JP2014515028A - ナノ粒子組成物の脈管内送達およびそれらの使用 - Google Patents

ナノ粒子組成物の脈管内送達およびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を、このナノ粒子組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に直接注射することによって送達する方法を提供する。この方法は、血管におけるネガティブリモデリングまたは血管線維症を阻害するために使用することができ、様々な疾患を治療するのに有用である。例えば、血管におけるネガティブリモデリングを阻害する必要のある個体において血管におけるネガティブリモデリングを阻害する方法であって、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。

Description

関連出願
本願は、２０１１年４月２８日に提出した米国仮出願第６１／５１８，０８４号および２０１１年１１月９日に提出した米国仮出願第６１／５５７，８５１号の優先権の利益を主張する。これらの出願の内容は、その全体が本明細書に援用される。
技術分野
本発明は、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を、血管壁または血管壁を取り囲む組織内にナノ粒子組成物を直接注射することによって送達する方法、およびこの組成物の使用に関する。
背景
冠動脈疾患は、世界中で死亡の主要原因の１つになっている。冠動脈バイパス手術は、アテローム性動脈硬化症および他の原因から生じる狭窄動脈の有効な治療であるが、これは、非常に侵襲的な手順であり、相当な入院期間および回復時間を要する。経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は、一般にバルーン血管形成術と呼ばれ、バイパス手術より低侵襲性、低外傷性であり、かなり安価である。バルーン血管形成術の有効性は、バルーン血管形成術によって処置された動脈内に骨格構造を配置するステント留置術の導入により、著しく改善された。ステントは、動脈の急激な再閉鎖を阻害し、過形成に起因する後続の再狭窄の低減においていくらかの利点を有する。このような改善にもかかわらず、血管形成術手順とその後のステント留置術を受けた患者は、過形成に起因する再狭窄の高い発病率に依然として悩まされている。抗増殖薬で被覆されたステントを移植することにより、過形成の発生を著しく低減することができる。
アルブミン系ナノ粒子組成物は、タキサンなどの実質的に不水溶性の薬物を送達するための薬物送達システムとして開発された。例えば、特許文献１（米国特許第５，９１６，５９６号）、特許文献２（米国特許第６，５０６，４０５号）、特許文献３（米国特許第６，７４９，８６８号）、および特許文献４（米国特許第６，５３７，５７９号）、特許文献５（米国特許第７，８２０，７８８号）、および特許文献６（米国特許第７，９２３，５３６号）を参照。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）などのアルブミン系ナノ粒子は、血流中に導入されると、アルブミン−薬物複合体になって溶解すると一般に考えられている。このような複合体は、実質的に不水溶性の薬物を腫瘍部位などの疾患部位に輸送および送達するタンパク質アルブミンの天然の性質を利用する。さらに、アルブミン系ナノ粒子技術は、投与プロセスにおいて溶媒などの毒性化学物質の必要性を回避することによって、薬物の溶解度を改善する能力を提供し、したがって溶媒関連副作用を排除することによって安全性を潜在的に改善する。
本明細書で参照されるすべての刊行物、特許、特許出願、および公開特許出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
米国特許第５，９１６，５９６号明細書 米国特許第６，５０６，４０５号明細書 米国特許第６，７４９，８６８号明細書 米国特許第６，５３７，５７９号明細書 米国特許第７，８２０，７８８号明細書 米国特許第７，９２３，５３６号明細書
発明の簡単な説明
本願は、いくつかの実施形態において、アルブミンおよびマクロライドを含むナノ粒子を含む組成物を血管に送達する方法であって、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、血管におけるネガティブリモデリングを阻害する必要のある個体において血管におけるネガティブリモデリングを阻害する方法であって、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管における血管線維症（中膜線維症（medial fibrosis）または外膜線維症など）を阻害する必要のある個体において血管における血管線維症を阻害する方法であって、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管における増殖指数を低減する必要のある個体において血管における増殖指数を低減する方法であって、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管におけるポジティブリモデリングを促進する必要のある個体において血管におけるポジティブリモデリングを促進する方法であって、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、血管は、冠動脈または末梢動脈などの動脈である。いくつかの実施形態では、動脈は、腎動脈、脳動脈、肺動脈、および脚の動脈からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、血管は静脈である。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、血管壁内に注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、血管壁を取り囲む組織内に注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、血管の外膜組織内に注射される。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、例えば、約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇを含む約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の注射量は、例えば、約０．５ｍｌ〜約５ｍｌを含む約０．０１ｍｌ〜約５０ｍｌである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、展開針（deployable needle）などの針付きカテーテルを通して注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも年１回注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、１回だけ注射される。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位の遠位に注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位の近位に注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位に、または疾患部位に隣接して注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位から遠く離れた場所に注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位から少なくとも約２ｃｍ（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、または１０ｃｍのいずれかを含む）離れた場所に注射される。
上記実施形態のいずれかによるいくつかの実施形態では、個体は、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、心不整脈、末梢動脈疾患、跛行、または慢性肢虚血のいずれか１つを有する。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、この方法は、それだけに限らないが、血管形成術（経皮経管（percutaneous translumenal）冠動脈形成術など）、ステント留置術、またはアテローム切除術を含めた血管介入手順中に実施される。いくつかの実施形態では、この方法は、それだけに限らないが、血管形成術、ステント留置術、またはアテローム切除術を含めた血管介入手順の後に実施される。
上記実施形態のいずれかによるいくつかの実施形態では、マクロライドは、ラパマイシンまたはその誘導体である。いくつかの実施形態では、マクロライドはラパマイシンである。上記実施形態のいずれかによるいくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子は、約１００ｎｍ以下などの約２００ｎｍ以下のアベレージ直径を有する。いくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子は、約７０ｎｍ以上のアベレージ直径を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子中のマクロライドは、アルブミンで被覆されている。
本明細書に記載の方法のいずれかにおいて使用するためキットおよびデバイスも提供される。例えば、いくつかの実施形態では、針（展開針など）を有するカテーテルであって、針は、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を含有する、カテーテルが提供される。いくつかの実施形態では、マクロライドはラパマイシンである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンで被覆されたマクロライドを含む。いくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子は、約１００ｎｍ以下などの約２００ｎｍ以下のアベレージ直径を有する。いくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子は、約７０ｎｍ以上のアベレージ直径を有する。
本発明のこれらおよび他の態様および利点は、後続の詳細な説明および添付の特許請求の範囲から明らかとなる。本明細書に記載の様々な実施形態の性質の１つ、いくつか、またはすべてを組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成することができることが理解されるべきである。
図１は、大腿動脈内のＮａｂ−ラパマイシンの外膜周囲注射に利用されるマイクロ注入カテーテルの画像を提供する。図１Ａは、針を収めているしぼんだバルーンを示す。図１Ｂは、針が外向きに突き出している膨らんだバルーンを示す。 図２は、ブタ大腿動脈バルーン血管形成術傷害モデルにおいてＮａｂ−ラパマイシンを外膜周囲に注射する試験設計の２つの流れ図を提供する。図２Ａは、薬物動態試験の流れ図を示す。図２Ｂは、病理組織学的検査試験の流れ図を示す。 図３Ａ〜Ｆは、大腿動脈内のＮａｂ−ラパマイシンの外膜周囲注射についての代表的な血管造影図のシリーズを示す。 図４Ａ〜４Ｄは、平均管腔断面積（４Ａ）、平均動脈断面積（４Ｂ）、平均管腔狭窄率（４Ｃ）、および平均中膜線維症（４Ｄ）によって測定した場合の、Ｎａｂ−ラパマイシンを外膜周囲に送達した後の管腔狭窄の低減を示す。 図５Ａおよび５Ｂは、血清ラパマイシン濃度（５Ａ）および組織ラパマイシン濃度（５Ｂ）によって測定した場合の、大腿動脈内の外膜周囲に送達した後のＮａｂ−ラパマイシンの薬物動態を示す。 図６Ａ〜６Ｄは、外膜周囲送達によって（６Ｃおよび６Ｄ）または（６Ａおよび６Ｂ）Ｎａｂ−ラパマイシンで処置した大腿動脈の病理組織染色を示す。図６Ａおよび６Ｃは、Ｈ＆Ｅでの染色を示す。図６Ｂおよび６Ｄは、トリクロームでの染色を示す。 図７Ａは、Ｎａｂ−ラパマイシンまたは対照を外膜周囲に送達した後の増殖指数を示す。図７Ｂは、Ｎａｂ−ラパマイシンまたは対照を外膜周囲に送達した後の内皮形成を示す。 図８Ａは、３日目、８日目、および２８日目における、Ｎａｂ−ラパマイシンを外膜周囲に送達した後の増殖指数を示す。図８Ｂは、３日目、８日目、および２８日目における、Ｎａｂ−ラパマイシンを外膜周囲に送達した後の内皮形成を示す。 図９Ａは、３日目、８日目、および２８日目における、Ｎａｂ−ラパマイシンまたは対照を外膜周囲に送達した後の外膜の白血球浸潤を示す。図９Ｂは、２８日目における、Ｎａｂ−ラパマイシンまたは対照を外膜周囲に送達した後の外膜血管の平均数を示す。 図１０は、３日目、８日目、および２８日目における、Ｎａｂ−ラパマイシンまたは対照を外膜周囲に送達した後の標的動脈の内皮再生を示す。
発明の詳細な説明
本願は、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（「ナノ粒子組成物」）を血管に送達する方法であって、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法を提供する。このような方法は、例えば、血管におけるネガティブリモデリングの阻害および／または血管における血管線維症の阻害に有用となり得、したがって、ネガティブリモデリングおよび／または血管線維症に関連する様々な疾患を治療するのに有用である。
ブタ大腿動脈バルーン傷害モデルを使用して、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子組成物、すなわち、ナノ粒子アルブミン結合（Ｎａｂ、Nanoparticle Albumin-Bound）ラパマイシン（Ｎａｂ−ラパマイシン）は、血管の外膜周囲組織内に注射される場合、バルーン傷害された血管のネガティブリモデリング、および血管における中膜線維症を有意に低減することが示された。注射後１時間以内で、血管周囲組織内のラパマイシンレベルは、１時間以内の血液中のレベルより約１５００倍高く、ラパマイシンは、少なくとも８日間、血管周囲組織内に保持された。したがって、ナノ粒子組成物の外膜周囲注射は、ネガティブリモデリングの阻害、血管線維症の阻害、ならびにネガティブリモデリングおよび／または血管線維症に関連する様々な疾患の治療に有効な方法であり得る。
したがって一態様における本願は、血管におけるネガティブリモデリングまたは血管線維症の阻害を必要とする個体において血管におけるネガティブリモデリングまたは血管線維症を阻害する方法であって、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法を提供する。
別の態様では、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を血管に送達する方法であって、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。
本明細書に記載の方法に有用であるキットおよびデバイス（針付きカテーテルなど）がさらに提供される。
定義
用語「個体」は、哺乳動物を指し、それだけに限らないが、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類、または霊長類を含む。
本明細書に記載の本発明の態様および実施形態は、諸態様および諸実施形態「からなる」かつ／または「から本質的になる」を含むことが理解される。
本明細書で「約」のついた値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする変動を含む（かつ記述する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。
本明細書において、かつ添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ｏｒ」、および「ｔｈｅ」は、文脈により別段に明確に要求されない限り、複数形の指示対象を含む。
本発明の方法
本願は、いくつかの実施形態では、アルブミンおよびマクロライド（ラパマイシンまたはその誘導体など、例えば、ラパマイシン）を含むナノ粒子を含む組成物を血管に送達する方法であって、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、アルブミンおよびマクロライド（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含む組成物を血管に送達する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、ナノ粒子中のマクロライドは、アルブミンで被覆されている、方法が提供される。いくつかの実施形態では、アルブミンおよびマクロライド（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含む組成物を血管に送達する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、アルブミンおよびマクロライド（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含む組成物を血管に送達する方法であって、ラパマイシンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、ナノ粒子中のラパマイシンは、アルブミンで被覆されており、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、Ｎａｂ−ラパマイシンを血管に送達する方法であって、有効量のＮａｂ−ラパマイシンを血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位（または病変部位）に、または疾患部位（または病変部位）から約２ｃｍ以下、約１ｃｍ以下、もしくは約０．５ｃｍ以下など離れた場所に、これに隣接して注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位から遠く離れた場所に（例えば、疾患部位から少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｃｍなどのいずれかで離れた場所に）注射される。
一般的な血管壁は、血管腔に露出した壁の層である内皮を有する。内皮の下にあるのは基底膜であり、これは次に、内膜（intima）によって囲繞されている。次に内膜は、内弾性板によって囲繞されており、この上に中膜（media）が位置する。次に、中膜は、外弾性板によって覆われており、外弾性板は、血管壁を取り囲む外膜組織から血管壁を分離する外側バリアとして作用する。本明細書に記載の方法は、血管壁のこれらの層のいずれか１つへのナノ粒子組成物の注射を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、内皮中に注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、基底膜中に注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、内膜中に注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、内弾性板中に注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、中膜中に注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、外弾性板中に注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、血管の以下の領域、すなわち、内膜（tunica intima）（内皮、基底膜、内弾性板を含有）、中膜（tunica media）（平滑筋細胞を含有）、および外膜（外弾性膜、コラーゲン線維を含有）のいずれか１つの中に注入される。
用語「血管周囲」または「外膜周囲」と互換的に本明細書で使用される「血管壁を取り囲む組織」は、血管壁の外表面の上の領域を指す。これは、血管の外膜組織、および外膜組織を越えたところの領域を含む。ナノ粒子組成物の注射部位を制御することによって、ナノ粒子組成物を特定の所望の位置に注射することができる。
血管壁および血管壁を取り囲む組織内に治療剤を注射する目的のための方法およびデバイスが開発された。例えば、血管腔を取り囲む外膜層の深くに治療剤および他の作用物質を送達することができる、針を持つカテーテルが、米国特許第６，５４７，３０３号、同第６，８６０，８６７号、ならびに米国特許出願公開第２００７／０１０６２５７号、同第２０１０／０３０５５４６号、および同第２００９／０１４２３０６号に記載されている。これらのそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に具体的に組み込まれている。いくつかの実施形態における本発明の方法は、ナノ粒子組成物を注射するための針付きカテーテルを使用する。いくつかの実施形態では、針は、展開可能である。カテーテルは、血管内の標的注射部位（これは、疾患領域であってもなくてもよい）まで血管内で進めることができる。カテーテル内の針が血管壁を通って進む結果、針の開口部が所望の領域（例えば、血管周囲領域）内に適所配置され、ナノ粒子組成物を、所望の領域内に針の開口部を通じて注射することができる。
例えば、いくつかの実施形態では、アルブミンおよびマクロライド（ラパマイシンまたはその誘導体など、例えば、ラパマイシン）を含むナノ粒子を含む組成物を血管に送達する方法であって、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を、血管壁を取り囲む組織内に注射する（例えば、針付きカテーテルを介して）ステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、アルブミンおよびマクロライド（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含む組成物を血管に送達する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を、血管壁を取り囲む組織内に注射する（例えば、針付きカテーテルを介して）ステップを含み、ナノ粒子中のマクロライドは、アルブミンで被覆されている、方法が提供される。いくつかの実施形態では、アルブミンおよびマクロライド（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含む組成物を血管に送達する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を、血管を取り囲む組織内に注射する（例えば、針付きカテーテルを介して）ステップを含み、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、アルブミンおよびマクロライド（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含む組成物を血管に送達する方法であって、ラパマイシンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を、血管壁を取り囲む組織内に注射する（例えば、針付きカテーテルを介して）ステップを含み、ナノ粒子中のラパマイシンは、アルブミンで被覆されており、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、Ｎａｂ−ラパマイシンを血管に送達する方法であって、有効量のＮａｂ−ラパマイシンを、血管壁を取り囲む組織内に注射する（例えば、針付きカテーテルを介して）ステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位に注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位の遠位に（例えば、疾患部位から少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｃｍなどのいずれかで離れた場所に）注射される。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、血管の外膜組織内に注射される。外膜組織は、血管を取り囲む組織、例えば、動脈の外弾性板を越えたところ、または静脈の中膜を越えたところの組織である。外膜は、高濃度の脂質を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、外膜の栄養血管領域内に注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、注射されると、ナノ粒子組成物が注射される血管の軸に関して注射部位から外周方向、長手方向、および／または貫壁性に外膜を通じて分散することができる（以下で「体積分布」と呼ぶ）。いくつかの実施形態では、薬物（アルブミン結合形態またはナノ粒子形態での）は、６０分以下の時間にわたって、注射部位から長手方向に少なくとも１ｃｍ（例えば、少なくとも約２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍ、５ｃｍ、６ｃｍ、７ｃｍ、もしくはそれ以上のいずれか）、および／または径方向に少なくとも約１ｃｍ（例えば、少なくとも約２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍ、５ｃｍ、６ｃｍ、７ｃｍ、もしくはそれ以上のいずれか）の距離にわたって分布する。いくつかの実施形態では、送達部位から少なくとも２ｃｍのすべての位置で測定される薬物の濃度は、例えば６０分の時間後に、送達部位の濃度の少なくとも１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、または５０％のいずれか）である。いくつかの実施形態では、薬物（アルブミン結合形態またはナノ粒子形態での）は、血管の内皮層および内膜層、中膜、ならびに筋層全体にわたって貫壁性に分布する。医薬品の外膜周囲投与により、医薬品の体積分布が可能になることが以前に報告されているが、体積分布が、血管を取り囲むリンパ微小循環系によって達成されたので、より大きい物質は、効率的に分布されないと考えられた。外膜組織内のナノ粒子組成物の挙動は未知である。したがって、本発明は、これらの態様において以前に報告された方法と異なる。
したがって、いくつかの実施形態では、アルブミンおよびマクロライド（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含む組成物を血管に送達する方法であって、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁の外膜組織内に注射する（例えば、針付きカテーテルを介して）ステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、アルブミンおよびマクロライド（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含む組成物を血管に送達する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管の外膜組織内に注射する（例えば、針付きカテーテルを介して）ステップを含み、ナノ粒子中のマクロライドは、アルブミンで被覆されている、方法が提供される。いくつかの実施形態では、アルブミンおよびマクロライド（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含む組成物を血管に送達する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管の外膜組織内に注射する（例えば、針付きカテーテルを介して）ステップを含み、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、アルブミンおよびマクロライド（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含む組成物を血管に送達する方法であって、ラパマイシンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管の外膜組織内に注射する（例えば、針付きカテーテルを介して）ステップを含み、ナノ粒子中のラパマイシンは、アルブミンで被覆されており、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、Ｎａｂ−ラパマイシンを血管に送達する方法であって、有効量のＮａｂ−ラパマイシンを血管壁の外膜組織内に注射する（例えば、針付きカテーテルを介して）ステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位に、または疾患部位に隣接して（疾患部位から約２ｃｍ以下、約１ｃｍ以下、もしくは約０．５ｃｍ以下など離れた場所に）注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位から遠く離れた場所に（例えば、疾患部位から少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｃｍなどのいずれかで離れた場所に）注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、注射されると体積分布を達成する。
いくつかの実施形態で記載される血管は、冠動脈または末梢動脈などの動脈である。いくつかの実施形態では、動脈は、腎動脈、脳動脈、肺動脈、および脚の動脈からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、血管は、膝の上の動脈または静脈である。いくつかの実施形態では、血管は、膝の下の動脈または静脈である。いくつかの実施形態では、血管は大腿動脈である。いくつかの実施形態では、血管は、バルーン傷害された動脈である。
いくつかの実施形態では、血管は、以下、すなわち、腹部大動脈、前脛骨動脈、大動脈弓、弓状動脈、腋窩動脈、上腕動脈、頸動脈、腹腔動脈、腓骨回旋動脈（circumflex fibular artery）、総肝動脈、総腸骨動脈、大腿深動脈（deep femoral artery）、深掌動脈弓、背側指動脈、背側中足動脈、外頸動脈、外腸骨動脈、顔面動脈、大腿動脈、下腸間膜動脈、内腸骨動脈、腸動脈、外側下膝動脈、外側上膝動脈、掌側指動脈、腓骨動脈、膝窩動脈、後脛骨動脈、大腿深動脈（profunda femoris artery）、肺動脈、橈骨動脈、腎動脈、脾動脈、鎖骨下動脈、浅掌動脈弓、上腸間膜動脈、上尺側側副動脈、および尺骨動脈のうちのいずれか１つから選択される動脈である。
いくつかの実施形態では、血管は静脈である。いくつかの実施形態では、血管は、以下、すなわち、副橈側皮静脈、腋窩静脈、尺側皮静脈、上腕静脈、橈側皮静脈、総腸骨静脈、背側指静脈、背側中足静脈、外腸骨静脈、顔面静脈、大腿静脈、大伏在静脈、肝静脈、下腸間膜静脈、下大静脈、中間前腕静脈（intermediate antebrachial vein）、内腸骨静脈、腸静脈、頸静脈、外側大腿回旋静脈、左下肺静脈、左上肺静脈、掌側指静脈、門脈、後脛骨静脈、腎静脈、下顎後静脈（retromanibular vein）、伏在静脈、小伏在静脈、脾静脈、鎖骨下静脈、上腸間膜静脈、および上大静脈のうちのいずれか１つから選択される静脈である。
いくつかの実施形態では、血管は、冠血管系（動脈および静脈血管系を含む）、脳血管系、肝血管系、末梢血管系、ならびに他の臓器および組織コンパートメントの血管系の一部である。
いくつかの実施形態では、アルブミンおよびマクロライド（ラパマイシンまたはその誘導体など、例えば、ラパマイシン）を含むナノ粒子を含む組成物を血管に送達する方法であって、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を大腿動脈の外膜周囲に注射する（例えば、針付きカテーテルを介して）（すなわち、外膜周囲組織内に注射する）ステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、アルブミンおよびマクロライド（ラパマイシンまたはその誘導体など、例えば、ラパマイシン）を含むナノ粒子を含む組成物を血管に送達する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を大腿動脈の外膜周囲に注射する（例えば、針付きカテーテルを介して）ステップを含み、ナノ粒子中のマクロライドは、アルブミンで被覆されている、方法が提供される。いくつかの実施形態では、アルブミンおよびマクロライド（ラパマイシンまたはその誘導体など、例えば、ラパマイシン）を含むナノ粒子を含む組成物を血管に送達する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を大腿動脈の外膜周囲に注射する（例えば、針付きカテーテルを介して）ステップを含み、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、アルブミンおよびマクロライド（ラパマイシンまたはその誘導体など、例えば、ラパマイシン）を含むナノ粒子を含む組成物を血管に送達する方法であって、ラパマイシンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を大腿動脈の外膜周囲に注射する（例えば、針付きカテーテルを介して）ステップを含み、ナノ粒子中のラパマイシンは、アルブミンで被覆されており、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、Ｎａｂ−ラパマイシンを血管に送達する方法であって、有効量のＮａｂ−ラパマイシンを大腿動脈の外膜周囲に注射する（例えば、針付きカテーテルを介して）ステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位に、または疾患部位に隣接して（疾患部位から約２ｃｍ以下、約１ｃｍ以下、もしくは約０．５ｃｍ以下など離れた場所に）注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位から遠く離れた場所に（例えば、疾患部位から少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｃｍなどのいずれかで離れた場所に）注射される。
本明細書に記載の送達方法は、例えば、ネガティブリモデリング、血管線維症、再狭窄、細胞増殖、および血管における細胞の遊走を含めた血管異常の１つまたは複数の側面を阻害すること、ならびに創傷治癒において有効である。いくつかの実施形態では、この方法は、血管のポジティブリモデリングの促進において有効である。
したがって本願は、いくつかの実施形態では、血管におけるネガティブリモデリングを阻害する必要のある個体において血管におけるネガティブリモデリングを阻害する方法であって、マクロライド（ラパマイシンなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、血管におけるネガティブリモデリングを阻害する必要のある個体において血管におけるネガティブリモデリングを阻害する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、ナノ粒子中のマクロライドは、アルブミンで被覆されている、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管におけるネガティブリモデリングを阻害する必要のある個体において血管におけるネガティブリモデリングを阻害する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管におけるネガティブリモデリングを阻害する必要のある個体において血管におけるネガティブリモデリングを阻害する方法であって、ラパマイシンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、ナノ粒子中のラパマイシンは、アルブミンで被覆されており、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管におけるネガティブリモデリングを阻害する必要のある個体において血管におけるネガティブリモデリングを阻害する方法であって、有効量のＮａｂ−ラパマイシンを血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、ネガティブリモデリングの部位に、またはこれに隣接して（ネガティブリモデリングの部位から約２ｃｍ以下、約１ｃｍ以下、もしくは約０．５ｃｍ以下など離れた場所に）注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、ネガティブリモデリングの部位から遠く離れた場所に（例えば、ネガティブリモデリングの部位からから少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｃｍなどのいずれかで離れた場所に）注射される。いくつかの実施形態では、注射は、針付きカテーテルを介するものである。
ネガティブリモデリングは、血管直径および管腔直径の低減をもたらす、刺激に対する血管の生理学的または病的応答を含む。このような刺激は、例えば、血流の変化または血管形成術手順によってもたらされ得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物を注射すると、注射をしない血管の直径と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９５％、またはそれ以上のいずれかで血管直径が増大する。ネガティブリモデリングは、例えば、病変部位（または疾患部位）における直径狭窄率として血管造影法によって定量化することができる。リモデリングの程度を判定する別の方法では、血管内超音波法（ＩＶＵＳ）を使用して病変内外弾性板範囲を測定する。ＩＶＵＳは、外弾性板および血管腔を画像化することができる技法である。いくつかの実施形態では、ネガティブリモデリングは、血管介入手順、例えば、血管形成術、ステント留置術、またはアテローム切除術などに付随する。したがってナノ粒子組成物は、血管介入手順中またはその後に注射することができる。
いくつかの実施形態では、血管におけるポジティブリモデリングを促進する必要のある個体において血管におけるポジティブリモデリングを促進する方法であって、マクロライド（ラパマイシンなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管におけるポジティブリモデリングを促進する必要のある個体において血管におけるポジティブリモデリングを促進する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、ナノ粒子中のマクロライドは、アルブミンで被覆されている、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管におけるポジティブリモデリングを促進する必要のある個体において血管におけるポジティブリモデリングを促進する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管におけるポジティブリモデリングを促進する必要のある個体において血管におけるポジティブリモデリングを促進する方法であって、ラパマイシンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、ナノ粒子中のラパマイシンは、アルブミンで被覆されており、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管におけるポジティブリモデリングを促進する必要のある個体において血管におけるポジティブリモデリングを促進する方法であって、有効量のＮａｂ−ラパマイシンを血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、ネガティブリモデリングの部位に、またはこれに隣接して（ネガティブリモデリングの部位から約２ｃｍ以下、約１ｃｍ以下、もしくは約０．５ｃｍ以下など離れた場所に）注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、ネガティブリモデリングの部位から遠く離れた場所に（例えば、ネガティブリモデリングの部位からから少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｃｍなどのいずれかで離れた場所に）注射される。いくつかの実施形態では、注射は、針付きカテーテルを介するものである。
本明細書で使用するポジティブリモデリングは、注射をしない血管の直径と比較した場合の血管直径の増大を指す。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物を注射すると、注射をしない血管の直径と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９５％、またはそれ以上のいずれかで血管直径が増大する。
いくつかの実施形態では、血管における血管線維症（中膜血管線維症など）を阻害する必要のある個体において血管における血管線維症を阻害する方法であって、マクロライド（ラパマイシンなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管における血管線維症（中膜血管線維症など）を阻害する必要のある個体において血管における血管線維症を阻害する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、ナノ粒子中のマクロライドは、アルブミンで被覆されている、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管における血管線維症（中膜血管線維症など）を阻害する必要のある個体において血管における血管線維症を阻害する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管における血管線維症（中膜血管線維症など）を阻害する必要のある個体において血管における血管線維症を阻害する方法であって、ラパマイシンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、ナノ粒子中のラパマイシンは、アルブミンで被覆されており、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管における血管線維症（中膜血管線維症など）を阻害する必要のある個体において血管における血管線維症を阻害する方法であって、有効量のＮａｂ−ラパマイシンを血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、血管線維症の部位に、またはこれに隣接して（血管線維症の部位から約２ｃｍ以下、約１ｃｍ以下、もしくは約０．５ｃｍ以下離れた場所に）注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、血管線維症の部位から遠く離れた場所に（例えば、血管線維症の部位からから少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｃｍなどのいずれかで離れた場所に）注射される。いくつかの実施形態では、注射は、針付きカテーテルを介するものである。
血管線維症は、本明細書において、血管における広範な線維性（結合）組織形成を指し、例えば、中膜線維症または外膜線維症を含む。血管線維症は、細胞外マトリックスの大量沈着ならびに筋線維芽細胞および線維芽細胞の増殖にしばしば付随する。したがって本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態では、血管における線維性組織形成を阻害し、例えば、注射をしない血管と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のいずれかで線維性組織形成を阻害する。いくつかの実施形態では、本方法は、血管における細胞外マトリックスの沈着を阻害し、例えば、注射をしない血管と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のいずれかで細胞外マトリックスの沈着を阻害する。いくつかの実施形態では、本方法は、血管における筋線維芽細胞の増殖を阻害し、例えば、注射をしない血管と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のいずれかで筋線維芽細胞の増殖を阻害する。いくつかの実施形態では、本方法は、血管における線維芽細胞の増殖を阻害し、例えば、注射をしない血管と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のいずれかで線維芽細胞の増殖を阻害する。いくつかの実施形態では、血管線維症は、血管介入手順、例えば、血管形成術、ステント留置術、またはアテローム切除術などに付随する。したがって、ナノ粒子組成物は、血管介入手順中またはその後に注射することができる。
したがって本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態では、管腔狭窄を阻害し、例えば、注射をしない血管と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のいずれかで管腔狭窄を阻害する。いくつかの実施形態では、管腔狭窄は、血管介入手順、例えば、血管形成術、ステント留置術、またはアテローム切除術などに付随する。したがって、ナノ粒子組成物は、血管介入手順中またはその後に注射することができる。
いくつかの実施形態では、血管における再狭窄を治療する必要のある個体において血管における再狭窄を治療する方法であって、マクロライド（ラパマイシンなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管における再狭窄を治療する必要のある個体において血管における再狭窄を治療する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、ナノ粒子中のマクロライドは、アルブミンで被覆されている、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管における再狭窄を治療する必要のある個体において血管における再狭窄を治療する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管における再狭窄を治療する必要のある個体において血管における再狭窄を治療する方法であって、ラパマイシンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、ナノ粒子中のラパマイシンは、アルブミンで被覆されており、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管における再狭窄を治療する必要のある個体において血管における再狭窄を治療する方法であって、有効量のＮａｂ−ラパマイシンを血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位に、または疾患部位に隣接して（例えば、疾患部位から約２ｃｍ以下、約１ｃｍ以下、もしくは約０．５ｃｍ以下離れた場所に）注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位から遠く離れた場所に（例えば、疾患部位から少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｃｍなどのいずれかで離れた場所に）注射される。いくつかの実施形態では、注射は、針付きカテーテルを介するものである。
いくつかの実施形態では、血管における外膜の白血球を低減する必要のある個体において血管における外膜の白血球を低減する方法であって、マクロライド（ラパマイシンなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管における外膜の白血球を低減する必要のある個体において血管における外膜の白血球を低減する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、ナノ粒子中のマクロライドは、アルブミンで被覆されている、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管における外膜の白血球を低減する必要のある個体において血管における外膜の白血球を低減する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管における外膜の白血球を低減する必要のある個体において血管における外膜の白血球を低減する方法であって、ラパマイシンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、ナノ粒子中のラパマイシンは、アルブミンで被覆されており、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管における外膜の白血球を低減する必要のある個体において血管における外膜の白血球を低減する方法であって、有効量のＮａｂ−ラパマイシンを血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、外膜組織内に注射される。
いくつかの実施形態では、血管における外膜血管を低減する必要のある個体において血管における外膜血管を低減する方法であって、マクロライド（ラパマイシンなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管における外膜血管を低減する必要のある個体において血管における外膜血管を低減する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、ナノ粒子中のマクロライドは、アルブミンで被覆されている、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管における外膜血管を低減する必要のある個体において血管における外膜血管を低減する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管における外膜血管を低減する必要のある個体において血管における外膜血管を低減する方法であって、ラパマイシンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、ナノ粒子中のラパマイシンは、アルブミンで被覆されており、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、血管における外膜血管を低減する必要のある個体において血管における外膜血管を低減する方法であって、有効量のＮａｂ−ラパマイシンを血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、外膜組織内に注射される。
いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも約３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または８５歳のいずれかである。いくつかの実施形態では、個体はアジア系である。いくつかの実施形態では、個体は雄である。いくつかの実施形態では、個体は雌である。いくつかの実施形態では、個体は、以下に論じる疾患を有する。
本明細書に記載の方法は、様々な疾患を治療するのに有用である。これらとしては、例えば、狭心症、大動脈弁狭窄症（aortic stenosis）、閉塞性動脈硬化症、頸動脈狭窄症、脳動脈疾患、脳動脈閉塞症、冠動脈疾患、拡張型心筋症、心筋症、虚血性心筋症、間欠性跛行、末梢動脈狭窄症、腎動脈疾患、再狭窄、小血管疾患、狭窄、大動脈弁狭窄症（aortic stenosis）、大動脈弁狭窄症（aortic valve stenosis）、硝子様細動脈硬化、肥厚性動脈硬化症、僧帽弁狭窄症、肺動脈弁狭窄症、三尖弁狭窄症、深部静脈血栓、末梢静脈疾患、および血栓静脈炎がある。本明細書に記載の方法は、これらの疾患の任意の１つまたは複数の治療を包含することができる。
いくつかの実施形態では、疾患は、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、心不整脈、末梢動脈疾患、跛行、または慢性肢虚血からなる群から選択される。したがって、例えば、いくつかの実施形態では、狭心症（または心筋梗塞、またはうっ血性心不全、または心不整脈、または末梢動脈疾患、または跛行、または慢性肢虚血）を治療する必要のある個体においてこれを治療する方法であって、マクロライド（ラパマイシンなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、狭心症（または心筋梗塞、またはうっ血性心不全、または心不整脈、または末梢動脈疾患、または跛行、または慢性肢虚血）を治療する必要のある個体においてこれを治療する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、ナノ粒子中のマクロライドは、アルブミンで被覆されている、方法が提供される。いくつかの実施形態では、狭心症（または心筋梗塞、またはうっ血性心不全、または心不整脈、または末梢動脈疾患、または跛行、または慢性肢虚血）を治療する必要のある個体においてこれを治療する方法であって、マクロライドおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、狭心症（または心筋梗塞、またはうっ血性心不全、または心不整脈、または末梢動脈疾患、または跛行、または慢性肢虚血）を治療する必要のある個体においてこれを治療する方法であって、ラパマイシンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含み、ナノ粒子中のラパマイシンは、アルブミンで被覆されており、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、狭心症（または心筋梗塞、またはうっ血性心不全、または心不整脈、または末梢動脈疾患、または跛行、または慢性肢虚血）を治療する必要のある個体においてこれを治療する方法であって、有効量のＮａｂ−ラパマイシンを血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位に、または疾患部位に隣接して（例えば、疾患部位から約２ｃｍ以下、約１ｃｍ以下、もしくは約０．５ｃｍ以下離れた場所に）注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位から遠く離れた場所に（例えば、疾患部位から少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｃｍなどのいずれかで離れた場所に）注射される。いくつかの実施形態では、注射は、針付きカテーテルを介するものである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、血管介入手順、例えば、血管形成術、ステント留置術、またはアテローム切除術などの間またはその後に注射される。
いくつかの実施形態における本明細書に記載の方法は、疾患部位の遠位にナノ粒子組成物を注射するステップを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位の近位に注射される。送達部位は、疾患治療領域と長手方向に相隔たった位置で、この領域と同じ血管内に位置しても、異なる血管内に位置してもよい。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位に、または疾患部位に隣接して（例えば、疾患部位から約２ｃｍ以下、約１ｃｍ以下、もしくは約０．５ｃｍ以下のいずれかで離れた場所に（例えば、長手方向に離れた場所に））注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、疾患部位から遠く離れた場所に（例えば、疾患部位から約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｃｍのいずれかで離れた場所に（例えば、長手方向に離れた場所に））注射される。いくつかの実施形態では、疾患治療領域は、先にステント留置されていてもよく、この場合、送達部位は、同じ冠動脈内でステントから長手方向に離れた、または別の冠動脈もしくは静脈内でステントから遠い、のいずれかで、ステントから相隔たっている。
いくつかの実施形態における本明細書に記載の方法は、針（展開針など）でナノ粒子組成物を注射するステップを含む。針は、ナノ粒子組成物が所望の部位に送達されるように適所配置することができる。したがって、いくつかの実施形態における方法は、血管の壁を通して針を適所配置するステップ、および血管の壁または血管壁を取り囲む組織内に有効量のナノ粒子組成物を送達するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、針の開口部は、ナノ粒子組成物が、血管を取り囲む外膜組織に送達されるように、血管の外弾性板を越えたところに置かれる。いくつかの実施形態では、針の開口部は、血管の外弾性板を約０．１ｍｍ以下、約０．２ｍｍ以下、０．５ｍｍ以下、０．８ｍｍ以下、１ｃｍ以下、２ｃｍ以下、３ｃｍ以下、４ｃｍ以下、５ｃｍ以下、６ｃｍ以下、７ｃｍ以下、または８ｃｍ以下越えた距離に適所配置される。
いくつかの実施形態では、開口部は、注射部位の血管の平均内腔径の少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％を含む）である、血管の内壁からの距離に適所配置される。いくつかの実施形態では、開口部は、注射部位の血管の平均内腔径の約１０％〜約７５％（例えば、約２０％〜約６０％、約３０％〜約５０％を含む）である、血管の内壁からの距離に適所配置される。
針の開口部の位置の確認は、様々な方法で達成され得る。例えば、針の初期適所配置が達成された後、造影剤または他の目に見える媒体のボーラスを、針を通して注射することができる。例えば、Ｘ線透視で（fluroscopically）、媒体の分布を観察することによって、開口部の位置を査定することができる。いくつかの実施形態では、針の位置を検出するために、様々なセンサーを、通常、送達開口部付近で針に取り付け、または他の方法で結合させることができる。例示的なセンサーとしては、温度センサー、ｐＨセンサー、電気インピーダンスセンサーなどがある。針の位置を求めるために、注射される懸濁液の背圧を測定することも可能である。血管壁内に注射すると、一般に、外膜空間内に注射するより大きい背圧がもたらされる。例えば、針の一部にデフレクションゲージを施すことによって、針の挿入力をモニターすることも可能である。
ナノ粒子組成物の投薬および投与方法
個体（ヒトなど）に注射されるマクロライドナノ粒子組成物の用量は、注射をする血管の種類、方法の目的、および治療される疾患の種類によって変更することができる。いくつかの実施形態では、注射されるマクロライドナノ粒子組成物の量は、約５％超、約１０％超、約１５％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６４％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、または約９０％超のいずれかでネガティブリモデリングを阻害するのに十分である。ネガティブリモデリングの阻害は、例えば、血管の血管径または内腔径を測定することによって査定することができる。いくつかの実施形態では、注射されるマクロライドナノ粒子組成物の量は、約５％超、約１０％超、約１５％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６４％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、または約９０％超のいずれかでポジティブリモデリングを促進するのに十分である。
いくつかの実施形態では、注射されるマクロライドナノ粒子組成物の量は、約５％超、約１０％超、約１５％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６４％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、または約９０％超のいずれかで血管線維症を阻害するのに十分である。いくつかの実施形態では、血管線維症は中膜線維症である。いくつかの実施形態では、血管線維症は外膜線維症である。血管線維症の阻害は、例えば、細胞外マトリックス沈着の量ならびに／または筋線維芽細胞および線維芽細胞の増殖を評価することによって査定することができる。いくつかの実施形態では、血管線維症は、病理組織学的解析によって、例えば、Ｈ＆Ｅまたはトリクロームで染色することによって評価される。
いくつかの実施形態では、注射されるマクロライドナノ粒子組成物の量は、約５％超、約１０％超、約１５％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６４％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、または約９０％超のいずれかで増殖指数を低減するのに十分である。いくつかの実施形態では、注射されるマクロライドナノ粒子組成物の量は、約５％超、約１０％超、約１５％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６４％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、または約９０％超のいずれかで管腔狭窄を低減するのに十分である。いくつかの実施形態では、注射されるマクロライドナノ粒子組成物の量は、約５％超、約１０％超、約１５％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６４％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、または約９０％超のいずれかで外膜の白血球を低減するのに十分である。いくつかの実施形態では、注射されるマクロライドナノ粒子組成物の量は、約５％超、約１０％超、約１５％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６４％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、または約９０％超のいずれかで外膜血管を低減するのに十分である。
いくつかの実施形態では、組成物中のマクロライド（例えば、ラパマイシン）の量は、組成物が個体に注射される場合に、毒性効果（すなわち、毒性の臨床的に許容できるレベルを超える効果）を誘導するレベル未満であるか、潜在的な副作用が制御または耐容され得るレベルである。
いくつかの実施形態では、注射１回当たりのマクロライド（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、以下の範囲、すなわち、例えば、約０．００１〜約０．００５ｍｇ、約０．００５〜約０．０２５ｍｇ、約０．０２５〜約０．１ｍｇ、約０．１〜約０．５ｍｇ、約０．５〜約１ｍｇ、約１〜約２ｍｇ、約２〜約３ｍｇ、約３〜約４ｍｇ、約４〜約５ｍｇ、約５〜約６ｍｇ、約６〜約７ｍｇ、約７〜約８ｍｇ、約８〜約９ｍｇ、約９〜約１０ｍｇ、約１０〜約１５ｍｇ、約１５〜約２０ｍｇ、約２０〜約２５ｍｇ、約２０〜約５０ｍｇ、約２５〜約５０ｍｇ、約５０〜約７５ｍｇ、または約５０〜約１００ｍｇを含めた約０．００１〜約１００ｍｇのいずれか１つ以内である。いくつかの実施形態では、注射１回当たりのマクロライド（例えば、ラパマイシン）の量は、約０．００１〜約１００ｍｇ、例えば、約０．００５〜約８０ｍｇ、約０．０５〜約５０ｍｇ、約０．１〜約１０ｍｇ、約０．１〜約５ｍｇ、約０．５〜約５ｍｇ、約０．０５〜約５ｍｇ、または約０．５〜約２ｍｇなどの範囲内である。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のマクロライド（例えば、ラパマイシン）の濃度は、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌのいずれかを含めて、薄く（約０．１ｍｇ／ｍｌ）、または濃い（約１００ｍｇ／ｍｌ）。いくつかの実施形態では、マクロライド（例えば、ラパマイシン）の濃度は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、または５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。いくつかの実施形態では、マクロライド（例えば、ラパマイシン）の濃度は、約１００ｍｇ／ｍｌ以下、約９０ｍｇ／ｍｌ以下、約８０ｍｇ／ｍｌ以下、約７０ｍｇ／ｍｌ以下、約６０ｍｇ／ｍｌ以下、約５０ｍｇ／ｍｌ以下、約４０ｍｇ／ｍｌ以下、約３０ｍｇ／ｍｌ以下、約２０ｍｇ／ｍｌ以下、約１０ｍｇ／ｍｌ以下、または約５ｍｇ／ｍｌ以下のいずれかである。
注射１回当たりのナノ粒子組成物の体積は、注射する血管の種類、方法の目的、および治療される疾患の種類によって変更することができる。いくつかの実施形態では、注射１回当たりの体積は、例えば、約０．０１〜約０．０５ｍｌ、約０．０５〜約０．１ｍｌ、約０．１〜約０．５ｍｌ、約０．５〜約１ｍｌ、約１〜約２ｍｌ、約２〜約３ｍｌ、約３〜約５ｍｌ、約５〜約１０ｍｌ、約１０〜約２０ｍｌ、約２０〜約３０ｍｌ、約３０〜約４０ｍｌ、約４０〜約５０ｍｌを含めた、約０．０１〜約５０ｍｌである。いくつかの実施形態では、注射１回当たりの体積は、約０．０５〜約２ｍｌ、約０．１〜１ｍｌ、約０．２５〜約０．５ｍｌ、または約０．５〜約１ｍｌ、または約１〜約５ｍｌである。
ナノ粒子組成物を投与するための例示的な投薬頻度には、それだけに限らないが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月毎に約１回が含まれる。いくつかの実施形態では、各投与間の間隔は、約１カ月超、約２カ月超、約３カ月超、約４カ月超、約５カ月超、約６カ月超、約８カ月超、または約１２カ月超のいずれかである。いくつかの実施形態では、投与は、３、６、９、１２、１５、１８、２１、または２４カ月毎に施される。いくつかの実施形態では、投与は、せいぜい３、６、９、１２、１５、１８、２１、または２４カ月毎に施される。いくつかの実施形態では、投与は、少なくとも３、６、９、１２、１５、１８、２１、または２４カ月毎に施される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、１回だけ注射される。
ナノ粒子組成物は、血管介入手順中に注射することができる。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、血管介入手順中に１回注射される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、血管介入手順後に注射される。例示的な血管介入手順としては、それだけに限らないが、血管形成術、ステント留置術、およびアテローム切除術がある。
ナノ粒子組成物
本明細書に記載のナノ粒子組成物は、マクロライド（ラパマイシンなど）およびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含む（様々な実施形態では、これらから本質的になる、またはこれらからなる）ナノ粒子を含む。水難溶性薬物（マクロライドなど）のナノ粒子は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号、同第６，７４９，８６８号、同第６，５３７，５７９号、同第７，８２０，７８８号、ならびにまた米国特許公開第２００６／０２６３４３４号、および同第２００７／００８２８３８号、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ０８／１３７１４８号に記載されている。これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれている。
いくつかの実施形態では、組成物は、アベレージまたは平均直径が、約１０００ナノメートル（ｎｍ）以下、例えば、約９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、および１００ｎｍ以下のいずれかなどであるナノ粒子を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子のアベレージまたは平均直径は、約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子のアベレージまたは平均直径は、約１５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子のアベレージまたは平均直径は、約１００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子のアベレージまたは平均直径は、約２０〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子のアベレージまたは平均直径は、約４０〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子のアベレージまたは平均直径は、約５０〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、滅菌濾過できる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物中のナノ粒子は、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍ以下のいずれか１つを含めた約２００ｎｍ以下のアベレージ直径を有する。いくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のいずれか１つ）は、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍ以下のいずれか１つを含めた約２００ｎｍ以下の直径を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物中のナノ粒子は、例えば、約５０、６０、７０、８０、９０、または１００ｎｍ以上のいずれか１つを含めた約５０ｎｍ以上のアベレージ直径を有する。いくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のいずれか１つ）は、例えば、約５０、６０、７０、８０、９０、または１００ｎｍ以上のいずれか１つを含めた約５０ｎｍ以上の直径を有する。
いくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のいずれか１つ）は、例えば、約２０〜約２００ｎｍ、約４０〜約２００ｎｍ、約３０〜約１８０ｎｍ、ならびに約４０〜約１５０、約５０〜約１２０、および約６０〜約１００ｎｍのいずれか１つを含めた、約２０〜約４００ｎｍの範囲内に入る。
いくつかの実施形態では、アルブミンは、ジスルフィド結合を形成することができるスルフヒドラール（sulfhydral）基を有する。いくつかの実施形態では、組成物のナノ粒子部分中のアルブミンの少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のいずれか１つ）は、架橋されている（例えば、１つまたは複数のジスルフィド結合によって架橋されている）。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）で被覆されたマクロライド（ラパマイシンなど）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ナノ粒子形態および非ナノ粒子形態（例えば、ラパマイシン溶液の形態または可溶性アルブミン／ナノ粒子複合体の形態で）の両方においてマクロライドを含み、ここで、組成物中のマクロライドの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のいずれか１つがナノ粒子形態である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子中のマクロライドは、ナノ粒子の約５０重量％超、６０重量％超、７０重量％超、８０重量％超、９０重量％超、９５重量％超、または９９重量％超のいずれか１つを構成する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、非ポリマーマトリックスを有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、ポリマー材料（ポリマーマトリックスなど）を実質的に含まないマクロライドのコアを含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、組成物のナノ粒子部分および非ナノ粒子部分の両方においてアルブミンを含み、ここで、組成物中のアルブミンの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のいずれか１つが組成物の非ナノ粒子部分中にある。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とマクロライドの重量比は、約１５：１以下などの約１８：１以下、例えば、約１０：１以下である。いくつかの実施形態では、組成物中のアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とマクロライドの重量比は、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１３：１、約４：１〜約１２：１、約５：１〜約１０：１のいずれか１つの範囲内に入る。いくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子部分のアルブミンとマクロライドの重量比は、約１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１５、またはそれ以下のいずれか１つである。いくつかの実施形態では、組成物中のアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とマクロライドの重量比は、以下、すなわち、約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、または約１：１のいずれか１つである。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、上記特性の１つまたは複数を含む。
本明細書に記載のナノ粒子は、乾燥配合物（凍結乾燥組成物など）中に存在しても、生体適合性媒体中に懸濁されていてもよい。適当な生体適合性媒体として、それだけに限らないが、水、緩衝水媒体、生理食塩水、緩衝食塩水、任意選択によりアミノ酸の緩衝液、任意選択によりタンパク質の緩衝液、任意選択により糖の緩衝液、任意選択によりビタミンの緩衝液、任意選択により合成ポリマーの緩衝液、脂質含有エマルジョンなどが挙げられる。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、ヒト血清アルブミンを含む。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、Ｍｒ６５Ｋの非常に可溶性の球状タンパク質であり、５８５アミノ酸からなる。ＨＳＡは、血漿中で最も豊富なタンパク質であり、ヒト血漿の膠質浸透圧の７０〜８０％を占める。ＨＳＡのアミノ酸配列は、合計１７のジスルフィド架橋、１つの遊離チオール（Ｃｙｓ３４）、および１つのトリプトファン（Ｔｒｐ２１４）を含有する。ＨＳＡ溶液の静脈内使用は、循環血液量減少性ショックを予防および治療するために（例えば、Tullis、JAMA、２３７巻、３５５〜３６０頁、４６０〜４６３頁（１９７７年）、およびHouserら、Surgery, Gynecology and Obstetrics、１５０巻、８１１〜８１６頁（１９８０年）を参照）、ならびに新生児高ビリルビン血症の治療における交換輸血（例えば、Finlayson、Seminars in Thrombosis and Hemostasis、６巻、８５〜１２０頁（１９８０年）を参照）と併せて指示されている。ウシ血清アルブミンなどの他のアルブミンも企図されている。このような非ヒトアルブミンの使用は、例えば、獣医動物（家庭内ペットおよび農業関連動物（agricultural context）を含む）などの非ヒト哺乳動物においてこれらの組成物を使用する関連で適切となり得る。
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、複数の疎水性結合部位（脂肪酸、ＨＳＡの内因性リガンドについて合計８つ）を有し、多様なセットのマクロライド、特に中性および負に帯電した疎水性化合物に結合する（Goodmanら、The Pharmacological Basis of Therapeutics、９版、McGraw-Hill New York（１９９６年））。２つの高親和結合部位がＨＳＡのサブドメインＩＩＡおよびＩＩＩＡにおいて提案されており、これらは、極性リガンド機能のための付着点として機能する荷電リシンおよびアルギニン残基を表面付近に有する非常に長い疎水性ポケットである（例えば、Fehskeら、Biochem. Pharmacol.、３０巻、６８７〜９２頁（１９８ａ年）、Vorum、Dan. Med. Bull.、４６巻、３７９〜９９頁（１９９９年）、Kragh-Hansen、Dan. Med. Bull.、１４４１巻、１３１〜４０頁（１９９０年）、Curryら、Nat. Struct. Biol.、５巻、８２７〜３５頁（１９９８年）、Sugioら、Protein. Eng.、１２巻、４３９〜４６頁（１９９９年）、Heら、Nature、３５８巻、２０９〜１５頁（１９９ｂ年）、およびCarterら、Adv. Protein. Chem.、４５巻、１５３〜２０３頁（１９９４年）を参照）。ラパマイシンおよびプロポフォールは、ＨＳＡに結合することが示されている（例えば、Paalら、Eur. J. Biochem.、２６８巻（７号）、２１８７〜９１頁（２００ａ年）、Purcellら、Biochim. Biophys. Acta、１４７８巻（ａ号）、６１〜８頁（２０００年）、Altmayerら、Arzneimittelforschung、４５巻、１０５３〜６頁（１９９５年）、およびGarridoら、Rev. Esp. Anestestiol. Reanim.、４１巻、３０８〜１２頁（１９９４年）を参照）。さらに、ドセタキセルは、ヒト血漿タンパク質に結合することが示されている（例えば、Urienら、Invest. New Drugs、１４巻（ｂ号）、１４７〜５１頁（１９９６年）を参照）。
組成物中のアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）は、一般に、マクロライドの担体として役割を果たし、すなわち、組成物中のアルブミンは、アルブミンを含まない組成物と比較して、マクロライドを水媒体中でより容易に懸濁可能にし、または懸濁液の維持を助ける。これにより、マクロライドを可溶化するための毒性溶媒（または界面活性剤）の使用を回避することができ、それによって、個体（ヒトなど）内にマクロライドを投与することの１つまたは複数の副作用を低減することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ）を含む）などの界面活性剤を実質的に含まない（含まないなど）。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、界面活性剤を実質的に含まない（含まないなど）。ナノ粒子組成物が個体に注射されるとき、組成物中のＣｒｅｍｏｐｈｏｒまたは界面活性剤の量が、個体内に１つまたは複数の副作用（複数可）を引き起こすのに十分でない場合、組成物は、「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを実質的に含まない」、または「界面活性剤を実質的に含まない」。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約７．５％未満、約５％未満、約２．５％未満、または約１％未満のいずれか１つの有機溶媒または界面活性剤を含有する。
本明細書に記載の組成物中のアルブミンの量は、組成物中の他の成分に応じて変化することになる。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、安定コロイド懸濁液（ナノ粒子の安定懸濁液など）の形態で、水性懸濁液中のマクロライドを安定化させるのに十分な量でアルブミンを含む。いくつかの実施形態では、アルブミンは、水媒体中のマクロライドの沈降率を低減する量で存在する。粒子含有組成物について、アルブミンの量は、マクロライドのナノ粒子のサイズおよび密度にも依存する。
マクロライドは、少なくとも約０．１、０．２、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間のいずれかなどの長い時間にわたって水媒体中で懸濁されたままである場合（目に見える沈殿または沈降がないなど）、水性懸濁液中で「安定化されている」。懸濁液は一般に、必ずではないが、個体（ヒトなど）への投与に適している。懸濁液の安定性は一般に（必ずではないが）、貯蔵温度（例えば、室温（２０〜２５℃など）または冷蔵条件（４℃など））で評価される。例えば、懸濁液は、懸濁液を調製して約１５分後に、肉眼に、または１０００倍で光学顕微鏡下で見たとき見える軟凝集または粒子凝集をまったく呈さない場合、貯蔵温度で安定である。安定性は、約４０℃より高い温度などの加速試験条件下で評価することもできる。
いくつかの実施形態では、アルブミンは、ある特定の濃度で水性懸濁液中のマクロライドを安定化させるのに十分な量で存在する。例えば、組成物中のマクロライドの濃度は、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌのいずれかを含めた約０．１〜約１００ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、マクロライドの濃度は、少なくとも約１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、および５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。いくつかの実施形態では、アルブミンは、組成物が界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）を含まない、または実質的に含まないように、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）の使用を回避する量で存在する。
いくつかの実施形態では、液体形態の組成物は、約０．１％〜約５０％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）、または約５０％（ｗ／ｖ））のアルブミンを含む。いくつかの実施形態では、液体形態の組成物は、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）のアルブミンを含む。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミン、例えば、アルブミンとマクロライドの重量比は、十分な量のマクロライドが細胞に結合し、または細胞によって輸送されるようなものである。アルブミンとマクロライドの重量比は、様々なアルブミンとマクロライドの組合せについて最適化されなければならないことになるが、一般に、アルブミン、例えば、アルブミンとマクロライド（ｗ／ｗ）の重量比は、約０．０１：１〜約１００：１、約０．０２：１〜約５０：１、約０．０５：１〜約２０：１、約０．１：１〜約２０：１、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１、または約９：１である。いくつかの実施形態では、アルブミンとマクロライドの重量比は、約１８：１以下、約１５：１以下、約１４：１以下、約１３：１以下、約１２：１以下、約１１：１以下、約１０：１以下、約９：１以下、約８：１以下、約７：１以下、約６：１以下、約５：１以下、約４：１以下、および約３：１以下のいずれかである。いくつかの実施形態では、組成物中のアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とマクロライドの重量比は、以下、すなわち、約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、または約１：１のうちのいずれか１つである。
いくつかの実施形態では、アルブミンにより、著しい副作用を伴うことなく、組成物を個体（ヒトなど）に注射することが可能になる。いくつかの実施形態では、アルブミン（ヒト血清アルブミンなど）は、ヒトにマクロライドを投与することの１つまたは複数の副作用を低減するのに有効な量で存在する。用語「マクロライドを投与することの１つまたは複数の副作用を低減すること」は、マクロライドによって引き起こされる１つまたは複数の望ましくない効果、およびマクロライドを送達するのに使用される送達ビヒクル（マクロライドを注射に適したものにする溶媒など）によって引き起こされる副作用の低減、軽減、排除、または回避を指す。このような副作用としては、例えば、骨髄抑制、神経毒性、過敏症、炎症、静脈刺激、静脈炎、痛み、皮膚のかぶれ、末梢ニューロパチー、好中球減少性発熱、アナフィラキシー反応、静脈血栓症、血管外遊走、およびこれらの組合せがある。しかし、これらの副作用は、単に例示的なものであり、マクロライドに関連する他の副作用または副作用の組合せも低減され得る。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、Ｎａｂ−ラパマイシン（Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐ．）を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、Ｎａｂ−ラパマイシンである。Ｎａｂ−ラパマイシンは、注射用生理溶液中に直接分散させることができる、ヒトアルブミンＵＳＰによって安定化されたラパマイシンの配合物である。０．９％の塩化ナトリウム注射剤または５％のデキストロース注射剤などの適当な水媒体中に分散されると、Ｎａｂ−ラパマイシンは、ラパマイシンの安定なコロイド懸濁液を形成する。コロイド懸濁液中のナノ粒子の平均粒径は、約９０ナノメートルである。ＨＳＡは、水中で自由に可溶性であるので、Ｎａｂ−ラパマイシンは、例えば、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌを含めた、薄い（０．１ｍｇ／ｍｌのラパマイシン）〜濃い（２０ｍｇ／ｍｌのラパマイシン）の範囲の広範囲の濃度で再構成することができる。
ナノ粒子組成物を作製する方法は、当技術分野で公知である。例えば、マクロライド（ラパマイシンなど）およびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含有するナノ粒子は、高せん断力の条件下（例えば、超音波処理、高圧均質化など）で調製することができる。これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号、同第６，７４９，８６８号、同第６，５３７，５７９号、および同第７，８２０，７８８号、ならびにまた米国特許公開第２００７／００８２８３８号、同第２００６／０２６３４３４号、ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ０８／１３７１４８号に開示されている。
簡単に言えば、マクロライド（ラパマイシンなど）は、有機溶媒中に溶解され、この溶液をアルブミン溶液に添加することができる。この混合物は、高圧均質化にかけられる。次いで有機溶媒を蒸発によって除去することができる。得られる分散液をさらに凍結乾燥することができる。適当な有機溶媒としては、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩素系溶剤、および当技術分野で公知の他の溶媒がある。例えば、有機溶媒は、塩化メチレン、またはクロロホルム／エタノール（例えば、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、もしくは９：１の比で）とすることができる。
ナノ粒子組成物中の他の成分
本明細書に記載のナノ粒子は、他の作用物質、賦形剤、または安定剤を含む組成物中に存在し得る。例えば、ナノ粒子の負のゼータ電位を増大させることによって安定性を増大させるために、負に帯電した成分の１つまたは複数を添加することができる。このような負に帯電した成分としては、それだけに限らないが、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸（litocholic acid）、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸などからなる胆汁酸の胆汁塩、以下のホスファチジルコリン、すなわち、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリン、およびジパルミトイルホスファチジルコリンを含むレシチン（卵黄）系リン脂質を含めたリン脂質がある。Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（distearyolphosphatidylcholine）（ＤＳＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、および他の関連化合物を含めた他のリン脂質。例えば、硫酸コレステリルナトリウムなどの負に帯電した界面活性剤または乳化剤も、添加剤として適している。
いくつかの実施形態では、組成物は、ヒトへの投与に適している。いくつかの実施形態では、組成物は、獣医関連動物（veterinary context）、家庭内ペット、および農業動物におけるものなどの哺乳動物への投与に適している。ナノ粒子組成物の多種多様な適当な配合物が存在する（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，０９６，３３１号、および同第７，８２０，７８８号を参照）。以下の配合物および方法は、単に例示的なものであり、まったく限定的でない。経口投与に適した配合物は、（ａ）希釈剤、例えば、水、生理食塩水、またはオレンジジュースなどの中に溶解した有効量の化合物などの溶液、（ｂ）それぞれが、固体または顆粒として所定量の活性成分を含有するカプセル、サッシェ、または錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁液、および（ｄ）適当なエマルジョンからなり得る。錠剤形態は、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、香味剤、および薬理学的に相溶性の賦形剤の１つまたは複数を含むことができる。ロゼンジ形態は、香料、通常スクロースとアカシアもしくはトラガカント中に活性成分を含むことができ、ならびに香錠は、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含み、エマルジョン、ゲルなどは、活性成分に加えて、当技術分野で公知である賦形剤を含有する。
適当な担体、賦形剤、ならびに希釈剤の例としては、それだけに限らないが、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、食塩液、シロップ、メチルセルロース、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ならびに鉱油がある。配合物は、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味剤または香味剤をさらに含むことができる。
注射剤などの非経口投与に適した配合物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および配合物を意図されたレシピエントの血液と相溶性にする溶質を含有し得る水性および非水性等張性滅菌注射液、ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および保存剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。配合物は、単位用量または複数回用量のシール容器、例えば、アンプルおよびバイアルなどで提供することができ、使用直前に、注射剤にするために滅菌液体賦形剤、例えば、水を添加することだけを必要とする凍結乾燥（freeze-dried）（凍結乾燥（lyophilized））条件で貯蔵することができる。即席の注射液および懸濁液は、先に記載した種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。注射用配合物が好適である。
いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、約５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５、および約６．５〜約７．０のいずれかのｐＨ範囲を含めた約４．５〜約９．０のｐＨ範囲を有するように配合される。いくつかの実施形態では、組成物のｐＨは、例えば、約６．５以上、約７以上、または約８以上（約８など）のいずれかを含めた、約６以上にされる。組成物は、グリセロールなどの適当な張性調節剤を添加することによって、血液と等張性であるように作製することもできる。
キットおよびデバイス
本発明は、本明細書に記載の方法のいずれかで使用するためのキットおよびデバイスも提供する。
例えば、いくつかの実施形態では、針（展開針など）付きカテーテルであって、針は、マクロライド（ラパマイシンなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を含有する、カテーテルが提供される。いくつかの実施形態では、針（展開針など）付きカテーテルであって、針は、アルブミンで被覆されたマクロライド（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含む組成物を含有する、カテーテルが提供される。いくつかの実施形態では、針（展開針など）付きカテーテルであって、針は、マクロライド（ラパマイシンなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を含有し、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、カテーテルが提供される。いくつかの実施形態では、針（展開針など）付きカテーテルであって、針は、アルブミンで被覆されたマクロライド（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含む組成物を含有し、組成物中のナノ粒子のアベレージ粒径は、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など、例えば、約１００ｎｍ以下）である、カテーテルが提供される。いくつかの実施形態では、針（展開針など）付きカテーテルであって、針は、Ｎａｂ−ラパマイシンを含有する、カテーテルが提供される。いくつかの実施形態では、針は、バルーン内に収められている。いくつかの実施形態では、針の直径は、例えば、約０．２〜約２ｍｍ、約０．５〜約１ｍｍ、約０．６〜約０．９ｍｍ、または約０．９ｍｍを含めた、約０．１〜約３ｍｍである。針の長さは一般に、例えば、約２０〜５０、約５０〜１００、約１００〜２００、約２００〜３００、約３００〜４００、約４００〜５００、約５００〜６００、約６００〜７００、約７００〜８００、約８００〜９００、約１〜２、および約２〜３ミクロンの間を含めた約２０〜３０００ミクロンの間である。いくつかの実施形態では、カテーテルは、１を超える（２、３、４、５、６、７、またはそれ以上など）針を含有する。
マクロライド含有ナノ粒子組成物（または単位剤形および／もしくは製造品）を含む１つまたは複数の容器、ならびにいくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかに従って使用するための指示書をさらに含むキットも提供される。いくつかの実施形態では、キットは、血管の壁を通して血管腔から進めることができる（例えば、壁の外弾性板を越えて針の開口部を適所配置するために）針を有するカテーテル、ならびに針によって注射可能である、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子組成物を含む。いくつかの実施形態では、キットは、シリンジをさらに含む。いくつかの実施形態では、シリンジは、有効量のナノ粒子組成物で満たされている。
キットは、治療に適した個体を選択する説明書をさらに含むことができる。本発明のキットに供給される指示書は一般に、ラベルまたは添付文書（例えば、キット中に含まれる紙シート）上の書面による指示書であるが、機械可読指示書（例えば、磁気または光学保存ディスクで持ち運ばれる指示書）も許容できる。
本発明のキットは、適当な包装内にある。適当な包装としては、それだけに限らないが、バイアル、瓶、広口瓶、フレキシブル包装（例えば、密封Ｍｙｌａｒまたはビニール袋）などがある。キットは、緩衝液などの追加の成分および説明情報を任意選択により提供することができる。したがって本願は、バイアル（密封バイアルなど）、瓶、広口瓶、フレキシブル包装などを含む製造品も提供する。
ナノ粒子組成物の使用に関する指示書は、一般に、投与量、投薬スケジュール、およびナノ粒子組成物の送達についての具体的な指示についての情報を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）、またはサブユニット用量のものとすることができる。キットは、マクロライドおよび医薬組成物の複数の単位用量、ならびに使用するための指示書も含み、薬局、例えば、病院薬局および調剤薬局で貯蔵および使用するのに十分な量で包装することができる。
当業者は、いくつかの実施形態が本発明の適用範囲および趣旨の範囲内で可能であることを認識するであろう。次に、本発明を、以下の非限定例を参照してより詳細に説明する。以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、もちろん、決してその適用範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
（実施例１）
マイクロ注入カテーテルを用いて外膜周囲に注射するための方法
本実施例では、外膜周囲組織へのＮａｂ−ラパマイシンの注射を実証する。Ｎａｂ−ラパマイシン（Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を生理食塩水中に再構成して５ｍｇ／ｍｌにした後、注射した。
Ｎａｂ−ラパマイシンを外膜周囲組織内に注射するために、Ｂｕｌｌｆｒｏｇ（登録商標）マイクロ注入カテーテル（Ｍｅｒｃａｔｏｒ Ｍｅｄｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ ＣＡ）を、バルーンをしぼませ、０．９ｍｍの針をバルーン内に収めた状態で動脈内に導入した（図１Ａ）。バルーンを膨らませたとき、カテーテルの軸に垂直に、外向きに針が突き出し、後退中のバルーンが反力をもたらして針を動脈壁内へとスライドさせた（図１Ｂ）。次いでＮａｂ−ラパマイシンを、針を通して外膜周囲組織内に送達した。
（実施例２）
ブタ大腿動脈バルーン傷害モデルにおけるＮａｂ−ラパマイシンの外膜周囲送達
本実験は、Ｎａｂ−ラパマイシンを外膜周囲に送達することにより、ブタ大腿動脈バルーン血管形成術傷害モデルにおいて管腔狭窄を減少させることができるか否かを判定するために行った。
１６頭の若いオスのヨークシャー種交雑ブタ（平均重量３４．９±２．３ｋｇ）を、２つの試験アームで使用した（図２）。全身麻酔を誘導した後、頸動脈を介して経皮アクセスを得た。動物に静脈内ヘパリン（５０００ユニット）を投与した。この手順の後、毎日のアスピリン８１ｍｇですべてのブタを維持した。屠殺した後、大腿動脈に乳酸リンガー液１リットルを流した。次いで動脈を回収し（薬物動態アーム）、または１０％の緩衝ホルマリンを用いて１０分間、１２０ｍｍＨｇで灌流固定した後、回収した（病理組織学的検査アーム）。
Ｎａｂ−ラパマイシンを外膜周囲注射によって注射した。初期の診断用血管造影図は、標的の大腿動脈の直径が４ｍｍであることを示した（図３Ａ）。マイクロ注入カテーテルを大腿動脈の中央部に適所配置し、バルーンを膨らませた（図３Ｂ）。２０％のヨード造影剤（iodinated contrast）（ＩｓｏＶｕｅ ３７０）とともにＮａｂ−ラパマイシン溶液を外膜周囲に注射すると、血管の外周の被覆率（circumferential coverage）が示された（図３Ｃ〜３Ｅ）。血管造影図を完成させると、はっきりした大腿動脈が露呈した（図３Ｆ）。３２の注射部位で１００％手順が成功した。アベレージ注射時間は、９０秒であった（１ｍｌ／分）。解離、早期もしくは晩期血栓症、出血、または動静脈瘻はまったくなかった。
大腿動脈内でＮａｂ−ラパマイシンを外膜周囲に注射した後の組織形態計測結果を分析した。外膜周囲のＮａｂ−ラパマイシンで処置した大腿動脈は、処置して２８日後に、有意により大きい管腔断面積 ｐ＝０．０１（ＡＮＯＶＡ）（図４Ａ）、および有意により大きい総血管断面積（図４Ｂ）、ｐ＝０．００５（ＡＮＯＶＡ）を有していた。２８日目で、Ｎａｂ−ラパマイシン処置について、管腔狭窄率が減少する傾向があった。外膜周囲のＮａｂ−ラパマイシン（５００μｇ）で処置した大腿動脈では、２８日目で管腔狭窄が４２％低減した（１９．５±３％対１１．４±０．８％、ｐ＝０．０１ ｔ検定）（図４Ｃ）。２８日目のアベレージ中膜線維症スコアは、ビヒクル単独で処置した対照動脈と比較して、Ｎａｂ−ラパマイシンで処置した動脈において有意に低かった（図４Ｄ）、ｐ＜０．０００１（ＡＮＯＶＡ）。
大腿動脈内でＮａｂ−ラパマイシンを外膜周囲に注射した後の薬物動態学的結果を分析した。血液（血清）ラパマイシンレベルは、５００μｇのＮａｂ−ラパマイシンを外膜周囲に１回注射した後、１時間内で上昇したが、１日のうちに下がり、２８日目までに検出可能でなかった（図５Ａ）。大腿動脈および周囲の血管周囲組織では、ラパマイシン濃度は、１時間における血清濃度の１５００倍を超えていた。ラパマイシンは、８日を超えて持続し、２８日目までに検出可能でなかった（図５Ｂ）。
大腿動脈内でＮａｂ−ラパマイシンを外膜周囲に注射した後の病理組織学的検査結果を分析した。ビヒクル（図６Ａおよび６Ｂ）またはＮａｂ−ラパマイシン５００μｇ（図６Ｃおよび６Ｄ）で処置して２８日後の大腿動脈の代表的な切片を図６に示した。Ｎａｂ−ラパマイシン処置では、中膜線維症が有意に低減し、内弾性板傷害も同様の程度であった（挿入図、１００×）。血管をＨ＆Ｅ（図６Ａおよび６Ｃ）ならびにトリクローム（図６Ｂおよび６Ｄ）で染色し、２５×で画像化した。
さらなる組織形態計測分析により、Ｎａｂ−ラパマイシンで処置すると、増殖指数が有意に低減することが示された（図７Ａ）。一方、対照で処置した大腿動脈およびＮａｂ−ラパマイシンで処置した大腿動脈において、２８日目における内皮形成の差異はまったくなかった（図７Ｂ）。
さらなる薬物動態分析により、増殖指数は、５００μｇのＮａｂ−ラパマイシンで処置した、バルーン傷害された動脈において、３〜２８日目の間に有意に下がることが示された、ｐ＝０．００４（ＡＮＯＶＡ）（図８Ａ）。内皮再生は、８日目までに起こった（図８Ｂ）。
さらに、３日目において、外膜周囲のＮａｂ−ラパマイシンで処置した動脈内で外膜の白血球が有意により少なかった（図９Ａ）。２８日目までに、Ｎａｂ−ラパマイシンで処置した動脈の外膜血管は、有意に少なかった（図９Ｂ）。
本明細書に報告した結果は、Ｎａｂ−ラパマイシンを外膜周囲に送達すると、血清ラパマイシンレベルが一過性に増大し、急速に下がることを実証した。処置して１時間後に、血管周囲組織内のラパマイシンレベルは、血液中のラパマイシンレベルの１５００倍を超え、ラパマイシンは、少なくとも８日間、血管周囲組織内で保持された（図５Ｂ）。Ｎａｂ−ラパマイシンで処置した、バルーン傷害された大腿動脈は、ビヒクルで処置した動脈より有意に大きく、ネガティブリモデリングがより少ないことを示唆した。さらに、Ｎａｂ−ラパマイシンを外膜周囲に送達すると、中膜線維症が有意に減少する。
Ｎａｂ−ラパマイシンで処置した動脈は、早期の（３日）外膜の白血球浸潤が有意により少ないことを実証した。Ｎａｂ−ラパマイシンで処置した動脈のＫｉ−６７増殖指数は、２８日目で有意に低かった（図８Ａ）。
対照で処置した大腿動脈およびＮａｂ−ラパマイシンで処置した大腿動脈において、２８日目における内皮形成の差異はまったくなく、バルーン傷害されたＮａｂ−ラパマイシンで処置した血管への内皮再生は、第１週で起こると思われ、８日目までに完了すると思われた（図１０）。Ｎａｂ−ラパマイシンで処置すると、増殖が有意に低下し、中膜線維症スコアが有意に低くなり、ラパマイシンがバルーン傷害された大腿動脈内のリモデリングに影響し得る機構が示唆された。
早期の外膜の白血球浸潤の減少、ならびに後続の２８日目における中膜線維症およびＫｉ−６７増殖指数の低減により、外膜周囲のＮａｂ−ラパマイシンが効果を有し得る機構が示唆される。
理解を明確にする目的で、例示および実施例によって前述の発明をいくらか詳細に説明してきたが、ある特定の軽微な変更および改変が実施されることになることが当業者に明らかである。したがって、この説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。

Claims (41)

  1. 血管におけるネガティブリモデリングを阻害する必要のある個体において血管におけるネガティブリモデリングを阻害する方法であって、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法。
  2. 血管における血管線維症を阻害する必要のある個体において血管における血管線維症を阻害する方法であって、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法。
  3. 前記血管線維症が中膜血管線維症または外膜線維症である、請求項２に記載の方法。
  4. 血管におけるポジティブリモデリングを促進する必要のある個体において血管におけるポジティブリモデリングを促進する方法であって、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法。
  5. 前記血管が動脈である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記動脈が冠動脈または末梢動脈である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記動脈が、腎動脈、脳動脈、肺動脈、および脚の動脈からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 前記血管が静脈である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記ナノ粒子組成物が、前記血管壁内に注射される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記ナノ粒子組成物が、前記血管壁を取り囲む前記組織内に注射される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記ナノ粒子組成物が、前記血管の外膜組織内に注射される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記ナノ粒子組成物が、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で注射される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記ナノ粒子組成物が、約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇの用量で注射される、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ナノ粒子組成物の注射量が、約０．０１ｍｌ〜約５０ｍｌである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記ナノ粒子組成物の前記注射量が、約０．５ｍｌ〜約５ｍｌである、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記ナノ粒子組成物が、針付きカテーテルを通して注射される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記ナノ粒子組成物が、少なくとも年１回注射される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記ナノ粒子組成物が、疾患部位の遠位または近位に注射される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記ナノ粒子組成物が、疾患部位から少なくとも約２ｃｍ離れた場所に注射される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記ナノ粒子組成物が、疾患部位に、または疾患部位に隣接して注射される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記個体が、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、心不整脈、末梢動脈疾患、跛行、または慢性肢虚血のうちのいずれか１つを有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. アルブミンおよびマクロライドを含むナノ粒子を含む組成物を血管に送達する方法であって、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を血管壁または血管壁を取り囲む組織内に注射するステップを含む、方法。
  23. 前記ナノ粒子組成物が、前記血管壁を取り囲む前記組織内に注射される、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記ナノ粒子組成物が、前記血管の外膜組織内に注射される、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記注射が、針付きカテーテルを介するものである、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記マクロライドがラパマイシンである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記組成物中の前記ナノ粒子が、約２００ｎｍ以下のアベレージ直径を有する、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記組成物中の前記ナノ粒子が、約１００ｎｍ以下のアベレージ直径を有する、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記組成物中の前記ナノ粒子が、約７０ｎｍ以上のアベレージ直径を有する、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記ナノ粒子中の前記マクロライドが、アルブミンで被覆されている、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記個体がヒトである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 血管介入手順中に実施される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 血管介入手順後に実施される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記介入手順が、血管形成術、ステント留置術、またはアテローム切除術である、請求項３２または３３に記載の方法。
  35. 針付きカテーテルであって、前記針が、マクロライドおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を含有する、カテーテル。
  36. 前記マクロライドがラパマイシンである、請求項３５に記載のカテーテル。
  37. 前記組成物中の前記ナノ粒子が、約２００ｎｍ以下のアベレージ直径を有する、請求項３５または３６に記載のカテーテル。
  38. 前記組成物中の前記ナノ粒子が、約１００ｎｍ以下のアベレージ直径を有する、請求項３７に記載のカテーテル。
  39. 前記組成物中の前記ナノ粒子が、約７０ｎｍ以上のアベレージ直径を有する、請求項３８に記載のカテーテル。
  40. 前記ナノ粒子が、アルブミンで被覆された前記マクロライドを含む、請求項３５から３９のいずれか一項に記載のカテーテル。
  41. 前記針が展開可能である、請求項３５から４０のいずれか一項に記載のカテーテル。
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