JP2014519315A - 診断及び予後の方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
c−Jun N−末端キナーゼ、すなわちJNK経路を含め、発癌や癌の進行に関与する多数の細胞経路が存在する。JNK経路は、サイトカイン並びに紫外線照射、熱衝撃及び浸透圧衝撃などのストレス刺激に応答する。また、サイトカインや細胞ストレスに応答して活性化するものとして、NF−κB経路がある。NF−κB経路は、Gadd45β及びJNKキナーゼ、すなわちマイトジェン活性化プロテイン−キナーゼ7(MKK7/JNKK2)の仲介によるクロストークによってJNK経路を阻害することができる。MKK7の活性は、誘導因子であるGadd45βファミリーのメンバーでありNF−κBの直接転写標的であるGadd45βにより阻害される。これは、Gadd45βが、MKK7に結合しその活性を阻害することによりJNKシグナル伝達のNF−κBによる抑制を仲介することを意味する(非特許文献1)。
本発明に関連する血液悪性腫瘍としては、リンパ腫や白血病があり得る。所与の実施形態によれば、本発明は血液悪性腫瘍に関連し、当該腫瘍は、次の群中の1又は複数のものである。
1.リンパ腫
2.白血病
3.成熟B細胞悪性腫瘍
4.成熟T細胞悪性腫瘍
5.成熟ナチュラルキラー細胞悪性腫瘍
6.ホジキンリンパ腫
7.慢性リンパ性白血病
8.急性リンパ性白血病
9.慢性骨髄性白血病
10.急性骨髄性白血病
1.バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DCBCL)T細胞白血病、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ACL)、多発性骨髄腫(MM)、マントル細胞リンパ腫、MALTリンパ腫、ホジキンリンパ腫(HL)、白血病、成人T細胞白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、皮膚T細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群及びプロモノリティック白血病
2.プロモノリティック白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、T細胞白血病、B細胞白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病(CML)
3.バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫
4.びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫
細胞の試料は、血液、リンパ液、リンパ節生検若しくは骨髄から、又は、癌細胞に浸潤されている末梢組織(例えば癌細胞に浸潤されていると判っている腎臓、脾臓若しくは骨又は他の組織)から得ることができる。所与の実施形態によれば、細胞の試料は、骨髄から得られる。”細胞の試料”の用語は、生きている細胞と死んだ細胞の両方を含み、独立した細胞及び組織内に存在している細胞の両方を含み、さらに細胞由来物質(例えば細胞物質を含む均質化細胞又は液)も含む。試料は、好適には、腫瘍細胞又は腫瘍の疑いのある細胞の物質量を含んでいるが、他の細胞も含んでいてもよい。つまり、必ずしも完全に精製することは必要ないということである。
被験者は、好適には、人間被験者である。従って、本明細書は、人間被験者を診断し、予後を見通し、そして治療するという文脈で読まれることが好適である。
被験者から得た細胞の試料は、Gadd45β発現レベルを測定する前に調製することができる。例えば、細胞を、殺菌し、精製し、固定し、又は保存することがある。細胞の試料が組織試料である場合、その組織を粉砕する、例えば、その中の細胞をばらばらにすることがある。当初得られた試料を特定の細胞サブセットについて濃縮することができる。その細胞サブセットは、通常、癌又は癌の疑いの有る細胞のサブセットである。細胞サブセットを選択するために適切な細胞マーカーを用いてもよい。多発性骨髄腫に関する本発明の態様の場合、CD138が適切な細胞マーカーとなり得る。濃縮プロセスにおける細胞サブセットの選択には、任意の適切な方法を用いてよい。例えば、CD138+細胞は、蛍光活性化細胞選別又は磁気細胞選別などの細胞選別法により選択することができる。このような方法は、他の細胞型特異的表面マーカーを用いた細胞サブセットの選択にも適用可能である。別の方法として、高速乗算細胞として細胞試料を濃縮することにより細胞を調製してもよい。高速乗算細胞は、一定期間、増殖培地で試料を培養することにより濃縮することができる。
所与の実施形態においては、本発明の第1の態様である方法は、診断に有用な情報の提供を含む。場合によっては、この方法は、診断を行うステップを含むことができる。他の場合、診断を行うステップは、特許請求の方法から除外される。
細胞の試料中のGadd45β発現レベルは、mRNA発現レベル、タンパク質発現レベル、又は発現したGadd45βタンパク質活性のレベルでもよい。
特定の血液悪性腫瘍(例えば多発性骨髄腫)を診断する際に使用することに加えて、本発明の方法は、既に血液悪性腫瘍と診断された(この診断は本発明の方法の使用によるものでも、別の方法、例えば骨髄組織病理又は形質細胞や尿中のMタンパク質の検出により多発性骨髄腫と診断されたものでもよい)被験者の予想される予後の指標を提供するために用いることもできる。
予測される予後の指標は、当該患者における適切な治療を選択するために用いることができる。一般に、より悲観的な予後はより積極的な治療を示唆するものであるが、さほど効果の無い治療と組み合わされた予後不良が、ほとんど又は全く何もしない治療の副作用の回避のためだけに、死亡リスク低減法による緩和ケアを提供する決定へと誘導してしまうという状況がある。
多数の特定のGadd45β阻害剤が、特許文献1で論じられており、単に例示としてそれらを以下に開示する。出願人は、以下において特に開示されたGadd45β阻害剤を利用することを、本発明のテラノスティック態様の実施形態と考えている。本発明のテラノスティック態様に関係する以下に特に開示された阻害剤は、特許請求の範囲で権利要求することについても、又は、権利否定することについても、それらの権利が保持されている。
式I: X1−A−X2
上記式Iにおいて、
Aは、A””であるか、又は、A”−[M−A’−]nM−A”’である。
A””は、A”、A’”又はZ1−Y2−Y3−Z4である。ここで、Y2−Y3はオリゴペプチド部分又はY2−Y3残基を有するオリゴペプトイド部分であり、Z1はY2−Y3のN末端窒素に結合し、Z4はY2−Y3のC末端炭素に結合している。
A”は、A’であるか、又は、Y1−Y2−Y3−Z4である。ここで、Y1−Y2−Y3はオリゴペプトイド部分又はY1−Y2−Y3残基を含むオリゴペプトイド部分であり、Z4はY1−Y2−Y3のC末端炭素に結合している。
A’”は、A’であるか、又は、Z1−Y2−Y3−Y4である。ここでY2−Y3−Y4は,オリゴペプトイド部分又はY2−Y3−Y4の残基を含むオリゴペプトイド部分であり、Z1はY2−Y3−Y4のN末端窒素に結合している。
それぞれのA’は、個々に独立して、オリゴペプチド部分、又はY1−Y2−Y3−Y4残基を含むオリゴペプトイド部分である。
nは0から18の整数である。
a)式Iの化合物の分子のオリゴマー又はマルチマー(多量体)であって、2個又はそれ以上の式Iの化合物の分子を有し、その各々が、式Iの化合物の分子に存在するアミノ酸基又はカルボン酸基と、少なくとも2個のアミド結合中に関与する骨格部分上の対向するアミノ酸基又はカルボン酸基との間のアミド結合を介して共通骨格部分に結合されているオリゴマー又はマルチマー。
b)式Iの化合物の分子又は上記a)で定義されたそれらのオリゴマー若しくはマルチマーを有する誘導体であって、アミド結合、エステル結合、エーテル結合又はチオエーテル結合を介して次のものと結合した誘導体。
PEG、PEG系化合物、細胞透過性ペプチド、蛍光染料、ビオチン若しくは他のタグ部分、脂肪酸、離散的サイズのナノ粒子、又は、金属イオン若しくは放射性イオンとのキレート配位子錯体
c)式Iの化合物の分子又は上記a)で定義されたそれらのオリゴマー若しくはマルチマーを有する誘導体であって、アミド化、グリコシル化、カルバミル化、アシル化、硫酸化、リン酸化、環化、脂質化、ペグ化、又は、融合ペプチド若しくは融合ペプトイドを形成するためのペプチド若しくはペプトイドの融合パートナーに対するリンケージにより修飾されている誘導体。
d)式Iの化合物又は上記a)若しくはb)で定義されたそれらの誘導体の分子の、塩及び溶媒和物。
D−トリプトファン、
L−トリプトファン、
D−チロシン、
L−チロシン、
D−3,3−ジフェニルアラニン、
L−3,3−ジフェニルアラニン、
D−H−3−(4−ピリジル)アラニン、
L−H−3−(4−ピリジル)アラニン、
D−H−3−(3−ピリジル)アラニン、
L−H−3−(3−ピリジル)アラニン、
D−H−3−(2−ピリジル)アラニン、
L−H−3−(2−ピリジル)アラニン、
D−2−アミノ−4−フェニル酪酸、
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸、
D−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン、
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン、
D−3−(2−フリル)アラニン、
L−3−(2−フリル)アラニン、
L−ホモフェニルアラニン、
D−ホモフェニルアラニン、
D−3−(4−キノリル)アラニン、
L−3−(4−キノリル)アラニン、
D−ナフチルアラニン、
L−ナフチルアラニン、
p−ヒドロキシ安息香酸、
p−ヒドロキシフェニル酢酸、
3−(p−ヒドロキシフェニル)−プロピオン酸、
又は上記いずれかのL配置又はD配置のN−メチル誘導体である。
D−フェニルアラニン、
L−フェニルアラニン、
D−トリプトファン、
L−トリプトファン、
D−チロシン、
L−チロシン、
D−3,3−ジフェニルアラニン、
L−3,3−ジフェニルアラニン、
D−H−3−(4−ピリジル)アラニン、
L−H−3−(4−ピリジル)アラニン、
D−H−3−(3−ピリジル)アラニン、
L−H−3−(3−ピリジル)アラニン、
D−H−3−(2−ピリジル)アラニン、
L−H−3−(2−ピリジル)アラニン、
D−2−アミノ−4−フェニル酪酸、
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸、
D−フェニルグリシン、
L−フェニルグリシン、
D−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン、
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン、
D−3−(2−フリル)アラニン、
L−3−(2−フリル)アラニン、
L−シクロヘキシルアラニン、
D−シクロヘキシルアラニン、
L−ホモフェニルアラニン、
D−ホモフェニルアラニン、
D−3−(4−キノリル)アラニン、
L−3−(4−キノリル)アラニン、
D−ナフチルアラニン
又はL−ナフチルアラニンでもよい。
D−グルタミン酸、
L−グルタミン酸、
D−アスパラギン酸、
L−アスパラギン酸、
L−ロイシン、
D−ロイシン、
L−グルタミン、
D−グルタミン、
L−メチオニン、
D−メチオニン、
D−2−アミノヘプタン二酸、
L−2−アミノヘプタン二酸、
これらのいずれかのメチルエステル又はエチルエステル、
L−ホモセリン、
D−ホモセリン、
又は上記いずれかのL配置又はD配置のN−メチル誘導体である。
D−グルタミン酸、
L−グルタミン酸、
D−アスパラギン酸、
L−アスパラギン酸、
D−2−アミノヘプタン二酸、
L−2−アミノヘプタン二酸、
これらのいずれかのメチルエステル又はエチルエステル、
L−ホモセリン、
又はD−ホモセリンであってもよい。
D−アルギニン、
L−アルギニン、
L−プロリン、
D−プロリン、
D−ヒスチジン、
L−ヒスチジン、
D−リジン、
D−α,β−ジアミノプロピオン酸(D−Dap)、
L−α,β−ジアミノプロピオン酸(L−Dap)、
L−α,δ−ジアミノ酪酸(L−Dab)、
D−α,δ−ジアミノ酪酸(D−Dab)、
L−オルニチン、
D−オルニチン、
L−リジン、
又は上記いずれかのL配置又はD配置のN−メチル誘導体である。
D−アルギニン、
L−アルギニン、
D−ヒスチジン、
L−ヒスチジン、
D−リジン、
D−α,β−ジアミノプロピオン酸(D−Dap)、
L−α,β−ジアミノプロピオン酸(L−Dap)、
D−α,δ−ジアミノ酪酸(D−Dab)、
L−α,δ−ジアミノ酪酸(L−Dab)、
L−オルニチン、
D−オルニチン、
又はL−リジンであってもよい。
D−フェニルアラニン、
L−フェニルアラニン、
D−トリプトファン、
L−トリプトファン、
D−チロシン、
L−チロシン、
D−3,3−ジフェニルアラニン、
L−3,3−ジフェニルアラニン、
D−H−3−(4−ピリジル)アラニン、
L−H−3−(4−ピリジル)アラニン、
D−H−3−(3−ピリジル)アラニン、
L−H−3−(3−ピリジル)アラニン、
D−H−3−(2−ピリジル)アラニン、
L−H−3−(2−ピリジル)アラニン、
D−2−アミノ−4−フェニル酪酸、
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸、
D−フェニルグリシン、
L−フェニルグリシン、
D−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン、
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン、
D−3−(2−フリル)アラニン、
L−3−(2−フリル)アラニン、
L−ホモフェニルアラニン、
D−ホモフェニルアラニン、
D−3−(4−キノリル)アラニン、
L−3−(4−キノリル)アラニン、
D−ナフチル−アラニン、
L−ナフチル−アラニン、
これらのL配置又はD配置のN−メチル誘導体、
アニリン、
ベンジルアミン、
又は2−フェニルエチルアミンである。
D−フェニルアラニン、
L−フェニルアラニン、
D−トリプトファン、
L−トリプトファン、
D−チロシン、
L−チロシン、
D−3,3−ジフェニル−アラニン、
L−3,3−ジフェニル−アラニン、
D−H−3−(4−ピリジル)アラニン、
L−H−3−(4−ピリジル)アラニン、
D−H−3−(3−ピリジル)アラニン、
L−H−3−(3−ピリジル)アラニン、
D−H−3−(2−ピリジル)アラニン、
L−H−3−(2−ピリジル)アラニン、
D−2−アミノ−4−フェニル酪酸、
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸、
D−フェニルグリシン、
L−フェニルグリシン、
D−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン、
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン、
D−3−(2−フリル)アラニン、
L−3−(2−フリル)アラニン、
L−シクロヘキシルアラニン、
D−シクロヘキシルアラニン、
L−ホモフェニルアラニン、
D−ホモフェニルアラニン、
D−3−(4−キノリル)−アラニン、
L−3−(4−キノリル)−アラニン、
D−ナフチル−アラニン
又はL−ナフチル−アラニンであってもよい。
所与の実施形態においては、Y2及びY3が以下であるという条件でY1、Y2、Y3及びY4が全て上述した通りである。その条件においてY2は、
D−グルタミン酸、
L−グルタミン酸、
D−アスパラギン酸、
L−アスパラギン酸、
D−2−アミノヘプタン二酸、
L−2−アミノヘプタン二酸、
これらのいずれかのメチルエステル又はエチルエステル;
L−ホモセリン、
L−ロイシン
D−ロイシン
L−グルタミン
D−グルタミン
L−メチオニン
D−メチオニン
D−ホモセリン、
又は上記いずれかのL配置又D配置のN−メチル誘導体であり、かつ、Y3は、
D−アルギニン、
L−アルギニン、
D−ヒスチジン、
L−ヒスチジン、
D−リジン、
L−リジン、
L−プロリン、
D−プロリン、
D−α,β−ジアミノプロピオン酸(D−Dap)、
L−α,β−ジアミノプロピオン酸(L−Dap)、
D−α,δ−ジアミノ酪酸(D−Dab)、
L−α,δ−ジアミノ酪酸(L−Dab)、
D−オルニチン
L−オルニチン
又は上記のいずれかのL配置又はD配置のN−メチル誘導体である。
アセチル基、
ベンジルオキシカルボニル基、
2−クロロベンジルオキシカルボニル基、
3−メトキシ−3,4−ヒドロキシベンゾイル基、
3−ヒドロキシ−3,4−メトキシ−ベンゾイル基、
ベンゾイル基、
又はフルオレニルメトキシカルボニル基からなる。
アミン、
D−フェニルアラニン、
L−フェニルアラニン、
D−トリプトファン、
L−トリプトファン、
D−チロシン、
L−チロシン、
D−3,3−ジフェニルアラニン、
L−3,3−ジフェニルアラニン、
D−H−3−(4−ピリジル)アラニン、
L−H−3−(4−ピリジル)アラニン、
D−H−3−(3−ピリジル)アラニン、
L−H−3−(3−ピリジル)アラニン、
D−H−3−(2−ピリジル)アラニン、
L−H−3−(2−ピリジル)アラニン、
D−2−アミノ−4−フェニル酪酸、
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸、
D−フェニルグリシン、
L−フェニルグリシン、
D−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン、
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン、
D−3−(2−フリル)アラニン、
L−3−(2−フリル)アラニン、
L−シクロヘキシルアラニン、
D−シクロヘキシルアラニン、
L−ホモフェニルアラニン、
D−ホモフェニルアラニン、
D−3−(4−キノリル)アラニン、
L−3−(4−キノリル)アラニン、
D−ナフチルアラニン
L−ナフチルアラニン
又は上記いずれかのL配置又はD配置のN−メチル誘導体からなる。
Z1は、
4−ヒドロキシベンゾイル基、
(4−ヒドロキシ−フェニル)アセチル基、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロピオニル基、
ベンゾイル基、
ベンジルオキシカルボニル基、
2−フェニル−アセチル基、
3−フェニル−プロピオニル基、
3、3−ジフェニル−プロピオニル基、
3−(1H−インドール−3−イル)プロピオニル基、
(1H−インドール−3−イル)アセチル基、
フラン−2−イル−アセチル基、
フラン−3−イル−アセチル基、
3−ピリジン−4−イル−プロピオニル基、
3−ピリジン−3−イル−プロピオニル基、
3−ピリジン−2−イル−プロピオニル基、
3−ピリミジン−4−イル−プロピオニル基、
3−ピリダジン−4−イル−プロピオニル基、
3−[1,3,5]トリアジン−2−イル−プロピオニル基、
2−ピリジン−4−イル−アセチル基、
2−ピリジン−3−イル−アセチル基、
2−ピリジン−2−イル−アセチル基、
2−ピリミジン−4−イル−アセチル基、
2−ピリダジン−4−イル−アセチル基、
2−[1,3,5]トリアジン−2−イル−アセチル基、
ナフタレン−1−イル−アセチル基、
ナフタレン−2−イル−アセチル基、
2−ナフタレン−1−イル−プロピオニル基、
又は2−ナフタレン−2−イル−プロピオニルである。
D−グルタミン酸、
L−グルタミン酸、
D−アスパラギン酸、
L−アスパラギン酸、
L−ロイシン、
D−ロイシン、
L−グルタミン、
D−グルタミン、
L−メチオニン、
D−メチオニン、
D−2−アミノヘプタン二酸、
L−2−アミノヘプタン二酸、
これらのいずれかのメチルエステル又はエチルエステル、
L−ホモセリン、
D−ホモセリン、
又は上記のいずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体である。
D−アルギニン、
L−アルギニン、
D−ヒスチジン、
L−ヒスチジン、
L−プロリン、
D−プロリン、
D−リジン、
L−リジン、
D−α,β−ジアミノプロピオン酸(D−Dap)、
L−α,β−ジアミノプロピオン酸(L−Dap)、
D−α,δ−ジアミノ酪酸(D−Dab)、
L−α,δ−ジアミノ酪酸(L−Dab)、
D−オルニチン、
L−オルチニン、
又は上記のいずれかのL配置又はD配置のN−メチル誘導体である。
フェニルアミン、
ベンジルアミン、
フェネチルアミン、
シクロヘキシルアミン、
2−シクロヘキシルエチルアミン、
3−シクロヘキシルプロピルアミン、
4−(2−アミノエチル)フェノール、
4−アミノ−フェノール、
4−アミノメチル−フェノール、
1H−インドール−3−イル−アミン、
2−(1H−インドール−3−イル)エチルアミン、
C−(1H−インドール−3−イル)メチルアミン、
2,2−ジフェニル−エチルアミン、
2,2−ジピリジン−4−イル−エチルアミン、
2−ピリジン−4−イル−エチルアミン、
2−ピリジン−3−イル−エチルアミン、
2−ピリジン−2−イル−エチルアミン、
2−ピリミジン−4−イル−エチルアミン、
2−[1、3、5]トリアジン−2−イル−エチルアミン、
C−フラン−2−イル−メチルアミン、
C−フラン−3−イル−メチルアミン、
又はC−ナフタレン−2−イル−メチルアミンである。
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17又は18でもよい。所与の好適例において、n=0である。
オリゴペプチドは、αアミノ酸(本明細書では単に“アミノ酸”と称する)の縮合により形成された短いポリマーである。1つのアミノ酸残基と次のそれとの結合は、ペプチド結合又はアミド結合として知られている。
本明細書中で使用される用語“アミノ酸”は、D配置とL配置の光学立体配置の両方における20個の標準的なアミノ酸(イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、及びヒスチジン)を含む。また、D配置とL配置の両方における合成αアミノ酸も含む。所与の実施形態においてはD配置が好ましい。
本明細書中で使用されるこの用語は、N−置換グリシンを含み、これは、側鎖が(アミノ酸におけるような)α炭素ではなく、分子の主鎖に沿った窒素原子に結合するという点でαアミノ酸とは異なる。またこの用語は、αアミノ酸のメチルエステル及びエチルエステル、β−アミノ酸及びN−メチル化αアミノ酸も含む。
厳密に言えば、用語“オリゴペプチド”はαアミノ酸のオリゴマーにのみ関連する。アミノ酸誘導体(例えば、N置換グリシン)を、(全ての又はいくつかの残基位置で)組み込んだ類似オリゴマーは、オリゴペプトイドとして知られている。
好適には、ここで例示されたGadd45β阻害剤の誘導体は、機能的誘導体である。用語“機能的誘導体”は、(例えば、式Iによる対応する未修飾の化合物の生理学的機能と同じであるか、又は、それに替えて機能アッセイにおけるインビトロ生理学的機能が同じであるような)同じ生理学的機能をもつ式Iの化合物の化学的誘導体を示すために用いられる。機能アッセイは例えば、本明細書中の実施形態の1つに記載されたアッセイの1つにおけるものである。
a)実施例に記載したアッセイ条件下にてMKK7のGadd45βとの相互作用を少なくとも20、30、40、50、60、70、80、90%阻害し、又は最も好ましくは99%阻害する能力。
b)U266、KMS−11、NCI−H929、ARH−77、JJN−3、KMS−12、KMS−18、及びKMS−27からなる群から選択されたヒト骨髄腫細胞株の培地中の細胞のうち、又は、DLBCL細胞株LY−3の培地中の細胞のうち、又は、プロ単球細胞株U937の培地中の細胞のうち、又は、バ−キットリンパ腫細胞細胞株BJABの培地中の細胞のうち、又は、原発腫瘍細胞(例えば一次多発性骨髄腫腫瘍細胞)の培地中の細胞のうち、T細胞株JURKATの少なくとも90%が死滅しない条件下にて少なくとも20、30、40、50、60、70、80、90%の細胞を死滅させ、又は最も好ましくは99%の細胞を死滅させるインビトロでの能力。
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Arg)−(L−Phe)[配列番号:3]
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−His)−(L−Phe)[配列番号:4]
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Phe)[配列番号:5]
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−His)−(L−Phe)[配列番号:6]
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Arg)−(L−Phe)[配列番号:7]
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Lys)−(L−Phe)[配列番号:8]
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Lys)−(L−Phe)[配列番号:9]
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−Lys)−(L−Phe)[配列番号:10]
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−Arg)−(L−Phe)[配列番号:11]
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−Lys)−(L−Phe)[配列番号:12]
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−Arg)−(L−Phe)[配列番号:13]
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Trp)[配列番号:14]
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−His)−(L−Trp)[配列番号:15]
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Trp)[配列番号:16]
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−His)−(L−Trp)[配列番号:17]
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Arg)−(L−Trp)[配列番号:18]
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Lys)−(L−Trp)[配列番号:19]
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Lys)−(L−Trp)[配列番号:20]
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Arg)−(L−Trp)[配列番号:21]
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−Lys)−(L−Trp)[配列番号:22]
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−Arg)−(L−Trp)[配列番号:23]
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−Lys)−(L−Trp)[配列番号:24]
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−Arg)−(L−Trp)[配列番号:25]
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Tyr)[配列番号:26]
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Phe)[配列番号:27]
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Phe)[配列番号:28]
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Phe)[配列番号:29]
(D−=Trp)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Phe)[配列番号:30]
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Arg)−(D−Phe)[配列番号:31]
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Tyr)[配列番号:32]
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Tyr)[配列番号:33]
(D−Trp)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Typ)[配列番号:34]
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Typ)[配列番号:35]
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:36]
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−His)−(D−Phe)[配列番号:208]
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:209]
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−His)−(D−Phe)[配列番号:210]
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(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:212]
(D−Trp)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:213]
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:214]
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:215]
(D−Trp)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:216]
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:217]
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:218]
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:219]
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:220]
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:221]
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:222]
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:223]
(D−Trp)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:224]
(D−Trp)−(D−Gln)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:225]
(D−Trp)−(D−Asn)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:226]
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Phe)、
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Phe)、
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Phe)、
(L−Tyr)−(L−Arg)−(L−Phe)、
(D−Tyr)−(D−Arg)−(D−Phe)、
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Phe)、
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Phe)、
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Phe)、
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Tyr)、
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Tyr)、
(D−Tyr)−(D−Arg)−(D−Tyr)、
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Tyr)、
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Tyr)、
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Phe)、
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Phe)、
(D−Phe)−(D−Arg)−(D−Tyr)、
(D−Phe)−(D−Glu)−(D−Tyr)、
(D−Phe)−(D−Asp)−(D−Tyr)、
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Tyr)、
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Tyr)、
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Trp)、
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Trp)、
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Trp)、
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Trp)、
(D−Tyr)−(D−Arg)−(D−Trp)、
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Trp)、
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Trp)、
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Trp)
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Trp)、
(D−Phe)−(D−Arg)−(D−Trp)、
(D−Phe)−(D−Glu)−(D−Trp)、
(D−Phe)−(D−Asp)−(D−Trp)、
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Trp)及び
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Trp)
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(L−Arg)−アニリン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(L−Arg)−アニリン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(D−Arg)−アニリン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(D−Arg)−アニリン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(L−Arg)−アニリン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(L−Arg)−アニリン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(D−Arg)−アニリン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(D−Arg)−アニリン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル、酢酸−(D−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(L−Arg)−アニリン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(L−Arg)−アニリン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(D−Arg)−アニリン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−GIu)−(D−Arg)−アニリン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Arg)−アニリン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Arg)−アニリン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−アニリン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−アニリン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Arg)−ベンジルアミン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Arg)−ベンジルアミン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−ベンジルアミン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−ベンジルアミン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−2−フェニルエチルアミン、
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−2−フェニルエチルアミン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Arg)−アニリン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Arg)−アニリン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−アニリン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−アニリン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Arg)−ベンジルアミン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Arg)−ベンジルアミン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−ベンジルアミン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−ベンジルアミン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−2−フェニルエチルアミン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−2−フェニルエチルアミン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Arg)−アニリン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Arg)−アニリン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−アニリン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−アニリン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Arg)−ベンジルアミン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Arg)−ベンジルアミン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−ベンジルアミン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−ベンジルアミン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−2−フェニルエチルアミン、
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−2−フェニルエチルアミン
ここで、Xaa1は、L−Tyr、D−Tyr、N−メチル−L−Tyr、N−メチル−D−Tyr、p−ヒドロキシ安息香酸、2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、又はアセチルであり、
Xaa2は、L−Glu、D−Glu、L−Asp、D−Asp、N−メチル−L−Glu、N−メチル−D−Glu、N−メチル−L−Asp、N−メチル−D−Asp、L−Pro、D−Pro、N−メチル−L−Pro、N−メチル−D−Pro、L−Leu、D−Leu、N−メチル−L−Leu、N−メチル−D−Leu、又は存在せず、
Xaa3は、L−Arg、D−Arg、L−His、D−His、L−Lys、D−Lys、N−メチル−L−Arg、N−メチル−D−Arg、N−メチル−L−His、N−メチル−D−His、N−メチル−L−Lys、N−メチル−D−Lys、又は存在せず、
Xaa4は、アニリン、ベンジルアミン、2−フェニルエチルアミン、L−Phe、D−Phe、N−メチル−L−Phe、N−メチル−D−Phe、L−Trp、D−Trp、N−メチル−L−Trp、又はN−メチル−D−Trpである。
Gadd45β阻害剤は、式Iの化合物の分子のオリゴマー又はマルチマーを包含してもよい。当該オリゴマー及びマルチマーは、式Iの化合物の分子を2個又はそれ以上有し、その各々が、式Iの化合物の分子中に存在するアミン又はカルボキシル酸基と、骨格部分上における対向するアミノ又はカルボキシル酸基との間のアミド結合を介して共通骨格部分に結合している。当該共通骨格部分は少なくとも2個のアミド結合により関与している。
所与の実施形態においては、式Iの化合物は、細胞透過性ペプチド(CPP)に結合させられる。
式Iの化合物は、その標的の組織又は細胞への透過をモニタリングするために蛍光色素と結合させてもよい。蛍光色素は、アミノ基(例えばコハク酸イミド、イソチオシアネート、ヒドラジン)、カルボキシル基(例えばカルボジイミド)、チオール基(例えばマレイミド及びアセチルブロミド)及びアジド基を有して得られ、これらの基は式Iの化合物のペプチド部分と選択的に反応するために用いられる。蛍光色素の例は、フルオレセイン及びその誘導体、ローダミン及びその誘導体が挙げられる。
式Iの化合物は、機能的に、金属イオン又は放射性イオンに結合させることができる。この結合は、典型的には、イオンとキレート化されるイオンキレート剤(例えばEDTA)の共役結合によって達成される。このような手段によって放射性イオン(例えば99mTc、111In、64Cu、67Cu、89Sr、90Y、117mSn、153Sm、186Re、188Re、又は177Lu)を、放射線治療として標的細胞に送達することができる。非放射性金属イオン(例えばガドリニウムイオン)は、NMR検出可能なマーカーとして用いることができる。
医薬としての使用に適切な化合物の塩及び溶媒和物は、対イオン又は関係溶媒が薬学的に許容できるものである。しかしながら、薬学的に許容できない対イオン又は関係溶媒を有する塩及び溶媒和物も使用可能である。例えば、式Iの化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩又は溶媒和物の調製における中間体として使用する場合である。
パラヒドロキシ安息香酸−Glu−Arg−アニリン
パラヒドロキシ安息香酸−Glu−Arg−ベンジルアミン
パラヒドロキシ安息香酸−Glu−Arg−2−フェニルエチルアミン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−アニリン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−ベンジルアミン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−2−フェニルエチルアミン
3−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−3−アニリン
3−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−ベンジルアミン、
3−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−2−フェニルエチルアミン
アセチル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:38]
パラヒドロキシ安息香酸−Asp−His−アニリン
パラヒドロキシ安息香酸−Asp−His−ベンジルアミン
パラヒドロキシ安息香酸−Asp−His−3−Phe−プロピルアミン2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Asp−His−アニリン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Asp−His−ベンジルアミン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Asp−His−2−フェニルエチルアミン
3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸−Asp−His−アニリン
3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸−Asp−His−ベンジルアミン
3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸−Asp−His−2−フェニルエチルアミン
アセチル−Tyr−Asp−Lys−Phe−NH2[配列番号:39]
アセチル−Tyr−Glu−Lys−Phe−NH2[配列番号:40]
アセチル−Tyr−Glu−His−Phe−NH2[配列番号:41]
アセチル−Tyr−Asp−Arg−Phe−NH2[配列番号:42]
アセチル−Trp−Glu−His−Phe−NH2[配列番号:43]
アセチル−Trp−Glu−Lys−Phe−NH2[配列番号:44]
アセチル−Trp−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:45]
アセチル−Trp−Asp−Lys−Phe−NH2[配列番号:46]
アセチル−Tyr−Glu−Arg−Tyr−NH2[配列番号:47]
アセチル−Tyr−Asp−Lys−Tyr−NH2[配列番号:48]
アセチル−Tyr−Glu−Lys−Tyr−NH2[配列番号:49]
アセチル−Tyr−Glu−His−Tyr−NH2[配列番号:50]
アセチル−Tyr−Asp−Arg−Tyr−NH2[配列番号:51]
アセチル−Trp−Glu−His−Tyr−NH2[配列番号:52]
アセチル−Trp−Glu−Lys−Tyr−NH2[配列番号:53]
アセチル−Trp−Asp−His−Tyr−NH2[配列番号:54]
アセチル−Trp−Asp−Lys−Tyr−NH2[配列番号:55]
アセチル−Tyr−Glu−Lys−Phe−NH2[配列番号:56]のインターナルラクタム
アセチル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:57]
アセチル−Tyr−Met−Arg−Phe−NH2[配列番号:58]
アセチル−Tyr−Leu−Arg−Phe−NH2[配列番号:59]
アセチル−Tyr−Arg−Phe−NH2、
アセチル−Tyr−Arg−Tyr−NH2、
アセチル−Tyr−Glu−Phe−NH2、
アセチル−Tyr−Glu−Tyr−NH2、
アセチル−Tyr−Asp−Phe−NH2、
アセチル−Tyr−Asp−Tyr−NH2、
アセチル−Tyr−Pro−Phe−NH2、
アセチル−Tyr−Lys−Phe−NH2、
アセチル−Tyr−His−Phe−NH2、
H−Tyr−Arg−Phe−NH2、
H−Tyr−Arg−Tyr−NH2、
H−Tyr−Glu−Phe−NH2、
H−Tyr−Glu−Tyr−NH2、
H−Tyr−Asp−Phe−NH2、
H−Tyr−Asp−Tyr−NH2、
H−Tyr−Pro−Phe−NH2、
H−Tyr−Lys−Phe−NH2、
H−Tyr−His−Phe−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Tyr−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Phe−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Tyr−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−Phe−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−Tyr−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Pro−Phe−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Lys−Phe−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−His−Phe−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:60]
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:61]
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:62]
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Phe−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−Phe−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−(N−メチル)Glu−Phe−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−Glu−Phe−NH2、
アセチル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2、
アセチル−(N−メチル)Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2、
アセチル−Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2、
アセチル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−Phe−NH2、
アセチル−Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2、
アセチル−Tyr−(N−メチル)Glu−Phe−NH2、
アセチル−(N−メチル)Tyr−Glu−Phe−NH2、
H−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2、
H−(N−メチル)Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2、
H−Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2、
H−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−Phe−NH2、
H−Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2、
H−Tyr−(N−メチル)Glu−Phe−NH2、
H−(N−メチル)Tyr−Glu−Phe−NH2、
アセチル−Tyr−Glu−(β−ホモ)Phe−NH2、
アセチル−Tyr−(β−ホモ)Glu−Phe−NH2、
アセチル−(β−ホモ)Tyr−Glu−Phe−NH2、
アセチル−Tyr−Phe−NH2、
アセチル−Phe−Tyr−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Phe−NH2、
ベンジルオキシカルボニル−Phe−Tyr−NH2、
H−Tyr−Phe−NH2、
H−Phe−Tyr−NH2、
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:63]
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:64]
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号65]
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Arg−Phe−NH2、
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Glu−Phe−NH2、
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:66]
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:67]
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:68]
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:69]
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−NH2、
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Phe−NH2、
ミリスチル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:70]
ミリスチル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:71]
ミリスチル−Tyr−Arg−Phe−NH2、
ミリスチル−Tyr−Glu−Phe−NH2、
ミリスチル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:72]
アセチル−Tyr−Glu−Arg−Phe−Gly−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:73]
アセチル−Tyr−Asp−His−Phe−Gly−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:74]
アセチル−Tyr−Arg−Phe−Gly−Tyr−Arg−Phe−NH2[配列番号:75]
アセチル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−Gly−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:76]
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Arg−Phe−Gly−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:77]
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−His−Phe−Gly−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:78]
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−Gly−Tyr−Arg−Phe−NH2[配列番号:79]
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−Gly−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:80]
Ac−Tyr−Phe−NH2、
Ac−Tyr−bAla−Phe−NH2、
Ac−Tyr−(6−アミノ−カプロン酸)−Phe−NH2、
化合物A7
Ac−Tyr−Tyr−NH2、
化合物A8
Ac−Phe−Tyr−NH2、
化合物A9
Ac−Phe−Arg−Phe−NH2、
Ac−Tyr−Lys−Phe−NH2、
Ac−Tyr−Pro−Phe−NH2、
Ac−Tyr−His−Phe−NH2、
化合物H1
L−3,3−ジフェニル−アラニン、
化合物H2
L−H−3(4−ピリジル)アラニン、
化合物H3
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン、
化合物H4
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸、
化合物H5
L−フェニルグリシン、
化合物H6
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン、
化合物H7
L−ホモフェニルアラニン、
化合物H8
L−3−(2−フリル)−アラニン、
化合物H9
L−3−(4−キノリル)−アラニン、
化合物H10
L−ナフチル−アラニン、
Ac−Tyr−Arg−(N−Me)Phe−NH2、
Ac−Tyr−(N−Me)Arg−Phe−NH2、
Ac−(N−Me)Tyr−Arg−Phe−NH2、
Ac−(N−Me)Tyr−(N−Me)Arg−(N−Me)Phe−NH2、
Ac−(N−Me)Tyr−Arg−(N−Me)Phe−NH2、
Ac−Phe−ArgTyr−NH2、
Ac−Phe−Arg−Phe−NH2、
Ac−Tyr−Arg−Tyr−NH2、
H−Phe−His−Tyr−NH2、
H−Phe−His−Phe−NH2、
化合物O8
H−Phe−Arg−Tyr−NH2、
化合物O9
H−Phe−Arg−Phe−NH2、
化合物O10
H−Tyr−Arg−Tyr−NH2、
化合物P1
4−(ヒドロキシル)−フェニル−酢酸−Arg−3−フェニル−エチルアミン、
化合物P2
4−(ヒドロキシル)−フェニル−酢酸−His−3−フェニル−エチルアミン、
化合物P3
4−(ヒドロキシル)−フェニル−酢酸−Glu−3−フェニル−エチルアミン、
シクロ(Tyr−Arg−Phe)、
化合物G2
シクロ(Phe−Arg−Tyr)、
シクロ(Tyr−Phe)、
化合物N1
ナノ金−Tyr−Arg−Phe−NH2
本発明の第2の態様においては、特定の血液悪性腫瘍と判っている又はその疑いのある多数の被験者群から得た細胞について測定されたGadd45β発現レベルを有するデータセットが提供される。
<定量的リアルタイムPCR反応>
RNAは、DNA/RNA Purification Kit(Norgen、ソロルド、カナダ)を使用して凍結ペレットから抽出した。RNA量と純度は、BioPhotometer PLUS(Eppendorf、ハンブルク、ドイツ)を用いて同定され、260/280の吸光度比1.7〜2.0内の試料のみを使用した。相補的DNAは、High capacity cDNA RT Kit(Applied Biosystems、フォスターシティ、カリフォルニア、USA)を使用して製造した。定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(qRT−PCR)を、ΔΔCtアプローチに基づく相対的定量によりABI Prism 7900 HT(Applied Biosystems)を用いて行った。JUM2細胞株を数学的キャリブレータとして、そしてGUSをハウスキーピング遺伝子として用いた。全てのmRNAの測定は、二重に実施した。分析の再現性を評価するために、プレート間の10個のランダム試料の両方の遺伝子の発現を検査した。0.9989%のプレート内中央値変動が得られ、0.9586 %のプレート間変動は全ての反応に匹敵する有効性を示した。
実施例で使用した試料は、次の被験者のグループに由来するものである。健常者、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症(MGUS)の患者、未治療の多発性骨髄腫患者(MM)、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症(WM)の患者、慢性リンパ性白血病のCLLの患者、MMに関係しない癌(例えば乳癌)(非MM)をもつ腫瘍患者の各グループである。MM患者は、VMP−VMPTフェーズIII臨床試験で登録されたもので、この臨床試験は、メンテナンス有り又は無しの高齢の骨髄腫患者におけるベルケイドメルファランプレドニゾンサリドマイドの9サイクルに対するベルケイドメルファランプレドニゾンの9サイクルを比較するものである(非特許文献9)。この試験では、メンテナンス無しで標準的投薬量のベルケイドメルファランプレドニゾンの6週間9サイクルにより治療された患者の代表的グループに由来する試料のみを分析した。
診断におけるCD138+細胞中のGadd45β mRNA発現:MGUS対MM
Gadd45β mRNAの発現が、MGUS(12例)又はMM(58例)の患者から診断時に得た精製形質細胞(すなわちCD138+細胞)において定量的リアルタイムPCRにより測定された。データは、健常者(4例)又は慢性リンパ性白血病の患者(5例)から精製されたCD19+細胞(CD19は正常B細胞のマーカーである)において観察されたGadd45βの発現と比較された。結果は図1に示されており、MMの患者においてMGUSの患者に比べて有意に高いGadd45βの発現が見られたことを示している。
MGUS、MM、CLL及び非MM悪性腫瘍の診断におけるCD138+細胞中のGadd45β mRNA発現
Gadd45β mRNAの発現が、MM(101例)又はMGUS(14例)の患者から診断時に得た精製形質細胞(すなわちCD138+細胞)において定量的リアルタイムPCRにより測定された。発現は、MM以外の癌の腫瘍患者(非MM、10例)から得た多クローン性(すなわち非癌)CD138+形質細胞においても測定された。発現は、CLLの患者(5例)及び4例の健常者から得たCD19+B細胞においても測定された。Gadd45β mRNAレベルはqRT−PCRにより同定され、値はハウスキーピング遺伝子β−アクチンに対して正規化された。結果は図1Aに示されたおり、MM患者から得た細胞は、MGUS、CLL、非MM腫瘍患者及び健常者から得た細胞と比べて有意に高いGadd45βの発現を示すことが判る。t−スチューデント検定にて決定されたように、MM患者からの細胞とMGUS患者からの細胞におけるGadd45β発現の差は、p=0.00018と高い統計的有意性である。
VMPスケジュールにより治療された患者から分離されたCD138+細胞におけるGadd45β mRNA発現:PFS(無増悪生存期間)
Gadd45β mRNAの発現の値が、MMの患者から診断時に得た精製形質細胞において定量的リアルタイムPCRにより測定された。患者は、Gadd45β mRNA発現の値に基づいて2つのグループに分けられた。33パーセンタイル値未満の発現をもつ患者は、低Gadd45β発現であるとして分類された。33パーセンタイル値と66パーセンタイル値の間の発現をもつ患者は、中Gadd45β発現であるとして分類された。66パーセンタイル値を超える発現をもつ患者は、高Gadd45β発現であるとして分類された。3グループの患者の臨床転帰を追跡した。図2から判るように、低発現グループに属する患者と、中発現又は高発現グループに属する患者との間には、無増悪生存率において統計的に有意な差がある。
Z−DTP誘導死滅に対する異なる感受性をもつ腫瘍細胞株についての基準を決定するために、我々は、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(qRT−PCT)を用いて29個の腫瘍細胞株すなわち異なる原発組織のパネルにおけるGadd45β発現のレベルを測定すると共に、これらのレベルと、Z−DTPの細胞障害活性に対するこれらの細胞株の感受性の程度とを相関付けた。図3に示されるように、これらの分析においては、乳癌及びHEK−293T細胞株は、完全DMEM培地にある75cm2フラスコ(5×l06細胞/フラスコ)中で培養したのに対し、他の全ての細胞株は、上述した完全RPMI−1640培地中で5×l05細胞/ウェルにて6−ウェルプレートのウェル中で培養した。全RNAは、Trizolにより抽出され、PureLike RNAミニキット(Inbitorogen)を用いて精製した。GeneAmp RNA PCR Kit(アプライドバイオシステムズ)を用いて行われる逆転写(RT)反応のためにテンプレートとしてRNA1μgを添加した。qRT−PCRは、SYBR Green PCR Master Mix(Applied Biosystems)、Gadd45β特異的プライマー及びABI7900リアルタイムPCR装置を用いて3通りに得られたcDNAにより行った。実験Ct値はβ−アクチンに対して正規化し、相対的mRNA発現を、参照資料(すなわちHEK−293T細胞からのmRNA)に対して計算した。Z−DTP誘導死滅に対する腫瘍細胞株の感受性は、10μMのZ−DTP2により144時間処理後に[3H]チミジン取り込みアッセイを行うことにより上述した通り分析された。さらに図3から、Z−DTP2による治療後の細胞生存率に対するGadd45β mRNA発現の相関プロットが示される。2つのパラメータのドメイン間の相関係数の有意性は、ピアソン相関により計算された。これは、GraphPadソフトウェアを用いて2つの変数間の関係を定量化するものである。
例として、Z−DTP2の合成を報告する。Z−DTP2は、D−チロシン、D−グルタミン、D−アルギニン、D−フェニルアラニンからなり、アミノ結合によりN末端に結合されたベンジルオキシカルボニル(すなわちZ基)とアミノ結合によりC末端に結合されたアミノ基とをもつテトラペプチドのコアを有する。
Z−DTP2は、Fmoc/tBu固相法(非特許文献11、12)に従って手作業で調製した。500μM(1000mg)のRinkアミドポリスチレン樹脂(Fmoc−RINK−AM−resin,GL Biochem社,上海,中国,カタログ番号49001)から開始し、0.50mMes/gを置換した。樹脂を20μmポリテトラフルオロエチレン隔膜、ポリプロピレン上部キャップと下部ルアーロックポリプロピレンキャップを設けた30mLのポリプロピレン容器に入れた。樹脂は、10.0mLの50:50のジクロロメタン(DCM):ジメチルホルムアミド(DMF)混合物(共にLabScan,スティローガン,アイルランド;DCMはカタログ番号H6508L;DMFはカタログ番号H33H11X)で20分間膨潤させた。その後、減圧下で溶媒を除去した後、5.0mLの8:2のDMF:ピペリジン混合物(Piperidine、Pip、カタログ番号80641;Sigma−Aldrich、ミラン、イタリア)を用いて室温(RT)で20分間処理することによりFmoc基を解裂した。反応物を減圧下で取り出し、樹脂を5.0mLのDMFで3回洗浄した。
次に、2.5mMのFmoc−D−Phe−OH(GL Biochem、上海、カタログ番号35702)0.97gを、5.0mLのDMFに溶解した(最終濃度0.5M)。そしてDCM中で、0.5Mのベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート溶液(PyBOP、Novabiochem、カタログ番号01−62−0016)5.0mLと、ジ−イソ−プロピル−エチルアミン(5.0mM;DIEA、Sigma−Aldrich、カタログ番号D−3887)0.90mLとを用いて活性化させた。
活性化したアミノ酸の溶液を樹脂上に注ぎ、激しく撹拌しつつ30分間放置した。減圧下で溶液をドレンし、樹脂を5.0mLのDMFで3回洗浄した。α−NH2のFmoc基を、上述した8:2のDMF:ピペリジン混合物(5.0mL)で20分間処理して除去し、さらに5.0mLのDMFで(3回)十分に洗浄した。
Fmoc−D−Arg(Pbf)−OH溶液(5.0mLのDMF中で2.5mM、1.6グラム;GL Biochem、上海、カタログ番号36404)を、上述した2.5mMのPyBOP及び5.0mMの純粋なDIEAを用いて活性化させた。溶液を樹脂上に移し、30分間撹拌放置した。
Fmoc基を5.0mLの8:2DMF−Pip溶液で解裂し、DMFで洗浄(3回,5.0mL)した後、上述したPyBOPとDIEAで予め活性化させたDMF中の0.5MのFmoc−(D)−Glu(tBU)−OH溶液(5.0mLのDMF中で2.5mM、1.1グラム;GL Biochem、上海、カタログ番号36605)を樹脂に加え、室温で30分間反応させた。
アミノ酸溶液のドレンに続いて、Fmoc基を上述した通り(8:2のDMF:Pip5.0mLによる20分間の処理)除去し、樹脂を5.0mLのDMFで3回洗浄した。5.0mLのDMFに溶解した2.5molのFmoc−(D)−Tyr(tBU)−OH(1.2g、GL Biochem、上海、カタログ番号36906)を上述したPyBOPとDIEAで予め活性化させてから、樹脂上に移し、45分間撹拌放置した。
減圧ドレンによりアミノ酸溶液を除去した後、樹脂を5.0mLのDMFで5回洗浄した。5mMのZ−OSu(ベンジルオキシカルボニル−N−ヒドロキシスクシンイミド、GL Biochem、上海、カタログ番号10502)を10mLのDMFに溶解し、樹脂に加えた。2.4mLのDIEAを加え、攪拌しつつ一晩反応させた。
溶液をドレンした後、樹脂をDMF、DCM、メチルアルコール(MeOH、LabScan、カタログ番号C2517)、及びエチルエーテル(ET2O、LabScan、カタログ番号A3509E)で十分に洗浄し、減圧下で乾燥させ、加重した。重量は1.1gとした。ペプチドを解裂するために、体積比90:5:5のTFA:H2O:TISからなる10.0mLの混合物(TFA、トリフルオロ酢酸、Sigma−Aldrich、イタリア、カタログ番号91700;TIS、トリイソプロピルシラン、Sigma−Aldrich、カタログ番号23,378−1)により樹脂を室温で3時間処理した。
樹脂を濾過により除去し、20mLの冷ET2Oをトリフルオロ酢酸溶液に加えることにより、白色沈殿物を形成させた。遠心分離により溶媒を除去した後、沈降物を10.0mLの冷ET2Oで洗浄し、10.0mLの体積比50:50のH2O:CH3CNに溶解し、凍結乾燥した。
ペプチドは、内径50×2mmの狭口径ONYX C18カラム(Phenomenex、トーランス、カリフォルニア、USA)を用いて、600μL/分の5%CH3CN、0.05%TFAで平衡化し、LC−MSにより特性評価を行った。この分析は、CH3CN、0.05%TFAに3分で5%から70%の濃度勾配を適用して行った。ペプチドは、10×1cmのC18 ONYXカラム(Phenomenex、トーランス、カリフォルニア、USA)を用いたセミ分取RP−HPLCにより精製し、毎分20mLで平衡化し、各実施ごとに20mgを注入した。ペプチドを溶出するために8分で5%から65%の濃度勾配を適用した。
純粋な画分をプールし、LC−MSで特性評価を行った。ペプチドAの決定されたMWは、746.8amu(理論値746.83amu)であり、生成物は95%以上の純度であった(HPLC)。全ての粗生成物の精製後に約60%の収率が得られた。
Gadd45β/MKK7阻害剤に反応する初代培養細胞におけるGadd45β発現と細胞障害活性の相関関係
Gadd45β mRNAの発現が、健常者から得たPBMCと、多発性骨髄腫(MM)である9例の各被験者及びワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症(WM)である2例の各被験者から得たCD138+細胞において上述の他の実施例において上述した通り測定された。ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症(WM)は、単クローン性免疫グロブリン血症の存在などMMといくつかの特徴を共有しているB細胞悪性腫瘍であるリンパ形質細胞性リンパ腫としても知られている。
Claims (23)
- 血液悪性腫瘍であると判っているか又は疑われる被験者から得た細胞の試料中のGadd45β発現レベルを測定するステップを有する
Gadd45β発現を測定する方法。 - 前記被験者が多発性骨髄腫であると疑われる者である、請求項1に記載の方法。
- 前記被験者がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫であると疑われる者である、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞の試料が、物質番号CD138陽性細胞であるか又は誘導されたものである、請求項1又は2の方法。
- 前記細胞の試料が、被験者から得た後にCD138陽性細胞を増加させられたものである、請求項4に記載の方法。
- 前記細胞が健常者の細胞に比べて高いGadd45β発現レベルを示した場合に、前記被験者を特定の血液悪性腫瘍と診断するステップをさらに含む請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記被験者が特定の血液悪性腫瘍であると判っており、測定された前記Gadd45β発現レベルが、少なくとも一人の対照被験者の群から得た細胞において予め測定された対応するGadd45β発現レベルを有するデータセットと比較される、請求項1、2、4又は5に記載の方法。
- 前記対照被験者が健常者である、請求項7に記載の方法。
- 前記対照被験者が特定の血液悪性腫瘍であると判っている被験者である、請求項7に記載の方法。
- 前記被験者から得た細胞において測定されたGadd45β発現レベルを、相対的に高い又は相対的に低いとして分類するステップを含む、請求項8又は9に記載の方法。
- i)前記被験者が特定の血液悪性腫瘍であると判っており、
ii)測定された前記Gadd45β発現レベルが、適切な特定の血液悪性腫瘍及び適切な細胞型におけるGadd45β発現の基準値と比較することにより、相対的に高い又は相対的に低いとして分類される、請求項1、2、4又は5に記載の方法。 - 前記被験者から得た細胞において測定された前記Gadd45β発現レベルにおける相対的に高い又は相対的に低いとの分類が、前記被験者の予後を予測するために用いられる、請求項10又は11に記載の方法。
- 相対的に高いGadd45β発現レベルは相対的に不良の予後を予測し、かつ、相対的に低いGadd45β発現レベルは相対的に良好な予後を予測するために用いられる、請求項12に記載の方法。
- 前記被験者から得た細胞において測定された前記Gadd45β発現レベルにおける相対的に高い又は相対的に低いとの分類が、前記被験者の適切な治療を選択するために用いられる、請求項10又は11に記載の方法。
- 相対的に高いGadd45β発現レベルがGadd45βの阻害剤、Gadd45βシグナル伝達の阻害剤又はNF−κBシグナル伝達の阻害剤を(必要に応じて別の治療と組み合わせて)用いた特定の前記血液悪性腫瘍の治療を示すとともに、必要に応じて、相対的に低いGadd45β発現レベルが前記血液悪性腫瘍の別の治療を示す、請求項14に記載の方法。
- 示された前記治療を行うステップをさらに有する、請求項15に記載の方法。
- 特定の前記血液悪性腫瘍が多発性骨髄腫であり、かつ、前記細胞の試料が物質番号CD138陽性細胞又はCD138陽性細胞から誘導された物質を含む、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記細胞の試料が、血液試料から得られるか、又は、骨髄吸引、リンパ節、腎臓、脾臓若しくは骨から得られる、請求項17に記載の方法。
- 特定の血液悪性腫瘍と疑われるか又は判っている多数の被験者の群から得た細胞において測定されたGadd45β発現レベルのデータセット。
- 前記細胞がCD138陽性細胞であり、かつ、特定の前記血液悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、請求項19に記載のデータセット。
- 前記Gadd45β発現レベルが、RT−PCRにより、他の核酸増幅技術により、定量的若しくは半定量的ハイブリダイゼーション技術により、又は別のmRNA測定技術により測定されたmRNAレベルである、請求項1〜17のいずれかに記載の方法又は請求項19若しくは20に記載のデータセット。
- 前記Gadd45β発現レベルが、フローサイトメトリー、ウェスタンブロット、タンパク質アレイ、RIA、ELISA若しくは他のイムノアッセイにより、又は他のタンパク質測定技術により測定されたタンパク質レベルである、請求項1〜17のいずれかに記載の方法又は請求項19若しくは20に記載のデータセット。
- 前記Gadd45β発現レベルが、機能アッセイにより測定されたGadd45β活性レベルである、請求項1〜17のいずれかに記載の方法又は請求項19若しくは20に記載のデータセット。
Applications Claiming Priority (3)
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