JP2014514110A - 適応的に選択されたカーネルパラメータおよび正則化パラメータを用いた正則化ネットワークベースのグルコース予測子 - Google Patents

Abstract

本発明は、被験者の血糖プロファイルを予測するための方法および装置に関する。予測用の関数空間を指定する予測設定段階と、関数空間において被験者について予測された将来の血糖状態を時間の連続関数として指定する実行段階とを含む多段階アルゴリズムが使用される。

Description

本発明は、過去の生理学的測定および／または治療的処置に基づいて被験者の血糖状態を予測するための方法と、そのような予測を実行できる装置に関する。

特に１型または若年型糖尿病を患う糖尿病患者は、正常血糖の状態で費やす時間を最大限に増やすための処置または挙動を調節できるように、グルコース濃度を頻繁に測定する必要がある。グルコース濃度は因習的に、ランセット、グルコース試験片および専用の計量装置を具備する特殊なグルコースモニタ機器を用いて、手動で測定されている。そのような測定中に、ユーザーは皮膚、典型的には指先を刺して血液の小滴を試験片上に採取する。次いで、試験片を血液グルコースメーターで読み取ると、数秒後、メーターに結果が表示される。指先を刺すことは疼痛を伴う場合があるため、この手順を日中に複数回繰り返すことは極めて望ましくない。更に、ユーザーは測定を遂行するためには３とおりのシステム部分を使用し持ち歩かなければならないため、この形式のグルコースモニタを厄介なものと考える糖尿病患者はかなりの割合を占める。

最近のセンサー技術の進歩により、組織のグルコース濃度を継続的に（またはほぼ継続的に）測定し表示できる装着型の連続グルコースモニタシステム（別称：ＣＧＭシステム）が開発されるに至った。これらのシステムは一般に、経皮的留置の目的に適合された小型センサー搭載の皮膚接着パッチと、センサー挿入アプリケータと、ワイヤレス通信手段と、センサー信号を解釈して結果を表示できるハンドヘルド型リモートレシーバ装置とを具備する。センサーは使用可能期間が５〜７日間で、使用後は破棄される。これらの５〜７日間にわたって（手動で得られた血中グルコース測定値を使用して）センサーの調整を行う必要がある。特定のセンサーのブランドに応じて、調整回数は１日に２〜３回またはそれ以下で済む。

ＣＧＭシステムは将来を見越し、従来の血中グルコースモニタ機器と比較してユーザーの利便性が優れている。その理由の一部には痛く煩わしい指穿刺測定を行う必要性をなくすことが挙げられ、また一部には測定の自動実行によって継続的に処理して危険なグルコース可動域を確実に検出することによって適時にユーザーに通知できることが挙げられる。ただし、現在市場投入されているシステムでは従来の血中グルコース試験との併用しか許可されていないため、原則として手動グルコース試験は大して軽減されない。

更に、グルコースモニタシステムはリアルタイム試験結果を提供できるが、例えば３０分または１時間先などの近い将来におけるグルコース濃度の変動をより確実に予測することが依然として所望されている。

将来のグルコース濃度の評価は、糖尿病管理の成否を左右する重要な作業である。ヒト血糖状態の予測を把握すれば、グルコース可動域を最小化しつつ危険な低血糖事象を回避するうえで計りしれないほど貴重な助けとなるためである。連続的にグルコースをモニタすることによってグルコースの変動を詳細に洞察できる。最近になって、ＣＧＭデータベースのグルコース予測のための方法がいくつかの策定されてきた。例えば、Ｓｐａｒａｃｉｎｏ ｅｔ ａｌ．：“Ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｃａｎ ｂｅ ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ａｈｅａｄ ｉｎ ｔｉｍｅ ｆｒｏｍ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｓｅｎｓｏｒ ｔｉｍｅ−ｓｅｒｉｅｓ”，ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ．ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇ．，５４（５）：９３１−９３７，２００７，Ｒｅｉｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．：“Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｌｅｖｅｌｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉ．ａｎｄ Ｔｅｃｈ．，１（４）：４７８−４８６，２００７，Ｚａｎｄｅｒｉｇｏ ｅｔ ａｌ．：”Ｇｌｕｃｏｓｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ｆｒｏｍ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｄａｔａ：Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｃｕｒａｃｙ ｖｉａ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｅｒｒｏｒ−Ｇｒｉｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉ．ａｎｄ Ｔｅｃｈ．，１（５）：６４５−６５１，２００７，ａｎｄ Ｅｒｅｎ−Ｏｒｕｋｌｕ ｅｔ ａｌ．“Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｕｔｕｒｅ ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｓｕｂｊｅｃｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ ｌｉｎｅａｒ ｍｏｄｅｌｓ”，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１（４）：２４３−２５３，２００９に提示されている。

これらの方法はいずれも時系列の識別方法論に基づくものであり、異なる点は、同定される時系列モデル、例えば、ＭＡＴＬＡＢシステムのＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｔｏｏｌｂｏｘの多項式モデル、自己回帰モデル（ＡＲ）、自己回帰移動平均（ＡＲＭＡ）モデルまたは他のモデルの種類および複雑さのみである。

本質的に、固定された種類のモデルにおいて、各サンプリング時にモデルパラメータを過去のグルコースデータに対して適合させ、続いて、適合モデルを反復的に使用して所定の予測範囲（ｐＨ）に対するグルコース濃度を予測する。

いくつかの態様において時系列モデルは、柔軟性に欠けており、将来のグルコース濃度を予測するうえで実際にはあまり適していないとい思われる。そのようなモデルは、例えば、頻繁かつ一貫したデータ入力を必要とするためである。これには、例えば、グルコース試験の頻繁な実施によるユーザーの多大な関与および／またはサンプル値データを頻繁かつ極めて確実な方法で伝達できる自動グルコースモニタ器具が必要性になる。故に、ユーザーの利便性という観点から、高サンプリングレートのデータも規則的にサンプリングされたデータも必要としないグルコース予測方法を策定することが望ましい。

患者の将来の血中グルコース値を予測するようにプログラムされた患者操縦式器具を具備する糖尿病管理システムを開示している特許文献中のいくつかの刊行物がある。そのようなシステムのいずれにおいても、予測の高信頼性は重要である。国際公開第２００５／０４１１０３号パンフレットにおいて、信頼性の改善は複数の数学的モデルを提供することによって達成されるものであり、各数学的モデルは同じ入力から各々の予測を生成すべく適合されている。この複数の数学的モデルは、種々のアプローチに基づく少なくとも２つのモデルを備えることが望ましい。

現在のところ、ＣＧＭシステムにおける公知および正当化された予測モデルは全て、時系列アプローチまたは線形外挿に基づく。更に、Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ ａｎｄ Ｃｌａｒｋｅ：“Ｐｅｃｕｌｉａｒｉｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｄａｔａ Ｓｔｒｅａｍ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉ．ａｎｄ Ｔｅｃｈ．，２（１）：１５８−１６３，２００８にも言及されているように、ＣＧＭシステムにおいて殆ど全ての予測は現在、グルコース値の線形外挿に基づく。したがって、上記を鑑み、医療装置の観点から、グルコース予測に対する独特のアプローチを策定することが望ましい。

近い将来のグルコース濃度の予測が正当なものであることは、極めて望ましい。これにより、ユーザーは発生する何らかの事象に関して危険な状況が起こり得ることを十分な余裕をもって通知され、正常血糖外で多大な時間が費やされるのを回避する予防的処置を遂行できるためである。この結果、痛みを伴う手動血中グルコース検査測定の必要性を更に低減しまたはおそらくなくすことさえできよう。

Ｓｐａｒａｃｉｎｏ ｅｔ ａｌ．："Ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｃａｎ ｂｅ ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ａｈｅａｄ ｉｎ ｔｉｍｅ ｆｒｏｍ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｓｅｎｓｏｒ ｔｉｍｅ−ｓｅｒｉｅｓ"，ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ．ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇ．，５４（５）：９３１−９３７，２００７ Ｒｅｉｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．："Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｌｅｖｅｌｓ"，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉ．ａｎｄ Ｔｅｃｈ．，１（４）：４７８−４８６，２００７ Ｚａｎｄｅｒｉｇｏ ｅｔ ａｌ．："Ｇｌｕｃｏｓｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ｆｒｏｍ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｄａｔａ：Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｃｕｒａｃｙ ｖｉａ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｅｒｒｏｒ−Ｇｒｉｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ"，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉ．ａｎｄ Ｔｅｃｈ．，１（５）：６４５−６５１，２００７ Ｅｒｅｎ−Ｏｒｕｋｌｕ ｅｔ ａｌ．"Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｕｔｕｒｅ ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｓｕｂｊｅｃｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ ｌｉｎｅａｒ ｍｏｄｅｌｓ"，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１（４）：２４３−２５３，２００９ Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ ａｎｄ Ｃｌａｒｋｅ："Ｐｅｃｕｌｉａｒｉｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｄａｔａ Ｓｔｒｅａｍ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ"，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉ．ａｎｄ Ｔｅｃｈ．，２（１）：１５８−１６３，２００８ Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．："Ｏｎ ｒｅｇｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ｉｎ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｔｈｅｏｒｙ"，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ，２３：５２−７２，２００７

上述した問題および欠陥を鑑み、本発明の目的は、被験者の将来の血糖状態を不規則にサンプリングされたデータに基づいて予測できるグルコース予測子を提供することにある。

本発明の更なる目的は、被験者の将来の血糖状態を低サンプリングレートで得られたデータに基づいて予測できるグルコース予測子を提供することにある。

本発明の別の更なる目的は、時系列または線形外挿に基づくグルコース予測モデルの代替となるグルコース予測モデルを提供することにある。

本発明の開示においては態様および実施形態を記述し、それによって、上掲の目的のうちの１つ以上に言及するかまたは下掲の開示から更には例示的実施形態の記述から明らかとなる目的に言及している。

本発明の第１の態様においては、被験者の血糖状態を予測するためのコンピュータ実行方法が提供されている。この方法は、ｉ）被験者の生理学的条件を示す情報および／または治療的処置に関連する情報を受信する工程と、ｉｉ）ｉ）で受信された情報の少なくとも一部に基づいて予測用の関数空間を指定する工程と、ｉｉｉ）関数空間において予測されたグルコース濃度を時間の連続関数として指定する工程とを備える。工程ｉｉｉ）は、血中グルコースおよび／または組織グルコース濃度を時間の連続相関関係として指定する工程を備え得る。

本文脈において「血糖状態」という用語は、所定の時点における少なくとも指定された血液または組織グルコース濃度を包含するものと解釈すべきである。ただし、「血糖状態」は付加的に、所定の時点におけるグルコース濃度の変化および／または変化の速度に関する情報を提供するグルコース傾向の表示を含むことに注意されたい。

被験者の生理学的状態を示す情報は、少なくとも１つの身体特性、例えば、センサーベースの血液または組織グルコース測定値の過去の測定値に関連する情報を含んでいてよく、代替としてまたは付加的に、心拍数、皮膚温度、皮膚インピーダンス、呼吸などのような他の測定パラメータに関連する情報を含み得る。

治療的処置に関連する情報は、例えば、インスリン、ｇｌｐ−１またはグルカゴンなどのグルコース調整物質の以前の投与に関連がある情報を含み得る。この情報は、投与の時間、投与された物質の特定の種類（例えば、速やかに作用するインスリン）、例えば、国際単位（ＩＵ）、ｍｇもしくはｍｌに換算した投与量および／または特定の投与部位を含み得る。

被験者の血糖状態を予測するための上記の方法は、被験者の生理学的条件を示す情報および／または治療的な処置に関連する情報を受信する工程に加えて、エクササイズのデータおよび／または食物消費に関連する情報を受信する工程を更に含み得る。エクササイズのデータは、例えば、エクササイズの時間、種類および／もしくは持続期間または単に燃焼されたカロリーの推定値を含み得る。食物消費に関連する情報は、例えば、食物の摂取時間および量（例えば消費されたカロリーの推定値）を含み得る。

本アプローチは、学習理論（Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｈｅｏｒｙ）、ならびに逆元の問題（ｉｎｖｅｒｓｅ ｐｒｏｂｌｅｍ）および設定不備の問題（Ｉｌｌｐｏｓｅｄ ｐｒｏｂｌｅｍ）の理論によって示唆される。これらの分野間の境界領域における系統的な数学的研究は、最近開始されたばかりである（例えば、Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．：“Ｏｎ ｒｅｇｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ｉｎ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｔｈｅｏｒｙ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ，２３：５２−７２，２００７を参照）。提示された予測子は数学的に、予測モーメントの前に為された少数のグルコース測定からのグルコース値を外挿する。

本発明の実施形態では、血中グルコース値を前もって（すなわち、予測プロセスで使用された最終実測定時に等しい時点またはそれより後の時点における血中グルコース）を予測し得る。それ故に、本明細書に記載されている血中グルコース予測は、将来の血糖状態、例えば、将来の血中グルコース値を予測し得る。

本明細書に記載されている方法の実施形態によれば、そのような予測子は２台の学習機械から構成される。それら学習機械のうちの１つである教師あり機械またはメイン学習機械は、適切な関数空間を選択する際にトレーニングされ、そこで外挿が為され、そこから適切な外挿関数を選択できる。他の機械である教師あり学習機械は、所定の関数空間から関数を構築する際にトレーニングされる。後者の機械では将来のグルコースプロファイルを提示でき、教師あり機械を介して提示された空間においてデータ駆動型の正則化アルゴリズムを実行することによって構築できる。両方の機械は、適応的に選択されたカーネルパラメータおよび正則化パラメータを用い、正則化ネットワークの形式で構築できる。それ故に、予測プロセスは、２つの段階を含む。第１の段階はメイン学習機械によって実施され、第２の段階は教師あり学習機械によって実施される。第１の段階は予測設定段階とも呼ばれる一方、第２の段階は予測実行段階とも呼ばれる。予測プロセスの予測設定段階中に使用されるメイン学習機械は、トレーニングプロセス中にトレーニングできる。トレーニングプロセスの実施形態は、測定された生理的状態のデータプールを基盤とし、メイン学習機械の仕様に帰結する。一部の実施形態において、トレーニングプロセスの遂行は一度だけに限られ、その結果として得られるメイン学習機械の仕様は、以降の予測プロセスの多重実行中に不変の状態に維持される。他の実施形態においては、例えば、更新されたデータプールに含まれる新規の測定に基づいておよび／または以降の予測プロセスの結果に基づいてトレーニングプロセスを継続することによって、メイン学習機械を継続的に改善できる。トレーニングプロセスは、予測プロセスを実装する予測装置と同等または異なるデータ処理システムを介して実行できる。

本明細書に開示されている予測プロセスの実施形態は、時系列分析に基づく予測モデルと比較していくつかの点で有利である。例えば、本方法の実施形態（適応型の正則化ネットワークなど）は将来のグルコースプロファイルが記載されている関数の形式で予測を生成するのに対して、時系列予測子は将来のグルコース値の有限配列を与える。予測された将来の血糖状態を離散値の集合として指定する代わりに時間の連続関数として指定した方が、予測範囲内でグルコース変動の概要が把握しやすくなる。これにより、とりわけ、より精密な警報／警報機能を、例えば、連続グルコースモニタシステムまたは部分的にオートメーション化した糖尿病管理システムに組み込むことが可能になる。

更に、時系列予測モデルを識別する目的には、サンプリングレートが十分に低い（例えば、サンプリング間隔が１分または３分の）時系列で順序付けられた過去のグルコースデータを必要とするが、測定において必須時間ギャップを有する「断片単位のデータ」を用いて、適応型の正則化ネットワークをトレーニングできる。そのような測定における必須時間ギャップは、実際には珍しいものではない。時にはユーザーがグルコース試験を行うのを忘れることもあるためである。更に、連続グルコース測定システムなどの自動測定システムの一時的な故障が発生する可能性もある。断片単位のデータしか必要なければ、低サンプリングおよび／または不規則なサンプリングによって予測モデルが破壊されずに済む。

そのうえ、グルコース濃度に影響する新たな因子を考慮しなければならない場合は、適応型の正則化ネットワークの設計を、特殊事象の後、例えば、朝食後に予測を行う目的に対応するように容易に調整することも可能である。そのような場合、新規の正則化ネットワークをメイン学習機械でのみ追加し、このネットワークを他のネットワークとは独立にトレーニングできる。時系列予測モデルにおいて新たな因子の移入は、入力次元の増分によって、モデルの形式を完全に変えることを意味する。

本明細書に記載されている方法のトレーニングプロセスの実施形態は、具体的には（例えば、発見学習的に）入力データセグメント（グルコース測定値およびおそらく他の入力データ型）を選択する工程を備えていてもよい。これらの入力データセグメントはばらつきが十分であり、それ故に、予測子が学習しエミュレートするうえで望ましい動態力学を有する。重要なベースクラスを表す入力データを確実に包含するための、平均絶対偏差（ＭＡＤ）またはクォータシステムなどの他のばらつき測定値を、代わりに使用してもよい。それ故に、一部の実施形態において、所定の閾値よりも大きい所定のばらつき測定値を有する入力データセグメントを選択する工程を備える。

更に、一部の実施形態において本方法は、不規則にサンプリングされた入力データを扱うための入力データセグメントを圧縮する工程を備える。この圧縮工程は、各データセグメントに対して線形適合を遂行し、それにより、線形回帰を遂行し、データ点と最良適合線との間の残留を最小化する工程を含む。その後、データを、線分、傾きおよび切片を指定する２つの係数に圧縮してもよい。別法として、データセグメントを平均偏差および標準偏差などの統計的パラメータに圧縮してもよいし、または非線形曲線適合を行う工程を介してもよい。本記述の目的上、圧縮済み入力セグメントを定義するパラメータ、例えば、線形適合のパラメータまたは統計パラメータをまた、各々の入力データセグメントをラベル付けするラベルとも呼ぶ。

その後、問題ドメイン、例えば、予測されたグルコース値と測定されたグルコース値との間の一定量の偏差に関して、予測子の適正な挙動を記述するエラー関数またはコスト関数を定義することができる。中間的な正常血糖範囲よりも低血糖事象および高血糖事象の方が予測子にとって重要性が高いことを実感しているのであれば、低血糖および高血糖の予測が不正確な場合に極めて重度のエラーを割り当てる一方、中間範囲の予測が不正確な場合にスライド式エラースケールを使用してペナルティを課すことの可能な、断片単位の非線形コスト関数を設計してもよい。別法として、低血糖領域が不正確な場合に高血糖領域が不正確な場合よりも大きいペナルティを課す非対称ペナルティ曲線または臨床医の入力が関与する手動プロセスを選択してもよい。

カーネルヒルベルト空間にわたって最小化されるチホノフ型汎関数と関連して、定義済みエラー関数を表すこともできる。この汎関数は、準平衡原理を使用してまたは代わりに交差検証または平衡原理などの他の方法を使用して、適応的に調整され得るチホノフ正則化パラメータに依存する。例えば、正則化が一切適用されていない場合（すなわち、正則化パラメータがゼロに等しいときは）、解はカーネルの逆元（ｉｎｖｅｒｓｅ）に依存する。このカーネルが悪条件（ｉｌｌ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ）または非可逆（ｎｏｎ−ｉｎｖｅｒｔｉｂｌｅ）になる場合が多い理由の一部には、入力データにおける依存が挙げられる。これを解決する１つの方法は、カーネル行列の固有値をゼロから離れた向きへシフトすることであり、小シフトを追加することによって遂行される。シフトが小さすぎる場合、いくつか理由からカーネルが殆ど悪条件になり、解は見つからないであろう。他方、シフトが大きすぎす場合、解が容認できない量で変更されるため、注入エラーの発生につながる。準平衡原理（予測子についての何らかの演繹的な知識を必要としない）に従い、受け入れ難いほど小さい正則化パラメータ値から始めることによって、正則化パラメータの近似の最適な大きさを定量でき、その後、この値を、例えば、指数因子を介して、幾何学配列において或る範囲にわたって徐々に増分する。解の精度を高めるには、全ての予測子の評価を正則化パラメータの値と一対単位で比較する必要があるが、連続的な解どうしの間の一対比較のみを関与させることで準平衡原理によってコンピュータコストが低減される。

一部の実施形態において、予測子はカーネルおよび初期正則化パラメータの関数である。カーネルは、１つ以上のカーネルパラメータを介してパラメータ化できる。準平衡原理およびカーネル特効の係数を使用して所定のカーネルパラメータのセットについてカーネルを計算し、予測子関数を決定できる。これらの係数全体に対する加重および所望される将来の時間全体に対するカーネルに基づいて、その特定のカーネルパラメータのセットに対して予測されたグルコース値が得られる。

続いて、トレーニングプロセスの実施形態を通して、予測されたグルコース値を実際値と突き合わせて比較し、エラーを割り当てることができる。これにより、例えば、低血糖および高血糖の予測が外れるリスクを最小限に抑えるという方法で、トレーニングデータセグメントのデータプールからの所定の入力データセグメントに対する最良のカーネルパラメータおよび正則化パラメータセットを見出すことができる。これを行うには、直接の検索を用いてもよいし、または別法として、例えば、Ｎｅａｌｄｅｒ−Ｍｅａｄおよび接合勾配法のような最適化法を用いてもよい。

次いで、トレーニングプロセスの実施形態を通して、圧縮済みデータセグメントどうしの間のトレーニング済み非線形関係を入力として構築し、最良のカーネルパラメータ値および正則化パラメータ値を出力として構築できる。一部の実施形態においては、データ駆動型の正則化アルゴリズムによって、例えば、カーネルヒルベルト空間全体で最小化されるチホノフ型汎関数に関して表されるエラー関数を最小化することによって、トレーニング済み非線形関係が構築される。非線形マッピングは、各々がカーネルパラメータセットにより定義されたカーネルセットによって定義できるほか、圧縮済みトレーニングデータセグメントのセットによっても定義できる。エラー関数は、圧縮済みテストデータセグメントセットに対して決定された最良のカーネルパラメータと、圧縮済みテストデータセグメントセットからの非線形関係によって生成されるカーネルパラメータと、の間の偏差を（適した距離測定を使用して）示し得る。それにより、データプールからのテストデータセグメントを入力として使用して、指示エラー関数を最小化するための、メイン学習機械のカーネルパラメータを見つける。別法として、ニューラルネットワークまたはサポートベクトル機械を使用して、入力データセグメントとトレーニングカーネルパラメータとの間の関係を汎化できる非線形機械を構築してもよい。メイン学習機械においてカーネルを決定する係数の選択は重大ではなく、必ずしも一意でなくてもよい。これらのカーネルベースの予測には、特に、非一意に対する感応性の低減を目指す特殊な正則化パラメータを有する正則化が使用され得るためである。

予測プロセスの実施形態の予測設定段階の間、メイン学習機械において構築された圧縮済みデータセグメントと所望のパラメータとの間のトレーニング済み非線形関係を使用して、予測プロセスの予測実行段階において用いられる最終的なカーネル用のカーネルパラメータおよび正則化パラメータが決定される。これらのパラメータはデータ特有のものであるが、患者特有のトレーニングは不要である（すなわち、上記に記載されている予測設定段階では、個々のユーザーとは独立して使用可能な予測用の関数空間を指定する）。パーソナルセンサー（例えば、ＣＧＭセンサー、ＢＧセンサー、心拍センサーなど）、薬物送達装置および／またはユーザーが提供した食事情報からの入力データは、特定のユーザー用に受信されるようになり、例えば、各データセグメントに対する線形適合を使用して圧縮される。圧縮済みデータは、メイン学習機械においてトレーニングプロセスの間に構築された上記の非線形関係を通して実行され、最終的な予測子カーネル用のパラメータを生成する。その後に、それを基礎として予測子自体が構築され、予測されたグルコース値を時間の連続関数として計算することが可能になる。

高精度なグルコース予測によって、担当者または好適なオートメーション化／半自動制御システムのどちらかを介して、最大１時間前までにタイムリーな予防または修正処置が可能になり、それにより、その人が正常血糖の状態で費やす時間の占める割合が確実に増大し、最終的に安全性の向上、糖尿病の慢性合併症の発現遅延および健康管理コストの低減につながる。

本発明は、上掲および下掲の方法、ならびに更なる方法、装置および／もしくは製品手段を包含する様々な態様に関するものであり、それぞれの態様は最初に言及された態様に関連して記載されている１つ以上の恩恵および利益をもたらし、それぞれが最初に言及された態様に関連して記載されかつ／または添付の請求の範囲において開示された実施形態に対応している実施形態を１つ以上有する。

本発明の第２の態様においては、被験者の生理学的状態を示す情報を受信すべく適合された入力手段と、入力手段を介して受信された少なくとも情報に基づいて被験者の血糖状態を予測すべく適合された処理手段と、予測された血糖状態に関連する情報の伝達に適合した出力手段を具備するグルコース予測装置が提供されている。処理手段には、予測用の関数空間を指定する予測設定段階と、予測された血糖状態（例えば、時間の連続関数としての関数空間における被験者に関して予測された将来の血中グルコース値および／または組織グルコース値）を指定する予測実行段階とを備える多段階アルゴリズムを使用し得る。

予測設定段階では、入力データセグメントの圧縮、ならびにカーネルパラメータおよび初期正則化パラメータの決定によって、予測用の関数空間を指定できる。入力データセグメントは、１つ以上のグルコースセンサーおよび／または心拍、呼吸および皮膚温度などの身体パラメータを測定する他のパーソナル生理学的センサーから選択できる。被験者の治療的処置、例えば、送達済みまたは送達予定の特定のインスリンタイプの時間および量、エネルギー摂取量および／またはエクササイズルーチンに関連する入力データもまた、包含され得る。各入力データセグメントは、各々の時間点と関連した複数の入力データレコードと、１つ以上の測定値および／または入力を示す各入力データレコードとを含み得る。その後、圧縮済みデータセグメントは、予測子を構築するための予測実行段階において用いられるカーネルパラメータおよび初期正則化パラメータを提示する基盤を形成し得る。概して、処理手段は、本明細書に記載されている血糖状態予測方法に従った手順に関連する様々なアルゴリズムを実行できる。

選択された各入力データセグメントは、何らかのラベル、例えば、いくつかの変数セットからの要素と関連し得る。例えば、データセグメントが、連続する時間モーメントで為される一連のグルコース測定の形で与えられる場合、二次元ベクトルの空間をラベルのセットとして選択できる。ラベリングは、各入力データセグメントに、これらのデータに関連する最良線形適合の２つの係数を割り当てることによって遂行できる。この用途の文脈において関連するラベリングのもう１つの例は、選択された入力データセグメントが、インスリン注射または食事時間頃の連続的な時間モーメントにおいて為される一連のグルコース測定の形式で与えられている場合の事例に関連する。この事例は「予測子の拡張」の節において考慮に入れられる。その後、そのようなデータセグメント用のラベルを三次元ベクトルとして与えることができる。ここで、最初の２つの成分は、例えば、グルコース測定に関連する最良線形適合の係数であり、第３の成分はインスリン注入量または食事摂取量である。

入力手段は、１つ以上の手動で操作可能なキー、ターンダイヤル、プッシュパッド、タッチスクリーンおよび／またはこれらに類するものを含み得る。代替としてまたは付加的に、入力手段は入力データ受信用レシーバ、例えば、ワイヤレスを含み得る。ワイヤレス通信は、専用ネットワークにおいて、例えば、グルコース予測装置自体または１つ以上の他の器具の要求ごとに自動化してもよいし、またはユーザーが手動で開始してもよい。入力手段は、生理学的測定装置に更に物理的に組み込んで、それにより入力データを装置センサーから直接に受信できる。

出力手段は、グラフィックディスプレイ、英数字ディスプレイおよび／またはスピーカを具備しており、処理手段を介して為される予測に関連する１つ以上の断片の情報を提示すべく適合され得る。具体的には、出力手段は、時間の連続関数としておよび／または特定の時間的境界内の離散値もしくは間隔として、処理手段を介して指定された予測された血糖状態を提示すべく適合できる。代替としてまたは付加的に、出力手段は、処理された情報の一部または全部を、更なる装置、例えば、ディスプレイまたはスピーカ搭載の装置に通信できるワイヤレスなどの送信機を含み得る。

一実施形態において、グルコース予測装置は、他の装置とは独立して機能する別個の装置である。グルコース予測装置は、１つ以上の外部装置から関連するデータ、ならびにユーザーによる（例えば、脂肪および炭水化物摂取量に関する）手動入力を受信する、携帯型、好ましくはハンドヘルド型ユニットであり、特定の予測範囲、例えば、２０分、３０分または１時間にわたる少なくとも予測された将来のグルコースプロファイルを示す１つ以上の数値およびグラフの形で処理された出力を提供する。

別の実施形態において、グルコース予測装置は、注射装置、注入装置または吸入装置などの薬物送達装置に組み込まれる。グルコース予測装置は１つ以上のグルコースセンサーからデータを受信し、そのデータを、薬物送達装置でログ記録された関連する使用データと共に使用して、被験者の将来の血糖状態を予測する。このデータは、自選の予測範囲（例えば、０から１までの間）について少なくともグルコースプロファイルとして、関連するディスプレイ上に表示できる。関連するディスプレイは薬物送達装置または別のディスプレイ装置上に表示できる。後者の例では、薬物送達装置からの処理済みデータを別個のディスプレイ装置にワイヤレスで送信できる。別法として、データ伝送中に薬物送達装置および別個のディスプレイ装置をワイヤで接続する。

更に別の実施形態においては、グルコース予測装置を、例えば、薬物送達装置、遠隔モニタ、携帯電話またはＰＤＡ用のリモートコントローラなどの専用通信装置に組み込む。注入ポンプ用のリモートコントローラでは、例えば、グルコース予測装置はポンプから使用データをワイヤレスで、ＣＧＭから組織グルコースデータをワイヤレスでおよび手動のユーザー入力からの血中グルコースデータを受信する。これらのデータに基づいて将来の血糖状態が予測され、予測範囲について少なくともグルコースプロファイルをビルトイン画面に表示できる。

更なる実施形態において、グルコース予測装置は、例えば、連続グルコースモニタまたは血液グルコースメーターなどのグルコース測定装置に組み込まれている。グルコース予測装置は、グルコース測定装置によって確立されたデータを使用して、被験者の将来の血糖状態を予測する。結果は、リモートに位置する連続グルコースモニタ用の画面または血液グルコースメーターディスプレイに表示できる。

本発明の第３の態様において、グルコース予測装置、体液パラメータ感知機器、薬物投与装置および／または身体特性測定装置を具備するシステムを提供する。各システム部分は、データ送達用の手段、例えば、ワイヤレストランシーバを具備してもよく、グルコース予測子は、特定のシステム部分の使用に関連して実行された測定に関連する他の各システム部分からの情報を受信して処理すべく適合され得る。グルコース予測装置は、他のシステム部分から受信された情報の一部または全部に基づいて実行される予測用の関数空間を指定し、かつ指定された関数空間において被験者の予測された血糖状態を、例えば、予測された将来のグルコース値を時間の連続関数として指定すべく適合されたプロセッサを具備してもよい。

体液パラメータ感知機器は、連続してもしくはほぼ連続的に組織グルコースレベルを測定すべく適合された連続グルコースモニタおよび／または血中グルコースまたは間質液グルコースレベルを手動で間欠測定するのに使用されるように適合された血液もしくは間質液グルコースメーターを具備し得る。

薬物投与装置は、インスリンペンなどの薬物注射装置、インスリンポンプなどの薬物点滴装置または身体に薬物を投与するための別の種類の装置を具備し得る。薬物投与装置は、例えば、装置の使用に関するデータを保管、処理または送信するための電子機器を更に具備し得る。

身体特性測定装置は、心拍、皮膚温度、皮膚インピーダンス、呼吸、またはレベルもしくは変化がグルコース可動域に関連する実際に任意の身体特性などの生理学的パラメータをモニタできる装置を具備し得る。

グルコース予測装置は、上記の装置のいずれかにまたは別個のユニット（例えば、この種の装置用のリモートコントローラまたはリモートモニタ）に組み込むことができる。別法として、グルコース予測装置はスタンドアロン装置として提供されている。

上記したように、連続グルコースモニタリングシステムはまた、センサーシグナルを提供すべく適合されたセンサーを一般に具備するＣＧＭシステム（例えば、経皮的電流読み取り装置およびセンサーシグナルを解釈し結果を提示できる受信装置）として知られている。周知のように、センサーシグナルに基づいてグルコース濃度の正確な推定値を提供する装置およびプロセスを提供することが望ましい。

したがって、更に別の態様において、本明細書に開示されている正則化スキームを使用して、センサーシグナルから、例えば、皮下電流読み取りからグルコース濃度を定量する。センサーシグナルは、血液グルコースメーターまたは連続グルコースモニタなどのグルコースメーターから取得できる。推定グルコース濃度は、推定血中グルコース濃度または推定組織グルコース濃度であり得る。グルコース濃度を定量するための方法の実施形態は、
−被験者の皮下電流読み取りなどのセンサーシグナルを受信する工程と、
−受信されたセンサー信号からグルコース濃度を推定する工程であって、所定の関数空間において推定グルコース濃度予測子関数をセンサー信号値の連続関数として決定する工程を備える推定工程と、
を備える。

一部の実施形態において連続関数は、カーネル、正則化パラメータおよびトレーニングデータセットから決定され、トレーニングデータセットはセンサー信号値および基準グルコース濃度を含み、カーネルは、エラー汎関数を少なくとも近似的に最小化するカーネルのセットから決定される。

センサー信号値の連続関数は、カーネルヒルベルト空間における正則化学習アルゴリズムによって構築され得る。

予測用の関数空間は、トレーニングデータセットを含む所定のデータプールから取得された情報に基づいて決定され得る。特に、エラー汎関数は、トレーニングデータセットからの推定グルコース濃度および基準グルコース濃度の偏差を示し得る。この目的のために、トレーニングデータセットを２つのサブセットに分割することが可能であり、カーネルを決定する工程は、
ａ）カーネルをカーネルセットから選択する工程と、
ｂ）推定グルコース濃度予測子関数を計算する工程であって、予測子関数として選択されたカーネルからの正則化パラメータが、トレーニングデータセットの第１のサブセットから推定グルコース濃度および基準グルコース濃度の正則化偏差を示す正則化関数を最小化する計算工程と、
ｃ）トレーニングデータセットの第２のサブセットから計算された予測子関数および基準グルコース濃度によって予測された推定グルコース濃度の正則化偏差を示す正則化汎関数およびパフォーマンス汎関数の加重和として、エラー汎関数を計算する工程と、
ｄ）少なくとも近似的にエラー汎関数を最小化するカーネルを決定する最小化手順における工程ａ）〜ｃ）を繰り返す工程とを備える。

グルコース濃度を決定するための上記方法の実施態様は、センサー信号を受信するための入力手段と、本明細書に記載されているグルコース濃度を決定するための方法の実施形態の工程を遂行すべく適合された処理手段と、決定されたグルコース濃度を出力するための出力手段とを具備する連続グルコース測定装置などの処理装置で実行できる。

本明細書において或る態様または或る実施形態（例えば、「態様」、「第１の態様」、「一実施形態」、「例示的実施形態」もしくはこれらに類するもの）とは、各々の態様または実施形態に関連して記載された特定の機能、構造または特性が、本発明のその一態様または一実施形態に包含されるが、本発明の態様または実施形態の必ずしも全てに包含されるわけではないことを示す。ただし、本明細書において明示的に述べられているかまたは文脈によって明確に否定されていない限り、本発明に関連して記載された機能、構造および／または特性の任意の組み合わせが本発明によって包含されることを強調する。

本明細書では、エラー関数またはコスト関数の最小化に言及している。周知のように、そのような最小化は、当該技術分野においてそのようなものとして知られている数値最適化方法を用いて遂行してもよい。エラー関数またはコスト関数のそのような数値最小化によって、通常は当該の数最適化プロセスの好適な完了基準により定義されたほぼ最小化される結果になるのが一般的であることが、更に認識されるであろう。それ故に、「最小化する（ｍｉｎｉｍｉｓｉｎｇ）」および「最小化（ｍｉｎｉｍｉｓａｔｉｏｎ）」という用語は、そのような数値最小化方法を介して遂行される近似の最小化を包含するように意図される。

以下、図面を参照しながら本発明について更に説明する。

被験者の血中グルコース濃度の以降の測定値の例を示す。これらの測定値は、本発明の実施形態に従い、予測トレースと解釈されるグラフおよび予測子をトレーニングする目的に使用される。 被験者の血中グルコース濃度の以降の測定値の例を示す。これらの測定値は、本発明の実施形態に従い、予測トレースと解釈されるグラフおよび予測子をトレーニングする目的に使用される。 適応的に選択されたカーネルおよび正則化パラメータを用い、正則化ネットワークに基づき、本発明の実施形態に従って、具体的に実現された予測アルゴリズムの概略図を示す。 例示的実施形態において、カーネルの適応的選択のためにパラメータを指定する関数の１つのグラフを示す。 ａおよびｂは、それぞれのレートエラーグリッドに３０分間の予測範囲で為された予測に関する評価を例示するポイントエラーグリッドを示す。 予測範囲を３０分とした場合の、特定の患者ＩＤに対応する適応型予測子のＣＧ−ＥＧＡの結果を示した表である。 特定のＣＧＭシステムのＣＧ−ＥＧＡの結果を示した表である。 予測範囲を３０分とした場合の、患者１１人のＣＧ−ＥＧＡの結果を示した表である。 ＣｌａｒｋｅのＥＧＡに関して、本発明の実施形態による予測子とＣＧＭセンサーとの間のパフォーマンス比較を示した表である。 予測範囲を３０分とした場合の、本発明の実施形態による予測子と時系列分析に基づく予測子ＣＧＭセンサーとの間の、ＣｌａｒｋｅのＥＧＡに関するパフォーマンス比較を示した表である。 予測範囲を１時間とした場合の、本発明の実施形態による予測子と時系列分析に基づく予測子ＣＧＭセンサーとの間の、ＣｌａｒｋｅのＥＧＡに関するパフォーマンス比較を示した表である。 予測範囲を０分とした場合の、患者６人のＰＲＥＤ−ＥＧＡの結果を示した表である。 予測範囲を１０分とした場合の、患者６人のＰＲＥＤ−ＥＧＡの結果を示した表である。 予測範囲を２０分とした場合の、患者６人のＰＲＥＤ−ＥＧＡの結果を示した表である。 Ｓｅｖｅｎ（登録商標）Ｐｌｕｓ ＣＧＭを予測子として表示したときの、患者６人のＰＲＥＤ−ＥＧＡの結果を示した表である。 本発明の実施形態による予測子に組み込まれた特殊事象トレーニングの効果を示したグラフである。 本発明の実施形態による予測子に組み込まれた特殊事象トレーニングの効果を示したグラフである。 本発明の実施形態による予測子に組み込まれた特殊事象トレーニングの効果を示したグラフである。 本発明の実施形態による予測子に組み込まれた特殊事象トレーニングの効果を示したグラフである。 考慮された特殊事象予測に関するＣＧ−ＥＧＡ結果を示す。 ＣＧ−ＥＧＡを用いた本発明の実施形態による特殊事象トレーニング予測子のパフォーマンスを提示する。 ＣＧ−ＥＧＡを用いたブラインド予測子のパフォーマンスを提示する。 ＣｌａｒｋｅのＥＧＡに関して、本発明の実施形態による特殊事象トレーニング予測子とブラインド予測子との間のパフォーマンス比較結果を提示する。 本発明の例示的実施形態による方法の工程を描いたフローダイアグラムである。 本発明の例示的実施形態によるグルコース予測装置の概略図を示す。 例示的データ入力デバイスとワイヤレス通信する、本発明の実施形態によるグルコース予測装置を示す。 例示的関数を予測するときの、先行技術の方法の予測パフォーマンスを示す。 図２４と同じ例示的関数に適用したときの、本明細書に記載されている予測方法の例の予測パフォーマンスを示す。 Ａｂｂｏｔｔ Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｎａｖｉｇａｔｏｒの内部読み取り値から求められた血中グルコース推定値の典型的なＣｌａｒｋｅエラーグリッドを示す。 本明細書において開示された正則化血中グルコース推定子の例の代表的なＣｌａｒｋｅエラーグリッドを示す。

図中で、似た構造どうしは、主に参照番号で識別される。示されている図は概略図であり、その理由から、別々の構造の構成およびそれらの相対的な寸法は、例証目的にのみ供するように意図されていることに注意されたい。

例示的な実施態様の説明
本記述の目的上、特定の被験者に関して、時間モーメント
，ｉ＝１，２，…，ｍにおける被験者の血中グルコース濃度ｙ_ｉのｍ以後の測定値が与えられることが最初に想定される。以下において、予測子構築プロセスの実施形態を詳述する。ここで、予測子によってこれらの過去の測定値
が使用され、
から
までの時間間隔における被験者の将来の血中グルコース濃度を予測する。式中のＰＨは予測範囲である。
［
］が成立する間、予測は時間の連続関数ｙ＝ｙ（ｔ）の形式で為される。

データプール
そのような予測子を構築するには、同じ被験者または別の被験者に関して前もって実施された血中グルコース（ＢＧ）測定の記録から構成されているデータプールを使用する。例えば、ＢＧ濃度
の臨床記録は、臨床試験第μ日中の時間モーメント
にてサンプリングされたものであってもよいし、また、被験者が収集したＣＧＭ測定であってもよい。代替として、データプールは、複数の被験者に関して前もって実施された血中グルコース（ＢＧ）測定の記録を含み得る。概して、本記述の目的上、データプールはＱデータセグメント｛（
）｝，μ＝１，…，Ｑを具備するものと想定される。

一部の実施形態において、データプールに或る要件が課され得る。データプール｛（
）｝に対して考えられる要件は次のとおりである。
・ 各セグメント
（
），ｊ＝ｐ，ｐ＋１，…，Ｐは、時間間隔［
］は予測子が作動することが予期される時間間隔［
］よりも長くなるように、すなわち、予測のデータ｛ｙ_ｉ｝が期間［
］中に収集され、時間［
］にわたって予測が為されるように「十分長く」なければならず、かつ
・ データプール｛（
）｝に高血糖事象および低血糖事象が含まれ、必須量のデータ（
）が存在し、
＞１８０ｍｇ／ｄｌかつ
＜７０ｍｇ／ｄｌとなることが予期される。

データプールからトレーニングセットへ
情報断片をデータプールから選択することによってトレーニングセットを形成する。その選択手順は次のとおりである。
１）任意のｐ＝１，２，…，が成立する間、データプールからの断片
を考慮する。そのような断片にはそれぞれ同数の測定値が含まれ、すなわち、（ｍ＋ｌ）であり、間隔の長さ［
］が
より短いことを前提とする。記述を簡素化するために、
であることを想定する。
２）
が成立する間、線形（多項式）適合
を検索する。ここで、値
は
のばらつきを継承し、時間間隔［
］においてＢＧ値の濃度が
に反映される。故に、
に
の主要機能が捕捉される。別法として、他の機能抽出方法、例えば、線形適合以外の多項式適合（例えば、高次多項式による適合）を実行してもよい。
３）この文脈において、断片
は、ＢＧ値
に重要な変更がない限り、情報伝達的ではないと云える。換言すれば、被験者は安定な状況にある。このシナリオは、値
に捕捉される。それ故に、
について閾値θを固定して、
が情報伝達的であるかどうか、また閾値が被験者に依存し得るかどうかを決定できる。より正確には、断片
が情報伝達的であると云えるのは、線形適合内の対応する係数
が不等式｜
｜≧θを満たす場合である。１１人の被験者による本実験において、その中の８人について閾値をθ＝０．０１９として固定し、他の４人の被験者にθ＝０．０１７を使用した。
４）
が情報伝達的になるように、データプールから形式
の全ての断片を取得する。

これで、新規のデータプールに断片
および情報伝達的部分
のみが格納されるようになった。低血糖事象および高血糖事象に対応するそのような２つの断片の例は、図１ａおよび図１ｂにそれぞれ示される。これらの断片は、特定の被験者（患者ＩＤ：被験者４）から取得されたＣＧＭ測定の記録から構成されるデータプールから選択された。情報伝達的部分からの点は、円形（ｏ）でマークされる。図中のＢＧ濃度は、より範囲の狭い値を扱うためにｍｍｏｌ／ｌで与えられる。これらの例において
分および各データセグメントを１１０分の時間間隔内で収集した。情報伝達的部分を含む合計４９のデータ断片を、考慮の対象となった被験者のデータプールから選択された。このプールは、病院条件で２日間に収集されたＣＧＭ測定から構成されている。選択されたデータ断片は、時間間隔内でサンプリングされ、相互に交差し得る。選択された断片によって、新規のデータプール
が形成される。

周知のように、情報伝達的データセグメントを選択するための他の選択基準を使用できる。

予測の学習アルゴリズム
与えられたｍ以後の測定
に関して、統計的学習理論および正則化ネットワークに基づいて予測子を構築する。そのような予測子はカーネルＫおよび正則化パラメータ
に依存し、演繹的には固定されない。

予測子
を、与えられた
用に構築するためには、カーネルＫにより生成されたカーネルヒルベルト空間
全体にわたって次のチホノフ型汎関数

を最小化する。予測子
＝
は、形式
で明示的に与えることができる。
式中、Ｃ＝（ｃ_ｉ）＝（ｍ
Ｉ＋
）^−１Ｙ，Ｙ＝（
），
＝（Ｋ（
））であり、Ｉはサイズｍの単位行列である。この方法は、チホノフ正則化方法の特殊な例である。また、反復チホノフ正則化を使用して、標準チホノフ正則化より高度な資格を有する。そのような場合、
は方程式（１）と同じ形式を有するが、Ｃ＝（ｃ_ｉ）＝（ｍ^２
Ｉ＋
）^−１
Ｙである。

十分なパフォーマンスを達成するには、正則化パラメータ
を正しく微調整しなければならない。これは、準平衡原理の手段によって適応的に実施できる（Ｄｅ Ｖｉｔｏ ｅｔ ａｌ．：“Ａｄａｐｔｉｖｅ ｋｅｒｎｅｌ ｍｅｔｈｏｄｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｂａｌａｎｃｉｎｇ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ”，Ｆｏｕｎｄ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍａｔｈ．Ｖ．１０，ｐｐ．４４５−４７９，２０１０に記載されている）。これにより、セット｛
＝
＝
ｑ^ｉ，ｉ＝０，１，…，Ｍ，ｑ＞１｝から
が選択される。

準平衡原理を使用して、任意の
かつ
＝
ｑ^ｉ，ｉ＝０，１，…，Ｍ，ｑ＞１が成立する間、｛
｝に予測子（１）を構築させる。正則化パラメータの選択は

によって与えられ、式中、

が成立する間、
、
、
、
、
、
、
かつ
となる。

準平衡原理は、サンプルサイズｍが小さい場合に使用でき、予測子についての演繹的知識を一切必要としない帰納的な規則であることに注意されたい。

上記から、与えられた
について、カーネルＫおよび初期パラメータ
を指定する場合、学習アルゴリズムは予測子
を構築する。時間間隔
［
］
におけるＢＧの値ｙが予測される。

本予測アルゴリズムにおいては、３−パラメータセット
｝からカーネルが選択される。周知のように、他の実施形態において他のカーネルの形態を選択してもよい。

教師ありまたはメイン学習機械を構築し、与えられた任意の
についてカーネル、Ｋおよび開始パラメータ
を提示する。そのようなメイン学習機械を構築するには、断片および情報伝達的部分のみが含まれる新規データプールをトレーニングセットに変換する。

トレーニングセットの構築
メイン学習機械用のトレーニングセットは入力および出力ベクトルのペアから構成されている。
・ 入力ベクトルはＢＧ値
に関する情報を任意の時間間隔［
］にわたって格納する。
・ 出力ベクトルは、カーネルパラメータ
およびパラメータ
から構成され、これらのパラメータは
に関連付けられており、それにより、
および
を用いた式（１）を介して、このデータに対して与えられた
が、
において
を正確に近似する。
が準平衡原理を介してカーネルパラメータ
および情報伝達的部分
によって決定されることに注意されたい。

そのようなトレーニングセットを構築するため、データプールからの各

について以下の数量を考慮する。
式中、
であり、
，
かつ
が成立する間、
は例えば
から始まる準平衡原理に従って選択された（１）により定義される。更に、ここで
のときは
_Ａ=Ａであり、
のときは
_Ａ＝
であり、
のときは、
_Ａ＝
であり、
のときは
_Ａ＝Ａであり、それ以外のときは
，
であり、
Ａは固定の大きい正の数である。本実験においてはＡ＝４０（ｍｇ／ｄｌ）とする。新規の測定

_Ａについての基本観念は、危険な事象（低血糖／高血糖）の予測において遅延または失敗がある場合、重度のペナルティを課す。

数量（２）を使用して、各データ断片
を新規データプールからパラメータセット
に割り当てることによって、メイン学習機械用のトレーニングセットを構築する。ここで、
は最小値
を実現する。

各データ断片
について、数量（２）は実際、変数３つのみの関数であり、カーネル
を定義する変数
の任意の値について容易に計算できることに注意されたい。故に、（２）の最小値を実現するパラメータ
は、標準的な関数最小化方法で見つけることができる。特に、（Ｓｏｌｉｓ，Ｗｅｔｓ：“Ｍｉｎｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ ｒａｎｄｏｍ ｓｅａｒｃｈ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”，Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ ｏｆ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖ．６，ｐｐ．１９−３０，１９８１に記載されているように）ランダム検索技術を介して最小化を利用できる。例えば、ガウシアンランダムベクトルによってランダム検索を生成する場合、対角共分散行列が対角エントリ
を有し、かつ検索ステップの最大数に対する制限が
に設定されているときは、この技術を図１ａ、１ｂに示す２つのデータ断片
、
の関数（２）の最小化に適用すると、次のパラメータ値
２．９５５、
２．３８
、
がそれぞれ与えられる。
とした場合、対応する関数
のグラフは、図１ａおよび図１ｂにおいて実線で示されている。考慮されるコンテキストにおいて、それらはデータ
から
分に対する予測として解釈される。

上述したように、
を
に対する線形適合とした場合、
に関する必須情報は、
にキャプチャされる。問題の次元数を減らすには、新規のデータプールからの各
についてトレーニングセットを｛（
，
）｝として収集する。
がトレーニングの出力であるのに対し、
は入力であることに注意されたい。

メイン学習機械の構築
図２は、適応的に選択されたカーネルおよび正則化パラメータを用い、正則化ネットワークに基づき、本発明の実施形態に従って、予測プロセス１の例示的実施形態のスキームを示す。準平衡原理においてカーネルパラメータ
および開始パラメータ
の値は、次のような各パラメータに対して形成されたトレーニングセットからの学習に基づき、メイン学習機械２を介して示唆される。
入力：
→出力：

入力：
→出力：

入力：
→出力：

入力：
→出力：

メイン学習機械は、実際の予測プロセスに先立ってオフラインでトレーニングできる。その場合、当該の与えられた次の測定値に対する線形適合３の係数を含む任意の入力
について、パラメータの値
、
、
、
は、予測子
、
、
、
を介して定義され、これらの予測子は、次のコレクションからのカーネル
を介して生成されたカーネルヒルベルト空間
において反復チホノフ正則化を用いて構築される。
式中の
は、新規のデータプールｕ_ｐ＝
、
内のデータ断片の数であり、
は
で定義される
における自然加重距離を示す。
の値を介して任意のカーネル
が完全に定義されることは、明らかである。加重係数ｒ_１およびｒ_２の値は演繹的に選択でき、本実施形態において０または１になるように選択されるが、他の選択肢も考えられる。更に別法として、ｒ_１およびｒ_２の値は、
の値と同じ方法で、データを介して決定することもできる。

周知のように、α、β、γおよびλ_０用の予測子は、カーネルＫ’の種々のコレクションからのカーネルにより決定できる。例えば、別の実施態様においてメイン学習機械用のカーネルは、次のようなコレクション
，
，
，
から選択できる。この場合、任意のカーネル
が、α_１、α_３、α_４の値を介して完全に定義される。これらの値は、ここで
の値について説明するような様式で決定し得る。

被験者に対して起こり得る事象の必須量を持つトレーニングセットがある場合、対応するトレーニングセットを次の方法で２つの部分に分割することによって、メイン機械用のカーネル、例えば
の選択が為され得る。
１）次の方法でトレーニングセット
（式中、任意のｐ、μについてｕ_ｐ＝
，ｈ_ｐ＝
）を２つの部分
および
に分割することによって、
かつ
に、例えば、最初の最も大きい２値および最初の最も小さい２値
のペア
が包含される。
２）例えば、
を取り上げて、その数量を考慮する。
式中の
は、任意のセット
、
における要素の数を意味し、
は、反復チホノフ正則化によって次の形式で定義される。
とした場合

であり、ここで、
はサイズ
の単位行列であり、
は行列およびサイズ
のベクトルであり、
となるように
を用いて数
によって形成される。そのうえ、前と同様な方法で、準平衡原理を用いて正則化パラメータ
を選択する。式中、
である。

固定のトレーニングセット
について数量（４）は変数
の関数であり、その最小の点
が標準的な関数最小化方法により見つかることは明白である。例えば、被験者（患者ＩＤ：被験者４）のデータプールから構築されたトレーニングセット
について、
の場合（すなわち、ベクトル
の第１成分
のみを考慮に入れる場合に限り）、前述のランダム検索によって最小化を使用すると、値
が与えられる。
かつ
とした場合の、対応する関数
のグラフを図３に示す。この図において（ｏ）でマーキングされている点は、図１ａおよび図１ｂに示されているデータ断片に対して見つかったトレーニングセット
からの入力
に対応している。（＋）でマーキングされている点は、数量（４）の定義に使用されている部分
からの入力に対応している。

よって、決定された最小点
によってカーネルＫ_１が指定され、カーネルＫ_１、サブセット
および正則化パラメータ
を指定するための上記スケジュールが共にあれば、
を入力
の関数として計算するうえで十分である。このようにして、予測子
によって
の値を指定し、カーネル
を選択する。同様の方法で、他のパラメータ予測子
、
、
、
、
、
を建築する。予測子
、
、
、
は、以降の予測プロセスを通して使用されるトレーニングプロセスの結果である。

以降の予測プロセスを通して、予測子
、
、
、
を使用して、方程式（１）に使用されるカーネル
を指定する。上述したように、予測プロセス１はメイン学習機械２または予測設定段階および予測実行段階４を含む。故に、予測プロセスにおいて検討された例示的実施形態において、与えられた入力
に対し、メイン学習機械はトレーニングされた非線形関係
、
、
、
を使用して、カーネル
のパラメータ５および初期正則化パラメータ
を決定する。ここで、それらのパラメータは
＝
（ｕ）、
＝
（ｕ）、
＝
（ｕ）、
＝
（ｕ）およびｕ＝
として与えられる。
に対して提示されたカーネルＫおよび
を用い、学習アルゴリズム（１）を使用して予測実行段階４を介して予測子
を構築すると、これにより、時間間隔［
］における予測が与えられる。

ＢＧ予測プロセスの例示的実施形態においてメイン学習機械２は、特定の患者のデータプールを使用してオフラインで構築される関数
（ｕ）、
（ｕ）、
（ｕ）、
（ｕ）により完全に定義される。一旦これらの関数が指定されると、この患者に関してＢＧ予測プロセスをオンライン容易に操作できる。同時に、以下報告されるパフォーマンス試験は、特定の個体用に定義されるメイン学習機械を示し、その後、他人のために再調整なしで正しく使用できる。オンライン予測プロセスを実行する同じ装置でコンピュータ処理できる関数
（ｕ）、
（ｕ）、
（ｕ）、
（ｕ）を計算できる。例えば、予測装置によって実行されるコンピュータプログラムは、トレーニングモードで実行して関数
（ｕ）、
（ｕ）、
（ｕ）、
（ｕ）を計算できる。別法として、関数
（ｕ）、
（ｕ）、
（ｕ）、
（ｕ）は、予測装置とは異なるデータ処理システムを介して計算できる。計算を終えた後、関数
（ｕ）、
（ｕ）、
（ｕ）、
（ｕ）は、例えば、カーネルＫ_ｉ、ｉ＝１、…、４および圧縮データセグメントの対応するサブセット
を指定してパラメータを保管することによって、任意の好適な形式で予測装置上にインストールできる。一部の実施形態において上記のパラメータは、任意の好適な通信チャネルを使用して予測装置に転送でき、これにより、例えば、更新されたデータプールに基づいて、メイン学習機械の反復的な更新が可能になる。

パフォーマンス試験
文献から知られる３つの異なる評価測定基準を用いて、上記方法で構築された予測子の実施例のパフォーマンス評価を行った。それらの１つは、Ｃｌａｒｋｅ（Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．：“Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ ｓｅｌｆ−ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ”，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，１０（５）：６２２−６２８，１９８７に記載）による典型的なポイントエラーグリッド解析（ＥＧＡ）である。もう１つは、連続グルコースエラーグリッド解析（ＣＧ−ＥＧＡ）（Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ ｅｔ ａｌ．：“Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｇｌｕｃｏｓｅ−ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｓｅｎｓｏｒｓ：Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｅｒｒｏｒ ｇｒｉｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ ｂｙ ＴｈｅｒａＳｅｎｓｅ Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ ｄａｔａ”，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２７（８）：１９２２−１９２８，２００４およびＣｌａｒｋｅ：“Ｔｈｅ ｏｒｉｇｉｎａｌ Ｃｌａｒｋｅ ｅｒｒｏｒ ｇｒｉｄ ａｎａｌｙｓｉｓ（ＥＧＡ）”，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈに記載）であり、両方の連続グルコースモニタの臨床的精度の評価に使用できる（Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ ｅｔ ａｌ．：“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｕｍｅｒｉｃａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ ｆｏｕｒ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｏｎｉｔｏｒｓ”，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，３１：１１６０−１１６４，２００８）およびＢＧ予測エンジン（Ｚａｎｄｅｒｉｇｏ ｅｔ ａｌ．：“Ｇｌｕｃｏｓｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ｆｒｏｍ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｄａｔａ：Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｃｕｒａｃｙ ｖｉａ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｅｒｒｏｒ−Ｇｒｉｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉ．ａｎｄ Ｔｅｃｈ．，１（５）：６４５−６５１，２００７）。第３の使用済み評価測定基準は、ＢＧ予測評価の目的に特別に設計された予測エラーグリッド解析（ＰＲＥＤ−ＥＧＡ）（Ｓｉｖａｎａｎｔｈａｎ ｅｔ ａｌ．：“Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ：Ｔｈｅ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ Ｅｒｒｏｒ Ｇｒｉｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈ．＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１３（８）：７８７−７９６，２０１１に記載）である。ＣＨＵ（Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）およびＩＫＥＭ（Ｐｒａｇｕｅ、Ｃｚｅｃｈ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ）においてＥＵ−プロジェクト「ＤＩＡｄｖｉｓｏｒ」内で実施された２回の治験で得られた臨床データを使用して、パフォーマンス試験を行った。最初の試験において、糖尿病患者の各臨床記録には、サンプリング周波数が１０分のＡｂｂｏｔｔ Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ（登録商標）Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇシステムを使用して収集された約１０日間のＣＧＭデータが含まれる。各被験者について、２日間の記録を使用して、メイン学習機械をトレーニングし、試験した（試験に４時間の実験を使用した）。続いて、ＣＧＭセンサーに対して推奨される使用期間に対応する残りのほぼ８日間にわたって、評価を行った。この評価期間中に予測エンジンの再較正／再調整が全く為されなかったことが強調された。時間範囲（Ｔｉｍｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ）３０分間に為された予測に対するＣＧ−ＥＧＡ評価の例を、図４ａおよび図４ｂに示す（患者ＩＤ：被験者４）。

考慮の対象となった被験者について、上記手順に従い、次のようにＭａｉｎ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅのカーネル（３）のパラメータを決定した。
（１，２．２，０．３，１．９５，０．１６）、
（１，０）、

（１，０．１６，０．０１，２，３）、
（１，０）、

（１，０，１，０．００１，０．００３）、
（１，０）、

（１，０．２，０．０２，０．１，０．２）、
（１，１）、

ＣＧ−ＥＧＡは、臨床的に関連のある３つの領域、すなわち、低血糖（＜７０ｍｇ／ｄｌ）、正常血糖（７０〜１８０ｍｇ／ｄｌ）および高血糖（＞１８０ｍｇ／ｄｌ）において合算された精度を計算する。要するに、予測子のパフォーマンスに関して３つの評価を提供する。図５は、この形態を使用して予測子の評価を提示する。図６では比較目的に、Ｃｌａｒｋｅ：“Ｔｈｅ ｏｒｉｇｉｎａｌ Ｃｌａｒｋｅ ｅｒｒｏｒ ｇｒｉｄ ａｎａｌｙｓｉｓ（ＥＧＡ）”，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈ．＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，７（５）：７７６−７７９，２００５に示すＡｂｂｏｔｔ Ｎａｖｉｇａｔｏｒセンサーの精度の評価を参照できる。よって、ＣＧ−ＥＧＡの視点から、提案された予測子のパフォーマンスは、ＣＧＭデータに関して一部の連続グルコースモニタシステム（例えば、血糖に関してＡｂｂｏｔｔのＦｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ（登録商標）Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）のパフォーマンスを実際に模倣する。そのような予測子とセンサーパフォーマンスとの比較は、ベンチマークと見なすことができる。これは、予測子はセンサーが何を表示するか予測しようと試みており、この視点から代理センサーとして扱うことができるためである。

図７に、被験者１１人のＣＧ−ＥＧＡの結果を示す。３０分前に予測が為された。

同時に、本予測子およびＣＨＵにおいて使用されたＦｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ（登録商標）Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍの両方について、ＣＨＵ−Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒで収集されたデータを使用することで、血糖に関する予測比較が可能になる。この比較では、基準グルコースのサンプリングが不均一で不十分なため、ＥＧＡを使用した。結果を図８に示す。それらは、本予測エンジンの信頼性がセンサーの信頼性と同等であることを示し、あらゆる場合において、予測子およびセンサーは、臨床的に許容可能な（Ａ＋Ｂ方式のゾーン）および誤読み取り（Ｄゾーン）のパーセンテージが殆ど同じである。

このパフォーマンス測定はＲｅｉｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．によって使用されたため、標準Ｐｏｉｎｔ Ｇｒｉｄ Ａｎａｌｙｓｉｓを使用して、本予測子のパフォーマンスをＲｅｉｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．（“Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｌｅｖｅｌｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉ．ａｎｄ Ｔｅｃｈ．，１（４）：４７８−４８６，２００７）が開発した予測子と比較した。３０分間（図９）および１時間（図１０）の予測事例について、比較を行った。この点について、Ｒｅｉｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．がデータを毎分サンプリングしたのに対して、本実験においてデータサンプリングレートが１０分であったことが強調される。

ＩＫＥＭ（Ｐｒａｇｕｅ）で実施された２回目の治験で得られた臨床データを使用して、別途に一連のパフォーマンス試験を行った。本パフォーマンス試験における目的は、低血糖および高血糖の誘発中に本アプローチに基づく予測子が正確なＢＧ予測を提供できるかどうかを調べることにあった。その治験において、２回の昼食前に、患者６人（患者ＩＤ：被験者１２，…，被験者１７）に低用量のインスリン（常用量のマイナス３０％）および高用量のインスリン（常用量のプラス３０％）をそれぞれ適用し、高血糖および低血糖を誘発させた。

誘発期間中に、特別な血液サンプリングスケジュールを使用し、ＹＳＩアナライザで真の血糖濃度を測定する。各試験の開始から少なくとも２．５時間にわたって５〜１０分ごとに血液サンプルを収集した。予測入力を提供するための研究に、Ｓｅｖｅｎ（登録商標）Ｐｌｕｓ ＣＧＭ装置を使用した。そのようなＣＧＭ装置が５分ごとにＢＧ濃度を推定し、最近の２５分で生成できる評価を将来のＢＧプロフィールの予測に使用した。低血糖および高血糖の誘発中に実施するために、試験されたグルコース予測システムが、特別に再調整されなかったことを強調することは重要である。そのうえ、試験されたシステムは、以前使用されたＡｂｂｏｔｔのＦｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ（登録商標）とはサンプリング周波数が異なるＳｅｖｅｎ（登録商標）Ｐｌｕｓ ＣＧＭからの予測入力を受信する目的には再調整されなかった。それ故に、試験されたシステムで、時間モーメント／時間範囲（Ｔｉｍｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ）ＰＨ＝０、１０、２０、３０、…、分に対する予測プロフィールがＦｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ（登録商標）サンプリング周波数
分で定量されてレポートされる一方、５分ごとに新規の予測プロフィールが生成される。しかしながら、治験に関与するいずれの患者に対してもテスト済みシステムを再調整しなかったことは、更に重要であると思われる。より正確に言うと、上記手順に従い、次のようにして、テスト済み予測システムのＭａｉｎ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅ内のカーネル（３）を決定した。
（１，１．６，５，０．００１，０．０１６）、
（１，０）、

（１，１．２，０．００１，３，０．０１）、
（１，０）、

（１，０，１，０．００１，０．００３）、
（１，０）、

（１，０．２，０．０２，０．１，０．２）、
（１，１）、

この決定には、別の患者（患者ＩＤ：被験者２）のデータを使用した。にもかかわらず、図１１、１２および１３に確認できるように、テスト済み予測システムは極めて正常に実行され、範囲ＰＨ＝０、１０、２０（分）の場合の予測に対するＹＳＩ血糖値に関してＰＲＥＤ−ＥＧＡで生成された評価結果を示した。なお、ここで使用するＰＲＥＤ−ＥＧＡは、予測評価に関して極めて厳密な測定基準であることが立証されている。ＰＲＥＤ−ＥＧＡはＣＧ−ＥＧＡと同じ形式を使用するが、後者とは対照的に、予測子が事前にＢＧの推定値を提供しかつグルコース変化率の推定が新規に可能になることを考慮する。

ＹＳＩ血中グルコースの推定値を参照するＰＲＥＤ−ＥＧＡは、ＣＧＭセンサーの評価にも使用でき、そのようなコンテキストにおいて、将来の予測入力を認識する予知器としてまたは範囲ＰＨ＝０（分）の場合の予測子と見てよい。そのような評価の結果を図１４に示す。

低血糖および高血糖の誘発中に、試験済みシステムがＰＨ＝０、１０（分）について提供した予測は、使用されたＣＧＭ装置で与えられた対応するＢＧの推定よりも臨床精度が平均的に高い。このことは、図１１〜１４の比較に示されている。ＰＨ＝２０分のとき、試験済みシステムの精度は、１人の患者（患者ＩＤ：被験者１５）の場合を除き、ＣＧＭ精度と同じレベルである。任意の範囲について、試験された予測システムのパフォーマンスが、予測入力を提供するＣＧＭ装置を上回る可能性があるという趣旨は、予測の対象となるＣＧＭの動作において、以前の測定値およびトレーニングの履歴がシステムによって考慮されるという事実により説明できる。

よって、パフォーマンス試験から、そのような本アプローチの関心深い利益が、再調整なしで、個体から個体に、更にはセンサーからセンサーに搬入でき、不可欠なギャップがあるデータを測定に使用でき、かつ認可済みＣＧＭシステムが遂行する臨床精度のレベルで実行できるものとして強調される。

特殊事象のトレーニング
特殊事象（例えば食事）後の予測については、提案された予測のパフォーマンスを向上できる。これを遂行するには、新規のカーネル
、ｉ＝１，…，４によって生成された正則化ネットワークをメイン機械に組み込む。これらの新規のネットワークは、上記と同じ方法でトレーニングされるが、対応する特殊事象の後、例えば朝食後に収集される。メイン機械の新規部分は、特殊事象後の予測が必要とされるときに限りアクティブになる。この概念は、病院で２日および自宅で１日朝食後に収集された被験者１および被験者２のＣＧＭデータを使用して例示されている。１日目のデータを使用して、メイン機械用に新規ネットワークをトレーニングする。例えば、被験者１について検索されたカーネル（パラメータ）（３）は、次のとおりである。
（０，０，１，１．５，２）、
（１，０）、

（０，０，１，０．１，２）、
（１，０）、

（０，０，１，２，１．５）、
（１，０）、

（１，０．０００１，１５，２，１）、
（１，１）、

メイン機械の新規部分のパフォーマンスを試験する目的に他の日を使用した。典型的な予測済みＢＧプロファイルは、参照に使用されるＣＧＭデータと共に、図１５ａで確認できる。ここで、予測範囲はＰＨ＝５０分である。図１５ｂに、特殊事象を考慮しない平易な予測子により生成された予測済みプロファイルを示す。特殊事象のトレーニングを組み込んだ場合に改善があることは明らかである。

適応正則化ネットワークに基づいて予測子を設計することによって、ＣＧＭデータと並行してストリップ測定値（例えば、ＨｅｍｏＣｕｅ）を使用することが可能になる。例えば、予測を為すためＣＧＭ測定値を収集する時間間隔において利用可能なＨｅｍｏＣｕｅ測定値がいくつかあれば、それらのＨｅｍｏＣｕｅ測定値を対応する時間モーメントにて構築されるＣＧＭ測定値の代わりに容易に使用できる。このため、予測アルゴリズムにおける変更は一切必要はない。

ＨｅｍｏＣｕｅ測定値を使用すると、通常は予測パフォーマンスが向上する。典型的な例を図１６に示す。この図１６においては、被験者２のＨｅｍｏＣｕｅ測定値が（＋）でラベル付けされ、ＣＧＭデータは（＊）でマーキングされている。図１６（ｂ）では６０分間の予測範囲に最初の５つのＣＧＭ測定値を予測に使用され、図１６（ａ）でそれらのうちの最後のものを利用可能なＨｅｍｏＣｕｅ測定値で置換した。前述したように、改善は明らかである。

図１７に、考慮の対象となった特殊事象予測に関するＣＧ−ＥＧＡ結果を示す。本実験のデータは、同様のインスリン動態力学を背景に収集されたことがわかる。一般的なケースでは、現在の動態力学に関する情報を予測入力に提示する必要がある。

予測子の拡張
適応正則化ネットワーク予測子の設計は当然、他の種類の入力からの予測に拡張できる。予測
のモーメントにおいて、その時間モーメント
にて為された過去のグルコース測定値
だけでなく、過去の固定期間に為されたインスリン注射の量
、現在の基底レベル
、最近／次回の食事の摂取量
、その他
，…，
などの情報も提供されることを想定する。そのような情報もまたデータプールに含まれている場合、トレーニングセットを
入力：
出力：

として考慮することによって教師あり学習機械を上記と同じ趣旨で構築できる。
式中、
はモーメント
にて与えられた上記情報項目の値であり、
が上述のように選択されたカーネルおよび正則化パラメータのベクトルである。

入力次元の増加を念頭に置けば、メイン学習機械のカーネルは、２ｓ＋２変数の関数
の形式を取るようになるべきである。予測のモーメント
にて任意の
の値が提供されない場合、
＝０である。メイン学習機械のカーネルは、小さい方の数の変数
の関数に自動的に通分される。

特に、メイン学習機械用のカーネルは、セット
；
；
ｉ＝０，１，３，４，
，
｝，
から選択でき、
式中、
である。

その場合、メイン学習機械の構築は前記と同じ工程を経る。これを例示するために、その時点
にて為された
インスリン単位注射後のＢＧ濃度予測を考慮する。このデータによって、入力をベクトル
とすることが可能になる。式中、
を
後に為された次回の注射のモーメントとした場合、
［
］について、
［
］かつ
＝０が成立する間、
（分）、
＝
となる。このようにして、期間［
］外に注射された短時間作用性インスリンの影響が無視され、
（分），
（分）が成立する間、そのようなインスリン発現が約１０〜１５分以内に起こるという事実が反映される（故に、カーネル
は
（分））から効力を有し始めて、３０〜９０分でピークに達する（Ｓｎｅｔｓｅｌａａｒ：“Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｃｏｕｎｓｅｌｌｉｎｇ ｓｋｉｌｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｃａｒｅ ｐｒｏｃｅｓｓ”，Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２００９）。この場合、メイン学習機械のカーネルを決定する関数
は、次の形式

に通分され、カーネル
、ｉ＝１，…，４は上記のように選択され、トレーニングセットを
入力：
出力：

と見なすことによって、予測カーネルパラメータ
を学習する。

実験において、特に、値
、
、
および
が固定された。
および
の値については、カーネル
ごとに異なる。ここでは、例として、被験者のうちの１人を挙げ、カーネル
について
かつ
、カーネル
について
かつ
、カーネル
について
かつ
、およびカーネル
について
かつ
としている。これは、昼食時の標準的ボーラス投与に関して収集された被験者１および被験者５のデータを用いて図示されている。トレーニングＣＧＭデータおよびボーラス投与量については、病院で最初の３日の昼食頃に収集された
＝
が使用される。トレーニングされた機械は、昼食時および夕食時のボーラス投与後、退院してから４日間にわたって、予測前の３０分間試験された。上述したように、メイン学習機械のこのブロックが有効になり、
＋１０（分）から
＋４０（分）までのモーメント
における予測が為される。そのパフォーマンスをＣＧ−ＥＧＡおよびＣｌａｒｋｅのＥＧＡを使用して評価し、ポンプ輸送されたインスリンに対して盲目的な予測子（盲目予測子）との比較を行った。

図１８はＣＧ−ＥＧＡを使用した特殊事象トレーニング予測子のパフォーマンスを示し、図１９はＣＧ−ＥＧＡを使用した盲目予測子のパフォーマンスを示し、図２０はＣｌａｒｋｅのＥＧＡを使用したパフォーマンス試験を示す。図１８〜２０から、付加的情報を使用することによって予測を改善できることがわかる。提案された予測子の２レベルアーキテクチャに対する変更を必要としないことが強調される。単純に、カーネル
に関連のある新規ブロックが、メイン学習機械に追加される。

予測モデル（Ｒｅｉｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．）に基づく本データおよび時系列のパフォーマンスに関して利用可能な情報によって数値実験が遂行され、これにより、３０分間および１時間の予測範囲にわたって適応性正則化ネットワークの方が時系列モデルよりもパフォーマンスに優れると結論付けることができる。３０分間の予測について、文献において最もしばしば考察されるように、適応正則化ネットワークの信頼性はＣＧＭセンサーの信頼性レベルと同等である。あらゆる場合において、予測子とセンサーとで、臨床的に許容可能なパーセンテージ（ＥＧＡのＡ＋Ｂゾーン）および誤読み取りのパーセンテージ（Ｄゾーン）が殆ど同じである。更に、ＣＧＭデータを参照すると、ＣＧ−ＥＧＡの観点から見て、そのパフォーマンスは文献（例えば、Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ ｅｔ ａｌ．：“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｕｍｅｒｉｃａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ ｆｏｕｒ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｏｎｉｔｏｒｓ”，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，３１：１１６０−１１６４，２００８）中にレポートされているセンサーパフォーマンスに類似している。この意味で、血中グルコース値を参照すると、本予測子はＣＧＭセンサーを模倣したものであると云える。

図２１は、本発明の例示的な実施形態に従って、被験者の将来の血糖状態を予測するための方法１０の工程を描いたフローダイアグラムである。フローダイアグラムは、予測子を構築するための上記方法の概要として把握でき、それ故に、そのフローダイアグラムに従って各工程が実行される。方法１０は、初期にトレーニング配列２０において遂行された一連のトレーニング工程、続いて予測配列３０において一連の予測工程を備える。工程２１では、トレーニング配列２０において、過去のグルコース測定値の入力データセグメントを選択する。また、予測子が遭遇する動態力学のタイプをキャプチャする他の測定値を選択することも可能である。これらのデータは、工程２２で圧縮され、潜在的に希薄かつ不規則にサンプリングされた入力を扱う。工程２３では、低血糖領域および高血糖領域において外れた回数の多い予測にペナルティを課すように、最小化の対象となるエラー関数を定義する。エラー関数の正確な形式には制約がないが、低血糖および高血糖が、予測子に関して中間範囲状態よりも重要な事象であるという意味で、その一般関数は生物学により制約される。工程２４では、準平衡原理が、チホノフ正則化パラメータ
の近似最適値を決定するための方法として選択される。それに基づいて、圧縮済み入力データの一部分について、エラー関数を最小化するトレーニングカーネルパラメータのセット
が、工程２５、続いて、工程２６において、テストデータセグメントと所望のパラメータ値との間のトレーニングされた非線形関係が確立される。その関係を想定すれば、工程３１で受信されたパーソナルセンサーデータに基づいて予測配列３０において予測子が構築される。予測設定段階（工程３２および３３）および以後の予測実行段階（工程３４）を含む多段階プロセスにおいて、予測子が構築される。工程３２では、予測設定段階中に、工程２２のデータセグメント圧縮に用いられるのと同様な方法で、受信されたパーソナルセンサーのデータを圧縮する。したがって、工程３３では、その後、圧縮済みデータが、工程２６で構築された非線形機械を通して実行され、それによって予測子カーネル用パラメータが確立される。最後に、工程３４では、以降の予測実行段階の間、これらのパラメータを入力データおよび正則化パラメータと一緒に使用することによって、予測が構築される。予測の形式は、使用されるチホノフ正則化のタイプ、例えば、反復的な正則化、対非反復的な正則化で固定される。しかし、予測は概して、入力データの端から任意の恣意的な将来の時点までの予測値を生成できる連続関数である。

図２２は、上記の予測アルゴリズムを組み込んだ、例示的なグルコース予測装置１００の単純化ブロック線図を示す。グルコース予測装置１００は、ハウジング１０１と、処理単位およびメモリーを備えるエレクトロニクス１１０と、ユーザーに結果を数値、グラフおよび他の指標の形式で提示するためのディスプレイ１２０と、ユーザーに情報を手動入力する機会を提供するユーザー入力キーボード１３０と、血中グルコースメーター、連続グルコースモニタまたはインスリン注射装置などの１つ以上の他の装置から転送されるデータをワイヤレスで受信するためのＲＦレシーバ１４０と、例えばＰＣまたは携帯電話などのより遠隔の外部装置に結果をワイヤレスで通信するためのＲＦ伝送装置１５０と、可聴信号を生成すべく適合されたスピーカ１６０（例えばユーザーの注目を引くためのアラーム）と、装置にエネルギーを供給するための電池１７０と、グルコース試験片を受信して読み取るように適合されたストリップポート１８０（不図示）とを具備する。他の要素を付加的にグルコース予測装置１００に具備させることも可能であり、この装置はスタンドアロン装置、リモートコントローラ（例えば注入ポンプ用）、ＣＧＭシステムのリモートレシーバ、ＰＤＡ、携帯電話、携帯型音楽プレーヤ、携帯型多目的装置、ＰＣであるかまたはグルコース予測アルゴリズムを実行できる処理ユニットを具備する事実上あらゆる電子装置であり得る。なお、ＲＦ以外のワイヤレス通信の手段、例えば、ＩＲ、ＮＦＣ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、インダクションなども使用できる。

グルコース予測装置１００は、代わりに、１つ以上の医療装置からデータを受信し、上記アルゴリズムに従ってデータを処理し、処理されたデータを例えば結果を表示するためのより遠隔の外部装置に転送できる、例えばディスプレイのない単純な中継器であってもよい。

図２３は、ストリップポートおよびグルコースメーター関数を含まないことを除き、図２２について記載されているタイプのグルコース予測装置２００を表す。グルコース予測装置２００は、血液グルコースメーター３００、連続グルコースモニタ４００、インスリン注射ペン５００および一部の他のパーソナル検出装置６００（例えば、心拍数モニタ、パルス計、呼吸モニタまたはユーザーの現在の血糖状態を指示する生理学的測定値の提供に有用なその他同種のもの）とワイヤレス通信する。血液グルコースメーター３００は、ユーザーから採取された血液の一滴で湿潤するまたは湿潤したグルコース試験片３０５を収容すべく適合されている。２、３秒以内に、血液グルコースメーター３００は、この結果をＲＦ接続経由でグルコース予測装置２００に自動的に転送する。連続グルコースモニタ４００は、ユーザーの皮膚の上に置かれるように適合される。使用中に、皮下組織に継続的にまたはほぼ連続して存在するニードル型センサー４０５は、局部組織グルコースレベルを測定し、ＲＦ接続経由で、例えば、毎分または毎５分、データをグルコース予測装置２００に自動的に送信する。インスリンペン５００は、為された注射に関する情報（例えば用量サイズ、注射の時間およびインスリンのタイプ）をログ記録し、この情報をＲＦ接続経由でグルコース予測装置２００に転送すべく適合されており、同様に、他のパーソナル感知装置６００も、それと共に為される特定の測定に関する情報をグルコース予測装置２００にワイヤレス転送すべく適合されている。

更に、ユーザーはグルコース予測装置２００上でキー２３０を介して、例えば、カロリー摂取量、食事摂取時間、その他に関する情報を手動で入力できる。代替として、食事関連の情報を別の電子機器装置からグルコース予測装置２００にワイヤレス転送で搬送してもよい。

グルコース予測アルゴリズムは、着信データに応じて１つ以上の追加装置から受信された情報をデータプールへの入力として使用し、上記に従い、教師あり学習機械その他を構築する。グルコース予測装置２００が結果を生成していた場合、予測された血糖状態が、所定の予測範囲に対する時間の連続関数としてディスプレイ２２０に提示される。低血糖事象または高血糖事象が今まさに起ころうとしている場合、グルコース予測装置２００はアラームを鳴らして、ユーザーに警告した後、予防的処置を講じることができる。

例えば、ユーザーは短期予測が低なら即時の炭水化物摂取に応答でき、長期予測が低ならエクササイズルーチンの短縮に応答できる。他方、短期予測が高ならインスリンの高速注入に応答でき、長期予測が高なら適度なエクササイズに応答できる。

文献に報告された結果から、予測精度は決定的に、予測に使用されるデータのサンプリングレートに依存することが明らかである。例えば、Ｒｅｉｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．によって提示された予測子の場合、１分の頻度でサンプリングされたデータを要求する。報告された内容によると、この予測子は、更なる調整なしに１人の個体に対して一度較正された後で適用可能になり、他の個体を予測する。この予測子は、Ｓｐａｒａｃｉｎｏ ｅｔ ａｌ．によって提唱された予測子と明らかに対照的であり、時系列の識別方法論に基づくが、個体ごとに継続的に更新する必要がある。Ｒｅｉｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．の仮説によると、予測子を再調整なしに個体から個体に搬送できる理由は、利用可能なＣＧＭデータのサンプリングレートが高いためである（Ｓｐａｒａｃｉｎｏ ｅｔ ａｌ．の予測子の３分に対して１分）。

注目すべきことに、最近の文献（Ｓｐａｒａｃｉｎｏ ｅｔ ａｌ．、Ｒｅｉｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｚａｎｄｅｒｉｇｏ ｅｔ ａｌ．、Ｅｒｅｎ−Ｏｒｕｋｌｕ ｅｔ ａｌ．およびＰａｐｐａｄａ ｅｔ ａｌ．：“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｎｅｕｒａｌ ｎｅｔｗｏｒｋ ｆｏｒ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉ．ａｎｄ Ｔｅｃｈ．，２（５）：７９２−８０１，２００８）に記載されている全ての予測子は、サンプリング周波数範囲が１〜５分のＣＧＭデータを使用する。３０分予測範囲について、例えば、１０分の頻度でサンプリングされたＣＧＭデータから同等以上の品質の予測を提供し、サンプリングレートが低いにもかかわらず、一切の再調整なしに個体から個体に搬送できる。

予測の出力が血中グルコース濃度の直接的推定値であることが望ましく、かつＣＧＭモニタに何が表示されるかは予測でないという状況において、本予測子の使用は特に魅力的であり得る。そのような予測は、入力に血中グルコース濃度の値も含まれることを前提とする。その場合、低サンプリングレートは、血中グルコース測定値を手動で実行する個体の負担を軽減するため、予測子の望ましい機能である。

本明細書に記載されている方法の実施形態の機能はソフトウェアに実装でき、モバイル機器または他のデータ処理システム上で実行されるようにできる。命令は、ストレージ媒体からまたは別のコンピュータからコンピュータネットワーク経由でＲＡＭなどのメモリー内にロードされるプログラムコード手段であり得る。代わりに、記載されている機能は、ソフトウェアを用いる代わりに、ハードウェアに組み込みの回路またはソフトウェアと組み合わせによって実装できる。コンピュータプログラムの別の態様によれば、前記コンピュータプログラムをデータ処理装置またはシステム上で実行する際に、本明細書に開示されている１つ以上の方法をデータ処理システムまたは装置に遂行させるためのプログラムコード手段を含む。

次の更なる実施形態において、本明細書に開示される方法について説明する。

周知のように（例えば、［１］およびその参考文献を参照）、一部のカーネルヒルベルト空間の要素によって予期されたリスクの最小化子が近似されたときに、正則化アルゴリズムを学習理論の文脈において有益に使用できる。一旦正則化カーネルベースの学習アルゴリズムが適用されたら、２つの質問に応答しなければならない。それらの１つは正則化パラメータを選択する方法であり、もう１つはカーネルを選択する方法である。これは、いくつかの実際に重要な用途（血中グルコースの予測など）において、例えば、カーネルが演繹的に与えられないためである。これらの質問は通常、別途に考察される（例えば、［９］および［２］を参照）。この開示においては、おそらく最初に、正則化中に選択されたカーネルおよびパラメータを用いた学習アルゴリズムが提示される。そのようなアルゴリズムの構造は、血中グルコース濃度のモニタおよび予測の問題によって動機付けされる。これは、糖尿病療法において極めて重要である。

最も単純な形式において、この療法は、インスリン注射またはおそらく補足的な軽食の必要量の推定に使用される規則に基づく。インスリンの開始が１０〜３０分以内に起こり、グルコース濃度に対する食事開始の応答が約５〜１０分以内に起こることを考慮に入れ、将来の血中グルコース濃度を少なくとも２０分前に知ることが重要となる。この開示において、提示された正則化学習アルゴリズムは原則として、この範囲を有する予測を可能にすることが明らかになる。提示されたアルゴリズムの数値実験において、５分間の時間間隔でサンプリングされた過去の血中グルコース測定値２つのみが、臨床的に許容可能な精度で予測を行う上で必要とされたことに注意することは興味深い。

次の節では、いくつかの理論的な背景を示した上で、２、３の学究的な例証によって本発明者らのアプローチを紹介する。これ以後、皮下電流測定値から血中グルコース濃度を読み取る場合に提示されるアプローチを使用する可能性について考察する。このアプローチは、血液グルコースメーターを較正するための「より精巧な手順」の要求［６］に対する答えと考えてよいことが判明した。最後に、提示されたアプローチに基づいて血中グルコース予測子のもう１つの実施形態を提示し、臨床試験で得られたデータを用いて、数値実験の結果を報告する。更なる実施形態においては、被験者の過去の皮下電流表示から予測が為され、適応的に選択されたカーネル空間において正則化学習アルゴリズムを介して、血中グルコース濃度の推定値に変換される。

基本的な正則化学習アルゴリズムおよび関連する問題
回帰設定において実施例から学ぶ問題は、このようにして公式化できる：
セット
をｌ回サンプリングして得られた例の所定のトレーニングセットｚ＝｛ｚ_ｉ＝（ｘ_ｉ，ｙ_ｉ），ｉ＝１，２，．．．，ｌ｝は、Ｘ×Ｙ上の未知の確率測度ρに従って、いわゆる予期されたリスクを最小化する回帰関数ｆ_ρを近似する。

所定のトレーニングセットｚからｆ_ρを近似するために広く使用されているアプローチは、以下の正則化汎関数を最小化する関数ｆ（ｘ）＝ｆ（Ｋ，λ，ｚ；ｘ）から構成されている。
式中、λは正の正則化パラメータであり、
は対称的な正の正定関数
によって定義されたカーネルヒルベルト空間（ＲＫＨＳ）
内の標準ノルムである。

リプレゼンター定理［１４］から、

が成立する間、当然の結果として、（ｉ）の最小化子は係数の実ベクトル
に対して形式
を有する。式中、
はサイズｌの単位行列であり、
はエントリＫ_ｉｊ＝Ｋ（ｘ_ｉ，ｘ_ｊ）、ｉ，ｊ＝１，２，…，ｌとした場合のカーネル行列であり、
は出力のベクトルである。

一旦正則化学習アルゴリズム（ｉ）、（ｉｉ）が適用されたら、２つの問題に取り組まなければならない。それらのうちの１つは、正則化パラメータλを選択する方法である。カーネルＫが固定されている場合、これは、典型的には、いくつかのトレーニングデータの分割によって解決される。（例えば、最近の刊行物［２］およびその中の参考文献を参照）。

取り組みの必要なもう１つの問題は、カーネル選択の問題である。実用上重要ないくつかの用途においてはカーネルＫが演繹的に与えられない。この問題が研究されたことは殆どなく、［９］において考察されたのは最近であるが（［４］も参照）、下記の本発明者らの考察からわかるように、［９］ｄｏｃｓで示唆されたカーネル選択は本発明者らが考えている用途にはあまり適合しない。

それ故、本発明者らは、トレーニングデータの分割に基づいて別のカーネル選択ルールを提示する。次いで正規化パラメータλを選択するために本発明者らが必要としたのが、データ分割を回避するためのルールである。そのようなルール、すなわち、平衡原理は、実施例［４］から学習理論のコンテキストにおいて最近紹介されたものであり、このルールによって、固定カーネルＫに対して近似値エラーの次数最適レートがｌ→
として与えられることが証明されてきた。しかも、［４］においてはまた、トレーニングデータの量ｌがそれほど大きくない場合、実際に使用できる平衡原理の帰納的な対応物を見出すことができる。この帰納的なルールは、準平衡原理と呼ばれ、平衡原理［４］と準最適基準［１３］の組み合わせであると見なしてよく、正則化理論において知られているルールのうちで最も古い。

準平衡原理［４］を適用するには、以下の幾何学配列の有限部分からのλが成立する間、（ｉｉ）で与えられた近似値ｆ（Ｋ，λ，ｚ；・）を計算する必要がある。

その場合、ノルム

を計算し、


を見出す必要がある。

最後に、準平衡原理に従って、
で与えられる正則化パラメータ
の値を選択する。

カーネルＫの選択についての考察に戻ろう。本明細書において、本発明者らは、形式（ｉｉ）の正則化近似子の構築に関心があり、これがトレーニングセットからの入力｛ｘ_ｉ｝のスコープ外の点において関心のある関数の値（血中グルコース濃度）を近似／予測することは特筆に値する。本発明者らは、そのような近似値を外挿タイプの予測と呼ぶことが適していることを見出し、そのような予測において十分なパフォーマンスを可能にするカーネル選択ルールを必要としている。

既に述べてきたように、［９］においてカーネル選択の問題が考察されるようになったのは、最近である。しかし、外挿タイプの予測には適切でないと考えられることが、本アプローチによって提唱される。

実際、［９］の概念によれば、与えられたトレーニングセットｚからカーネルＫを回復し、ＲＫＨ空間を生成する。ここで、アクセス不可能な標的関数ｆ_ρが生存し、その後、このカーネルを近似子（ｉｉ）の構築に使用する。

そのようなアプローチが外挿タイプの予測に失敗する可能性のあることを示すため、ここでは［９］と同じ実施例を使用する。式中、ｆ_ρ（ｘ）＝０．１
、ｘ
［０，２π］であり、トレーニングセットは点｛ｘ_ｉ＝
，ｉ＝０，１，２，…，１５｝、それに付随するｙ_ｉ＝ｆ_ρ（ｘ_ｉ）＋
および間隔［−０．０２，０．０２］にて均一にサンプリングされたランダム
で構成される。［９］においてターゲット関数ｆ_ρが、カーネルＫ（ｘ，ｕ）＝ｘｕ＋
を介して生成されたＲＫＨＳに属するように選択されたことに注意されたい。［９］で提示されたように、正則化学習アルゴリズム（ｉ）、（ｉｉ）において、このカーネルを使用することにより、入力｛ｘ_ｉ＝
，ｉ＝０，１，…，１５｝のスコープ間隔である［０，１．５π］の任意の点におけるターゲット関数ｆ_ρの値を正しく予測できる。それは、図２４に見ることができる。同時に、この図は、トレーニングセットの入力｛ｘ_ｉ｝のスコープを越えた点ｘ
［１．５π，２π］における予測の品質がかなり劣っていることを示す。観測されるように、図２４は、λ_０＝１０^−６、ｑ＝１．５、ｖ＝２０とし、セット（ｉｉｉ）から最適なλを使用した近似子（ｉｉ）のパフォーマンスを示す。「適切な」答えｆ＝ｆ_ρがわかっているため、この最適なλは「手動で」選択された。つまり、正則化パラメータλを選択しても、「理想」カーネル（すなわち、ターゲット関数ｆ_ρの生成に使用されるカーネルＫ（ｘ，ｕ）＝ｘｕ＋
）によって与えられる近似子（ｉ）、（ｉｉ）のパフォーマンスを向上できない（詳細は［１５］を参照）。

図２５は、同じトレーニングセットｚ用に構築されたが、カーネルＫ（ｘ，ｕ）＝
＋
が使用された近似子（ｉｉ）のパフォーマンスを示す。確認できるように、本カーネルベースの近似子は、図２４と比較してはるかに高いパフォーマンスで実行される。この近似子用の正則化パラメータλは、準平衡原理（ｖｉ）を用いて、上記の同一セット
から選択された。近似値パフォーマンスを向上させるカーネルは、セット
（ｖｉｉ）
から選択された。

最初に、与えられたトレーニングセットｚを、例えば、ｚ_Ｔからの入力｛ｘ_ｉ｝の凸閉包には、ｚ_Ｐからの入力が含まれないように２つの部分ｚ_Ｔおよび
ｚ_Ｐ＝ｚ＼ｚ_Ｔに分割した。

第１の部分ｚ_Ｔは、近似子
Ｋ
を構築するために使用され、これにより正則化汎関数が最小化される。

式中、｜ｚ_Ｔ｜はｚ_Ｔからの要素の総数である。
Ｔ（Ｋ，λ，ｚ_Ｔ；ｆ）は、ｚ＝ｚ_Ｔに対して書き込まれる単なる汎関数（ｉ）であることが明らかである。

各近似子ｆ＝ｆ（Ｋ，λ，ｚ_Ｔ；・），Ｋ
のパフォーマンスを汎関数の値により測定した。

その後、選択したカーネルは、カーネル
のセットに対して汎関数
Ｑ（μ，λ，ｚ_Ｐ；ｆ）：＝μＴ（Ｋ，λ，ｚ_Ｔ；ｆ（Ｋ，λ，ｚ_Ｔ；・））＋（１-μ）Ｐ（Ｋ，λ，ｚ_Ｐ；ｆ（Ｋ，λ，ｚ_Ｔ；・））（ｘ）
を最小化するＫ＝Ｋ（
，μ，λ，ｚ；ｘ，ｕ）である。ここで、パラメータμは、セットｚ_Ｔおよびｚ_Ｐに対するパフォーマンスレギュレータと考えることができることに注意されたい。外挿タイプの予測に対してμを十分に小さくすることが合理的であると思われる。（ｘ）の最小化に基づくカーネル選択ルールは、［９］で提示されたルールの汎化と見なすことができ、カーネルセット
に対する汎関数Ｔ（Ｋ，λ，ｚ；ｆ（Ｋ，λ，ｚ；・））の最小化子としてカーネルを選択するように提示されており、μ＝１，ｚ＝ｚ_Ｔとしたきに（ｘ）に対応する。上記の考察からそのような選択は、トレーニングセットからの入力｛ｘ_ｉ｝のスコープ内で主として予測を指向すると結論付けることができる。

上記のカーネルＫ（ｘ，ｕ）＝
＋
（図２５を参照）は、μ＝０．０１，λ＝λ_１＝１．５・１０^−６，｜ｚ_Ｔ｜＝｜ｚ_Ｐ｜を用い、（ｘ）の近似最小化子としてセット（ｖｉｉ）から選択された。そのような最小化子は、（ｖｉｉ）からカーネルを決定するパラメータα_ｉ＝１０^−４ｉ，β_ｊ＝１０^−４ｊ，γ_ｋ＝１０^−４ｋ，ｉ，ｊ，ｋ＝１，２，…のグリッドに対して完全検索によって見出された。この単純な手順を本発明者らが選択した理由は、本発明者らが考えている用途例が（ｘ）の最小化をオフラインで遂行できるため、計算コストの問題は重要でないことである。

汎関数（ｘ）の最小化に基づくカーネル選択ルールは、かなり一般的である。次の定理は、この選択肢を後述されているカーネルセット
に対して正当化する。

Ωをコンパクトなハウスドルフ空間にしよう。ＧをΩからＸ×Ｘ上の全ての対称正定カーネルのセットにマップすることを考慮する。本発明者らが言うところによれば、各ｘ，ｕ
ＸについてΩ上で汎関数ω
Ｇ（ω）（ｘ，ｕ）が連続的である場合、マッピングＧは連続的であり、ここでＧ（ω）（ｘ，ｕ）は点（ｘ，ｕ）
Ｘ×ＸにおけるカーネルＧ（ω）の値である。そのような各マッピングＧによってカーネルのセット

が決定される。

カーネルセット（ｖｉｉ）は、
（Ω，Ｇ）の特殊ケースであり、式中、Ω＝［１０^−４，３］^３となるのはω＝（α，β，γ）
ΩＧ（α，β，γ）（ｘ，ｕ）＝（ｘｕ）^α＋β
の場合である。

定理０．１
Ωをコンパクトなハウスドルフ空間にし、ＧをΩからＸ×Ｘ上の全ての対称正定カーネルのセットにマップすることを考慮する。この場合、カーネルＫ_ｏ
（Ω，Ｇ）は、

のように存在する。

この定理は、最近の論文［１０］において証明されている。

次の節において、汎関数Ｑの最小化に基づくカーネル選択ルールは、血中グルコースのモニタおよび予測のコンテキストにおいて使用される。

リマーク０．２
汎関数（ｖｉｉｉ）の最小化子ｆ（Ｋ，λ，ｚ_Ｔ，・）は、方程式（ｘｉ）のチホノフ正則化の解と見なすことができる。
式中、
は、(
)_ｉ＝ｆ（ｘ_ｉ），ｉ：（ｘ_ｉ，ｙ_ｉ）
および

で定義されるサンプリング演算子である。

［１］において分析されたように、カーネルＫが既に選択されている場合、一般正則化理論の他の方法もまた、方程式（ｘｉ）に適用できる。特に、反復チホノフ正則化を適用できる。この場合、正則化解ｆ＝ｆ（Ｋ，λ，ｚ_Ｔ，・）はまた形式（ｉｉ）を有するが、
である。

皮下電流測定値からの血中グルコース濃度の読み取り
患者の現在の血中グルコース濃度に関する情報は、糖尿病療法において極めて重要である。推定された血中グルコース濃度をほぼリアルタイムで提供する侵襲が最小限の連続グルコースモニタ（ＣＧＭ）システムを最近開発し、これが承認された。例えば、Ａｂｂｏｔｔ Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｎａｖｉｇａｔｏｒなどのニードルをベースとした電気化学センサーは、間質液（ＩＳＦ）において電気的信号（ＡＤＣカウント）を測定し、何らかの内部較正手順を利用してＩＳＦグルコース濃度（ｍｇ／ｄｌ）を返す。このＩＳＦグルコースの読み取り値は、糖尿病療法に有益な現在の血中グルコース濃度の推定値として解釈される。

同時に、血液とＩＳＦグルコースとの間の平衡は即時的なものではないことが知られている（［６］およびその中の参考文献を参照）。それ故、ＣＧＭ装置は時には、血中グルコース濃度の推定値を歪ませてしまうことがある。

血液間質動態の微分方程式ベースのモデルを使用して補正できる歪曲の量が［６］に示されている。このモデルの範囲内において、血中グルコース濃度をＩＳＦグルコース濃度から回収できるのは、後者が較正手順によって皮下電流測定値から正確に定量された場合である。

［６］の結果から、このアプローチにおいて較正の役割が実に重要であることが判明した。特に、これらの結果から、血中グルコースの再構築における更なる改善には、標準の較正よりも精巧な手順が必要とされ、Ａｂｂｏｔｔ Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ ＮａｖｉｇａｔｏｒなどのＣＧＭシステムによってＩＳＦグルコースが定量されることが示唆される。

同時に、前の節で考察された正則化学習アルゴリズムを使用して較正問題の回避を試みることができた。続いて、これらのアルゴリズムにおいて、入力ｘ_ｉはＣＧＭセンサーを介して測定された皮下電流（ＡＤＣはカウント）を表し、出力ｙ_ｉは対応する血中グルコース濃度（ｍｇ／ｄｌ）を表す。［６］に用いられているモデルとは異なり、現在公知であるとは想定されない。

このアプローチを例示するため、本発明者らはＥＵプロジェクト「ＤＩＡｄｖｉｓｏｒ」のフレームワーク範囲内で、Ｃｅｎｔｒｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｒｅ ｄｅ Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ（ＣＨＵ，Ｆｒａｎｃｅ）のＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔにおいて、およびＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐａｄｏｖａ（ＵＮＩＰＤ，Ｉｔａｌｙ）のＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ＣｌｉｎｉｃａｌおよびＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅにおいて研究された１型糖尿病被験者９人のデータセットを使用した。選択された数のデータセットは、初期の研究［１１］、［６］と一貫しており、対応する９人および６人の被験者が研究された。

各被験者において、血中グルコース濃度および皮下電流は、病院条件の３日間にわたって並列に測定された。血中グルコース濃度は、ＨｅｍｏＣｕｅグルコースメーターを使用して１日当り３０回測定された。日中の１時間ごとに、夜間の２時間ごとに、食後１５分ごとに２時間にわたって、血液サンプルを収集した。特定のサンプリングスケジュールを朝食後：３０分前、食事時間、１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２４０、３００分後に採用した。皮下電流を１分ごとにＡｂｂｏｔｔ Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｎａｖｉｇａｔｏｒで測定した。

各被験者について、第１日目中に同時に血中グルコース濃度および皮下電流の値をトレーニングデータｚ＝｛ｚ_ｉ＝（ｘ_ｉ，ｙ_ｉ），ｉ＝１，２，…，３０｝として使用した。ここで、ｘ_ｉ
［１，１０２４］は、昇順に順序付けられた電流値（ＡＤＣはカウント）である一方、ｙ_ｉ
［０，４５０］は血中グルコース濃度（ｍｇ／ｄｌ）の対応する値である。

被験者ＣＨＵ１０２に対応するトレーニングセットｚは、セット（ｖｉｉ）からカーネルＫを選択するために使用された。この目的のために、セットを２つの部分ｚ_Ｔ＝｛ｚ_ｉ，ｉ＝３，４，…，２８｝およびｚ_Ｐ＝｛ｚ_ｉ，ｉ＝１，２，２９，３０｝に分割した。その後、μ＝０．５，λ＝１０^−４として、カーネル

を汎関数（ｘ）の近似最小化子として選択した。被験者９人全てについてこのカーネルＫを使用して、生の電気信号ｘ
［１，１０２４］から始まる血中グルコース濃度の正則化推定子（ｉ）、（ｉｉ）を構築し、血中グルコース濃度ｙ＝ｆ（Ｋ，λ，ｚ，ｘ）を返す。式中、ｚ＝｛ｚ_ｉ＝（ｘ_ｉ，ｙ_ｉ），ｉ＝１，２，…，３０｝は第１日目中に収集された被験者データであり、λは原理（ｖｉ）に従って（ｉｉｉ）から選択された。

構築された正則化推定子の臨床精度を定量化するには、当初のＣｌａｒｋｅ Ｅｒｒｏｒ Ｇｒｉｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＥＧＡ）を使用する。このＥＧＡは、血液グルコースメーターおよび／または予測子の精度を定量する「ゴールドスタンダード（ｇｏｌｄ ｓｔａｎｄａｒｄｓ）」のうちの１つとして受け入れられる（［３］、［１１］およびその参考文献を参照）。

ＥＧＡ方法論に従って、被験者９人それぞれについてＨｅｍｏＣｕｅメーターで採取された利用可能な血中グルコース値を血中グルコースの推定値ｙ＝ｆ（Ｋ，λ，ｚ，ｘ）と比較した。ここで、対応するＨｅｍｏＣｕｅ測定を実行した時点で、ｘは皮下現在の値である。第１日目中に構築されたＨｅｍｏＣｕｅ測定値がｆ（Ｋ，λ，ｚ，ｘ）の構築に使用されたため、Ｃｌａｒｋｅの解析で参考文献として使用されたデータは、他の２日間で得られたデータ（６０回のＨｅｍｏＣｕｅ測定）のみであった。

この解析の各ペア（基準値、推定／予測値）は、デカルト平面における点を同定し、ここで、正の象限はＡ〜Ｅの５つのゾーンに再分割され、正確および不正確な多様な度数のグルコース推定値を示す（例えば、図２６を参照）。ゾーンＡおよびゾーンＢの位置は、正確または許容可能なグルコース推定値を表す。ゾーンＣの点は、不良な結果につながる可能性のある不必要な修正を促し得る。ゾーンＤにおける点およびＥは、検出および処置の必要な危険な失敗を表す。要するに、ゾーンＡおよびＢ内に現れる点が多いほど、臨床上の有用性の点で推定子／予測子の精度が高くなる。

提示された正則化血中グルコース推定子に関して代表的なＣｌａｒｋｅエラーグリッド（被験者ＵＮＩＰＤ２０３）を図２７に示す。比較のため、メーカーの指示に従い、図２６中の血中グルコース推定値のＥＧＡの結果を、Ａｂｂｏｔｔ Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｎａｖｉｇａｔｏｒの内部表示から決定し、これを同じ被験者および参照値に対して提示した。比較から、血中グルコースが低濃度の場合は特に正則化推定子の精度が高くなることが明らかである。

全ての被験者に対するＥＧＡの結果は、表１（正則化推定子）および表２（Ａｂｂｏｔｔ Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ）において要約されている。

これらの結果から、皮下電流から血中グルコース濃度の読み取りに対して推奨されるアプローチは、標準的な較正手順に基づきＡｂｂｏｔｔ Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｎａｖｉｇａｔｏｒによって与えられた推定値よりも平均的に正確であると結論付けることが可能になる。提示されたアプローチは、「高精度な較正手順」のための要求［６］に対する答えと見なすことができる。正則化グルコース推定子の再較正は、２日の評価期間の間に為されなかったことを強調したい。同時に、Ａｂｂｏｔｔ Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｎａｖｉｇａｔｏｒの再較正は、時には１日につき数回実施しなければならない。

将来の血中グルコース濃度の予測
糖尿病のインスリン療法は最も遂行しづらい治療法であるが、近い将来の血中グルコースの展望に関する情報をいつでも患者に提供する血中グルコース予測子を利用できれば、極めて有益である。

数学的に、次式のように問題を公式化できる。モーメントｔ_ｉ＞ｔ_ｉ−１＞…＞ｔ_{ｉ−ｍ＋１}にて時間間隔Δｔでサンプリングされた患者の血中グルコース濃度のｍ以後の測定値／推定値
を与えられたことを想定する。目標は、これらの過去の測定値／推定値を使用して、時間間隔ｔ＝ｔ_ｉからｔ＝ｔ_ｉ＋ｎ＝ｔ_ｉ＋ｎΔｔまで、すなわちｎ工程前に、将来の血中グルコース濃度
を予測する予測子を構成することにある。

ＣＧＭデータからグルコース変動の短期的予測に関して、多数の方法が最近提示された。それらのうちの殆どは、時系列のモデリング技術に基づく（［１２］、［１１］およびその中の参考文献を参照）。

この節では、上述の正則化学習アルゴリズムに基づいて血中グルコース予測へのもう１つの方法を提唱する。本アプローチに従い、予測子は２つの正則化学習アルゴリズムを備える。それらのうちの１つは、教師ありアルゴリズムと呼ばれ、空間
を生成する十分なカーネルＫを選択する際にトレーニングされ、将来の血中グルコースプロファイル
を再現する。更に、また、教師ありアルゴリズムは、幾何学配列（ｉｉｉ）内の初期期間λ_０で選択する。この配列から正則化パラメータλが選択される。リマーク０．２に記載されているように、もう１つの正則化学習アルゴリズムは、教師ありアルゴリズムと呼ばれ、
および
と連携して機能し、教師ありアルゴリズムによって示唆され、反復チホノフ正則化を介して与えられた将来の血中グルコースプロファイルを関数
（Ｋ，λ_＋，ｚ_Ｔ；・）の形式で予測する。ここで、準平衡原理（ｖｉ）に従ってλ_＋は
から選択される。ｚ_Ｔは予測のモーメントの前に為された２、３の血中グルコース測定値から構成される。

本発明者らは、上記アルゴリズムは両方とも、適応的に選択されたカーネルおよび正則化パラメータを用いた形式（ｉｉ）の正則化であるため、そのような予測子を完全に適応性の正則化学習（ＦＡＲＬ）アルゴリズムと呼ぶことが適していることを見出している。知る限りでは、そのような設計の予測子は、以前に文献において提案されたことがなかった。

時系列分析に基づくＦＡＲＬアルゴリズムと予測モデルの主な差異は、以下のとおりである。
・ 時系列予測モデルを識別するために、経時的に順序付けられた過去のグルコースデータの比較的大きい部分を必要とする一方、ＦＡＲＬアルゴリズムは測定値の必須の時間ギャップを有する「断片単位の」データを使用してトレーニングできる。
・ 下記にレポートされたＦＡＲＬアルゴリズムの数値実験において、過去５分間に為された２つの測定値だけから将来の血中グルコース濃度が予測された。他方、時系列予測子は、通常よりも多くのデータおよび長いサンプリング履歴が必要とされた。例えば、［５］において過去１５〜２５分で得られた３〜５の測定値が常に利用可能であることが想定される。

ＦＡＲＬアルゴリズムを記述するため、以前に幾人かの患者に対して遂行された十分な数の血中グルコース測定値／推定値を包含する履歴データのプールを与えられることを想定する。

前の節で考察したように、本発明者らの数値実験において、第１日目にカーネル（ｘｉｉ）を用いて得られた被験者ＣＨＵ１０２の血中グルコースの推定値を介して、そのようなデータプールを形成する。より正確には、本発明者らは、未加工の電気信号の利用可能な測定値から被験者の血中グルコース推定値を５分ごとに読み取った。

この特定の実施形態においてデータプールに課される要件は、プールを形成するデータ断片｛
，ｉ＝ｐ，ｐ＋１，…，ｐ＋ｒ｝を「十分に長く」確保することによって、予測子が作動すると予期される時間間隔［ｔ_ｐ，ｔ_ｐ＋ｒ］の長さｒΔｔを間隔の長さ（ｍ＋ｎ−１）Δｔよりも長くすることである（血中グルコース測定値／推定値
_ｉは期間（ｍ−１）Δｔ中に収集され、時間範囲ｎΔｔの予測に使用されることを想起する）。更に、
_ｉ＜７０（ｍｇ／ｄｌ）または
_ｉ＞１８０（ｍｇ／ｄｌ）のとき、データプールに低血糖および高血糖の例｛
｝が含まれることが予期される。

上述の要件を満たすデータ断片｛
，ｉ＝ｐ，ｐ＋１，…，ｐ＋ｒ｝を含むデータプールを想定する。その場合、本発明者らは、それを教師あり学習アルゴリズムを構築するために使用されるトレーニングセットに変換する必要がある。そのような変換は次のように実施できる。最初に、汎関数（ｘ）の形式が、血中グルコース予測の問題に合わせて調整される。この目的のために、本発明者らは

と想定し、
式中

ｃ＝ｍｉｎ｛
：
ｚ_Ｐ｝、ｄ＝ｍａｘ｛
：
ｚ_Ｐ｝、およびＡ（ｍｇ／ｄｌ）は、固定された大きい正数である。本発明者らの実験において、Ａ＝４０ｍｇ／ｄｌである。

測定値
の背後には、低血糖または高血糖の危険事象の予測における遅延または失敗にペナルティを課すという概念がある。

本発明者らは、与えられたデータプールからの各データ断片ｚ＝｛
，ｉ＝ｐ，ｐ＋１，…，ｐ＋ｒ｝をｚ_Ｔ＝｛
，ｉ＝ｐ，ｐ＋１，…，ｐ＋ｒ−ｍ｝、ｚ_Ｐ＝｛
，ｉ＝ｐ＋ｒ−ｍ＋１，…，ｐ＋ｒ｝の２つに分割し、数μ＞０が成立する間、変換済み汎関数Ｑ（μ，λ，ｚ，Ｋ）（ｖｉｉｉ）、（ｘ）、（ｘｉｉｉ）をセット（ｖｉｉ）および（ｉｉｉ）に対して最小化することによって、カーネルＫ（ｔ，τ）および正則化パラメータλを選択する。本発明者らの実験において、μ＝０．０１であることを想定する。この方法において、パラメータα＝α_ｐ，β＝β_ｐ，γ＝γ_ｐ，λ＝λ_ｐ，０であり、この場合、値
｝
を各データ断片ｚ_Ｔ＝｛
，ｉ＝ｐ，ｐ＋１，…，ｐ＋ｒ−ｍ｝に割り当てることが可能になり、予測子
（Ｋ，λ_ｐ，０，ｚ_Ｔ；ｔ）の構築に使用される。他方、データｚ_Ｔに反映された血中グルコース傾向は、

として決定される最良線形適合の係数
でキャプチャできる。

その場合、係数ベクトルｘ_ｐ＝（
は、教師あり学習アルゴリズムのトレーニングセットの入力と見なされる。

適切なカーネルＫを（ｖｉｉ）から選択する際に、このアルゴリズムをトレーニングすべきことが想起される。したがって、パラメータα＝α_ｐ，β＝β_ｐ，γ＝γ_ｐ，λ＝λ_ｐ，０がトレーニングのための出力とみなされる。この方法では、トレーニングセットｚ^（ｌ）＝｛（ｘ_ｐ，α_ｐ）｝、ｚ^（２）＝｛（ｘ_ｐ，β_ｐ）｝、ｚ^（３）＝｛（ｘ_ｐ，γ_ｐ）｝、ｚ^（４）＝｛（ｘ_ｐ，λ_ｐ，０）｝を形成して、パラメータを別々に学習する。ここで、指標ｐは、データプールからのデータ断片｛
，ｉ＝ｐ，ｐ＋１，…，ｐ＋ｒ｝に対応する値セットを通して実行される。

教師ありアルゴリズムは、対応する関数
を生成する正則化学習アルゴリズムを含む。これらは、（ｖｉｉ）からのカーネルＫのパラメータおよび（ｉｉｉ）内の初期期間λ_０を各係数ベクトルｘ＝（ｘ^（１），ｘ^（２））に割り当てるために使用される。これらの関数は、Ｋ＝Ｋ_ｉ、ｚ_Ｔ＝
、ｉ＝１，２，３，４が成立する間、（ｉｉ）の形式を有し、汎関数（ｖｉｉｉ）を最小化する。ここで、Ｋ_ｉは放射基底関数

のセットから選択される。
式中、
は標準ユークリッドの基準である。なお、［８］から、ａ_１、ａ_２、ａ_４が同時にゼロに等しい場合、当然の結果として、（ｘｉｖ）からのカーネルが正の正定関数になる。

更に詳述するため、本発明者らはα＝α（Ｋ_１，ｘ）を構築する方法を記述する。他の関数は同様に構築される。

本発明者らは、ｚ^（１）＝｛（
｝および
，ｉ＝１，２，…，
１となるように、セットｚ^（ｌ）＝｛（ｘ_ｐ，α_ｐ）｝を再構成する。その後、本発明者らは再構成されたセットを
＝｛
，ｉ＝３，…，ｌ_Ｔ｝、ｌ_Ｔ＝
２、
＝
＼
の２つの部分に分割し、カーネルＫ_１
をｚ_Ｔ＝
、ｚ_Ｐ＝
とし、汎関数（ｘ）の最小化子として選択する。

被験者ＣＨＵ１０２のデータを用いた実験において、λ＝１０^−４、μ＝０．５として（ｘ）を取り、
を得た。

他のカーネルも同様に構築された。

これらのカーネルを使用して、ｚ_Ｔ＝
、ｉ＝１，２，３，４が成立する間は汎関数（ｖｉｉｉ）の最小化子を構築でき、準平衡原理（ｖｉ）に従ってパラメータ
を選択する。このようにして、関数α＝α（Ｋ_１，ｘ），β＝β（Ｋ_２，ｘ），γ＝γ（Ｋ_３，ｘ），λ＝λ（Ｋ_４，ｘ）が構築された。

これで、本発明者らはＦＡＲＬアルゴリズムのスキームを提示する状況に置かれるようになった。
・ 学習モード。利用可能なデータプールを使用して、カーネルＫ_ｉ，ｉ＝１，２，３，４および関数α＝α（Ｋ_１，ｘ），β＝β（Ｋ_２，ｘ），γ＝γ（Ｋ_３，ｘ），λ＝λ（Ｋ_４，ｘ）を再計算した。
・ 操作モード。
入力：モーメントｔ_ｉ＞ｔ_ｉ−１＞…＞ｔ_{ｉ−ｍ＋１}にて時間間隔Δｔでサンプリングされた患者の血中グルコースのｍ個の測定値
。
ステップＩ：入力データｚ_Ｔ＝｛
｝の最良線形適合ｘ^（ｌ）ｔ＋ｘ^（２）の係数ベクトルｘ＝（ｘ^（ｌ），ｘ^（２））を検索する。
ステップ２：カーネル
＝
＋
を選択する。式中、α＝α（Ｋ_１，ｘ），β＝β（Ｋ_２，ｘ），γ＝γ（Ｋ_３，ｘ）である。
ステップ３：カーネルＫ（ｔ，τ）を使用して、
が成立する間、反復チホノフ正則化（リマーク０．２）の平均により正則化近似子
（Ｋ，λ，ｚ_Ｔ，ｔ）を計算する。式中、λ_０＝λ（Ｋ_４，ｘ）である。
ステップ４：期間ｔ
［ｔ_ｉ，ｔ_ｉ＋ｎΔｔ］が成立する間、患者の血中グルコース濃度
（Ｋ，λ_＋，ｚ_Ｔ，ｔ）の予測子を構築し、式中、準平衡原理（ｖｉ）に従ってλ_＋を
から選択する。

ＦＡＲＬアルゴリズムを基盤とする予測子は、学習モードを変更する必要なしに、個体から個体に搬入できるようにすることが可能であることは興味深いため留意すべきである。一旦１人の患者に対して決定された関数α＝α（Ｋ_１，ｘ），β＝β（Ｋ_２，ｘ），γ＝γ（Ｋ_３，ｘ），λ＝λ（Ｋ_４，ｘ）は、微調整なしに別の患者に対して使用できる。

上記の可搬性を実証するため、本発明者らは被験者ＣＨＵ１０２に対して較正されたＦＡＲＬアルゴリズムを適用して、２０分前（すなわち、ｎ＝４）に他の被験者８人の血中グルコース濃度を予測した。

そのような予測の臨床精度を定量化するため、上述のＣｌａｒｋｅエラーグリッド分析（ＥＧＡ）を再び使用した。更に、その節と同様、各被験者について、２日間の在院日数から求められた６０回のＨｅｍｏＣｕｅ測定値をＥＧＡにおける参照として使用する。結果を表３に示す。

表２と表３の比較によって、ＦＡＲＬアルゴリズムに基づく予測子はＡｂｂｏｔｔグルコースメーターより更に精度が高いと結論付けることができる（Ｄゾーンにおける点のパーセンテージを比較するのは特に興味深い）。

本実施例において予測子の入力は、カーネル（ｘｉｉ）に基づきグルコース濃度の推定子によって提供されるため、平均してＡｂｂｏｔｔメーターよりも正確であることが示されたのは驚くべきことではない（表１と２の比較）。

予測モデルを個体から個体に搬入できるようにする可能性もまた、データ駆動型の自己回帰時系列モデルの［１１］において観察されたことに注意されたい。しかし、［１１］においては、被験者２人のみに対する可搬性が実証された。そのうえ、［１１］において、全体的な基準血中グルコース測定値と対応する皮下電流測定値との間の線形回帰を実行することによって、予測子の入力を構築した。その場合、得られた回帰適合を適用して、電気信号｛ｘ_ｉ｝をグルコース濃度｛
｝にマップした。予測の必要な将来の血中グルコース濃度に関する情報が、このような方法で、間接的に予測子に提供されることは、容易にわかる。そのような種類の試験ストラテジーは、時には「インバースクライム（ｉｎｖｅｒｓｅ ｃｒｉｍｅ）」と呼ばれることもある。これは、参照データが入力の合成に使用されるときに発生する（例えば、［７］を参照）。

表３に報告されている結果は、時間間隔Δｔ＝５（分）としたとき、血中グルコース測定／推定値
、
サンプルの２つのみが予測子の入力として使用される場合（すなわち、ｍ＝２）に対応していることに留意する必要がある。本発明者らが知る限り、そのように「不十分な入力」は、血中グルコース濃度の予測に以前使用されたことがなかったにもかかわらず、臨床的に重要な２０分前の血中グルコース予測に関しては、ＦＡＲＬアルゴリズムに基づく予測子の信頼性が血液グルコースメーターの信頼性と同等のレベルであることは、報告された結果から明らかである。

参照文献
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［１４］ Ｇ．Ｗａｈｂａ，Ｓｐｌｉｎｅｓ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｄａｔａ，Ｓｅｒｉｅｓ ｉｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ，５９，ＳＩＡＭ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９０．
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本発明の一部の実施形態は、以下において要約される。

実施形態１：
被験者の生理学的条件を示す情報を受信すべく適合された入力手段と、
入力手段で受信された情報に基づいて被験者の将来の血糖状態を予測すべく適合された処理手段と、
予測された将来の血糖状態と関連する情報を伝達すべく適合された出力手段とを具備するグルコース予測装置であって、
前記処理手段が、予測用の関数空間を指定する予測設定段階と、関数空間において被験者の予測された将来の血糖状態を時間の連続関数ｇｐ（ｔ）として指定する実行段階とを含む多段階アルゴリズムを使用する、グルコース予測装置。

実施形態２：
指定された関数ｇｐ（ｔ）が、カーネルパラメータおよび正則化パラメータに依存し、これらが演繹的に固定されない、実施形態１に記載の装置。

実施形態３：
予測設定段階が、ａ）入力手段を介して受信された情報を格納するデータセグメントをラベル付けする工程と、ｂ）カーネルおよび初期正則化パラメータを提示してデータセグメントの各々のラベルに基づいて提示されたカーネルおよび初期正則化パラメータを使用して、予測実行段階が予測された血糖状態を指定して、ｇｐ（ｔ）を構築する工程とを備える、実施形態１または２に記載の装置。

実施形態４：
データセグメントをラベル付けする工程が線形適合を含み、カーネルおよび初期正則化パラメータの提示が線形適合の各々の係数に基づく、実施形態３に記載の方法。

実施形態５：
ｇｐ（ｔ）がカーネルヒルベルト空間
における正則化学習アルゴリズムによって構築される、実施形態１〜４のいずれかに記載の装置。

実施形態６：
予測設定段階によって、所定のデータプールから取得された情報に基づいて予測用の関数空間が指定される、実施形態１〜５のいずれかに記載の装置。

実施形態７：
予測設定段階が、継続的に更新されるデータプールから取得された情報に基づいて予測の関数空間を指定する、実施形態１〜５のいずれかに記載の装置。

実施形態８：
被験者の生理学的条件を示す情報が、身体特性の少なくとも１つの測定値に関連する情報を含む、実施形態１〜７のいずれかに記載の装置。

実施形態９：
身体特性が血液または組織グルコースである、実施形態８に記載の装置。

実施形態１０：
入力手段が、治療的処置に関連する情報を受信すべく更に適合された、実施形態１〜９のいずれかに記載の装置。

実施形態１１：
治療的処置に関連する情報が、グルコース調整剤の過去の送達に関連する、実施形態１０に記載の装置。

実施形態１２：
入力手段が、被験者により消費された食事または消費される食事に関連する情報を受信すべく更に適合された、実施形態１〜１１のいずれかに記載の装置。

実施形態１３：
被験者のグルコースプロファイルを予測するための方法であって、
身体特性に関する少なくとも１つの測定値に関連する情報を受信する工程と、
受信された情報に基づいて予測用の関数空間を指定する工程と、
関数空間において被験者について予測された将来の血糖状態を時間の連続関数として指定する工程とを備える方法。

実施形態１４：
予測用の関数空間を指定する工程が、入力手段を介して受信された情報を格納するデータセグメントをラベル付けする工程と、カーネルおよび初期正則化パラメータを各々のデータセグメントラベルに基づいて提示する工程とを備える、実施形態１３に記載の方法。

実施形態１５：
関数空間において被験者について予測された将来の血糖状態を指定する工程が、提示されたカーネルおよび初期正則化パラメータを使用して予測子を構築する工程備える、実施形態１４に記載の方法。

Claims (26)

1. グルコース予測装置であって、
   −被験者の生理学的条件を示す情報を受信すべく適合された入力手段（１３０、１４０）と、
   −前記入力手段を介して受信された情報に基づいて被験者の血糖状態を予測すべく適合された処理手段（１１０）と、
   −前記予測された血糖状態と関連する情報を伝達すべく適合された出力手段（１２０）と
   を具備し、前記処理手段が、前記予測用の関数空間を指定する予測設定段階（３２、３３）と、前記関数空間において前記被験者について予測された血糖状態を時間の連続関数として指定する実行段階（３４）とを含む多段階予測プロセスを実行すべく適合されている、グルコース予測装置。
2. 前記予測設定段階によって、前記入力手段を介して受信された前記情報に基づいて前記関数空間が指定される、請求項１に記載の装置。
3. 前記指定された時間の連続関数がカーネルパラメータおよび正則化パラメータに依存し、前記予測設定段階が前記カーネルおよび前記正則化パラメータの初期値を決定するのに適している、請求項１または２に記載の装置。
4. 前記予測設定段階が、ａ）前記入力手段を介して受信された情報を格納するデータセグメントをラベル付けする工程（３２）と、ｂ）前記データセグメントの各々のラベルに基づいて、カーネルおよび初期正則化パラメータを決定する工程（３３）とを含み、前記予測実行段階が、前記決定されたカーネルおよび初期正則化パラメータを使用して時間の連続関数を構築することによって、予測された血糖状態を指定する（３４）、請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
5. データセグメントの前記ラベル付けが線形適合を含み、カーネルおよび初期正則化パラメータの前記提示が前記線形適合の各々の係数に基づく、請求項４に記載の装置。
6. 前記時間の連続関数がカーネルヒルベルト空間における正則化学習アルゴリズムによって構築される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置。
7. 前記カーネルヒルベルト空間がトレーニングデータセグメントのデータプールに基づいて選択され、各トレーニングデータセグメントが各々の時点で被験者の生理学的状態を示す、請求項６に記載の装置。
8. 前記予測設定段階によって、所定のデータプールから取得された情報に基づいて前記予測用の関数空間が指定される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の装置。
9. 前記予測設定段階によって、継続的に更新されるデータプールから取得された情報に基づいて前記予測用の関数空間が指定される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の装置。
10. 被験者の生理学的条件を示す前記情報が、身体特性の少なくとも１つの測定値に関連する情報を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の装置。
11. 前記身体特性が血液または組織グルコースである、請求項１０に記載の装置。
12. 前記入力手段が、治療的処置に関連する情報を受信すべく更に適合されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の装置。
13. 治療的処置に関連する前記情報が、グルコース調整剤の過去の送達に関連する情報を含んでいる、請求項１２に記載の装置。
14. 前記入力手段が、前記被験者により消費された食事または消費される食事に関連する情報を受信すべく更に適合されている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の装置。
15. 被験者のグルコースプロファイルを予測するためのコンピュータ実行方法であって、
    ・処理装置を介して、身体特性に関する少なくとも１つの測定値に関連する情報を受信する工程（３１）と、
    ・前記処理装置を介して、受信された前記情報に基づいて前記予測用の関数空間を指定する工程（３２、３３）と、
    前記処理装置を介して、前記関数空間における前記被験者について予測された血糖状態を時間の連続関数として指定する工程（３４）と
    を含む方法。
16. 前記予測用の関数空間を指定する工程が、前記入力手段を介して受信された情報を格納するデータセグメントをラベル付けする工程と、カーネルおよび初期正則化パラメータを各々のデータセグメントラベルに基づいて決定する工程とを含む、請求項１５に記載の方法。
17. 前記カーネルがカーネルパラメータセットを介してパラメータ化されており、前記カーネルおよび前記初期正則化パラメータを各々のデータセグメントラベルに基づいて決定する工程が、それぞれの事前計算済み予測子関数に基づいて前記カーネルパラメータセットを決定し、カーネルパラメータを入力データセグメントラベルの関数として予測する工程を含む、請求項１６に記載の方法。
18. 前記事前計算済み予測子関数がカーネルヒルベルト空間を定義し、前記カーネルパラメータを決定する工程が、エラー関数を少なくとも近似的に最小化することによって定義される前記カーネルヒルベルト空間を再生する際に正則化学習アルゴリズムを介して前記カーネルパラメータを計算する工程を含む、請求項１７に記載の方法。
19. 前記関数空間において前記被験者について予測された血糖状態を指定する工程が、前記決定されたカーネルおよび初期正則化パラメータを使用して予測子を構築する工程を含む、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載のグルコース予測装置の予測プロセスを構築するためのコンピュータ実行方法であって、前記予測プロセスが、前記予測用の関数空間を指定する予測設定段階と、前記関数空間において被験者の予測血糖状態を時間の連続関数として指定する実行段階とを含み、
    前記関数空間が第１のパラメータセットを介してパラメータ化され、前記予測設定段階によって、前記第１のパラメータセットが入力データセグメントの各々の関数として指定され、前記各々の関数がそれぞれ各々のカーネルを介して指定され、
    前記方法が、
    ・各トレーニングデータセグメントが各々の時点で被験者の生理学的状態を示す、トレーニングデータセグメントのデータプールを受信する工程（２１）と、
    ・前記取得されたデータプールから前記各々のカーネルセットを決定する工程（２２、２３、２４、２５、２６）と
    を含む方法。
21. 前記取得されたデータプールから前記各々のカーネルセットを決定する工程が、
    ・各トレーニングデータセグメントを圧縮して、対応する圧縮トレーニングデータセグメントのセットを取得する工程（２２）と、
    ・前記関数空間をパラメータ化するトレーニングパラメータセットを決定する工程（２５）であって、前記トレーニングセットの各トレーニングパラメータが、生理学的状態と予測された生理学的状態との間の偏差を示す予測エラー関数（２３）を最小化し、前記予測された生理学的状態が、前記トレーニングパラメータを介してパラメータ化された前記関数空間に基づいて予測される、工程（２５）と、
    ・前記トレーニングパラメータセットに基づいて、圧縮済み入力データセグメントとカーネルパラメータセットとの間の非線形マッピングを構築して前記各々のカーネルをパラメータ化する工程（２４、２６）と
    を含む、請求項２０に記載の方法。
22. 前記非線形マッピングを構築する工程が、チホノフ正則化パラメータを決定する工程（２４）の機序を決定する工程を含む、請求項２１に記載の方法。
23. 前記予測エラー関数が、危険として分類された生理的事象の前記予測における遅延または失敗に対して、正常として分類された生理的事象の前記予測における遅延または失敗よりも重度のペナルティを課す、請求項２１または２２に記載の方法。
24. グルコース濃度を定量するためのコンピュータ実行方法であって、
    ・被験者のセンサー信号を受信する工程と、
    ・前記受信されたセンサー信号からグルコース濃度を推定する工程であって、所定の関数空間において推定グルコース濃度予測子関数をセンサー信号値の連続関数として決定する工程を含む推定する工程と
    を含む方法。
25. コンピュータプログラムコードを含んでいるコンピュータプログラム製品であって、前記コンピュータプログラムコードがデータ処理システム上で実行された場合に請求項１５から２４のいずれか一項に記載の方法の工程を前記データ処理システムに実行させるように適合されている、コンピュータプログラム製品。
26. コンピュータプログラムコードを格納するデータ処理システムであって、前記コンピュータプログラムコードが前記データ処理システム上で実行された場合に前記データ処理システムに請求項１５〜２４のいずれか一項に記載の方法の工程を実行させる、データ処理システム。