTAT5タンパク質を免疫沈降した。プロテインGアガロースビーズと結合しているタンパク質沈殿物をトリプシン緩衝液(50mM Tris pH8.0、20mM CaCl2)で洗浄し、33ngのトリプシンを各試料に添加した。試料を37℃でインキュベートし、表示時点にてアリコートを収集した。タンパク質アリコートをSDS−PAGEに付し、STAT5を調べるためにブロッティングした。
活性化STAT5 DNA結合アッセイ
ELISAに基づくアッセイ(TransAM、Active Motif、カリフォルニア州カールスバッド)により、メーカーの説明書に従ってSTAT5aおよびSTAT5bのDNA結合能力をアッセイした。即ち、5×106個のK562細胞を、1および10μMのPU−H71または対照で24時間処理した。前吸着させたSTATコンセンサスオリゴヌクレオチド(5’−TTCCCGGAA−3’)を含有するウェルに、10マイクログラムの細胞溶解物を添加した。対照処理細胞のため、野生型または突然変異型STATコンセンサス結合部位のいずれか含有する20pmolの競合オリゴヌクレオチドの非存在または存在下でアッセイを行った。インターフェロン処理HeLa細胞(ウェル当たり5μg)をアッセイの陽性対照として用いた。インキュベーションおよび洗浄の後、ウサギポリクローナル抗STAT5aまたは抗STAT5b抗体(1:1000、Active Motif)、次いでHPR−抗ウサギ二次抗体(1:1000、Active Motif)を各ウェルに添加した。HRP基質を添加した後、参照波長655nmにて450nmの吸光度を読み取った(Synergy4、Biotek、バーモント州ウィヌースキ)。本アッセイにおいて、吸光度は、試料中に存在するDNAと結合した転写因子の含量に正比例する。4回複製して実験を行った。結果は、平均吸光度値とSEMの任意の単位(AU)として表した。
定量的クロマチン免疫沈降(Q−ChIP)
以前に記載されたもの(Cerchiettiら、2009)に修正を加えつつQ−ChIPを行った。即ち、108個のK562細胞を1%ホルムアルデヒドで固定し、溶解し、超音波処理した(Branson超音波処理器、Branson)。STAT5 N20(Santa Cruz)およびHsp90(Zymed)抗体を前清澄化した試料に添加し、一晩4℃でインキュベートした。次に、プロテインAまたはGビーズを添加し、ビーズから試料を溶出させ、次いで脱架橋(de-crosslinking)した。PCR精製カラム(Qiagen)を用いてDNAを精製した。Fast SYBR Green(Applied Biosystems)を用いた定量的PCR(Applied Biosystems 7900HT)により、ChIP産物の定量を行った。次のプライマーを用いて、STAT結合部位を含有する標的遺伝子を検出した:CCND2(5−GTTGTTCTGGTCCCTTTAATCGおよび5−ACCTCGCATACCCAGAGA)、MYC(5−ATGCGTTGCTGGGTTATTTTおよび5−CAGAGCGTGGGATGTTAGTG)および遺伝子間制御領域(5−CCACCTGAGTCTGCAATGAGおよび5−CAGTCTCCAGCCTTTGTTCC)。
リアルタイムQPCR
PU−H71処理および対照K562細胞から、RNeasy Plusキット(Qiagen)を用いてメーカーの説明書に従ってRNAを抽出した。High Capacity RNA−to−cDNAキット(Applied Biosystems)を用いてcDNAを合成した。本出願人らは、次のプライマーを用いて特異的な遺伝子を増幅した:MYC(5−AGAAGAGCATCTTCCGCATCおよび5−CCTTTAAACAGTGCCCAAGC)、CCND2(5−TGAGCTGCTGGCTAAGATCAおよび5−ACGGTACTGCTGCAGGCTAT)、BCL−XL(5−CTTTTGTGGAACTCTATGGGAACAおよび5−CAGCGGTTGAAGCGTTCCT)、MCL1(5−AGACCTTACGACGGGTTGGおよび5−ACATTCCTGATGCCACCTTC)、CCND1(5−CCTGTCCTACTACCGCCTCAおよび5−GGCTTCGATCTGCTCCTG)、HPRT(5−CGTCTTGCTCGAGATGTGATGおよび5−GCACACAGAGGGCTACAATGTG)、GAPDH(5−CGACCACTTTGTCAAGCTCAおよび5−CCCTGTTGCTGTAGCCAAAT)、RPL13A(5−TGAGTGAAAGGGAGCCAGAAGおよび5−CAGATGCCCCACTCACAAGA)。Fast SYBR Green条件(最初のステップの20秒95℃、続いて40サイクルの1秒95℃および20秒60℃)を用いて転写産物存在量を検出した。対応する対象遺伝子からハウスキーピング遺伝子(RPL13A)のCT値を引いた(ΔCT)。CT値(複製)の標準偏差から差の標準偏差を計算した。次に、PU−H71処理細胞のΔCT値を、ΔΔCT方法を用いてその各対照処理細胞と相対的に表した。対照処理細胞と相対的な、薬物で処理した細胞における各遺伝子の倍数発現は、数式:2-ΔΔCTにより決定される。結果は、複製の平均の倍数発現と標準誤差として表した。
Hsp70ノックダウン
エレクトロポレーション(Amaxa)およびNucleofector溶液V(Amaxa)により、メーカーの説明書に従って遺伝子導入を行った。以前に報告された通りに(Powersら、2008)設計したHsp70のオープンリーディングフレーム(HSPA1A;受託番号NM_005345)に対するsiRNAを用いて、Hsp70ノックダウン試験を行った。陰性対照細胞には、逆方向の対照siRNA配列(Hsp70C;Dharmacon RNA technologies)を遺伝子導入した。本試験に用いたHsp70に対し活性を有する配列は、Hsp70A(5’−GGACGAGUUUGAGCACAAG−3’)およびHsp70B(5’−CCAAGCAGACGCAGAUCUU−3’)である。対照用配列は、Hsp70C(5’−GGACGAGUUGUAGCACAAG−3’)である。メーカーの説明書に従い、2mLの培地(1%L−グルタミン、1%ペニシリンおよびストレプトマイシンを補給したRPMI)における3百万個の細胞に、0.5μM siRNAを遺伝子導入した。遺伝子導入した細胞を6ウェルプレートにおいて84時間維持し、溶解し、続いて標準ウエスタンブロット手順を行った。
キナーゼスクリーニング(Fabianら、2005)
大部分のアッセイのため、キナーゼのタグ付きT7ファージ株を、24ウェルブロックにおいて並行して、BL21株に由来する大腸菌宿主において培養した。大腸菌を対数期になるよう培養し、凍結ストックのT7ファージに感染させ(感染多重度=0.4)、振盪しつつ32℃で溶菌が起こるまでインキュベートした(90〜150分間)。溶菌液を遠心分離し(6,000×g)、濾過して(0.2μm)、細胞デブリを除去した。HEK−293細胞において残りのキナーゼを産生し、その後、qPCR検出のためのDNAをタグ付けした。ストレプトアビジンでコートした磁気ビーズを、ビオチン化小分子リガンドで30分間室温にて処理して、キナーゼアッセイのための親和性樹脂を作製した。リガンド化ビーズを過剰なビオチンでブロッキングし、ブロッキング緩衝液(SeaBlock(Pierce)、1%BSA、0.05% Tween20、1mM DTT)で洗浄して、非結合リガンドを除去し、非特異的なファージ結合を低下させた。1×結合緩衝液(20%SeaBlock、0.17×PBS、0.05%Tween20、6mM DTT)においてキナーゼ、リガンド化親和性ビーズおよび被験化合物を組み合わせることにより、結合反応を構築した。100%DMSOにおける40×ストックとして被験化合物を調製し、アッセイへと直接的に希釈した。全反応は、ポリプロピレン384ウェルプレートにおいて最終容量0.04mlで行った。アッセイプレートを室温で振盪しつつ1時間インキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液(1×PBS、0.05%Tween20)で洗浄した。次に、ビーズを溶出緩衝液(1×PBS、0.05%Tween20、0.5μm非ビオチン化親和性リガンド)に再懸濁し、室温で振盪しつつ30分間インキュベートした。溶出物におけるキナーゼ濃度をqPCRにより測定した。KINOMEscanの選択性スコア(S)は、化合物選択性の定量的尺度である。これは、化合物に結合するキナーゼの数を、突然変異体バリアントを除く検査した別個のキナーゼの総数で割ることにより計算される。TREEspot(商標)は、KINOMEscan(Fabianら、2005)により開発された所有権のあるデータ可視化ソフトウェアツールである。結合することが判明したキナーゼは、赤い丸でマークされ、大きな丸ほどより高い親和性結合を示す。キナーゼデンドログラムを適応させ、Science and Cell Signaling Technology、Inc.の許可の下に複製する。
レンチウイルスベクター、レンチウイルス産生およびK562細胞形質導入
CARM1のshRNAノックダウンのレンチウイルスコンストラクトを、OpenbiosystemのTRCレンチウイルスshRNAライブラリーから購入した:pLKO.1−shCARM1−KD1(カタログ番号:RHS3979−9576107)およびpLKO.1−shCARM1−KD2(カタログ番号:RHS3979−9576108)。対照shRNA(shRNAスクランブル)は、Addgeneプラスミド1864であった。ピューロマイシンと置きかえて選択マーカーとしてGFPをクローニングした。以前に記載されたプロトコール(Moffatら、2006)の通りに、293Tの一過的遺伝子導入によりレンチウイルスを作製した。ウイルス上清を収集し、0.45μmフィルターを通して濾過し、濃縮した。8μg/mlポリブレン(Aldrich)の存在下で、K562細胞を高力価レンチウイルス濃縮懸濁液により感染させた。遺伝子導入72時間後に、形質導入したK562細胞を緑色蛍光(GFP)により選別した。
RNA抽出および定量的リアルタイムPCR(qRT−PCR)
qRT−PCRのため106個の細胞から、RNeasy miniキット(QIAGEN、ドイツ)を用いて全RNAを単離し、次いでランダムヘキサマーを用いた逆転写に付した(SuperScript IIIキット、Invitrogen)。ABI 7500配列検出システムを用いてリアルタイムPCR反応を行った。Sybr green I化学またはTaqMan方法論(PE Applied Biosystems、コネチカット州ノーウォーク)のいずれかを用いてPCR産物を検出した。リアルタイムPCRアッセイの詳細は、他の文献に記載されている(Zhaoら、2009)。CARM1 qPCRのプライマー配列は、TGATGGCCAAGTCTGTCAAG(フォワード)およびTGAAAGCAACGTCAAACCAG(リバース)である。
細胞生存率、アポトーシスおよび増殖アッセイ
遺伝子導入しないまたはCARM1 shRNAもしくはスクランブルを遺伝子導入したK562細胞における生存率評価を、トリパンブルーを用いて行った。この発色団は負の電荷を有し、細胞膜が破損しない限り細胞と相互作用しない。従って、この色素を寄せ付けないあらゆる細胞は生存可能である。アポトーシス解析は、2μLのアクリジンオレンジ(100μg/mL)、2μLのエチジウムブロマイド(100μg/mL)および20μLの細胞懸濁液を混合することにより、蛍光顕微鏡を用いて評価した。少なくとも5個のランダムに選んだ視野における最小200細胞をカウントした。生きたアポトーシス細胞は、特徴的な核および細胞質蛍光に基づく細胞形態の変化を検査することにより、死んだアポトーシス、壊死および正常細胞から区別された。生細胞は、無傷の細胞膜(緑色)を表示し、一方、死細胞は、破損した細胞膜(橙色)を表示する。縮み、ヘテロクロマチン凝縮および核脱顆粒を包含する超微細構造的変化の出現は、アポトーシスと、壊死により破壊された細胞質膜(cytoplasmic membrane)と一致する。アポトーシス細胞のパーセンテージ(アポトーシス指数)を次の通りに計算した:%アポトーシス細胞=(アポトーシス核を有する細胞の総数/カウントした細胞の総数)×100。増殖アッセイのため、5×103個のK562細胞を、96ウェル固体ブラックプレート(Corning)に蒔いた。メーカーの指示(CellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay、Promega)に従ってアッセイを行った。全実験は、3回反復した。指示がある場合は、アラマーブルーアッセイを用いて増殖阻害試験を行った。この試薬は、細胞培養物における細胞生存率の迅速な客観的測定を提供し、指標色素レサズリンを用いて、細胞生存率の指標である細胞の代謝能力を測定する。即ち、指数増殖細胞をマイクロタイタープレート(Corning#3603)に蒔き、表示時間37℃でインキュベートした。薬物を表示濃度で3回複製して添加し、プレートを72時間インキュベートした。レサズリン(55μM)を添加し、Analyst GT(蛍光強度モード、励起530nm、発光580nm、560nmダイクロイックミラーによる)を用いてプレートを6時間後に読み取った。Softmax ProおよびGraphPad Prismソフトウェアを用いて結果を解析した。処理対、対照細胞から得られた蛍光読み取り値を比較することにより、パーセンテージ細胞増殖阻害を計算した。細胞増殖を50%阻害する薬物濃度としてIC50を計算した。
mTORおよびHsp90阻害剤の間の相乗作用の定量的解析
pp242(mTOR阻害剤)およびPU−H71(Hsp90阻害剤)の間の薬物相互作用を決定するため、以前に記載された通りに(Chou、2006;Chou&Talalay、1984)Chou−Talalayの併用指数(CI)アイソボログラム方法を用いた。この方法は、質量作用の法則の中央値−効果原理に基づき、コンピュータシミュレーションにより、各薬物の機序に関係なく2種以上の薬物組合せの相乗作用または拮抗作用を定量する。アルゴリズムに基づいて、コンピュータソフトウェアは、中央値−効果プロット、併用指数プロットおよび正規化アイソボログラム(2種の薬物の非定率的組合せが用いられる場合)を表示する。PU−H71(0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125、0.0125μM)およびpp242(0.5、0.125、0.03125、0.0008、0.002、0.001μM)を、言及されている濃度の単剤として、または非定率の組合せとして(PU−H71:pp242;1:1、1:2、1:4、1:7.8、1:15.6、1:12.5)用いた。式Fa=1−Fuを用いてFa(死滅細胞分率)を計算した;Fuは、影響を受けていない細胞の分率であり、コンピュータソフトウェア(CompuSyn、米国ニュージャージー州パラマス)を用いた用量効果解析に用いた。
フローサイトメトリー
CD34単離 − CD34 MicroBead Kitおよび自動磁気セルソーターautoMACSを用いて、メーカーの説明書(Miltenyi Biotech、カリフォルニア州オーバーン)に従ってCD34+細胞単離を行った。生存率アッセイ − 48ウェルプレートに5×105細胞/ml密度でCML細胞株を蒔き、表示用量のPU−H71で処理した。24時間毎に細胞を収集し、アネキシンV緩衝液(10mM HEPES/NaOH、0.14M NaCl、2.5mM CaCl2)におけるアネキシンV−V450(BD Biosciences)および7−AAD(Invitrogen)で染色した。フローサイトメトリー(BD Biosciences)により細胞生存率を解析した。患者試料のため、48ウェルプレートに2×106細胞/mlで初代CML細胞を蒔き、表示用量のPU−H71で最大96時間処理した。アネキシンV/7−AAD染色に先立ち、FACS緩衝液(PBS、0.05%FBS)におけるCD34−APC、CD38−PE−CY7およびCD45−APC−H7抗体(BD Biosciences)で細胞を4℃で30分間染色した。PU−H71結合アッセイ − 48ウェルプレートに5×105細胞/ml密度でCML細胞株を蒔き、1μM PU−H71−FITCで処理した。処理後4時間目に、細胞をFACS緩衝液で2回洗浄した。生細胞におけるPU−H71−FITC結合を測定するため、細胞をFACS緩衝液における7−AADで室温にて10分間染色し、フローサイトメトリー(BD Biosciences)により解析した。あるいは、細胞を固定緩衝液(BD Biosciences)で4℃にて30分間固定し、Perm緩衝液III(BD Biosciences)において氷上で30分間透過処理し、次にフローサイトメトリーにより解析した。PU−H71−FITC処理後96時間目に、アネキシンV緩衝液におけるアネキシンV−V450(BD Biosciences)および7−AADで細胞を染色し、フローサイトメトリーに付して、生存率を測定した。白血病患者試料とPU−H71−FITCとの結合を評価するため、48ウェルプレートに2×106細胞/mlで初代CML細胞を蒔き、1μM PU−H71−FITCで処理した。処理後24時間目に細胞を2回洗浄し、7−AAD染色に先立ち、FACS緩衝液におけるCD34−APC、CD38−PE−CY7およびCD45−APC−H7抗体で4℃にて30分間染色した。処理後96時間目に、CD34−APC、CD38−PE−CY7およびCD45−APC−H7抗体で細胞を染色し、続いてアネキシンV−V450および7−AAD染色を行って細胞生存率を測定した。競合試験のため、5×105細胞/ml密度のCML細胞株または2×106細胞/ml密度の初代CML試料を、1μM非コンジュゲートPU−H71で4時間処理し、続いて1μM PU−H71−FITCで1時間処理した。細胞を収集し、2回洗浄し、FACS緩衝液における7−AADで染色し、フローサイトメトリーにより解析した。Hsp90染色 − 細胞を固定緩衝液(BD Biosciences)で4℃にて30分間固定し、Perm緩衝液III(BD Biosciences)において氷上で30分間透過処理した。抗Hsp90フィコエリトリンコンジュゲート(PE)(F−8クローン、Santa Cruz Biotechnologies;CA)で細胞を60分間染色した。細胞を洗浄し、次にフローサイトメトリーにより解析した。正常マウスIgG2a−PEをアイソタイプ対照として用いた。
統計学的解析
他に断りがなければ、データは、GraphPad Prism(バージョン4;GraphPadソフトウェア)において実行される独立両側t検定により解析した。0.05未満のP値を有意と考慮した。他に記述がなければ、データは、2回複製または3回複製の平均±SDまたは平均±SEMとして提示される。エラーバーは、平均のSDまたはSEMを表す。単一のパネルが提示されている場合、データは、2または3回の個々の実験の代表である。
Hsp90によるB細胞受容体経路およびCOP9シグナロソームの維持は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫における新規治療標的を明らかにする
実験概略
熱ショックタンパク質90(Hsp90)は、豊富な分子シャペロンであり、その基質タンパク質は、細胞生存、増殖および血管新生に関与する。Hsp90は、構成的に発現され、また、熱ショック等、細胞ストレスにより誘導することもできる。悪性表現型の維持に必要な基質タンパク質に介添えする(chaperone)ことができるため、Hsp90は、癌における魅力的な治療標的である。実際に、Hsp90の阻害は、その基質タンパク質の多くの分解をもたらす。Hsp90の阻害剤であるPUH71は、腫瘍性タンパク質の介添えに関与する発癌性Hsp90複合体を選択的に阻害し、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)における強力な抗腫瘍活性を有する。PUH71を固体支持体に固定化することによりHsp90複合体を沈殿させ、解析してHsp90の基質腫瘍性タンパク質を同定し、公知および新規治療標的を明らかにすることができる。本方法を用いた予備データは、DLBCLにおけるHsp90の基質タンパク質としてB細胞受容体(BCR)経路の多くの成分を同定した。BCR経路活性化は、DLBCLのリンパ腫形成(lymphomagenesis)および生存と関係付けられてきた。これに加えて、COP9シグナロソーム(CSN)の多くの成分が、DLBCLにおけるHsp90の基質として同定された。CSNは、DLBCLの生存機序である発癌およびNF−κBの活性化と関係付けられてきた。これらの知見に基づき、本出願人らは、Hsp90ならびにBCR経路成分および/またはCSNの阻害の組合せが、DLBCLの死滅において協同することを仮定する。従って、次に本出願人らの特定の目標を記す。
特定の目標1:Hsp90およびBCR経路の同時的モジュレーションが、in vitroおよびin vivoにおけるDLBCL細胞の死滅において協力するか決定すること
固定化したPU−H71が、DLBCL細胞株におけるHsp90複合体のプルダウンに用いられて、Hsp90とBCR経路成分との間の相互作用が検出される。増加用量のPU−H71で処理したDLBCL細胞株は、BCR経路成分の分解に関して解析される。DLBCL細胞株は、BCR経路成分の阻害剤単独およびPU−H71と組み合わせて処理されて、生存率が評価される。有効な組合せ処置が、DLBCL異種移植マウスモデルにおいて調査される。
特定の目標2:DLBCLにおけるCSNの役割を評価すること
副目標(Subaim)1:CSNが、DLBCLにおける治療標的となり得るか決定すること
CPおよびPU−H71による処理は、DLBCL細胞株におけるHsp90の基質としてCSNを検証する。CSNは、DLBCL細胞株において単独およびPU−H71と組み合わせて遺伝子破壊されて、生存に対するCSNへのDLBCLの依存を実証する。マウス異種移植モデルは、CSN阻害単独およびPU−H71と組み合わせて処理されて、腫瘍成長および動物生存における効果を示す。
CSNの免疫沈降(IP)が用いられて、CSN−CBM相互作用を実証する。CSNの遺伝子破壊が用いられて、DLBCL細胞株におけるBcl10の分解およびNF−κB活性の破壊を実証する。
背景および意義
1.DLBCL分類
DLBCLは、最も一般的な形態の非ホジキンリンパ腫である。DLBCLの診断および治療を改善するために、この分子的に不均一な疾患を分類するための多くの研究が試みられてきた。一遺伝子発現プロファイリング研究は、DLBCLを2種の主要なサブタイプに分けた(Alizadehら、2000)。胚中心(GC)B細胞様(GCB)DLBCLは、BCL6およびCD10を包含する胚中心分化に重要な遺伝子の発現により特徴付けることができるが、一方、活性化B細胞様(ABC)DLBCLは、活性化末梢血B細胞に似た遺伝子発現プロファイルにより区別することができる。NF−κB経路はより活性が高く、多くの場合、ABC DLBCLにおいて突然変異を有する。遺伝子発現プロファイリングを用いた別の分類努力は、DLBCLの3種の主要なクラスを同定した。OxPhos DLBCLは、酸化的リン酸化、ミトコンドリア機能および電子伝達系に関与する遺伝子の有意な濃縮を示す。BCR/増殖DLBCLは、細胞周期調節に関与する遺伝子の発現増加により特徴付けることができる。宿主応答(HR)DLBCLは、T細胞受容体(TCR)の複数の成分およびT細胞活性化に関与する他の遺伝子の発現増加に基づき同定される(Montiら、2005)。
2.DLBCL:新規治療法の必要性
シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾンの組合せ(CHOP)等、標準化学療法レジメンは、DLBCL患者の約40%を治癒し、GCBおよびABC患者の5年間の全生存率は、それぞれ60%および30%である(Wrightら、2003)。この治療スケジュールにリツキシマブ免疫療法を追加すると(R−CHOP)、DLBCL患者の生存を10〜15%増加させる(Coiffierら、2002)。しかし、DLBCL患者の40%は、R−CHOPに応答せず、この併用化学免疫療法の副作用は、十分な耐容性を示さず、この疾患に対する新規標的および治療を同定する必要性を強調する。
3.Hsp90:有望な標的
Hsp90は、癌に対する新興の治療標的である。このシャペロンタンパク質は、構成的に発現されるが、熱ショック等、細胞ストレスにより誘導することもできる。Hsp90は、生存、増殖および血管新生等、細胞プロセスに関与する多種多様な基質タンパク質の安定性を維持する(Neckers、2007)。Hsp90の基質タンパク質は、未分化大細胞リンパ腫におけるNPM−ALKおよび慢性骨髄性白血病におけるBCR−ACL等、腫瘍性タンパク質を包含する(Bonviniら、2002;Gorreら、2002)。Hsp90は、疾患維持に必要な発癌性基質タンパク質の安定性を維持するため、魅力的な治療標的である。実際に、Hsp90の阻害は、その基質タンパク質の多くの分解をもたらす(Bonviniら、2002;Caldas−Lopesら、2009;Chiosisら、2001;Neckers、2007;Nimmanapalliら、2001)。その結果、多くのHsp90阻害剤が、臨床用に開発された(Taldoneら、2008)。
4.PU−H71:新規Hsp90阻害剤
新規プリンスキャフォールドHsp90阻害剤、PU−H71は、改善された薬力学的プロファイルと、他のHsp90阻害剤よりも低い毒性により、強力な抗腫瘍効果を有することを示した(Caldas−Lopesら、2009;Cerchiettiら、2010a;Chiosis and Neckers、2006)。本出願人らの研究室による研究は、PU−H71が、一部にはDLCBL増殖および生存に関与する転写リプレッサーであるBCL−6の分解により、DLBCL細胞株、異種移植片およびex vivo患者試料を強力に死滅させることを示した(Cerchiettiら、2010a)。
5.癌における併用療法
単剤療法は治癒的ではないため、癌に対する合理的併用治療の同定が必須である(表6)。腫瘍細胞不均一性のため、単独療法は、癌において有効ではない。腫瘍は、単一細胞から増殖するが、その遺伝的不安定性は多くの場合、アポトーシスに対する抵抗性、正常増殖因子への依存の低下およびより高い増殖能力の形態における生存能力の増強に対して選択される、娘細胞の不均一な集団を生じる(Hanahan and Weinberg、2000)。腫瘍は、細胞の不均一な集団で構成されるため、単一の薬物は、所定の腫瘍における全細胞を死滅させるとは限らず、生存細胞は、腫瘍再発の原因となる。腫瘍不均一性は、潜在的な薬物標的の数の増加をもたらし、従って、治療を組み合わせる必要がある。
6.Hsp90およびその基質BCL6の阻害の間の相乗作用:原理証明
GCB DLBCL遺伝子発現のサインである転写リプレッサーBCL6は、DLBCLに最も一般的に関与する癌遺伝子である。BCL6は、転写抑圧的複合体を形成して、GC B細胞のDNA損傷応答および形質細胞分化に関与する遺伝子の発現を負に調節する。BCL6は、B細胞の免疫グロブリン親和性成熟と(Yeら、1997)、胚中心における体細胞高頻度突然変異に必要とされる。BCL6の異常な構成的発現(Yeら、1993)は、動物モデルに示す通りDLBCLをもたらし得る。BCL6のペプチド模倣阻害剤であるRIBPIは、BCL−6依存性DLBCL細胞を選択的に死滅させ(Cerchiettiら、2010a;Cerchiettiら、2009b)、臨床用に開発中である。
7.BCRシグナル伝達
BCRは、大型の膜貫通受容体であり、そのリガンド媒介性の活性化は、B細胞における広範な下流のシグナル伝達カスケードをもたらす(図19において概略記載)。BCRの細胞外リガンド結合ドメインは、膜免疫グロブリン(mIg)、殆どの場合はmIgMまたはmIgDであり、これはあらゆる抗体と同様に、2本の重鎖Ig(IgH)および2本の軽鎖Ig(IgL)を含有する。Igα/Igβ(CD79a/CD79b)ヘテロ二量体は、mIgと会合し、受容体のシグナル伝達部として作用する。BCRのリガンド結合は、受容体の凝集を引き起こし、srcファミリーキナーゼ(Lyn、Blk、Fyn)によるCD79a/CD79bの細胞質テイル部に存在する免疫受容活性化チロシンモチーフ(ITAM)のリン酸化を誘導する。細胞質チロシンキナーゼであるSykは、CD79a/CD79bにおける二重にリン酸化されたITAMに動員され、そこで活性化され、ブルトン型のチロシンキナーゼ(BTK)、ホスホリパーゼCγ(PLCγ)およびプロテインキナーゼCβ(PKC−β)に関与するシグナル伝達カスケードを生じる。BLNKは、PLCγ、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3−K)およびVavを動員することができる重要なアダプター分子である。BCR凝集によるこれらのキナーゼの活性化は、BCR、CD79a/CD79bヘテロ二量体、srcファミリーキナーゼ、Syk、BTK、BLNKおよびその関連するシグナル伝達酵素で構成される、膜におけるBCRシグナロソームの形成をもたらす。BCRシグナロソームは、膜における受容体から、下流のシグナル伝達エフェクターへのシグナル伝達を媒介する。
8.DLBCLにおける異常BCRシグナル伝達
BCRシグナル伝達は、B細胞の生存および成熟(Lamら、1997)に必要であり、特に、NF−κBを介した生存シグナル伝達がある。実際に、構成的NF−κBシグナル伝達は、ABC DLBCLの特質である(Davisら、2001)。さらに、BCRおよびそのエフェクターにおける突然変異は、DLBCL、特にABC DLBCLにおけるNF−κBの活性の増強に寄与する。
9.DLBCLにおけるBCR経路の標的化
BCRシグナル伝達は、細胞成長、増殖および生存を促進するため、癌における明らかな標的である。DLBCLにおけるBCR経路(上述の)における突然変異は、疾患における標的としてのその関連性を強調する。実際に、多くのBCR成分は、DLBCLにおいて標的とされており、これら治療の一部は、既に患者に適用されている。
10.CSN:構造および機能
CSNは、1996年にシロイヌナズナ(Aradopsis)において光形態形成の負の調節因子として最初に発見された(Chamovitzら、1996)。この複合体は、酵母からヒトまで高度に保存されており、8個のサブユニット、CSN1〜CSN8(大から小のサイズ順に番号を振ってある)で構成される(Dengら、2000)。CSNサブユニットの大部分は、8サブユニットホロ複合体の一部としてより安定的であるが、CSN4〜7を含有するミニCSN等、いくつかのより小さい複合体が報告されている(Oronら、2002;Tomodaら、2002)。Jun活性化ドメイン結合タンパク質(Jab1)として最初に同定されたCSN5は、ホロCSNとは独立的に機能し、多くの細胞シグナル伝達メディエータと相互作用することが示された(Kato and Yoneda−Kato、2009)。これらの複合体の分子構成および機能性は、未だ明らかに理解されていない。
11.CSNおよび癌
アポトーシス、増殖および細胞周期調節等の細胞機能におけるCSNの関与は、CSNが、癌における役割を果たし得ることを示唆する。実際に、種々の腫瘍においてCSN5の過剰発現が観察され(表7)、CSN5のノックダウンは、腫瘍細胞の増殖を阻害する(Fukumotoら、2006)。CSN5は、細胞増殖、浸潤および血管新生に関与する遺伝子のmyc媒介性転写活性化にも関与する(Adlerら、2006)。CSN2およびCSN3は、それぞれ老化を克服する能力のため、推定腫瘍抑制因子として同定され(Lealら、2008)、マウス線維芽細胞の増殖を阻害する(Yoneda−Katoら、2005)。
12.CSNおよびNF−κB活性化:DLBCLにおける役割?
CSNは、異なる細胞状況において異なるようにNF−κB活性を調節する。関節リウマチ患者のTNFα刺激滑膜細胞(synviocytes)において、CSN5のノックダウンは、TNFR1ライゲーション依存性IκBα分解およびNF−κB活性化を抑止する(Wangら、2006)。しかし、TNFα刺激内皮細胞におけるCSNサブユニットの破壊は、IκBαの安定化およびNF−κBの持続性の核移行をもたらす(Schweitzer and Naumann、2010)。
予備結果
OCI−Ly1およびOCI−Ly7 DLBCL細胞株においてCPを行った。細胞を溶解し、サイトゾルおよび核溶解物を抽出した。溶解物を、対照またはPUH71でコートしたアガロースビーズのいずれかと共に一晩インキュベートし、次に洗浄して、非特異的に結合したタンパク質を除去した。SDS/PAGEローディング緩衝液において煮沸することにより、堅固に結合しているタンパク質を溶出し、SDS/PAGEにより分離し、コロイドブルー染色により可視化した。ゲルレーンを区分毎に切り出し、共同研究者らによる質量分析により解析した。対照プルダウンにはなくPUH71プルダウンにおいて高度に表された(ペプチドの数により決定)タンパク質は、候補DLBCL関連Hsp90基質タンパク質である。共通タンパク質混入物およびアガロースプロテオームを除外した後、本出願人らは、複数のペプチドにより表される、両細胞株において80%重複する推定クライアントタンパク質(N=ほぼ200)を得た。これらの実験におけるPU−H71 Hsp90クライアントの間で高度に表された経路の一つは、BCR経路である(200種のうち23種のタンパク質、図19および図23において灰色で示す)。本出願人らは、この知見の検証を始めた。予備データは、SykおよびBtkが、両者共に増加PU−H71により分解され、両者共にDLBCLのCPにおいてPU−H71によりプルダウンされることを示す。PU−H71は、Syk阻害剤であるR406と協同して、DLBCL細胞株を死滅させる(図20)。
実験アプローチ
目標1:Hsp90およびBCR経路の同時的モジュレーションが、in vitroおよびin vivoにおけるDLBCL細胞の死滅において協力するか決定すること
本出願人らの予備データは、DLBCLにおけるHsp90の基質タンパク質として、BCR経路の多くの成分を同定した。BCR経路は、発癌およびDLBCL生存に関係付けられてきた。本出願人らは、Hsp90およびBCR経路の成分の阻害の組合せが、DLBCLの死滅において協同することを仮定する。
実験設計および予想される成績
DLBCL細胞株は、培養において維持される。GCB DLBCL細胞株は、OCI−Ly1、OCI−Ly7およびToledoを包含する。ABC DLBCL細胞株は、OCI−Ly3、OCI−Ly10、HBL−1、TMD8を包含する。細胞株OCI−Ly1、OCI−Ly7およびOCI−Ly10は、10%FBSを含有しペニシリンおよびストレプトマイシンを補給した90%Iscoveの変法培地において維持される。細胞株Toledo、OCI−Ly3およびHBL−1は、ペニシリンおよびストレプトマイシン、L−グルタミンならびにHEPESを補給した90%RPMIおよび10%FBSにおいて培養される。TMD8細胞株は、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補給した90%mem−アルファおよび10%FBSを含有する培地において培養される。
代替法および落とし穴
細胞生存率の検出に用いた蛍光アッセイが、一部の細胞株と不適合である場合(例えば、培地の酸性度により)、ATPに基づくルミネセンス方法(CellTiter−Glo、Promega)が用いられる。また、一部の薬物は、細胞を48時間で死滅させない可能性があるため、より高い薬物用量およびより長い薬物インキュベーションが必要に応じて行われて、最適薬物処理を決定する。一部のBCR経路成分の阻害は、Hsp90の阻害と組み合わせた場合に、DLBCLの死滅における効果の改善を実証しない可能性もあるが、上に示す予備データに基づき、本出願人らは、一部の組合せは、いずれかの薬物単独よりも有効となると考える。
目標2:DLBCLにおけるCSNの役割を評価すること
副目標1:CSNが、DLBCLにおける治療標的となり得るか決定すること
本出願人らの予備データは、DLBCLにおけるHsp90の基質タンパク質としてCSNのサブユニットを同定した。CSNは、癌に関係付けられおり、DLBCL生存における役割を果たし得る。本出願人らは、DLBCLが、生存にCSNを必要とし、Hsp90およびCSNの阻害の組合せが、DLBCLの死滅において協同すると仮定する。
実験設計および予想される成績
DLBCL細胞株におけるCSNサブユニット(上述の)の発現が、検証される。DLBCL細胞株は、タンパク質回収のために溶解され、SDS−PAGEならびにCSNサブユニットおよびローディング対照としてアクチンに対する市販の抗体を用いたウエスタンブロッティングにより解析される。
代替法および落とし穴
テトラサイクリン誘導の滴定によるCSNの用量依存的ノックダウンの達成は、困難さを証明し得る。これが行われる場合、原理証明を実証するために、異なるノックダウン効率によるshRNAが用いられて、単独療法としておよび異なる用量のPU−H71と組み合わせてCSNの阻害の増加をシミュレートする。
副目標2:CSNへのDLBCLの依存の機序を決定すること
CSNは、刺激T細胞においてCBM複合体と相互作用し、IKKを活性化することを示したため、本出願人らは、CSNが、DLBCLにおいてCBMと相互作用し、Bcl10を安定化し、NF−κBを活性化すると仮定する。
実験設計および予想される成績
DLBCL細胞溶解物は、CSN複合体全体を効果的に沈殿させるCSN1に対する抗体と共にインキュベートされる(da Silva Correiaら、2007;Wei and Deng、1998)。沈殿したCSN1複合体は、SDS−PAGEにより分離され、CBMの異なる成分:CARD11、BCL10および MALT1に対する市販の抗体を用いたウエスタンブロットにより、CBM成分との相互作用に関して解析される。T細胞において報告された実験に基づき、本出願人らは、ABC DLBCLにおける慢性活動性BCRシグナル伝達のため、CSNが、GCB DLBCL細胞株とは対照的に、ABC DLBCL細胞株においてCARD11およびMALT1と優先的に相互作用することを予想する。
代替法および落とし穴
CSNは、TCR刺激T細胞においてCBMと相互作用することが示されたため、本出願人らは、CSNが、DLBCL、特にABC DLBCLにおいてCBMと相互作用することを予測する(このサブタイプは、慢性活動性BCRシグナル伝達を示すため)。DLBCLにおいてCSN−CBM相互作用が明らかでない場合、次に、BCR経路を活性化し、CBMの形成を刺激するため、細胞はIgMで刺激される。CBMとCSNの相互作用の動態を決定するため、IgM刺激時点からの時間経過にわたり、上述の細胞IPが行われる。CSN−CBM相互作用をCBM形成の動態と相関させるため、BCL10 IPが行われて、同じ時間経過にわたるBCL10−CARD11相互作用を実証する。
結論および将来的な方向性
DLBCLに対する新たな治療法としてのPU−H71の開発は有望であるが、併用治療はより強力でより毒性が低い可能性がある。PU−H71は、Hsp90の基質タンパク質を同定するためのツールとして用いることもできる。本方法を用いた実験において、DLBCLにおいてHsp90の基質としてBCR経路およびCSNが同定された。
Hsp90プローブを合成する方法
6.1.概要
1Hおよび13CのNMRスペクトルをBruker500MHz機器で記録した。化学シフトは、内部標準としてTMSからダウンフィールドしたδ値(ppm)で報告した。1Hデータは以下のように報告した:化学シフト、多重度(s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、br=広域、m=多重項)、結合定数(Hz)、積分。13C化学シフトは、内部標準としてTMSからダウンフィールドしたδ値(ppm)で報告した。低分解能質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化およびSQ検出器を備えたWaters Acquity Ultra Performance LCで得た。PDA、MicroMass ZQおよびELSD検出器を備えたWaters自動精製システムならびに1.2mL/分にて10分にわたる(a)H2O+0.1%TFAおよび(b)CH3CN+0.1%TFA、5〜95%bの勾配を使用した逆相カラム(Waters X−Bridge C18、4.6×150mm、5μm)で高速液体クロマトグラフィー解析を実施した。230〜400メッシュのシリカゲル(EMD)を使用してカラムクロマトグラフィーを実施した。全ての反応はアルゴン保護下で実施した。Affi−Gel(登録商標)10ビーズはBio−Rad(Hercules、CA)から購入した。EZ−Link(登録商標)アミン−PEO3−ビオチンはPierce(Rockford、Il)から購入した。PU−H71(Heら、2006)およびNVP−AUY922(Broughら、2008)は以前に公開されている方法に従って合成した。GMはAldrichから購入した。
6.2合成
6.2.1. 9−(3−ブロモプロピル)−8−(6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン(2)
1(Heら、2006)(0.500g、1.21mmol)をDMF(15mL)中に溶解した。Cs2CO3(0.434g、1.33mmol)および1,3−ジブロモプロパン(1.22g、0.617mL、6.05mmol)を加え、混合物を室温にて45分間撹拌した。次いでさらなるCs2CO3(0.079g、0.242mmol)を加え、混合物を45分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をクロマトグラフ(CH2Cl2:MeOH:AcOH、120:1:0.5〜80:1:0.5)にかけて0.226g(35%)の2を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3/MeOH-d4) δ 8.24 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.41 (m, 2H); MS (ESI): m/z 534.0/536.0 [M+H]+.
6.2.2. tert−ブチル6−アミノヘキシルカルバメート(3)(Hansenら、1982)
1,6−ジアミノヘキサン(10g、0.086mol)およびEt3N(13.05g、18.13mL、0.129mol)をCH2Cl2(300mL)中に懸濁した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(9.39g、0.043mol)のCH2Cl2(100mL)中溶液を室温にて90分にわたって滴下して加え、撹拌を18時間継続した。反応混合物を分液(seperatory)漏斗に加え、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ[CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、70:1〜20:1]にかけて7.1g(76%)の3を得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.50 (br s, 1H), 3.11 (br s, 2H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 13H), 1.33 (s, 4H); MS (ESI): m/z 217.2 [M+H]+.
6.2.3. tert−ブチル6−(3−(6−アミノ−8−(6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピルアミノ)ヘキシルカルバメート(4)
DMF(7mL)中の2(0.226g、0.423mmol)および3(0.915g、4.23mmol)を室温にて24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフ[CHCl3:MeOH:MeOH−NH3(7N)、100:7:3]にかけて0.255g(90%)の4を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.55 (br s, 2H), 4.57 (br s, 1H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.44 (s, 13H), 1.30 (s, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.0, 154.7, 153.0, 151.6, 149.2, 149.0, 146.3, 127.9, 120.1, 119.2, 112.4, 102.3, 91.3, 79.0, 49.8, 46.5, 41.8, 40.5, 31.4, 29.98, 29.95, 28.4, 27.0, 26.7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ 計算値C26H37IN7O4S, 670.1673; 実測値670.1670; HPLC: tR = 7.02分.
6.2.4. N1−(3−(6−アミノ−8−(6−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ヘキサン−1,6−ジアミン(5)
4(0.310g、0.463mmol)を15mLのCH2Cl2:TFA(4:1)中に溶解し、溶液を室温にて45分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフ[CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1〜10:1]にかけて0.37gの白色固体を得た。これを水(45mL)中に溶解し、pHが約12になるまで固体のNa2CO3を加えた。これをCH2Cl2(4×50mL)で抽出し、合わせた有機層を水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、0.200g(76%)の5を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.52 (br s, 2H), 4.30 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.44 (s, 4H), 1.28 (s, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154.5, 152.6, 151.5, 150.0, 149.6, 147.7, 125.9, 119.7, 119.6, 113.9, 102.8, 94.2, 49.7, 46.2, 41.61, 41.59, 32.9, 29.7, 29.5, 27.3, 26.9; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ 計算値C21H29IN7O2S, 570.1148; 実測値570.1124; HPLC: tR = 5.68分.
6.2.5. PU−H71−Affi−Gel10ビーズ(6)
4(0.301g、0.45mmol)を15mLのCH2Cl2:TFA(4:1)中に溶解し、溶液を室温にて45分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で一晩乾燥させた。これをDMF(12mL)中に溶解し、固相ペプチド合成容器中の25mLのAffi−Gel10ビーズ(予め洗浄した、3×50mL DMF)に加えた。225μLのN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよびDMAPのいくつかの結晶を加え、これを2.5時間室温にて振盪した。次いで2−メトキシエチルアミン(0.085g、97μl、1.13mmol)を加え、振盪を30分間継続した。次いで溶媒を除去し、CH2Cl2:Et3N(9:1、4×50mL)、DMF(3×50mL)、Felts緩衝液(3×50mL)およびi−PrOH(3×50mL)を用いてビーズを毎回10分間洗浄した。ビーズ6を−80℃にてi−PrOH(ビーズ:i−PrOH(1:2)、v/v)中で保存した。
6.2.6. PU−H71−ビオチン(7)
DMF(0.2mL)中の2(4.2mg、0.0086mmol)およびEZ−Link(登録商標)アミン−PEO3−ビオチン(5.4mg、0.0129mmol)を室温にて24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフ[CHCl3:MeOH−NH3(7N)、5:1]にかけて1.1mg(16%)の7を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.36 (br s, 1H), 6.16 (br s, 2H), 6.00 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.28-4.37 (m, 3H), 3.58-3.77 (m, 10H), 3.55 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.35-1.80 (m, 6H); MS (ESI): m/z 872.2 [M+H]+.
6.2.7. tert−ブチル6−(4−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)ベンジルアミノ)ヘキシルカルバメート(9)
AcOH(0.26g、0.25mL、4.35mmol)を、8(Broughら、2008)(0.5g、0.87mmol)、3(0.56g、2.61mmol)、NaCNBH3(0.11g、1.74mmol)、CH2Cl2(21mL)および3Å分子篩(3g)の混合物に加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。次いでそれを減圧下で濃縮し、クロマトグラフ[CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、100:1〜60:1]にかけて0.50g(75%)の9を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.19-7.40 (m, 12H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.10 (m, 3H), 2.60 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41-1.52 (m, 13H), 1.28-1.35 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI): m/z 775.3 [M+H]+.
6.2.8. 4−(4−((6−アミノヘキシルアミノ)メチル)フェニル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(10)
9(0.5g、0.646mmol)のCH2Cl2(20mL)中溶液に、BCl3(1.8mL、1.87mmol、CH2Cl2中に1.0M)溶液を加え、これを室温にて10時間撹拌した。飽和NaHCO3を加え、CH2Cl2を減圧下で蒸発させた。水を注意深くデカントし、残存している黄色の沈殿物をEtOAcおよびCH2Cl2を用いて数回洗浄して0.248g(78%)の10を得た。1H NMR (CDCl3/MeOH-d4) δ 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.74, (s, 2H), 3.41 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.65 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40-1.56 (m, 4H), 1.28-1.35 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 168.4, 161.6, 158.4, 157.6, 155.2, 139.0, 130.5, 129.5, 128.71, 128.69, 127.6, 116.0, 105.9, 103.6, 53.7, 49.2, 41.8, 35.0, 32.7, 29.8, 27.6, 27.2, 26.4, 22.8, 14.5; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ 計算値C28H39N4O4, 495.2971; 実測値495.2986; HPLC: tR = 6.57分.
6.2.9. NVP−AUY922−Affi−Gel10ビーズ(11)
10(46.4mg、0.094mmol)をDMF(2mL)中に溶解し、固相ペプチド合成容器中の5mLのAffi−Gel10ビーズ(予め洗浄した、3×8mL DMF)に加えた。45μlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよびDMAPのいくつかの結晶を加え、これを室温にて2.5時間振盪した。次いで2−メトキシエチルアミン(17.7mg、21μl、0.235mmol)を加え、振盪を30分間継続した。次いで溶媒を除去し、CH2Cl2(3×8mL)、DMF(3×8mL)、Felts緩衝液(3×8mL)およびi−PrOH(3×8mL)を用いてビーズを毎回10分間洗浄した。ビーズ11を−80℃にてi−PrOH(ビーズ:i−PrOH、(1:2)、v/v)中で保存した。
6.2.10. N’−(3,3−ジメチル−5−オキソシクロヘキシリデン)−4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(14)(Hiegel & Burk,1973)
10.00g(71.4mmol)のジメドン(13)、13.8g(74.2mmol)のトシルヒドラジド(12)およびp−トルエンスルホン酸(0.140g、0.736mmol)をトルエン(600mL)中に懸濁し、これを1.5時間撹拌しながら還流した。まだ熱い状態で、反応混合物を濾過し、トルエン(4×100mL)、氷冷酢酸エチル(2×200mL)およびヘキサン(2×200mL)を用いて固体を洗浄し、乾燥させて、固体として19.58g(89%)の14を得た。TLC(100%EtOAc)Rf=0.23;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.92 (s, 2H), 0.90 (s, 6H); MS (ESI): m/z 309.0 [M+H]+.
6.2.11. 6,6−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−1H−インダゾール−4(5H)−オン(15)
THF(90mL)およびEt3N(30mL)中の5.0g(16.2mmol)の14に、トリフルオロ酢酸無水物(3.4g、2.25mL、16.2mmol)を一度に加えた。得られた赤色溶液を55℃にて3時間加熱した。室温まで冷却した後、メタノール(8mL)および1M NaOH(8mL)を加え、溶液を室温にて3時間撹拌した。反応混合物を25mLの飽和NH4Clで希釈し、分液漏斗内に注ぎ、EtOAc(3×50mL)を用いて抽出した。合わせた有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して赤色の油状残渣を得て、それをクロマトグラフ(ヘキサン:EtOAc、80:20〜60:40)にかけて橙色固体として2.08g(55%)の15を得た。TLC(ヘキサン:EtOAc、6:4)Rf=0.37;1H NMR (CDCl3) δ 2.80 (s, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.16 (s, 6H); MS (ESI): m/z 231.0 [M-H]-.
6.2.12. 2−ブロモ−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)ベンゾニトリル(16)
DMF(8mL)中の15(0.100g、0.43mmol)およびNaH(15.5mg、0.65mmol)の混合物に、2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(86mg、0.43mmol)を加え、90℃にて5時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフ(ヘキサン:EtOAc、10:1〜10:2)にかけて0.162g(91%)の16を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.16 (s, 6H); MS (ESI): m/z 410.0/412.0 [M-H]-.
6.2.13. 2−(トランス−4−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)ベンゾニトリル(17)
1,2−ジメトキシエタン(15mL)中の16(0.200g、0.485mmol)、NaOtBu(93.3mg、0.9704mmol)、Pd2(dba)3(88.8mg、0.097mmol)およびDavePhos(38mg、0.097mmol)の混合物を脱気し、アルゴンで数回フラッシュした。トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン(0.166g、1.456mmol)を加え、フラスコを再び脱気し、アルゴンでフラッシュし、その後、反応混合物を50℃にて一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)により精製して52.5mg(24%)の17を得た。さらに、38.5mg(17%)のアミド18を41%の全収率で単離した。1H NMR (CDCl3) δ 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.15 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.25-1.37 (m, 4H), 1.14 (s, 6H); MS (ESI): m/z 446.3 [M+H]+.
6.2.14. 2−(トランス−4−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)ベンズアミド(18)
DMSO(147μl)、EtOH(590μl)、5N NaOH(75μl)およびH2O2(88μl)中の17(80mg、0.18mmol)の溶液を室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取TLC[CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1]により精製して64.3mg(78%)の18を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.60 (br s, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.13 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 11.8 Hz, 2H), l.20-1.42 (m, 4H), 1.14 (s, 6H); MS (ESI): m/z 464.4 [M+H]+; HPLC: tR = 7.05分.
6.2.15. tert−ブチル6−(トランス−4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−6−オキソヘキシルカルバメート(19)
CH2Cl2(1ml)中の18(30mg、0.0647mmol)の混合物に、6−(Boc−アミノ)カプロン酸(29.9mg、0.1294mmol)、EDCI(24.8mg、0.1294mmol)およびDMAP(0.8mg、0.00647mmol)を加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を分取TLC[ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、2:2:1:0.5]により精製して40mg(91%)の19を得た。1H NMR (CDCl3/MeOH-d4) δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.15 (m, 4H), 2.03 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H), l.25-1.50 (m, 17H), 1.14 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 191.5, 174.1, 172.3, 157.2, 151.5, 150.3, 141.5, 140.6 (q, J = 39.4 Hz), 130.8, 120.7 (q, J = 268.0 Hz), 116.2, 114.2, 109.5, 107.3, 79.5, 52.5, 50.7, 48.0, 40.4, 37.3, 36.4, 36.0, 31.6, 31.3, 29.6, 28.5, 28.3, 25.7, 25.4; HRMS (ESI) m/z [M+Na]+ 計算値C34H47F3N6O5Na, 699.3458; 実測値699.3472; HPLC: tR = 9.10分.
6.2.16. 2−(トランス−4−(6−アミノヘキサンアミド)シクロヘキシルアミノ)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)ベンズアミド(20)
19(33mg、0.049mmol)を1mLのCH2Cl2:TFA(4:1)中に溶解し、溶液を室温にて45分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取TLC[CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、6:1]により精製して24mg(86%)の20を得た。1H NMR (CDCl3/MeOH-d4) δ 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.61-1.75 (m, 4H), l.34-1.50 (m, 6H), 1.15 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, MeOH-d4) δ 191.2, 173.6, 172.2, 151.8, 149.7, 141.2, 139.6 (q, J = 39.5 Hz), 130.3, 120.5 (q, J = 267.5 Hz), 115.5, 114.1, 109.0, 106.8, 51.6, 50.0, 47.8, 39.0, 36.3, 35.2, 35.1, 31.0, 30.5, 26.8, 26.7, 25.4, 24.8; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ 計算値C29H40F3N6O3, 577.3114; 実測値577.3126; HPLC: tR = 7.23分.
6.2.17. SNX−2112−Affi−Gel10ビーズ(21)
19(67mg、0.0992mmol)を3.5mLのCH2Cl2:TFA(4:1)中に溶解し、溶液を室温にて20分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で2時間乾燥させた。これをDMF(2mL)中に溶解し、固相ペプチド合成容器中の5mLのAffi−Gel10ビーズ(予め洗浄した、3×8mL DMF)に加えた。45μlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよびDMAPのいくつかの結晶を加え、これを室温にて2.5時間振盪した。次いで2−メトキシエチルアミン(18.6mg、22μl、0.248mmol)を加え、振盪を30分間継続した。次いで溶媒を除去し、CH2Cl2(3×8mL)、DMF(3×8mL)およびi−PrOH(3×8mL)を用いてビーズを毎回10分間洗浄した。ビーズ21を−80℃にてi−PrOH(ビーズ:i−PrOH、(1:2)、v/v)中で保存した。
6.2.18. N−Fmoc−トランス−4−アミノシクロヘキサノール(22)(Cresteyら、2008)
ジオキサン:水(26:6.5mL)中のトランス−4−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(2.0g、13.2mmol)の溶液に、Et3N(1.08g、1.49mL、10.7mmol)を加え、これを10分間撹拌した。次いでFmoc−OSu(3.00g、8.91mmol)を5分にわたって加え、得られた懸濁液を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を約5mLに濃縮し、次いでいくらかのCH2Cl2を加えた。これを濾過し、固体をH2O(4×40mL)で洗浄し、次いで乾燥させて、白色固体として2.85g(95%)の22を得た。濾液をCH2Cl2(2×100mL)で抽出することによってさらなる0.100g(3%)の22を得て、Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、合わせて98%の収率のために溶媒を除去した。TLC(ヘキサン:EtOAc、20:80)Rf=0.42;1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.54 (br s, 1H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 4H), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.15-1.29 (m, 2H); MS (ESI): m/z 338.0 [M+H]+.
6.2.19. N−Fmoc−トランス−4−アミノシクロヘキサノールテトラヒドロピラニルエーテル(23)
1.03g(3.05mmol)の22および0.998g(1.08mL、11.86mmol)の3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(DHP)をジオキサン(10mL)中に懸濁した。ピリジニウムp−トルエンスルホネート(0.153g、0.61mmol)を加え、懸濁液を室温にて撹拌した。1時間後、さらなるDHP(1.08mL、11.86mmol)およびジオキサン(10mL)を加え、撹拌を継続した。9時間後、さらなるDHP(1.08mL、11.86mmol)を加え、撹拌を一晩継続した。得られた溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフ(ヘキサン:EtOAc、75:25〜65:35)にかけて白色固体として1.28g(100%)の23を得た。TLC(ヘキサン:EtOAc、70:30)Rf=0.26;1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 2H), 1.10-2.09 (m, 14H); MS (ESI): m/z 422.3 [M+H]+.
6.2.20. トランス−4−アミノシクロヘキサノールテトラヒドロピラニルエーテル(24)
1.28g(3.0mmol)の23をCH2Cl2(20mL)中に溶解し、ピペリジン(2mL)を加え、溶液を室温にて5時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー[CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、80:1〜30:1]により精製して、ゆっくり結晶化する油状残渣として0.574g(96%)の24を得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.70 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.07-2.05 (m, 14H); MS (ESI): m/z 200.2 [M+H]+.
6.2.21. 4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(トランス−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシルアミノ)ベンゾニトリル(25)
1,2−ジメトキシエタン(20mL)中の16(0.270g、0.655mmol)、NaOtBu(0.126g、1.31mmol)、Pd2(dba)3(0.120g、0.131mmol)およびDavePhos(0.051g、0.131mmol)の混合物を脱気し、アルゴンで数回フラッシュした。24(0.390g、1.97mmol)を加え、フラスコを再び脱気し、アルゴンでフラッシュし、その後、反応混合物を60℃にて3.5時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取TLC[ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、7:6:3:1.5]により精製して97.9mg(28%)の25を得た。さらに、60.5mg(17%)のアミド26を45%の全収率で単離した。1H NMR (CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.06-2.21 (m, 4H), 1.30-1.90 (m, 10H), 1.14 (s, 6H); MS (ESI): m/z 529.4 [M-H]-.
6.2.22. 4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(トランス−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(26)
DMSO(220μl)、EtOH(885μl)、5N NaOH(112μl)およびH2O2(132μl)中の25(120mg、0.2264mmol)の溶液を室温にて4時間撹拌した。次いで30mLのブラインを加え、これをEtOAc(5×15mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC[ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、7:6:3:1.5]により精製して102mg(82%)の26を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.68 (br s, 2H), 4.72 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.05-2.19 (m, 4H), 1.33-1.88 (m, 10H), 1.14 (s, 6H); MS (ESI): m/z 547.4 [M-H]-.
6.2.23. 4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(SNX−2112)
EtOH(4.5mL)中の26(140mg、0.255mmol)およびピリジニウムp−トルエンスルホネート(6.4mg、0.0255mmol)を65℃にて17時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取TLC[ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc:MeOH−NH3(7N)、2:2:1:0.5]により精製して101mg(85%)のSNX−2112を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.97 (br s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.14 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.33-1.52 (m, 4H), 1.13 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 191.0, 171.9, 151.0, 150.0, 141.3, 140.3 (q, J = 39.6 Hz), 130.4, 120.3 (q, J = 270.2 Hz), 115.9, 113.7, 109.2, 107.1, 69.1, 52.1, 50.2, 40.1, 37.0, 35.6, 33.1, 30.2, 28.0; MS (ESI): m/z 463.3 [M-H]-, 465.3 [M+H]+; HPLC: tR = 7.97分.
6.2.24. 対照ビーズの調製
DMF(8.5mL)を、固相ペプチド合成容器中の20mLのAffi−Gel10ビーズ(予め洗浄した、3×40mL DMF)に加えた。2−メトキシエチルアミン(113mg、129μL、1.5mmol)およびDMAPのいくつかの結晶を加え、これを室温にて2.5時間振盪した。次いで溶媒を除去し、CH2Cl2(4×35mL)、DMF(3×35mL)、Felts緩衝液(2×35mL)およびi−PrOH(4×35mL)を用いてビーズを毎回10分間洗浄した。ビーズを−80℃にてi−PrOH(ビーズ:i−PrOH(1:2)、v/v)中で保存した。
6.3.競合アッセイ
競合研究のために、以前に報告されている(Duら、2007)ように蛍光偏光(FP)アッセイを実施した。簡潔に述べると、Analyst GT機器(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)でFP測定を実施した。測定は、励起と発光の両方がウェルの上部から生じる黒色96ウェルマイクロタイタープレート(Corning#3650)中で行った。10μMのGM−cy3BのストックをDMSO中で調製し、Felts緩衝液(20mMのHepes(K)、pH7.3、50mMのKCl、2mMのDTT、5mMのMgCl2、20mMのNa2MoO4、および0.1mg/mLのBGGを含む0.01%のNP40)で希釈した。各96ウェルに6nMの蛍光GM(GM−cy3B)、3μgのSKBr3溶解物(全タンパク質)を加え、最終体積100μLのHFB緩衝液中の阻害剤(DMSO中の開始ストック)を試験した。薬物を3連のウェルに加えた。各アッセイに関して、バックグラウンドウェル(緩衝液のみ)、トレーサー対照(遊離蛍光GMのみ)および結合GM対照(SKBr3溶解物の存在下での蛍光GM)が各アッセイプレート上に含まれた。陽性対照としてGMを使用した。アッセイプレートを4℃にて24時間振盪器でインキュベートし、FP値(mP)を測定した。Hsp90に結合したトレーサーの割合をmP値に関連付け、競合相手濃度の値に対してプロットした。結合GMの50%が置きかわる阻害剤濃度を、データを適合することにより得た。SOFTmax Pro4.3.1を使用して全ての実験データを解析し、Prism 4.0(Graphpad Software Inc.、San Diego、CA)を使用してプロットした。
6.4.化学沈殿、ウエスタンブロッティングおよびフローサイトメトリー
白血病細胞株K562およびMV4−11ならびに乳癌細胞株MDA−MB−468はアメリカンタイプカルチャーコレクションから得た。10%FBS、1%L−グルタミン、1%ペニシリンおよびストレプトマイシンを補足したRPMI(K562)中、イスコフ改変ダルベッコ培地(MV4−11)中またはDME/F12(MDA−MB−468)中で細胞を培養し、37℃にて5%CO2の加湿雰囲気中に維持した。10μg/μLのプロテアーゼ阻害剤(ロイペプチンおよびアプロチニン)を加えたFelts緩衝液(HEPES 20mM、KCl 50mM、MgCl2 5mM、NP40 0.01%、新しく調製したNa2MoO4 20mM、pH7.2〜7.3)中で細胞を回収することによって細胞を溶解し、続いて3回連続して凍結(乾燥氷中)および解凍ステップを行った。製造業者の指示書に従ってBCAキット(Pierce)を使用して全タンパク質濃度を求めた。
6.5.ドッキング
Glide5.0(Schroedinger)を使用してUbuntu8.10作動システムを備えたHPワークステーションxw8200において分子ドッキング計算を実施した。結合した阻害剤PU−H71(PDB ID:2FWZ)、NVP−AUY922(PDB ID:2VCI)および27(PDB ID:3D0B)とのHsp90α複合体についてのコーディネートはRCSBタンパク質データバンクからダウンロードした。ドッキング実験のために、Maestro8.5の断片ディクショナリーを使用して化合物PU−H71、NVP−AUY922、5、10、20および27を構築し、最急降下を用いた液体シミュレーションのための最適化ポテンシャル−全原子(OPLS−AA:Optimized Potentials for Liquid Simulations−All Atom)力場(Jorgensenら、1996)、続いてMacromodel9.6に実装されている切断(truncated)Newtonコンジュゲート勾配プロトコルを使用して形状を最適化し、Schroedinger LLCにより提供されるLigPrep2.2ユーティリティのデフォルトパラメータを使用してリガンド調製にさらに供した。Schroedinger LLCにより提供されるタンパク質調製ウィザードを使用した後の格子生成およびドッキングのために各タンパク質を最適化した。このツールを使用して、水素原子をタンパク質に加え、結合次数を割り当て、リガンド結合に重要でないとみなした結晶水分子は除去し、全タンパク質を最小化した。OPLS−2005力場に従ってタンパク質についての粒子原子荷電を割り当てた。次に、Glideにおける受容体格子生成ツール(Receptor Grid Generation tool)を使用して格子を調製した。所定の位置にそれぞれ結合した阻害剤を用いて、作用空間リガンドの重心を選択して格子ボックスを規定した。作用空間リガンドと同様のサイズにおいてリガンドをドッキングする選択肢を、格子サイジングを求めるために選択した。
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Claims (77)
- (a)対象由来の癌細胞を含有する試料を、(i)Hsp90が試料に存在する癌経路成分と結合している場合、かかるHsp90に結合するHsp90の阻害剤と、または(ii)かかるHsp90が試料中のかかる癌経路成分と結合している場合、Hsp90に結合するかかるHsp90阻害剤のアナログ、ホモログもしくは誘導体と、接触させるステップと、
(b)Hsp90と結合している経路成分を検出するステップと、
(c)ステップ(b)において検出された経路成分を解析して、ステップ(b)において検出された成分およびかかる経路の追加的な成分を包含する経路を同定するステップと、および
(d)ステップ(c)において同定された経路または経路成分の阻害剤を選択するステップと
を含む、癌を患っている対象にHsp90の阻害剤と同時投与するための、癌関係の経路または癌関係の経路の成分の阻害剤を選択するための方法。 - 癌関係の経路が、代謝、遺伝情報処理、環境情報処理、細胞プロセスまたは生物系に関与する経路である、請求項1に記載の方法。
- 癌関係の経路が、表1に収載されている経路である、請求項2に記載の方法。
- 癌関係の経路または癌関係の経路の成分が、結腸直腸癌、膵癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む白血病、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱癌、前立腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌、乳癌、神経芽細胞腫、骨髄増殖性障害、消化管間質性腫瘍を含む消化管癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆嚢癌、肛門癌、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫ならびに卵巣、子宮頸および子宮内膜癌を含む婦人科癌からなる群から選択される癌に関与する、請求項1に記載の方法。
- 癌関係の経路の成分および/または経路が、図1において同定される、請求項4に記載の方法。
- ステップ(a)において、対象が、癌関係の経路または癌関係の経路の成分の阻害剤が投与される対象と同一の対象である、請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)において、対象が、癌参照対象である、請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)において、試料が、腫瘍組織を含む、請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)において、試料が、生体液を含む、請求項1に記載の方法。
- 生体液が血液である、請求項9に記載の方法。
- ステップ(a)において、試料が、破壊された癌細胞を含む、請求項1に記載の方法。
- 破壊された癌細胞が、溶解された癌細胞である、請求項11に記載の方法。
- 破壊された癌細胞が、超音波処理された癌細胞である、請求項11に記載の方法。
- 対象に投与されるHsp90の阻害剤が、ステップ(a)において、(a)用いたHsp90の阻害剤、または(b)用いたHsp90の阻害剤、Hsp90の阻害剤のアナログ、ホモログもしくは誘導体、と同一である、請求項1に記載の方法。
- 対象に投与されるHsp90の阻害剤が、ステップ(a)において、(a)用いたHsp90の阻害剤、および(b)用いたHsp90の阻害剤、そのアナログ、ホモログまたは誘導体、とは異なる、請求項1に記載の方法。
- 対象に投与されるHsp90の阻害剤が、PU−H71またはPU−H71の生物活性を有するPU−H71のアナログ、ホモログもしくは誘導体である、請求項1、14または15に記載の方法。
- 対象に投与されるHsp90の阻害剤が、PU−H71である、請求項16に記載の方法。
- PU−H71が、ステップ(a)において用いたHsp90の阻害剤である、または用いたHsp90の阻害剤、そのアナログ、ホモログもしくは誘導体である、請求項1、14または15に記載の方法。
- Hsp90の阻害剤が、図3に示す化合物からなる群から選択される、請求項1、14または15に記載の方法。
- ステップ(a)において、Hsp90の阻害剤またはHsp90の阻害剤のアナログ、ホモログもしくは誘導体が、固体支持体に固定化されている、請求項1に記載の方法。
- ステップ(b)において、経路成分の検出が、質量分析の使用を含む、請求項1に記載の方法。
- ステップ(c)において、経路成分の解析が、バイオインフォマティクスコンピュータプログラムの使用を含む、請求項1に記載の方法。
- 癌がリンパ腫であり、ステップ(c)において同定される経路成分がSykである、請求項1に記載の方法。
- 癌が慢性骨髄性白血病(CML)であり、ステップ(c)において同定される経路または経路成分が、図15に示すネットワークのいずれかに示す経路または成分である、請求項1に記載の方法。
- ステップ(c)において同定される経路成分が、mTOR、IKK、MEK、NFκB、STAT3、STAT5A、STAT5B、Raf−1、bcr−abl、Btk、CARM1またはc−MYCである、請求項24に記載の方法。
- ステップ(c)において同定される経路成分がmTORであり、ステップ(d)において選択される阻害剤がPP242である、請求項24に記載の方法。
- ステップ(c)において同定される経路が、次の経路:PI3K/mTOR−、NFκB−、MAPK−、STAT−、FAK−、MYCおよびTGF−βに媒介されるシグナル伝達経路から選択される経路である、請求項24に記載の方法。
- 癌がリンパ腫であり、ステップ(c)において同定される経路成分がBtkである、請求項1に記載の方法。
- 癌が膵癌であり、ステップ(c)において同定される経路または経路成分が、図16のネットワーク1〜10のいずれかおよび図24のネットワークに示す経路または経路成分である、請求項1に記載の方法。
- ステップ(c)において同定される経路および経路成分がmTORである、請求項1に記載の方法。
- ステップ(d)において選択されるmTORの阻害剤が、PP242である、請求項30に記載の方法。
- 対象に、(A)Hsp90の阻害剤および(B)癌関係の経路の成分の阻害剤を同時投与することを含む、癌を患っている対象を治療する方法。
- (B)における阻害剤が、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法により選択される、請求項32に記載の方法。
- 同時投与が、(A)における阻害剤および(B)における阻害剤を同時に、付随的に、逐次的にまたは付属的に投与することを含む、請求項32に記載の方法。
- 対象に、(A)Hsp90の阻害剤および(B)Btkの阻害剤を同時投与することを含む、癌を患っている対象を治療する方法。
- 対象に、(A)Hsp90の阻害剤および(B)Sykの阻害剤を同時投与することを含む、癌を患っている対象を治療する方法。
- 癌がリンパ腫である、請求項35に記載の方法。
- 対象に、(A)Hsp90の阻害剤および(B)mTOR、IKK、MEK、NFκB、STAT3、STAT5A、STAT5B、Raf−1、bcr−abl、CARM1、CAMKIIまたはc−MYCのいずれかの阻害剤、を同時投与することを含む、慢性骨髄性白血病(CML)を患っている対象を治療する方法。
- (B)における阻害剤が、mTORの阻害剤である、請求項38に記載の方法。
- (a)において、Hsp90の阻害剤またはかかるHsp90阻害剤のアナログ、ホモログもしくは誘導体の結合が、癌経路成分に結合した状態でHsp90を捕捉する、請求項1に記載の方法。
- 対象に、(A)Hsp90の阻害剤および(B)図16および24に示すネットワークのいずれかに示す経路または経路成分の阻害剤、を同時投与することを含む、膵癌を患っている対象を治療する方法。
- 対象に、(A)Hsp90の阻害剤および(B)図22に示すネットワークのいずれかに示す経路または経路成分の阻害剤、を同時投与することを含む、乳癌を患っている対象を治療する方法。
- 対象に、(A)Hsp90の阻害剤および(B)図23に示すネットワークのいずれかに示す経路または経路成分の阻害剤、を同時投与することを含む、リンパ腫を患っている対象を治療する方法。
- (B)における阻害剤がmTORの阻害剤である、請求項41、42または43に記載の方法。
- mTORの阻害剤がPP242である、請求項44に記載の方法。
- 対象にCARM1の阻害剤を投与することを含む、慢性骨髄性白血病(CML)を患っている対象を治療する方法。
- (a)対象由来の癌細胞を含有する試料を、(i)Hsp90が試料に存在する癌経路成分と結合している場合、かかるHsp90に結合するHsp90の阻害剤と、または(ii)かかるHsp90が試料中の癌経路成分と結合している場合、Hsp90に結合するかかるHsp90阻害剤のアナログ、ホモログもしくは誘導体と、接触させることと、
(b)Hsp90と結合している経路成分を検出することと
を含み、これにより癌関係の経路または前記1種以上の経路成分を同定する、癌を患っている対象における癌関係の経路または癌関係の経路の1種以上の成分を同定するための方法。 - 癌関係の経路または癌関係の経路の成分が、結腸直腸癌、膵癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む白血病、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱癌、前立腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌、乳癌、神経芽細胞腫、骨髄増殖性障害、消化管間質性腫瘍を含む消化管癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆嚢癌、肛門癌、グリオーマを含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むリンパ腫ならびに卵巣、子宮頸および子宮内膜癌を含む婦人科癌からなる群から選択される癌に関与する、請求項47に記載の方法。
- ステップ(a)において、試料が、腫瘍組織を含む、請求項47に記載の方法。
- ステップ(a)において、試料が、生体液を含む、請求項47に記載の方法。
- 生体液が血液である、請求項50に記載の方法。
- ステップ(a)において、試料が、破壊された癌細胞を含む、請求項47に記載の方法。
- 破壊された癌細胞が、溶解された癌細胞である、請求項52に記載の方法。
- 破壊された癌細胞が、超音波処理された癌細胞である、請求項52に記載の方法。
- Hsp90の阻害剤が、PU−H71またはPU−H71のアナログ、ホモログもしくは誘導体である、請求項47〜54のいずれかに記載の方法。
- Hsp90の阻害剤が、PU−H71である、請求項55に記載の方法。
- Hsp90の阻害剤が、図3に示す化合物からなる群から選択される、請求項47〜55のいずれかに記載の方法。
- ステップ(a)において、Hsp90の阻害剤またはHsp90の阻害剤のアナログ、ホモログもしくは誘導体が、固体支持体に固定化されている、請求項47〜57のいずれかに記載の方法。
- ステップ(b)において、経路成分の検出が、質量分析の使用を含む、請求項47〜58のいずれかに記載の方法。
- ステップ(c)において、経路成分の解析が、バイオインフォマティクスコンピュータプログラムの使用を含む、請求項47〜59のいずれかに記載の方法。
- (a)において、Hsp90の阻害剤またはかかるHsp90阻害剤のアナログ、ホモログもしくは誘導体の結合が、癌経路成分に結合した状態でHsp90を捕捉する、請求項47に記載の方法。
- 固体支持体に固定化されたHsp90の阻害剤を含む、請求項1〜22または47〜60のいずれかに記載の方法を実施するためのキット。
- 対照ビーズ、緩衝溶液および使用説明書をさらに含む、請求項62に記載のキット。
- 請求項1または47に記載の方法に有用な、固体支持体に固定化されたHsp90の阻害剤。
- 阻害剤がPU−H71である、請求項64に記載の阻害剤。
- 固体支持体に固定化されたPU−H71。
- 請求項44に記載の方法に従って癌関係の経路またはかかる経路の1種以上の成分を同定することと、次いで、かかる経路またはかかる成分の阻害剤を選択することとを含む、癌関係の経路または癌関係の経路の成分の阻害剤を選択するための方法。
- 請求項68に記載の方法に従って阻害剤を選択することと、前記阻害剤を対象に投与することを含む、対象を治療する方法。
- 対象に前記阻害剤およびHsp90の阻害剤を投与することをさらに含む、請求項69に記載の方法。
- 前記投与が反復して行われる、請求項68または請求項69に記載の方法。
- 同一対象について少なくとも2回行われる、請求項47または68に記載の方法。
- 癌に関係する経路の成分であるバイオマーカーの変化を測定することを含む、Hsp90阻害剤による癌の治療の有効性をモニタリングするための方法。
- バイオマーカーが、請求項47に記載の方法により同定される成分である、請求項73に記載の方法。
- 経路の成分であるバイオマーカーの変化をモニタリングすることを含む、Hsp90阻害剤と、Hsp90が阻害する癌に関係する経路の成分の第2の阻害剤と、の両方による癌の治療の有効性をモニタリングするための方法。
- バイオマーカーが、第2の阻害剤により阻害される経路の成分である、請求項75に記載の方法。
- 請求項47に記載の方法により癌に関係する経路の成分を同定することを含む、癌の治療法のための新たな標的を同定するための方法であって、このように同定された成分が、かかる癌に以前には関係付けられていなかった方法。
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