CN103959291B - 基于具有自适应选择的核和正则化参数的正则化网络的葡萄糖预测器 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于预测受检者的血糖轮廓的方法和设备。采用包括预测设置阶段和预测执行阶段的多阶段算法，预测设置阶段指定用于预测的泛函空间，并且预测执行阶段在所述泛函空间中指定作为时间的连续函数的预测的受检者的将来血糖状态。

Description

基于具有自适应选择的核和正则化参数的正则化网络的葡萄 糖预测器

技术领域

本发明涉及用于基于过去的生理学测量和/或治疗动作来预测受检者的血糖状态的方法，以及涉及能够执行此类预测的设备。

背景技术

具有糖尿病的人，尤其是患1型或幼年型糖尿病的人应当频繁地测量他们的葡萄糖水平，以便能够调整治疗或行为以最大化在正常血糖下度过的时间。传统地，借助于包括刺血针、葡萄糖测试条和专门的计量设备的专用葡萄糖监视装备来手动测量葡萄糖水平。在一次这样的测量期间，用户刺穿通常是手指上的皮肤，并获得置于测试条上的一小滴血液。然后用血糖仪对测试条进行读取，并在几秒钟后计量仪显示结果。手指刺血可能是非常疼的，并且一天期间重复该过程多次是非常令人不悦的。此外，因为用户必须使用并带着三个不同的系统部分以便实行测量，所以该形式的葡萄糖监视被大多数具有糖尿病的人视为麻烦的事情。

近来传感器技术的进步已经导致开发了可佩带的连续葡萄糖监视系统，也称为CGM系统，其能够连续（或者接近连续）测量和显示组织葡萄糖水平。这些系统一般包括携带适于经皮放置的小型传感器的皮肤贴片（adhesive patch）、传感器插入敷贴器（applicator）、无线通信装置以及能够解释传感器信号并呈现结果的手持远程接收机设备。传感器可以使用五到七天并随后丢弃。在这五到七天的过程中，仅需要每天（使用手动获得的血糖测量）校准传感器几次或更少次，这取决于具体的传感器品牌。

CGM系统预期提供比常规血糖监视装备优越的用户便利性，部分地因为减少的对执行疼痛并且繁琐的手指针刺测量的要求，并且部分地因为自动执行并且连续处理测量，由此确保检测到危险的葡萄糖漂移并且及时向进行用户警告。然而，仅清楚当前销售的系统结合常规血糖测试来使用，并因此手动葡萄糖测试在原理上并未得到很大的减少。

此外，尽管葡萄糖监视系统提供实时测试结果是可能的，但是仍然期望例如提前半小时或一小时更可靠地预测不远将来的葡萄糖水平波动。

对将来葡萄糖浓度的估计对于糖尿病管理是至关重要的任务，因为一个人的血糖状态的投影图关于最小化葡萄糖漂移和避免危险的低血糖事件将是非常宝贵的帮助。连续葡萄糖监视提供了对葡萄糖变化的详细洞悉，并且近来已经开发了若干用于根据CGM数据来进行葡萄糖预测的方法，例如如Sparacino等人的:"Glucose concentration can be predicted ahead in time from continuous glucose monitoring sensor time- series",IEEE Trans, on Biomedical Eng., 54(5): 931-937, 2007,Reifman等人的:" Predictive Monitoring for Improved Management of Glucose Levels", Journal ofDiabetes Sci. and Tech., 1(4): 478-486, 2007, Zanderigo等人的:"Glucose prediction algorithms from continuous monitoring data:Assessment of accuracy via Continuous Glucose Error-Grid Analysis", Journal of Diabetes Sci. andTech., 1(5): 645-651, 2007,以及Eren-Oruklu等人的"Estimation of future glucose concentrations with subject-specific recursive linear models", DiabetesTechnology & Therapeutics, 11(4): 243-253, 2009中所给出的。

所有这些方法都基于时序标识方法并且区别仅在于所标识的时序模型的类型和复杂度，所标识的时序模型诸如多项式模型、自回归模型（AR）、自回归滑动平均（ARMA）模型或者来自MATLAB系统标识工具箱的其他模型。

本质上，在固定类型的模型中，在每个采样时间处针对过去的葡萄糖数据来拟合模型参数。然后，拟合后的模型迭代地用于预测给定预测视野（PH）内的葡萄糖水平。

在多个方面中，时序模型表现为严苛的，并且在实践中较少适用于预测将来葡萄糖浓度的目的，例如，因为此类模型需要既频繁又一致的数据输入。这势必造成用户例如经由频繁葡萄糖测试操作的高度介入，和/或对能够频繁并且以高度可靠方式传达采样后的数据的自动葡萄糖监视装置的需要。因此，从用户便利的观点来看，期望开发一种既不要求高采样率又不要求定期采样的数据的葡萄糖预测方法。

在专利文献中有若干公布公开了糖尿病管理系统，这些糖尿病管理系统包括编程来预测病人的将来血糖值的病人操作的装置。预测的高可靠性对于所有此类系统是至关重要的。在WO 2005/041103中，通过提供多个数学模型来实现可靠性的改进，每个数学模型适于从相同输入生成各自的预测。期望这多个数学模型包括至少两个基于不同手段的模型。

目前CGM系统中所有已知且经证明的预测模型都基于时序手段或线性外插。更多地，如在Kovatchev和Clark的:“Peculiarities of the Continuous Glucose Monitoring Data Stream and Their Impact on Develping Closed-Loop Control Technology”,Journal of Diabetes Sci. and Tech., 2(1): 158-163, 2008中也提到的，在实际的CGM系统中，所有预测当前都基于葡萄糖值的线性外插。鉴于以上，因此从医疗设备的观点来看，期望开发用于葡萄糖预测的不同手段。

对不远将来的葡萄糖水平的良好预测是强烈期望的，因为其将使得能够在任何事件发生之前很好地向用户警告潜在的危险情况，并使用户能够执行预防动作以免在正常血糖之外度过太多时间。这又可以进一步减少或者甚至可能消除对疼痛的手动血糖检查测量的需要。

发明内容

考虑到上述问题和缺陷，本发明的目的是提供能够基于不规则采样的数据来预测受检者的将来血糖状态的葡萄糖预测器。

本发明进一步的目的是提供能够基于以低采样率获得的数据来预测受检者的将来血糖状态的葡萄糖预测器。

本发明的更进一步的目的是提供作为基于时序或线性外插的葡萄糖预测模型的替代的葡萄糖预测模型。

在本发明的公开中，将描述将解决以上目的中的一个或多个的或者将解决从下面的公开以及从示例性实施例的描述而清楚的目的的方面和实施例。

在本发明的第一方面中，提供了一种用于预测受检者的血糖状态的计算机实现的方法，包括：i）接收指示受检者的生理状况的信息和/或与治疗处理相关的信息，ii）基于在i）下接收的信息中的至少一些来指定用于预测的泛函空间，以及iii）在所述泛函空间中指定作为时间的连续函数的预测的葡萄糖水平。步骤iii）可以包括指定作为时间的连续函数的血糖和/或组织葡萄糖水平。

在本上下文中，术语“血糖状态”应当被当作至少包括在给定时间点处的指定血糖或组织葡萄糖浓度。然而，应当注意，“血糖状态”可以附加地包括提供关于在给定时间点处葡萄糖水平的改变和/或改变的速率的信息的葡萄糖趋势指示。

指示受检者的生理状况的信息可以包括与至少一个机体特性的过去测量相关的信息，诸如基于传感器的血糖或组织葡萄糖测量。可替代地或者附加地，其可以包括与其他测量的参数相关的信息，诸如心率、皮肤温度、皮肤阻抗、呼吸等。

与治疗处理相关的信息可以包括与诸如例如胰岛素、glp-1或胰高血糖素这样的葡萄糖调节物质的之前管理相关的信息。该信息可以包括管理时间、被管理的物质的具体类型（例如，速效胰岛素）、例如按照国际单位（IU）mg或ml的被管理的量，和/或具体管理站点。

除了接收指示受检者的生理状况的信息和/或与治疗处理相关的信息之外，以上用于预测受检者的血糖状态的方法还可以包括接收锻炼数据和/或与食物消耗相关的信息。锻炼数据例如可以包括锻炼的时间、类型和/或持续时间，或者简单地包括燃烧的卡路里的估计。与食物消耗相关的信息例如可以包括食物摄取的时间和量，例如消耗的卡路里的估计。

本手段受学习理论并在反和不适定问题中受启发。在这些学科之间的边界领域中系统的数学研究仅近来才开始（例如参见Bauer等人的:"On regularization algorithms in learning theory", Journal of Complexity, 23: 52-72, 2007）。数学上，所提出的预测器外插来自预测时刻之前做出的少量葡萄糖测量的葡萄糖值。

本发明的实施例可以提前预测血糖值，即，在等于或晚于在预测过程中使用的最后实际测量的时间的时间点处的血糖。因此，本文描述的血糖预测可以预测将来血糖状态，例如将来血糖值。

根据本文描述的方法的实施例，此类预测器由两个学习机器构成。它们中的一个为监管或主学习机器，其在选择适当的泛函空间中被训练，将在该泛函空间中做出外插并且可以从该泛函空间中选择适当的外插函数。另一个机器为被监管学习机器，其在从给定泛函空间构建函数中被训练。后一个机器可以呈现将来葡萄糖轮廓并且可以由在监管机器建议的空间中执行的数据驱动的正则化算法来构建。两个机器都可以以具有自适应选择的核和正则化参数的正则化网络的形式来构建。由此，预测过程包括两个阶段：由主学习机器实现的第一阶段和由被监管学习机器实现的第二阶段。第一阶段也将称为预测设置阶段，而第二阶段也将称为预测执行阶段。在预测过程的预测设置阶段期间采用的主学习机器可以在训练过程期间被训练。训练过程的实施例基于测量的生理状态的数据池，并且导致主学习机器的规范。在一些实施例中，训练过程仅执行一次，并且得到的主学习机器的规范在预测过程的后续多次执行期间保持不变。在其他实施例中，可以例如基于更新后的数据池中包括的新测量和/或基于后续预测过程的结果来继续训练过程，从而不断改进主学习机器。训练过程可以由与实现预测过程的预测设备等同或不同的数据处理系统来执行。

与基于时序分析的预测模型相比，本文所公开的预测过程的实施例在若干方式中是有利的。例如，诸如自适应正则化网络的所述方法的实施例产生描述将来葡萄糖轮廓的函数的形式的预测，而时序预测器给出将来葡萄糖值的有限序列。指定作为时间的连续函数而非作为离散值的集合的预测的将来血糖状态在预测视野内提供了更好的葡萄糖波动的概览。除了别的以外，这允许将更精确的警报/警告特征并入到例如连续葡萄糖监视系统或部分自动化的糖尿病管理系统中。

此外，对于时序预测模型的标识，需要具有足够小的采样率（例如，具有1或3分钟的采样间隔）的按时间顺序排序的过去的葡萄糖数据，而自适应正则化网络可以利用在测量中具有必要时间间隙的“分段数据（piece-wise data）”的使用来进行训练。测量中的此类必要时间间隙在实践中并非不常见的，因为用户有时忘记执行葡萄糖测试。此外，诸如连续葡萄糖测量系统的自动测量系统的临时故障可能发生。当仅需要分段数据时，预测模型将不由于低和/或不规则的采样率而损坏。

更进一步的，当应当考虑影响葡萄糖水平的新因素时，可以容易地调整自适应正则化网络的设计以在特殊事件之后，例如在早餐之后，做出预测。在此类情况中，可以仅将新的正则化网络添加到主学习机器中，并且可以独立于其他网络来训练该网络。对于时序预测模型，新因素的并入将意味着输入维度的增加，这完全改变模型的形式。

本文描述的方法的训练过程的实施例可以特别地包括（例如，启发式地）选择输入数据段（葡萄糖测量和可能的其他输入数据类型），这些输入数据段具有足够的变化并且因此具有预测器期望用于从中学习和效仿的动态（dynamics）。可以替代地采用诸如平均绝对偏差（MAD）的其他变化测量或用于确保包括表示重要基类的输入数据的配额体系（quotasystem）。由此，在训练过程的一些实施例中，所述方法包括选择具有大于预定阈值的预定变化测量的输入数据段。

此外，在一些实施例中，所述方法包括压缩输入数据段以应对不规则采样的输入数据。这可以包括在每个数据段上执行线性拟合，由此执行线性回归以最小化数据点与最佳拟合线之间的残差（residual）。然后可以将数据压缩成指定线、斜率和截距的两个系数。可替代地，可以将数据段压缩成比如平均差和标准差这样的统计参数或者通过执行非线性曲线拟合来压缩。为了本描述的目的，定义压缩后的输入段的参数，例如线性拟合的参数或统计参数，也将称为标记各个输入数据段的标记。

然后可以在问题域方面定义描述预测器的适当行为的误差或代价函数，所述问题域例如预测的葡萄糖值和测量的葡萄糖值之间的偏差的测量。认识到低和高血糖事件对于预测器而言比中间正常血糖范围更加重要，可以设计分段非线性代价函数，其向不准确的低和高血糖预测分配非常高的误差，而滑动误差尺度可以用于惩罚中间范围中不准确的预测。可替代地，可以选择非对称惩罚曲线或涉及临床医生输入的手动处理，非对称惩罚曲线对低血糖区域中的不准确性的惩罚比对高血糖区域中的不准确性的惩罚更多。

可以按照在再生核希尔伯特空间上被最小化的Tikhonov类型的泛函（functional）来表达定义的误差函数。该泛函依赖于Tikhonov正则化参数，可以使用准平衡原理或者可替代地使用诸如交叉验证或平衡原理的其他方法来自适应地调节Tikhonov正则化参数。如果例如未应用正则化（即，正则化参数等于零），则解依赖于核的逆。该核通常是病态或不可逆的，这部分因为输入数据内的依赖性。对此进行解决的一种方式是将核矩阵的本征值移动离开零，这通过添加小移动来进行。如果移动太小，则核将保持接近病态，并且由于数值原因，将找不到解。另一方面，如果移动太大，则解将改变不可接受的量，因此注入误差。正则化参数的近似最优量值可以根据准平衡原理（其不需要预测器的任何先验知识）通过以下方式来确定：从正则化参数的不可接受的小值开始，并然后在特定范围上通过例如指数因子以等比数列（geometric sequence）逐渐增加该值。然而，更精确的解要求预测器评估与正则化参数的值的所有成对比较，准平衡原理通过仅涉及连续解之间的成对比较来降低计算成本。

在一些实施例中，预测器是核与初始正则化参数的函数。核可以通过一个或多个核参数来参数化。对于给定核参数集合，可以计算核，并且使用准平衡原理与核特定的系数，可以确定预测器函数。这些系数上的总和与期望的将来时间上的核针对核参数的该具体集合给出预测的葡萄糖值。

在训练过程的实施例期间，然后可以将预测的葡萄糖值与实际值进行比较，并向预测的葡萄糖值分配误差以便例如以最小化未命中低和高血糖的预测的风险的方式为来自训练数据段的数据池的给定输入数据段找到核的最佳集合与正则化参数。直接搜索可以用于进行此，或者可替代地，可以使用像例如Nealder-Mead和共轭梯度方法这样的优化方法。

接下来，在训练过程的实施例期间，可以产生作为输入的压缩后的数据段与作为输出的最佳核和正则化参数值之间的训练后的非线性关系。在一些实施例中，通过数据驱动的正则化算法，例如通过最小化按照在再生核希尔伯特空间上被最小化的Tikhonov类型的泛函表达的误差函数，来构建训练后的非线性关系。该非线性映射可以通过核集合并通过压缩后的训练数据段的集合来定义，每个核由核参数集合来定义。误差函数可以指示针对压缩后的测试数据段的集合确定的最佳核参数与通过非线性关系从压缩后的测试数据段的集合生成的核参数之间的偏差（使用适当的距离测量）。由此，将来自数据池的测试数据段用作输入，并且找到主学习机器的核参数从而最小化指示误差函数。可替代地，可以使用神经网络或支持矢量机来构建能够一般化输入数据段与训练核参数之间的关系的非线性机器。确定主学习机器中的核的系数的选择在一些实施例中可以不一定是唯一的，这不是关键的，因为基于这些核的预测可以采用具有特别地以降低对非唯一性的敏感性为目的的特殊正则化参数的正则化。

在预测过程的实施例的预测设置阶段期间，在主学习机器中产生的压缩后的数据段与期望参数之间的训练后的非线性关系用于确定在预测过程的预测执行阶段中使用的最终核的核参数和正则化参数。这些参数是特定于数据的，但是不需要特定于病人来训练，即，上文中描述的预测设置阶段指定可以独立于个体用户被采用的用于预测的泛函空间。现在针对特定用户接收来自诸如CGM传感器、BG传感器、心率传感器等的个人传感器、来自药物传递设备和/或来自用户提供的用餐信息的输入数据，并使用例如每个数据段上的线性拟合来压缩输入数据。通过在主学习机器中在训练过程期间产生的上述非线性关系来运行压缩后的数据以产生用于最终预测器核的参数，并且随后基于其来构建预测器本身，从而实现作为时间的连续函数的预测的葡萄糖值的计算。

如用本发明的葡萄糖预测器可获得的在提前长达一小时的时段上的高度准确的葡萄糖预测将通过所涉及的人或通过适当的自动/半自动控制系统来使能及时的预防或矫正动作，并由此确保此人在正常血糖中度过较大百分比的时间，最终导致增加的安全性、使糖尿病的慢性并发症较晚发病以及降低健康护理成本。

本发明涉及不同的方面，包括上文描述的和在下文中的方法以及进一步的方法、设备和/或产品装置，每一个都产生结合第一提及的方面描述的益处和优点中的一个或多个，并且每一个都具有对应于结合第一提及的方面描述的和/或在所附权利要求书中公开的实施例的一个或多个实施例。

在本发明的第二方面中，提供了一种葡萄糖预测设备，包括：输入装置，其适于接收指示受检者的生理状况的信息；处理装置，其适于基于输入装置接收的信息中的至少一些来预测受检者的血糖状态；以及输出装置，其适于传达与所预测的血糖状态相关的信息。处理装置可以采用包括预测设置阶段和预测执行阶段的多阶段算法，预测设置阶段指定用于预测的泛函空间，并且预测执行阶段在所述泛函空间中指定作为时间的连续函数的受检者的预测血糖状态，例如，预测的将来血糖值和/或组织葡萄糖值。

预测设置阶段可以通过输入数据段的压缩以及核与初始正则化参数的确定来指定用于预测的泛函空间。输入数据段可以是从一个或多个葡萄糖传感器和/或从测量诸如心率、呼吸和皮肤温度的机体参数的其他个人生理传感器选择的输入数据。也可以包括与受检者的治疗处理有关的输入数据，诸如已传递或要传递的特定胰岛素类型的时间和量、能量摄入和/或例行锻炼。每个输入数据段可以包括与各个时间点相关联的多个输入数据记录，并且每个输入数据记录指示一个或多个测量和/或输入。压缩后的数据段然后可以形成在预测执行阶段中用于构建预测器的核与初始正则化参数的建议的基础。一般地，处理装置能够实行与根据本文描述的用于血糖状态预测的方法的过程相关的各种算法。

每个选择的输入数据段可以与例如来自某个变量集合的元素的某个标记相关联。例如，如果以在相继时刻中做出的葡萄糖测量的序列的形式给出数据段，则可以选择二维矢量的空间作为标记的集合。在该情况中，标记可以通过向每个输入数据段分配与这些数据相关联的最佳线性拟合的两个系数来执行。在该应用的环境中相关的标记的再一个示例与以在胰岛素注射或用餐时间附近的相继时刻中做出的葡萄糖测量序列的形式给出选择的输入数据段的情况相关。在“预测器的扩展”部分中考虑该情况。然后，此类数据段的标记可以被给出为3维矢量，其中前两个分量例如是与葡萄糖测量相关联的最佳线性拟合的系数，并且第三个分量是注射的胰岛素或食物摄入的量。

输入装置可以包括一个或多个可手动操作的键、转盘、按板（push pad）、触摸屏和/或类似物。可替代地或者附加地，输入装置可以包括用于输入数据的接收的例如无线的接收机。无线通信可以是葡萄糖预测设备自身或专用网络中一个或多个其他装置的每请求自动进行的，或者其可以由用户手动发起。输入装置甚至可以物理地集成在生理测量设备中，由此直接从设备传感器接收输入数据。

输出装置可以包括图形显示器、字母数字显示器和/或扬声器，并且可以适于呈现与处理装置做出的预测相关的一条或多条信息。特别地，输出装置可以适于呈现由处理装置指定的作为时间的连续函数和/或作为特定时间边界内的离散值或间隔的预测的血糖状态。可替代地或者附加地，输出装置可以包括例如无线的发射机，其能够将处理后的信息中的一些或全部传送到例如具有显示器或扬声器的设备的另外的设备。

在一个实施例中，葡萄糖预测设备是独立于其他设备运转的单独设备。葡萄糖预测设备是便携的单元，优选是手持单元，其从一个或多个外部设备以及用户的手动输入接收相关数据，该相关数据例如与脂肪和碳水化合物摄入有关，并以一个或多个数字和图的形式提供处理后的输出，从而至少示出预测的在例如20分钟、半小时或一小时的特定预测视野内的将来葡萄糖轮廓。

在另一个实施例中，葡萄糖预测设备并入在诸如注射设备、输注设备或吸入设备的药物传递设备中。葡萄糖预测设备从一个或多个葡萄糖传感器接收数据并将该数据与药物传递设备记录的相关使用数据一起用于预测受检者的将来血糖状态，该血糖状态可以至少作为自选的（例如，介于0与1小时之间的）预测视野内的葡萄糖轮廓呈现在相关联的显示器上。相关联的显示器可以是在药物传递设备上或者在单独显示设备上的显示器。在后一种情况中，可以将来自药物传递设备的处理后的数据无线传输到单独显示设备。可替代地，在数据传输期间通过导线连接药物传递设备和单独显示设备。

在又另一个实施例中，葡萄糖预测设备并入在诸如用于药物传递设备的远程控制器、远程监视器、移动电话或PDA的专用通信设备中。例如，在用于输注泵的远程控制器中，葡萄糖预测设备从泵无线地接收使用数据、从CGM无线地接收组织葡萄糖数据，以及从手动用户输入接收血糖数据。基于这些数据，预测将来血糖状态，并且可以在内置屏幕上显示至少预测视野的葡萄糖轮廓。

在进一步的实施例中，葡萄糖预测设备并入在诸如连续葡萄糖监视器或血糖仪的葡萄糖测量设备中。葡萄糖预测设备使用葡萄糖测量设备建立的数据来预测受检者的将来血糖状态。结果可以在用于连续葡萄糖监视器的远程定位的屏幕上或者在血糖仪显示器上示出。

在本发明的第三方面中，提供了一种系统，包括：葡萄糖预测设备、体液参数感测装备、药物管理设备和/或机体特性测量设备。每个系统部分可以包括用于数据传输的装置，例如无线收发机，并且葡萄糖预测器可以适于接收和处理来自每个其他系统部分的与结合特定系统部分的使用来执行的测量相关的信息。葡萄糖预测设备可以包括处理器，其适于基于从其他系统部分接收的信息中的一些或全部来指定用于要执行的预测的泛函空间，并且适于在所指定的泛函空间中指定作为时间的连续函数的受检者的预测血糖状态，例如预测的将来葡萄糖值。

体液参数感测装备可以包括连续葡萄糖检测器，其适于连续或接近连续测量组织葡萄糖水平，和/或血糖或组织间液葡萄糖计量仪，其适于用于血糖或组织间液葡萄糖水平的手动间歇测量。

药物管理设备可以包括诸如胰岛素笔的药物注射设备、诸如胰岛素泵的药物输注设备，或用于管理至机体的药物的另一类型的设备。药物管理设备还可以包括例如用于存储、处理和/或传输与设备的使用有关的数据的电子设备。

机体特性测量设备可以包括能够监视生理参数的设备，所述生理参数诸如心率、皮肤温度、皮肤阻抗、呼吸或实际上可以与葡萄糖漂移相关联的任何机体特性的水平或其改变。

葡萄糖预测设备可以并入在上面提及的任何设备中或者单独单元中，单独单元诸如用于此类设备的远程控制器或远程监视器。可替代地，将葡萄糖预测设备提供为独立设备。

如上文所提及的，也称为CGM系统的连续葡萄糖监视系统一般包括适于提供例如经皮电流读数的传感器信号的传感器，和能够解释传感器信号并呈现结果的接收机设备。将意识到，期望提供基于传感器信号来提供葡萄糖浓度的准确估计的设备和过程。

相应地，在又另一个方面中，本文公开的正则化方案用于从传感器信号，例如从皮下电流读数确定葡萄糖浓度。可以从诸如血糖仪或连续葡萄糖监视器的葡萄糖计量仪获得传感器信号。估计的葡萄糖浓度可以是估计的血糖浓度或估计的组织葡萄糖浓度。用于确定葡萄糖浓度的方法的实施例包括：

-接收受检者的诸如皮下电流读数的传感器信号，

-从接收到的传感器信号估计葡萄糖浓度；其中，估计包括在预定泛函空间中确定作为传感器信号值的连续函数的估计的葡萄糖浓度预测器函数。

在一些实施例中，从核、正则化参数和训练数据集合来确定连续函数，训练数据集合包括传感器信号值和参考葡萄糖浓度，并且其中，从核集合来确定核作为误差泛函的至少近似极小化变量（minimizer）。

传感器信号值的连续函数可以通过正则化学习算法在再生核希尔伯特空间中构建。

用于预测的泛函空间可以基于从包括训练数据集合的预定数据池获得的信息来确定。具体地，误差泛函可以指示估计的葡萄糖浓度与来自训练数据集合的参考葡萄糖浓度的偏差。为此，可以将训练数据集合划分成两个子集，并且确定核可以包括：

a）从核的集合选择核

b）从所选择的核计算估计的葡萄糖浓度预测器函数和正则化参数作为预测器函数，该预测器函数最小化指示估计的葡萄糖浓度与来自训练数据集合的第一子集的参考葡萄糖浓度的正则化偏差的正则化泛函；

c）计算作为正则化泛函与性能泛函的加权和的误差泛函，其指示通过计算的预测器函数预测的估计的葡萄糖浓度与来自训练数据集合的不同于第一子集的第二子集的参考葡萄糖浓度的正则化偏差；以及

d）在最小化过程内重复步骤a）至c）以确定至少近似地最小化误差泛函的核。

用于确定葡萄糖浓度的以上方法的实施例可以由例如连续葡萄糖测量设备的处理设备来执行，该处理设备包括：用于接收传感器信号的输入装置，适于执行本文描述的用于确定葡萄糖浓度的方法的实施例的步骤的处理装置，以及用于输出所确定的葡萄糖浓度的输出装置。

在本说明书中提到特定方面或特定实施例（例如，“方面”、“第一方面”、“一个实施例”、“示例性实施例”等）意味着结合各个方面或实施例描述的具体特征、结构或特性包括在本发明的至少该一个方面或实施例中，但不一定包括在本发明的所有方面或实施例中。然而，要强调的是，除非本文特别声明或者明显与上下文矛盾，否则本发明涵盖关于本发明所描述的特征、结构和/或特性的任何组合。

在本说明书中，做出了对误差或代价函数的最小化的引用。将意识到，可以使用本领域就此已知的数值优化方法来执行此类最小化。还将意识到，误差或代价函数的此类数值最小化典型地导致近似的最小化，其通常由讨论中的数值优化过程的适当完成准则来定义。结果，本文所使用的术语进行最小化和最小化意图包括此类数值最小化方法实现的近似的最小化。

附图说明

在下文中将参照附图来进一步描述本发明，其中

图1a和1b示出了根据本发明的实施例的用于训练预测器的受检者的血糖浓度的后续测量的示例以及解释为预测轨迹的图，

图2示出了根据本发明的实施例的基于具有自适应选择的核和正则化参数的正则化网络的预测算法的具体实现的示意性表示，

图3示出了在示例性实施例中指定用于核的自适应选择的参数的函数之一的图，

图4a和4b分别示出了例示针对以30分钟预测视野做出的预测的评估的点误差网格、比率误差网格（rate error grid），

图5是呈现当以30分钟预测视野做出预测时自适应预测器的针对特定病人ID的CG-EGA的结果的表，

图6是示出特定CGM系统的CG-EGA的比较结果的表，

图7是呈现30分钟预测视野的针对11个病人的CG-EGA的结果的表，

图8是呈现根据本发明的实施例的预测器和CGM传感器的性能之间在Clarke的EGA方面的比较的表，

图9和10是呈现根据本发明的实施例的预测器与基于时序分析的预测器分别在30分钟、一小时预测视野内的性能之间在Clarke的EGA方面的比较的表，

图11是呈现0分钟预测视野的针对6个病人的PRED-EGA的结果的表，

图12是呈现10分钟预测视野的针对6个病人的PRED-EGA的结果的表，

图13是呈现20分钟预测视野的针对6个病人的PRED-EGA的结果的表，

图14是呈现用视为预言（oracle）预测器的Seven®Plus CGM的针对6个病人的PRED-EGA的结果的表，

图15a-15b和16a-16b是示出根据本发明的实施例的并入预测器中的特殊事件训练的效果的图，

图17呈现考虑的特殊事件预测的CG-EGA结果，

图18使用CG-EGA呈现根据本发明的实施例的特殊事件训练预测器的性能，

图19使用CG-EGA呈现盲预测器的性能，

图20呈现来自根据本发明的实施例的特殊事件训练预测器与盲预测器在Clarke的EGA方面的性能的比较结果，

图21是描绘根据本发明的示例性实施例的方法的步骤的流程图，

图22示出了根据本发明的实施例的葡萄糖预测设备的示意性表示，以及

图23示出了根据本发明的实施例的与示例性数据输入设备无线通信的葡萄糖预测设备。

图24示出了当预测示例性函数时现有技术方法的预测性能。

图25示出了当应用于与图24中相同的示例性函数时本文描述的预测方法的示例的预测性能。

图26示出了从Abbott Freestyle Navigator的内部读数确定的血糖估计的代表性Clarke误差网格。

图27示出了如本文所公开的正则化血糖估计器的示例的代表性Clark误差网格。

在附图中，主要通过同样的参考数字来标识同样的结构。注意，所示出的图是示意性表示，因此，不同结构的配置以及它们的相对尺寸意图仅服务于说明目的。

具体实施方式

为了本描述的目的，首先假设对于具体受检者给出在时刻处的对该受检者的血糖浓度的m个后续测量。在下文中，详细描述用于构建预测器的过程的实施例，其中预测器将使用这些过去的测量来预测在从直到的时间区间中的受检者的将来血糖浓度，其中是预测视野。对于，将以时间的连续函数的形式来进行预测。

数据池

为了构建此类预测器，使用之前对相同或对另一受检者执行的血糖（BG）测量的记录构成的数据池。其例如可以是在临床试验的第天期间在时刻采样的BG浓度的临床记录。其还可以是由受检者收集的CGM测量。可替代地，数据池可以包括之前对多个受检者执行的血糖（BG）测量的记录。一般地，为了本描述的目的，假设数据池包括个数据段， 。

在一些实施例中，可以在数据池上施加特定要求。对数据池的可能要求是：

● 每个段应当“足够长”使得时间区间比其中预期操作预测器的时间区间长，即，用于预测的数据是在时段期间收集的，并且预测是对于时间做出的；以及

● 预期数据池包含高和低血糖事件，使得存在和的必要量的数据。

从数据池到训练集合

从数据池选择信息性的片来形成训练集合，并且选择过程如下：

1）对于一些考虑来自数据池的片。每个此类片包含相同数量的测量，即个，并且假设区间的长度不小于。为了简化描述，假设。

2）针对找到线性（多项式）拟合，其中值继承的变化，而反映时间区间中的BG值的水平。因此，在中捕捉的主要特征。可替代地，可以执行特征提取的其他方法，例如不同于线性拟合的多项式拟合，例如通过高阶多项式进行的拟合。

3）在该上下文中，如果在BG值中不存在实质改变，则称片不是信息性的。换言之，受检者处于稳定情况。在值中捕捉该场景。由此，可以针对固定阈值以确定是否是信息性的，并且该阈值可以取决于受检者。更精确地，如果线性拟合中的对应系数满足不等式，则称片是信息性的。在具有11个受检者的本实验中，对于他们中的八个将阈值固定为=0.019，并且针对其他四个受检者使用=0.017。

4）从数据池中取得形式为的所有片，使得是信息性。

现在，新的数据池仅包含具信息性部分的片。在图1a和1b中分别示出对应于低和高血糖事件的两个此类片的示例。从由取自具体受检者（病人ID：受检者4）的CGM测量的记录构成的数据池中选择这些片。用圆圈（o）标示来自信息性部分的点。在图中，由于应对的是在较小范围中的值的原因，用mmol/l给出BG浓度。在这些示例中，分钟；并且每个数据段是在110分钟的时间区间内收集的。从被考虑的受检者的数据池中一起选择49个具有信息性部分的数据片。该池由在医院条件下在2天期间收集的CGM测量构成。注意，所选数据片在可以彼此交叉的时间区间内采样。所选片形成新的数据池。

将意识到，可以使用用于选择信息性的数据段的其他选择准则。

预测中的学习算法

对于给定的个后续测量，构建基于统计学习理论和正则化网络的预测器。此类预测器依赖于再生核和正则化参数，它们不是固定先验的。

为了针对给定构建预测器，在由再生核生成的再生核希尔伯特空间上最小化下面的Tikhonov型泛函：

预测器可以用以下形式显式给出

其中，并且是大小为的单位矩阵。该方法是Tikhonov正则化方法的特殊情况。还可以使用迭代的Tikhonov正则化，其具有比标准Tikhonov正则化更高的限制条件（qualification）。在此类情况中，具有与等式（1）中相同的形式，但是 。

为了实现良好的性能，应当适当地调节正则化参数。这可以借助于准平衡原理（如在De Vito等人的："Adaptive kernel methods using the balancing principle",Found. Comput. Math. V. 10, pp.445-479, 2010中所描述的）自适应地进行，其从集合 中选择。

使用准平衡原理，令是针对一些和构建的预测器（1）。通过给出正则化参数的选择，其中

对于，并且

。

注意，准平衡原理是可以用在小采样大小的情况中的启发式规则，并且其不要求关于预测器的任何先验知识。

根据以上，如果针对给定指定核和初始参数，则学习方法构建预测器，其将预测在时间区间中的BG的值。

在本预测算法中，将从3参数集合选择核

。将意识到，在其他实施例中，可以选择其他形式的核。

构建监管或主学习机器，其将从给定示例进行学习并针对任何给定建议核和起始参数的选择。为了构建此类主学习机器，将仅包含具有信息性部分的片的新数据池变换成训练集合。

训练集合的构建

用于主学习机器的训练集合由输入和输出矢量对构成：

● 输入矢量包含关于某个时间区间的BG值的信息。

● 输出矢量由核参数和参数构成，它们关联到使得由方程（1）在和的情况下针对该数据给出的将准确地在处近似。注意，通过准平衡原理由核参数和信息性部分来确定。

为了从数据池针对每个构建此类训练集合，考虑以下量：

其中，并且针对 和从比如说开始根据准平衡原理选择的来通过（1）定义。此外，这里

如果，则，

如果 ，则

，

如果 ，则

，

如果并且

，则，否则，

，并且是固定的大正数。在本实验中，。关于新测量的基本思想是如果在危险事件（低血糖/高血糖）的预测中存在延迟或失败则严厉地惩罚。

使用量（2），我们通过将来自新数据池的每个数据片分配给参数集来构建用于主学习机器的训练集合，其中实现量的最小值。

注意，对于每个数据片，量（2）实际上是仅三个变量的函数，并且容易针对定义核的变量的任何值对其进行计算。因此，可以通过泛函最小化的标准方法来找到实现（2）的最小值的参数。具体地，可以使用通过随机搜索技术进行的最小化（如Solis, Wets的“Minimization by random search techniques”,Mathematics of Operation Research, V. 6, pp. 19-30, 1981中所描述的）。例如，如果通过具有对角项为的对角协方差矩阵的高斯随机矢量来生成随机搜索并且对搜索步骤的最大数目的限制被设置为10⁴，则针对图1a、1b中示出的两个数据片将该技术应用于函数（2）的最小化分别给出以下参数值=0.0963, 0.8794，。在图1a和1b中用实线显示具有 的对应函数的图。在考虑的上下文中，它们被解释为从数据进行的针对分钟的预测。

如之前所提及的，在中捕捉关于的必要信息，其中是对的线性拟合。为了减少问题的维度，针对来自新的数据池的每个将训练集合收集为。注意，是输入，而是用于训练的出。

主学习机器的构建

图2示出基于具有自适应选择的核和正则化参数的正则化网络的预测过程1的示例性实施例的方案。由主学习机器2基于从针对每个参数形成的训练集合的学习来建议准平衡原理中核参数和起始参数的值如下：

输入：输出：

输入：输出：

输入：输出：

输入：输出：

可以在实际预测过程之前离线训练主学习机器。然后，对于包含对讨论中的给定的后续测量的线性拟合3的系数的任何输入，参数的值由预测器来定义，这些预测器通过利用迭代Tikhonov正则化在由核K_i生成的再生核希尔伯特空间中的使用根据以下集合来构建：

其中，是新数据池中数据片的数目，，，并且指示由定义的R²中的自然加权距离。清楚地，任何核完全由的值定义。加权系数和的值可以先验选择。在本实施例中，它们被选择为0或1；然而，其他选择也是可能的。仍然可替代地，和的值也可以由与的值相类似样式的数据来确定。

将意识到，可以通过来自不同的核的集合的核来确定针对和的预测器。例如，在另一实施例中，用于主学习机器的核可以从以下集合中选择

。在该情况中，任何核完全由可以以与现在将针对的值描述的相似方式确定的的值来定义。

具有拥有必要量的针对受检者的可能事件的训练集合，用于主机器的比方说的核的选择可以通过以以下方式将对应训练集合划分成两个部分来进行：

1）将训练集合（其中对于某， ）划分成两个子集和，使得并且例如包含具有前两个最大和前两个最小的的对。

2）例如，取并且考虑量

其中|z|表示在某个集合z中元素的数目，，并且借助于以下形式的迭代Tikhonov正则化来定义

其中。这里，是大小为的单位矩阵，并且是大小为的矩阵和矢量，它们由数，形成，其中p,q使得。此外，以与之前相同的方式借助于准平衡原理来选择正则化参数，其中

。

清楚地，对于固定训练集合，量（4）是变量的函数，并且其最小值的点可以通过泛函最小化的标准方法来找到。例如，对于从受检者（病人ID：受检者4）的数据池构建的训练集合以及对于（即，对于仅考虑矢量的第一分量的情况），使用通过上文提及的随机搜索进行的最小化给出值 。在图3中显示并且的对应函数的图。在该图中，通过（o）标示的点对应于从针对图1a和1b中显示的数据片找到的训练集合的输入。通过（+）标示的点对应于来自在量（4）的定义中使用的部分的输入。

所确定的最小值的点因此指定核，并且核与子集以及上面用于指定正则化参数的调度一起足以计算作为输入的函数的。预测器将因此指定的值以选择核。以类似的方式，构建其他参数预测器，并且预测器是要在后续预测过程期间使用的训练过程的结果。

在后续预测过程期间，在核中使用预测器以供等式（1）中使用。如上文所描述的，预测过程1包括主学习机器2或预测设置阶段和预测执行阶段4。因此，在所考虑的预测过程的示例性实施例中，对于给定输入，主学习机器使用训练后的非线性关系来确定核和初始正则化参数的参数5，其中这些参数给出为并且。

用针对建议的核和，通过预测执行阶段4使用学习算法（1）来构建预测器，其将在时间区间中给出预测。

在BG预测过程的示例性实施例中，主学习机器2完全由函数来定义，其是使用具体病人的数据池离线构建的。一旦指定了这些函数，BG预测过程就绪以针对该病人在线操作。同时，下面报告的性能测试表明针对具体个人定义的主学习机器然后可以成功地用于其他人而不用任何重新调整。可以通过执行在线预测过程的相同设备来计算函数。例如，预测设备执行的计算机程序可以在训练模式中执行以计算函数 。可替代地，可以通过不同于预测设备的数据处理系统来计算函数。一旦被计算，就可以以任何适当形式来将函数安装到预测设备上，例如通过存储指定核和压缩数据段的对应的一个或多个子集。在一些实施例中，可以使用任何适当的通信信道将以上参数传输到预测设备，因此允许例如基于更新的数据池来重复更新主学习机器。

性能测试

已经通过使用从文献已知的三种不同评估度量做出了对上文描述的方法构建的预测器的示例的性能评估。它们之一是（在Clarke等人的"Evaluating clinical accuracy of systems for self-monitoring of blood glucose" Diabetes Care, 10(5):622-628, 1987中描述的）Clarke的经典点误差网格分析（EGA）。另一种是（在Kovatchev等人 的："Evaluating the accuracy of continuous glucose-monitoring Sensors: Continuous glucose error grid analysis illustrated by TheraSense Freestyle Navigator data", Diabetes Care, 27(8): 1922-1928, 2004,和Clarke的: "The original Clarke error grid analysis (EGA) ", Diabetes Tech. & Therapeutics, 7(5):776-779, 2005中描述的）连续葡萄糖误差网格分析（CG-EGA），其可以用于连续葡萄糖监视器（Kovatchev等人的: "Comparison of the numerical and clinical accuracy of four continuous glucose monitors",Diabetes Care, 31 : 1160-1164, 2008）和BG预测引擎（Zanderigo等人的:"Glucose prediction algorithms from continuous monitoring data: Assessment of accuracy via Continuous Glucose Error-Grid Analysis", Journal of Diabetes Sci. and Tech., 1(5):645-651, 2007）二者的临床准确性的评估。第三种使用的评估度量是（在Sivananthan等人的:"Assessment of Blood Glucose Predictors: The Prediction Error Grid Analysis", Diabetes Tech. &Therapeutics, 13 (8): 787-796, 2011中描述的）预测误差网格分析（PRED-EGA），其特别设计来用于BG预测评估。已经通过使用来自在法国的CHU-Montpellier和捷克共和国的IKEM-Prague的EU项目“DIAdvisor”内执行的两个试验的临床数据做出了性能测试。在第一试验中，糖尿病病人的每个临床记录包含通过使用具有10分钟采样频率的Abbott的Freestyle Navigator®连续葡萄糖监视系统收集的接近10天的CGM数据。对于每个受检者，使用两天的记录来训练和测试主学习机器（在实验中曾使用四个小时来进行测试）。然后，已经针对对应于CGM传感器的建议使用时段的剩余的接近八天进行了评估。应当强调的是，在该评估时段期间未做出预测引擎的任何重新校准/重新调整。在图4a和4b中示出针对以时间视野30分钟做出的预测的CG-EGA评估的示例（病人ID：受检者4）。

对于所考虑的受检者，已经根据上文中描述的过程确定主学习机器中的核（3）的参数如下：

。

CG-EGA在三个临床相关区域中计算组合的准确性：低血糖（<70mg/dl）、正常血糖（70-180mg/dl）以及高血糖（>180mg/dl）。简言之，其提供预测器性能的三个估计。图5呈现了使用该格式的预测器评估。为了比较，在图6中可以看到在Clarke的:"The original Clarke error grid analysis (EGA)", Diabetes Tech. & Therapeutics, 7(5):776-779, 2005中呈现的针对Abbott Navigator传感器的准确性的评估。因此，从CG-EGA的观点来看，所提出的预测器关于CGM数据的性能实际上与诸如Abbott的Freestyle Navigator®连续葡萄糖监视系统的一些连续葡萄糖监视系统关于血糖的性能相仿。预测器和传感器性能的此类比较可以认为是衡量标准，因为预测器在尝试预测传感器将示出的什么，并且从该观点来看可以视为“代理传感器（surrogate sensor）”。

图7示出针对11个受检者的CG-EGA的结果。已经做出提前30分钟的预测。

同时，在CHU-Montpellier处收集的数据允许针对本预测器与CHU处使用的Freestyle Navigator®连续葡萄糖监视系统二者的关于血糖的预测比较。在该比较中，由于非均匀且稀疏的参考葡萄糖采样，所以使用EGA。结果在图8中呈现。它们表明本预测引擎的可靠性与传感器可靠性齐平：在所有情况中，预测器和传感器具有几乎相同的临床可接受（A+B区）和错误读数（D区）的百分比。

还使用标准点误差网格分析将本预测器的性能与Reifman等人开发的预测器（" Predictive Monitoring for Improved Management of Glucose Levels", Journal ofDiabetes Sci. and Tech., l(4):478-486, 2007）的性能进行了比较，因为Reifman等人使用了该性能测量。在针对半个小时（图9）和一个小时（图10）的预测的情况中做出了比较。在此方面，应当强调的是，Reifman等人每分钟采样数据，而在本实验中数据采样率为10分钟。

另一系列的性能测试是通过使用来自在IKEM-Prague处执行的第二试验的临床数据做出的，其中目的是检查基于本手段的预测器是否可以在低和高血糖的激发期间提供准确的BG预测。在该试验中，要求6个病人（病人ID：受检者12，…，受检者17）通过在他们两顿午餐之前分别应用较低剂量的胰岛素（比平常剂量少30%）和较高剂量的胰岛素（比平常剂量加30%）来使一个激发高血糖并且一个激发低血糖。

特殊的血液采样调度用于在激发时段期间通过YSI分析器来测量实际血糖浓度。从每次测试开始在至少2.5小时期间每五到十分钟收集血液样本。在研究中使用Seven®Plus CGM设备来提供预测输入。此类CGM设备每5分钟估计BG浓度，并且在最近25分钟中产生的估计用于预测将来BG轮廓。注意到针对在低和高血糖的激发期间的执行未专门重新调整被测试的葡萄糖预测系统是重要的。此外，未针对从Seven® Plus CGM接收预测输入而重新调整被测试的系统，Seven® Plus CGM具有与之前使用的Abbott的FreestyleNavigator®不同的采样频率。因此，被测试的系统报告在由Freestyle Navigator®采样频率分钟确定的针对时刻/视野PH=0，10，20，30，…，分钟的预测轮廓，尽管新的预测轮廓是每5分钟产生的，因为Seven® Plus以该频率提供预测输入。但是可能甚至更重要的是不对参与试验的任何病人重新调整被测试的系统。更精确地，根据上文中描述的过程来确定被测试的预测系统的主学习机器中的核（3）如下：

。

并且对于该确定，使用了另一病人（病人ID：受检者2）的数据。无论如何，被测试的预测系统非常好地执行，如可以在图11、12和13中所看到的，图11、12和13分别显示参照视野PH=0，10，20（分钟）的预测的YSI血糖值由PRED-EGA产生的评估结果。注意，这里使用的PRED-EGA被证明是用于预测评估的非常严格的度量。其使用与CG-EGA相同的格式，但是与后者相对的，PRED-EGA考虑预测器提前提供BG估计并且其为估计葡萄糖改变的速率铺设了新的道路。

也可以使用关于YSI血糖估计的PRED-EGA来评估CGM传感器，其在此类环境中可以视为知道将来预测输入的预言或者视为具有视野PH=0（分钟）的预测器。在图14中示出此类评估的结果。

图11-14的比较表明在低和高血糖的激发期间，平均来看，被测试的系统针对PH=0，10（分钟）提供的预测在临床上比所采用的CGM设备给出的对应BG估计更准确。对于PH=20分钟，除了一个病人（病人ID：受检者15）之外，被测试的系统的准确性处于CGM准确性的水平。对于一些视野被测试的预测系统可以胜过提供预测输入的CGM设备的效果可以通过以下事实来解释：该系统考虑了之前测量的历史和要预测的CGM的行为中的训练。

因此，性能测试将本手段的此类令人感兴趣的优点突出为个人间以及传感器间不用重新调整的便携性、使用测量中具有必要间隙的数据的可能性以及在已被认可的CGM系统实现的临床准确性的水平执行的能力。

特殊事件训练

对于诸如用餐的特殊事件之后的预测，可以改进所提出的预测的性能。为了这样做，将通过新核 生成的正则化网络并入主机器中。以和上文中描述的相同方式训练这些新网络，但是用于此类训练的数据是在对应的特殊事件之后，比方说在早餐之后收集的。主机器的新部分仅当要求在特殊事件之后的预测时才是活跃的。使用在医院两天和在家一天在早餐后收集的受检者1和受检者2的CGM数据来说明该思想。来自第一天的数据用于训练用于主机器的新网络。例如，对于受检者1，找到以下核（参数）（3）：

。

其他天用于测试主机器的新部分的性能。典型的预测的BG轮廓与用于参考的CGM数据一起可以在图15a中看到。现在，预测视野为PH=50分钟。图15b示出不考虑特殊事件的普通预测器产生的预测的轮廓。当并入特殊事件训练时的改进是明显的。

基于自适应正则化网络的预测器的设计允许与CGM数据并行的使用条测量（stripmeasurement）（例如，HemoCue）。例如，如果在其中收集CGM测量以做出预测的时间区间中一些HemoCue测量是可用的，则可以容易地使用它们替代在对应时刻做出的CGM测量；并且不必为此进行预测算法的改变。

通常，HemoCue测量的使用改进预测性能。在图16中示出了典型示例，其中用（+）来标记受检者2的HemoCue测量，并用（*）来标记CGM数据。在图16(b)中，前五个CGM测量用于60分钟预测视野的预测，而在图16(a)中，它们中的最后一个替代可用的HemoCue测量。同样的，改进是明显的。

图17呈现所考虑的特殊事件预测的CG-EGA结果。证明已经在类似胰岛素动态的背景下收集了用于该实验的数据。在一般情况中，应当在预测输入中呈现关于当前动态的信息。

预测器的扩展

自适应正则化网络预测器的设计可以自然扩展到从其他类型输入进行预测。假设在预测时刻，除了在时刻做出的过去葡萄糖测量之外，还提供了诸如在过去的固定时段期间做出的胰岛素注射量、当前基础水平、最近/下一次用餐的摄取等等 的信息。如果此类信息也包含在数据池中，则可以通过考虑如下的训练集合来以与上文中相同的精神来构建监管学习机器

输入：输出：

其中是在时刻处给出的上文提及的信息项的值，并且是如上文提及那样选择的核和正则化参数的矢量。

应记住的是，输入维度的增加，主学习机器的核现在应当具有2s+2个变量的函数形式。如果在预测时刻处，未提供某的值，则。在该情况中，主学习机器的核自动约简为较少数目的变量的函数：

具体地，可以从以下集合中选择主学习机器的核：

其中。

然后，主学习机器的构建通过与之前描述的相同的步骤。为了对此进行说明，考虑在时间做出的胰岛素单位的注射之后BG浓度的预测。该数据允许输入是矢量，其中（分钟），对于，，并且对于，，是在之后做出下一次注射的时刻。以这种方式，在时段之外注射的短效胰岛素的影响被忽略。对于（分钟），（分钟），其反映这样的事实：此类胰岛素的发作大约在10-15分钟内出现（因此，核从（分钟）开始处于操作中），在30-90分钟中达到峰值（Snetselaar:"Nutrition counselling skills for the nutrition care process",Jones and Bartlett Publishers, 2009）。在该情况中，确定主学习机器的核的函数约简为以下形式：

并且如上文中那样选择核以通过考虑如下训练集合来学习预测核参数：

输入：输出：。

具体地，值和已经在实验中固定。关于和的值，它们对于不同的，是不同的。例如，对于受检者之一，我们对于核具有和，对于核具有和，对于核具有和，以及对于核具有和。这用在午餐时间标准药剂（boluses）周围收集的受检者1和受检者5的数据来说明。对于训练，使用在医院前三天在午餐周围收集的CGM数据和药剂量。已经在出院后四天期间，在午餐和晚餐时间的药剂之后对训练后的机器测试提前30分钟的预测。如之前所提及的，主学习机器的该块是活跃的以在从（分钟）到（分钟）的时刻处进行预测。已经使用CG-EGA和Clarke的EGA对其性能进行了评价，并且已经做出与看不到抽送的胰岛素的预测器（盲预测器）的比较。

图18使用CG-EGA示出特殊事件训练预测器的性能，图19使用CG-EGA示出盲预测器的性能，并且图20使用Clarke的EGA示出性能测试。从图18-20可以看出，附加信息的使用允许预测的改进。应当强调的是，这并不要求改变所提出的预测器的两级架构。简单地，将与核有关的新块添加到主学习机器。

用本数据和关于基于时序的预测模型（Reifman等人）的性能的可用信息执行的数值实验允许得出结论：对于半小时和一小时预测视野，自适应正则化网络执行得比时序模型好。对于在文献中最常讨论的半小时预测，自适应正则化网络的可靠性与CGM传感器可靠性齐平：在所有情况中，预测器和传感器具有几乎相同的临床可接受（EGA的A+B区）和错误读数（D区）的百分比。此外，本预测器在下面的意义上与CGM传感器相仿：在关于CGM数据的CG-EGA方面，其性能与文献（例如，Kovatchev等人的:"Comparison of the numerical and clinical accuracy of four continuous glucose monitors", Diabetes Care, 31 :1160-1164, 2008）中报告的关于血糖值的传感器性能类似。

图21是描绘根据本发明的实施例的用于预测受检者的将来血糖状态的方法10的步骤的流程图。该流程图可以视为用于构建预测器的上述方法的概述，并因此每个步骤根据其来执行。方法10包括首先在训练序列20中执行的一系列训练步骤，其后是在预测序列30中的一系列预测步骤。在训练序列20中，在步骤21处，选择过去葡萄糖测量和也可能的捕捉预测器将遭遇的动态的类型的其他测量的输入数据段。这些数据在步骤22处被压缩以应对潜在的稀疏且不规则采样的输入。在步骤23处，定义要最小化的误差函数，其严厉惩罚低和高血糖区域中未命中的预测。并不约束误差函数的精确形式，但是在低和高血糖对于预测器是比中间范围条件更重要的事件的意义上通过生物学来约束其的一般函数。在步骤24处，选择准平衡原理作为用于确定Tikhonov正则化参数的近似的最优值的方法。基于此，在步骤25处建立训练核参数的集合，其对于压缩后的输入数据的某部分最小化了误差函数的，并且之后在步骤26处，产生测试数据段与期望的参数值之间的训练后的非线性关系。给定该关系，基于在步骤31处接收的个人传感器数据，在预测序列30中构建预测器。在包括预测设置阶段（步骤32和33）和后续预测执行阶段（步骤34）的多阶段过程中构建预测器。在预测设置阶段期间，在步骤32处以与在步骤22的数据段压缩中使用的方式类似的方式压缩接收到的个人传感器数据。由此压缩的数据然后在步骤33处通过在步骤26处构建的非线性机器运行，由此建立用于预测器核的参数。最后，在步骤34处，在后续预测执行阶段期间，这些参数与输入数据和正则化参数一起用于构建预测。预测的形式由所使用的例如迭代对非迭代正则化的Tikhonov正则化的类型来固定。然而一般地，预测是能够产生从输入数据的末端到任何任意的将来时间点的预测值的连续函数。

图22示出并入上述预测算法的示例性葡萄糖预测设备100的简化框图。葡萄糖预测设备100包括外壳101、包括处理单元和存储器的电子设备110、用于以数字、图和其他指示符的形式向用户呈现结果的显示器120、向用户提供手动输入信息的机会的用户输入键盘130、用于无线接收从诸如血糖仪、连续葡萄糖监视器或胰岛素注射设备的一个或多个其他设备传输的数据的RF接收机140、RF发射机150，用于将结果无线传送到另外的外部设备，诸如例如PC或移动电话、适于产生例如用于引起用户注意的警报的可听到的信号的扬声器160、用于向设备提供能量的电池170，以及适于接收和读取葡萄糖测试条（未示出）的条端口180。其他元件可以附加地包括在葡萄糖预测设备100中，该设备可以是独立设备、例如用于输注泵的远程控制器、CGM系统中的远程接收机、PDA、移动电话、便携式音乐播放器、便携式多用途设备、PC，或者实际上可以是包括能够执行葡萄糖预测算法的处理单元的任何电子设备。注意，可以采用用于不同于RF的无线通信的装置，例如IR、NFC、蓝牙、感应等。

可替代地，葡萄糖预测设备100可以是例如没有显示器的简单中继设备，其能够从一个或多个医疗设备接收数据、根据上述算法处理数据，并将处理后的数据传输到例如用于结果的显示的进一步的外部设备。

图23描绘了关于图22描述的类型的葡萄糖预测设备200，除了其不包括条端口和葡萄糖计量功能。葡萄糖预测设备200与血糖仪300、连续葡萄糖监视器400、胰岛素注射笔500以及一些其他个人感测设备600进行无线通信，例如，个人感测设备600诸如是心率监视器、脉诊仪（pulse meter）、呼吸监视器或者对于提供指示用户的当前血糖状态的生理测量有用的类似设备。血糖仪300适于接收已经或者要用来自用户的血滴弄湿的葡萄糖测试条305。在几秒钟内，血糖仪300显示测试结果并经由RF连接将该结果自动传输到葡萄糖预测设备200。连续葡萄糖监视器400适于放置在用户的皮肤上。在使用时，位于皮下组织中的针型传感器405连续或者接近连续地测量局部组织葡萄糖水平，并且例如每分钟或者每五分钟经由RF连接将数据自动传输到葡萄糖预测设备200。胰岛素笔500适于记录关于执行的注射的信息，诸如剂量大小、注射时间和胰岛素类型，并经由RF连接将该信息传输到葡萄糖预测设备200。其他个人感测设备600同样适于将关于用其执行的特定测量的信息无线传输到葡萄糖预测设备200。

此外，用户可以经由葡萄糖预测设备200上的键230手动输入诸如卡路里摄入、用餐消耗的时间等的信息。可替代地，可以通过无线传输将用餐相关的信息从另一电子设备传递到葡萄糖预测设备200。

取决于进入的数据，葡萄糖预测算法将使用从一个或多个附加设备接收的信息作为至数据池的输入，并根据上文的描述构建监管学习机器等。当葡萄糖预测设备200已经产生了结果时，显示器220将针对给定预测视野呈现作为时间的连续函数的投影的血糖状态。在即将发生低或高血糖事件的情况中，葡萄糖预测设备200将发出警报声音以警告用户，用户然后可以采取预防动作。

例如，如果短期预测为低，则用户可以立即摄入碳水化合物作为响应，并且如果长期预测为低，则用户可以中断她/他的例行锻炼作为响应。另一方面，如果短期预测为高，则用户可以注射速效胰岛素作为响应，并且如果长期预测为高，则用户可以进行适当锻炼作为响应。

文献中报告的结果表明预测准确性关键取决于用于预测的数据的采样率。例如，Reifman等人提出的预测器要求以一分钟的频率采样的数据。据报告该预测器针对一个个体校准一次，并且然后可以在不进行进一步调整的情况下应用于预测其他个体。这与Sparacino等人提出的预测器形成鲜明对比，该预测器也基于时序标识方法，但是应当针对每个个体不断更新。Reifman等人假设他们的预测器在个体间便携而没有重新调整的能力是由于可用的CGM数据的较高采样率（与Sparacino等人的预测器的3分钟相对的1分钟）。

显著地，在近来的文献（Sparacino等人,Reifinan等人,Zanderigo等人,Eren- Oruklu等人以及Pappada等人:"Development of a neural network for prediction of glucose concentration in Type 1 Diabetes patients", Journal of Diabetes Sci.and Tech., 2(5): 792-801, 2008）中描述的所有预测器使用具有范围从1-5分钟的采样频率的CGM数据。从该观点来看，与已知预测器相比，基于自适应正则化网络的本预测器提供改进的结果，因为对于半小时预测视野，例如，其从以10分钟的频率采样的CGM数据给出相同或更好质量的预测，并且尽管采样率低，也可以使其在个体间是便携的而不用进行任何重新调整。

本预测器的使用在人们希望预测输出是对血糖浓度的直接估计而非对CGM监视器将示出的内容的预测的情景中可以是尤其有吸引力的。此类预测预先假定输入也包括血糖浓度的值。在该情况中，低采样率是预测器的期望特征，因为其减小了个体执行手动血糖测量的负担。

本文描述的方法的实施例的特征可以在软件中实现并且通过计算机可执行指令的执行而使得在移动设备或其他数据处理系统上实行。指令可以是经由计算机网络从存储介质或从另一计算机加载到诸如RAM的存储器中的程序代码装置。可替代地，所描述的特征可以用硬连线电路替代软件或者与软件相组合来实现。根据另一方面，计算机程序包括用于当所述计算机程序在数据处理设备或系统上执行时使得数据处理系统或设备执行本文公开的一种或多种方法的程序代码装置。

在下文中，将描述本文公开的方法的进一步的实施例。

众所周知的（例如参见[1]和其中的参考文献），当通过某个再生核希尔伯特空间的元素来近似预期风险的极小化变量（minimizer）时，正则化算法可以有利地用在学习理论的环境中。一旦应用基于正则化核的学习算法，就应当回答两个问题。它们之一是如何选择正则化参数，并且另一个是如何选择核，因为在诸如血糖的预测的若干实际的重要应用中，例如，核不是先验给出的。通常，这些问题是单独讨论的（例如参见[9]和[2]）。在本公开中，可能是首次提出了具有在正则化过程中选择的核和参数的学习算法。此类算法的构建是由血糖浓度的监视和预测问题所激发的，其在糖尿病治疗中极其重要。

在其最简单的形式中，该治疗基于用于估计必要的胰岛素注射量或可能的加餐的量的规则。应记住的是，胰岛素的发作出现在10-30分钟内，并且用餐在葡萄糖水平上的反应的开始出现在大约5-10分钟内，至少提前20分钟知道将来的血糖水平是重要的。在本公开中，我们示出提出的正则化学习算法在原理上允许以该视野进行预测。令人感兴趣的是注意到，在用提出的算法的数值实验中，做出具有临床可接受准确率的预测仅需要用5分钟时间间隔采样的2个过去的血糖测量。算法的该特征是非常有前景的，因为其潜在地可以减小与血液采样相关联的负担。

在下一部分中，我们用一些学术说明来给出一些理论背景并介绍我们的手段。随后我们讨论将提出的手段用在从皮下电流测量读取血糖水平中的可能性。证明了该手段可以视为对用于校准血糖仪的“更精细过程”的请求[6]的答案。最后，我们呈现基于提出的手段的血糖预测器的再一个实施例，并报告用来自临床试验的数据的数值实验的结果。在进一步的实施例中，根据受检者的过去的皮下电流读数做出预测，通过正则化学习算法在自适应选择的再生核空间中将所述读数变换成对血糖浓度的估计。

基本的正则化学习算法和相关问题

在回归设置中，从示例进行学习的问题可以以该方式用公式表达：给定通过根据上的未知概率测量对集合采样次获得的示例的训练集合，近似最小化所谓的期望风险的回归函数

。

从给定训练集合z近似的广泛使用的手段包括找到最小化以下正则化泛函的函数

其中是正的正则化参数，并且是由对称正定函数定义的再生核希尔伯特空间（RKHS）中的标准范数。

根据表现者（representer）定理[14]，其遵循（i）的极小化变量具有形式

对于系数的实矢量，使得

其中是大小为的单位矩阵，是具有项 的核矩阵，并且是输出的矢量。

一旦应用正则化学习算法（i）、（ii），就应当解决两个问题。它们之一是如何选择正则化参数。当核固定时，这典型地借助于某种训练数据划分来解决（例如，参见近来的文章[2]以及其中的参考文献）。

需要解决的另一个问题是核选择的问题，因为在若干实际的重要应用中，核不是先验给出的。对该问题的研究要少得多。其近来在[9]（也参见[4]）中进行了讨论，但是如将从我们下面的讨论中所看到的，[9]中建议的核选择并未很好的适应我们考虑的应用。

因此，我们将提出另一种核选择规则，其基于训练数据的划分。然后，对于选择正则化参数，我们需要避免数据划分的规则。此类规则，即平衡原理，近来已经在从示例[4]进行学习的理论的环境中进行了介绍，并且已经证明对于固定核，该规则在时给出近似误差的量级优化率（order-optimal rate）。此外，在[4]中，当训练数据的量不太大时，还可以找到平衡原理的可以用在实践中的对应启发法。称为准平衡原理的该启发式规则可以被视为平衡原理[4]与准最优性准则[13]的组合，其是正则化理论中已知的最古老的规则。

为了应用准平衡原理[4]，需要从以下等比数列的有限部分针对计算由（ii）给出的近似

然后，需要计算范数

并找到

。

最后，根据准平衡原理，选择由下式给出的正则化参数的值

让我们回到关于核的选择的讨论。值得注意的是在本文中我们对构建形式（ii）的正则化近似式感兴趣，该近似式将在来自训练集合的输入的范围外的点处近似/预测感兴趣的函数的值（血糖浓度）。我们发现将此类近似称为外插类型的预测是合适的，并且需要将允许此类预测中的良好性能的核选择规则。

如我们已经提及的，近来已在[9]中讨论了核选择问题。但是那里主张的手段似乎并不适合于外插类型的预测。

实际上，[9]的思想是从给定训练集合z恢复生成RKH空间的核，其中不可达的目标函数存活，并且然后使用该核来构建近似式（ii）。

为了说明此类手段可能在外插类型的预测中失败，我们使用与[9]中相同的示例，其中 ，并且训练集合由伴有的点构成，具有在区间中均匀采样的随机。注意，在[9]中，已经以如下这样的方式选择了目标函数：其属于核生成的RKHS。在正则化学习算法（i）、（ii）中使用该核，如[9]中所表明的，可以成功预测目标函数在的任何点处的值，是输入 的范围区间。这可以在图24中看到。同时，该图示出在点处超过训练集合输入的范围的预测的质量相当差。观察到图24显示了具有来自集合（iii）的最佳的近似式（ii）的性能，其中。已经用“正确”答案的知识“手动”选择了该最佳。这意味着正则化参数的选择不能改进“理想”核给出的近似式（i）、（ii）的性能，“理想”核即用于生成目标函数的核，（更多细节请参见[15]）。

图25显示针对相同训练集合z但是使用核构建的近似式（ii）的性能。如可以看到的，与图24相比，基于该核的近似式执行得好得多。注意，已经如上文那样借助于准平衡原理（vi）从相同集合中选择了用于该近似式的正则化参数。如下已经从以下集合中选择了改进近似性能的核：

首先，已经将给定训练集合z划分成两个部分和，例如使得来自的输入的凸包（convex hull）不包含来自的输入。

第一部分已经用于构建近似式，其最小化正则化泛函

其中是来自的元素的总数。清楚地，正好是对于所写的泛函（i）。

每个近似式的性能都已经通过以下泛函的值进行了测量

然后，我们选择的核为，其在核的集合上最小化以下泛函

注意，这里的参数可以视为集合和上的性能调节器。对于外插类型的预测，看起来取足够小的是合理的。基于（x）的最小化的核选择规则可以视为在[9]中提出的规则的一般化，在[9]中已经建议在核的集合上选择作为泛函的极小化变量的核。其对应于具有的（x），并且根据以上我们的讨论，可以得出结论：此类选择主要被定向朝向在来自训练集合的输入的范围内的预测。

已经从集合（vii）中选择了上面提到的核（见图25）作为（x）的近似极小化变量， 。已经通过在从（vii）确定核的参数的网格上的全搜索找到了此类极小化变量。我们选择该朴素（naive）过程，因为在应用中我们考虑（x）的最小化可以离线执行，所以计算成本并不是关键问题。

基于泛函（x）的最小化的核选择规则非常一般化。接下来的定理如下证明所描述的针对核的集合的该选择。

令是紧Hausdorff空间。考虑上从到所有对称正定核的集合的映射。倘若对于每个，函数在上是连续的，则我们称映射是连续的，其中是核在点处的值。每个此类映射确定核的集合

。

注意，核的集合（vii）是的特殊情况，其中，并且对于。

定理0.1令 是紧Hausdorff空间并且 是在 上从 到所有对称正定核的集 合的连续映射。那么存在核 使得

。

在近来的文章[10]中证明了该定理。

在下一部分中，将在血糖监视和预测的环境中使用基于泛函的最小化的核选择规则。

注记0.2泛函（viii）的极小化变量 可以视为以下等式的Tikhonov正则 化解

其中 是由 以及 定义 的采样算子。

当已经选择了核K时，一般正则化理论的其他方法也可以应用于等式（xi），如已经 在[1]中分析的。具体地，可以应用迭代Tikhonov正则化。在该情况中，正则化解 也具有形式（ii），但是 。

从皮下电流测量读取血糖水平

关于病人的当前血糖浓度的信息在糖尿病治疗中极其重要。近来已经开发了几乎实时提供估计的血糖水平的微创连续葡萄糖监视（CGM）系统，并且该系统已经得到认可。例如，诸如Abbott Freestyle Navigator的基于针的电化学传感器测量组织间液（ISF）中的电信号（ADC计数），并利用某种内部校准过程返回ISF葡萄糖浓度（mg/dl）。该ISF葡萄糖读数被取作糖尿病治疗中感兴趣的当前血糖浓度的估计。

同时，已知（参见[6]及其中的参考文献）血液与ISF葡萄糖之间的均衡不是即时的。因此，CGM设备有时给出血糖水平的失真估计。

在[6]中，已经示出如何通过使用基于差分等式的血液-间质（interstitium）动态的模型来补偿此类失真。在该模型内，倘若借助于校准过程从皮下电流测量准确地确定了ISF葡萄糖水平，则可以从ISF葡萄糖水平来恢复血糖浓度。

[6]的结果表明在该手段中，校准的角色实际是关键的。具体地，这些结果表明血糖重构的进一步改进要求比标准校准更精细的过程，通过其来确定ISF葡萄糖的该标准校准是诸如Abbott Freestyle Navigator的CGM系统。

同时，可以尝试使用在之前部分中讨论的正则化学习算法来绕过校准问题。于是在这些算法中，输入表示CGM传感器测量的皮下电流（ADC计数），并且输出表示对应的血糖浓度（mg/dl）。与[6]中使用的模型不同的是，现在不假设ISF葡萄糖水平是已知的。

为了说明该手段，我们使用在EU项目“DIAdvisor”的框架内的在蒙彼利埃大学医疗中心内分泌科（CHU，法国）和在帕多瓦大学临床和实验医学系（UNIPD，意大利）中研究的九个1型糖尿病受检者的数据集。数据集的所选数目与之前的研究[11]、[6]一致，在[11]、[6]中已经对应研究了9个和6个受检者。

在医院条件下3天内并行测量每个受检者中的血糖浓度和皮下电流。每天用HemoCue血糖仪测量血糖浓度30次。在白天期间每小时收集血液样本，在晚上期间每2小时收集血液样本，在用餐后2小时内每15分钟收集血液样本。在早餐后采用特定的采样调度：在用餐时间前30分钟、用餐时间后10、20、30、60、90、120、150、180、240、300分钟。通过Abbott Freestyle Navigator每1分钟测量皮下电流。

对于每个受检者，在第一天期间同时测量的血糖浓度和皮下电流的值用作训练数据。这里，是以递增顺序排序的电流值（ADC计数），而是血糖浓度的对应的值（mg/dl）。

对应于受检者CHU102的训练集合z用于从集合（vii）中选择核K。为了该目的，将集合划分成两个部分和。然后核

被选择为的泛函（x）的近似极小化变量。对于所有9个受检者，该核用于构建血糖浓度的正则化估计器（i）、（ii），其从原始电信号开始返回血糖浓度，其中是在第一天期间收集的受检者的数据，并且根据原理（vi）从（iii）中选择。

为了量化构建的正则化估计器的临床准确性，我们使用被接受为用于确定血糖仪和/或预测器的准确性的“金标准”的原始Clarke误差网格分析（EGA）（参见[3]、[11]以及其中的参考文献）。

根据EGA方法，对于每9个受检者，已经将在HemoCue计量仪中获得的可用的血糖值与血糖的估计进行了比较。这里，是当执行对应HemoCue测量时的皮下电流值。因为第一天期间做出的HemoCue测量已经用于构建，所以仅来自另2天的数据（60个HemoCue测量）用作Clarke的分析中的参考。

在该分析中，每个对（参考值，估计的/预测的值）标识笛卡尔平面中的点，其中将正象限细分成葡萄糖估计的不同的准确度和不准确度的五个区A到E（例如见图26）。区A和B中的点表示准确的或可接受的葡萄糖估计。区C中的点可能提示不必要的纠正，这可能导致差的结果。区D和E中的点表示检测和治疗的危险的失败。简言之，在区A和B中出现的点越多，估计器/预测器在临床实用性方面越准确。

在图27中示出了用于提出的正则化血糖估计器的代表性Clark误差网格（受检者UNIPD203）。为了比较，在图26中，针对相同受检者和参考值呈现从根据制造商的指导校准的Abbott Freestyle Navigator的内部读数确定的血糖估计的EGA的结果。比较表明正则化估计器更准确，尤其是在低血糖的情况中。

在表1（正则化估计器）和表2（Abbott Freestyle Navigator）中概述了针对所有受检者的EGA的结果。

表1：在基于核（xii）的估计器的EGA-区中的点的百分比

。

表2：在Abbott Freestyle Navigator的EGA-区中的点的百分比

。

这些结果允许得出结论：平均来看，所提出的用于从皮下电流读取血糖水平的手段比基于标准校准过程的Abbott Freestyle Navigator给出的估计更准确。所提出的手段可以视为对“更精细校准过程”的请求[6]的答案。我们希望强调的是，在2天评估时段期间没有做出对正则化葡萄糖估计器的重新校准。同时，每天应当不时地对Abbott FreestyleNavigator做出若干次重新校准。

将来血糖浓度的预测

血糖预测器将在任何时间向病人通知不远将来的血糖前景的可用性对于糖尿病的胰岛素治疗是有高价值的，糖尿病的胰岛素治疗对于管理而言是最难管理治疗之一。

在数学上，该问题可以用公式表示如下。假设向我们给出以时间间隔在时刻采样的病人的血糖浓度的m个后续的测量/估计。目标是构建预测器，该预测器将使用这些过去的测量/估计来预测在从直到的时间区间中、即提前n步的将来的血糖浓度。

近来已经提出了用于从CGM数据进行葡萄糖波动的近期预测的多种方法。它们中的大部分基于时序建模技术（参见[12]、[11]及其中的参考文献）。

在本部分中，我们提出用于血糖预测的另一种手段，其基于上面讨论的正则化学习算法。根据该手段，预测器由两个正则化学习算法构成。它们中的一个称为监管算法，其在选择生成空间的适当核中被训练，其中将重构将来的血糖轮廓。此外，监管算法还在等比数列（iii）中选择初始项，将从等比数列（iii）中选择正则化参数。另一个正则化学习算法称为被监管算法，其用监管算法建议的和操作，并预测通过迭代Tikhonov正则化给出的函数的形式的将来血糖轮廓，如已经在注记0.2中对其进行了描述。这里，根据准平衡原理（vi）从中选择，并且由在预测时刻之前做出的几个血糖测量构成。

我们发现将此类预测器称为全自适应正则化学习（FARL）算法是合适的，因为两种上面提到的算法都是具有自适应选择的核和正则化参数的形式（ii）的正则化。据我们所知，在之前的文献中从未提出过预测器的此类设计。

在FARL算法与基于时序分析的预测模型之间的主要区别如下：

● 对于时序预测模型的标识，需要相当大部分的按时间顺序排序的过去的葡萄糖数据，而FARL算法可以通过使用在测量中具有必要时间间隙的“分段”数据来进行训练。

● 在用下面报告的FARL算法进行的数值实验中，仅从过去5分钟中做出的两个测量就预测出了将来的血糖浓度。另一方面，时序预测器通常需要更多数据和更长采样历史。例如，在[5]中，假设来自过去15-25分钟的3-5个测量始终是可用的。

为了描述FARL算法，假设向我们给出历史数据池，其涵盖足够数量的之前对某个病人执行的血糖测量/估计。

在我们的数值实验中，此类数据池由在第一天中通过使用核（xii）获得的受检者CHU102的血糖的估计形成，如已经在之前部分所讨论的。更精确地，我们每5分钟从原始电信号的可用测量读取受检者的血糖估计。

在该具体实施例中施加在数据池上的要求是形成池的数据片“足够长”使得时间区间的长度比其中期望预测器操作的区间的长度更大（回顾：血糖测量/估计在时间段期间收集并用在时间视野内的预测中）。此外，预期数据池包含当或时的低和高血糖的示例。

假设给出具有满足上述要求的数据片的数据池。然后，我们需要将其变换成将用于构建监管学习算法的训练集合。此类变换可以进行如下。首先，定制泛函（x）的形式以适合血糖预测问题。为此目的，我们取

其中

，并且是固定的大正数。在我们的实验中，。

在测量后面的思想是其惩罚在对低或高血糖的危险事件的预测中的延迟或失败。

我们将来自给定数据池的每个数据片划分成两个部分，并且通过在集合（vii）和（iii）上针对某个最小化变换后的泛函（viii）、（x）、（xiii）来选择核和正则化参数。在我们的实验中，我们取。以该方式，将允许以下值的参数分配给用在构建预测器中的每个数据片：

另一方面，可以通过如下来确定的最佳线性拟合 的系数来捕捉数据中反映的血糖趋势：

。

然后，认为系数矢量是用于监管学习算法的训练集合的输入。

回顾，该算法应当在从（vii）中选择适当的核中进行训练。因此，认为参数和作为训练的输出。以该方式，我们形成用于单独地学习参数的训练集合 。这里，索引遍历对应于来自数据池的数据片的值的集合。

监管算法由相应地产生函数

的正则化学习算法构成，这些函数用于将来自（vii）的核和（iii）中的初始项的参数分配给每个系数矢量。这些函数具有（ii）的形式，并且对于最小化泛函（viii）。这里，是从以下径向基函数的集合中选择的：

其中是标准欧几里德范数。注意，根据[8]，其遵从：倘若不同时等于零，则来自（xiv）的核是正定函数。

为了给出进一步的细节，我们描述构建的方式。以相同方式构建其他函数。

我们重新布置集合使得并且 。然后，我们将重新布置后的集合划分成两部分 ，并且选择核作为具有的泛函（x）的极小化变量。

在用受检者CHU102的数据进行的实验中，我们已经取的（x）并接收：

以相同方式构建了其他核：

使用这些核，可以对于 构建泛函（viii）的极小化变量，并然后根据准平衡原理（vi）选择参数。以该方式构建了函数。

现在我们能够呈现FARL算法的方案。

● 学习模式。使用可用的数据池预先计算核和函数 。

● 操作模式。

输入：用时间间隔在时刻采样的病人的血糖的m个测量。

步骤1：找到输入数据的最佳线性拟合的系数矢量。

步骤2：选择核，其中 。

步骤3：借助于迭代Tikhonov正则化（注记0.2）对于使用核计算正则化近似式，其中。

步骤4：针对时间段构建病人的血糖浓度的预测器，其中是根据准平衡原理（vi）从中选择的。

令人感兴趣的是注意到可以潜在地使基于FARL算法的预测器在个体间是便携的而没有改变学习模式的任何需要：一旦针对一个病人确定了函数，它们就可以用于其他病人而不用进行调节。

为了展示上述便携性，我们将针对受检者CHU102校准的FARL算法应用于提前20分钟（即，）预测其他8个受检者的血糖浓度。

为了量化此类预测的临床准确性，我们再次使用上面描述的Clarke误差网格分析（EGA）。此外，和该部分中一样，对于每个受检者，将来自医院的2天的60个HemoCue测量用作EGA中的参考。在表3中呈现结果。

表3：在基于FARL算法的血糖预测器的EGA-区中的点的百分比，该血糖预测器已经用受检者CHU102的数据进行了训练

。

表2和3的比较允许得出结论：平均来看，基于FARL算法的预测器甚至比Abbott葡萄糖计量仪更准确（比较D区中的点的百分比尤其令人感兴趣）。

这并不令人惊讶，因为在该实施例中，通过基于核（xii）的葡萄糖浓度的估计器来提供针对预测器的输入，已经表明平均来看比Abbott计量仪更准确（比较表1和2）。

注意，对于数据驱动的自回归时序模型，在[11]中也已经观察到具有使得在个体间是便携的预测模型的可能性。但是，在[11]中，仅针对2个受检者展示了便携性。此外，在[11]中，通过在整个参考血糖测量与对应皮下电流测量之间执行线性回归来构建预测器输入。然后，应用获得的回归拟合以将电信号映射到葡萄糖浓度中。容易看出，在该方式中，向预测器间接提供关于需要预测的将来血糖浓度的信息。这种测试策略有时称为“反犯罪（inverse crime）”。其在采用参考数据来综合输入时出现（例如参见[7]）。

应当注意，在表3中报告的结果对应于当仅2个具有时间间隔（分钟）的血糖测量/估计样本用作预测器输入，时的情况。据我们所知，此类“差输入”之前从未用于预测血糖浓度。无论如何，报告结果表明对于临床重要的提前20分钟的血糖预测，基于FARL算法的预测器的可靠性与血糖仪的可靠性齐平。

参考文献

。

下面概述本发明的一些实施例：

实施例1：一种葡萄糖预测设备，包括：

输入装置，其适于接收指示受检者的生理状况的信息，

处理装置，其适于基于输入装置接收的信息来预测受检者的将来血糖状态，以及

输出装置，其适于传达与所预测的将来血糖状态相关的信息，

其中，处理装置采用包括预测设置阶段和预测执行阶段的多阶段算法，预测设置阶段指定用于预测的泛函空间，并且预测执行阶段在所述泛函空间中指定作为时间的连续函数的受检者的预测的将来血糖状态gp(t)。

实施例2：根据实施例1所述的设备，其中，所指定的函数gp(t)依赖于不是固定先验的再生核和正则化参数。

实施例3：根据实施例1或2所述的设备，其中，预测设置阶段包括：a）标记包含输入装置接收的信息的数据段，以及b）基于数据段的各个标记来建议核和初始正则化参数，并且其中，预测执行阶段通过使用所建议的核和初始正则化参数来指定预测的血糖状态以构建gp(t)。

实施例4：根据实施例3所述的设备，其中，标记数据段包括线性拟合，并且其中，核和初始正则化参数的建议基于线性拟合的各个系数。

实施例5：根据前述实施例中的任何一个所述的设备，其中，gp(t)是在再生核希尔伯特空间中通过正则化学习算法构建的。

实施例6：根据前述实施例中的任何一个所述的设备，其中，预测设置阶段基于从预定数据池获得的信息来指定用于预测的泛函空间。

实施例7：根据实施例1-5中的任何一个所述的设备，其中，预测设置阶段基于从连续更新的数据池获得的信息来指定用于预测的泛函空间。

实施例8：根据前述实施例中的任何一个所述的设备，其中，指示受检者的生理状况的信息包括与机体特性的至少一个测量相关的信息。

实施例9：根据实施例8所述的设备，其中，机体特性是血糖或组织葡萄糖。

实施例10：根据前述实施例中的任何一个所述的设备，其中，输入装置还适于接收与治疗处理相关的信息。

实施例11：根据实施例10所述的设备，其中，与治疗处理相关的信息包括与葡萄糖调节剂的过去传递相关的信息。

实施例12：根据前述实施例中的任何一个所述的设备，其中，输入装置还适于接收与受检者消耗的或要消耗的膳食相关的信息。

实施例13：一种用于预测受检者的将来葡萄糖轮廓的方法，所述方法包括：

接收与机体特性的至少一个测量相关的信息，

基于所接收的信息来指定用于预测的泛函空间，以及

在所述泛函空间中指定作为时间的连续函数的受检者的预测的将来血糖状态。

实施例14：根据实施例13所述的方法，其中，指定用于预测的泛函空间包括标记包含输入装置接收的信息的数据段，和基于各个数据段标记来建议核和初始正则化参数。

实施例15：根据实施例14所述的方法，其中，在所述泛函空间中指定受检者的预测的将来血糖状态包括使用所建议的核和初始正则化参数来构建预测器。

Claims (9)

1.一种葡萄糖预测设备，包括：

-输入装置（130，140），其适于接收指示受检者的生理状况的信息并接收与治疗处理相关的信息，

-包括自适应正则化网络的处理装置（110），其适于基于输入装置接收的信息来预测未来葡萄糖轮廓，其中所述未来葡萄糖轮廓是作为时间的连续函数的所述受检者的血糖状态，以及

-输出装置（120），其适于传达所述未来葡萄糖轮廓，

其中，所述自适应正则化网络适于执行包括预测设置阶段（32，33）和预测执行阶段（34）的多阶段预测过程，

所述预测设置阶段（32，33）包括(i) 压缩由输入装置接收的信息以及(ii)通过预构建的机器运行所述压缩的信息以产生核参数和正则化参数 ，并且

所述预测执行阶段（34）包括根据由所述输入装置接收的信息和在所述预测设置阶段（32,33）中产生的所述核参数和所述正则化参数来计算所述未来葡萄糖轮廓。

2.根据前述权利要求1所述的设备，其中，时间的连续函数是在再生核希尔伯特空间中通过正则化学习算法构建的。

3.根据权利要求2所述的设备，其中，再生核希尔伯特空间是基于训练数据段的数据池来选择的，每个训练数据段指示受检者在各个时间点处的生理状况。

4.根据前述权利要求1-3中的任何一项所述的设备，其中，预测设置阶段基于从预定数据池获得的信息来指定用于预测的泛函空间。

5.根据权利要求1-3中的任何一项所述的设备，其中，预测设置阶段基于从连续更新的数据池获得的信息来指定用于预测的泛函空间。

6.根据前述权利要求1-3中的任何一项所述的设备，其中，指示受检者的生理状况的信息包括与机体特性的至少一个测量相关的信息。

7.根据权利要求6所述的设备，其中，机体特性是血糖或组织葡萄糖。

8.根据权利要求1所述的设备，其中，与治疗处理相关的信息包括与葡萄糖调节剂的过去传递相关的信息。

9.根据前述权利要求1-3中的任何一项所述的设备，其中，输入装置还适于接收与受检者消耗的或要消耗的膳食相关的信息。