JP2014506569A - 出血の処置のための赤血球由来微粒子(rmp)の拡大された有用性 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年1月28日に出願された米国仮特許出願第61/457,203号明細書の非仮出願であり、これらの利益及び優先権を主張するものである。
該当なし。
単一のバッチについて、血液バンクからの30mLの充填赤血球を、1.5mMのEDTA(pH7.4)を含有する60mLの等張生理食塩水で希釈する。細胞を同一のEDTA/生理食塩水で3回洗浄する(毎回、室温で、750×gで15分間の遠心分離によって)。最終再懸濁液を60mLの容量に持っていき、次いでこれをFrench Press(Thermo−Electron Inc.)のステンレス鋼製圧力セル内に引き込み、次いで、1.5mL/分の速度で25,000psiの内圧で排出させる(ニードル弁の調整によって行われる)。得られた流出物を低速(750×g)で遠心分離して、少数の未破壊の細胞を除去し、次いで上澄み液を18,000×gで45分間にわたって遠心分離して、RMPを沈殿させた。当業者であれば、未破壊の細胞を除去するために濾過及び他の分離手法を使用することができることが理解されるであろう。次いで、RMPを等張生理食塩水(EDTAを含まない)中、等速で洗浄し、凍結乾燥前に一晩冷蔵した。この手法は、出発赤色細胞がほぼ完全に好適なサイズ範囲の均一のRMPに変換されるという意味で>99%効率的である。
この原理(高圧押出法によって誘導される剪断)は、工業規模の製造に容易に適応され得る。これは、イオノフォア、音波破壊、浸透圧破裂等々の多くの方法での広範にわたる実験の後に結局帰着したものである。French Pressの基礎的機能は、液体懸濁した細胞に剪断力を加えることである。細胞懸濁液を、油圧ラムの手段によって圧力が加えられる圧力セル内に配置し、そこで加圧懸濁液がニードル弁のオリフィスを通して大気圧の領域に押しやられる(押出される)。細胞がオリフィスを通過するにつれての圧力での大きな下降が、大きな剪断力を生体膜に加える。油圧ラム上の目標圧力を設定することによって並びにニードル弁を制御することによって、プロセスが制御され、所与の流速を達成する。French Pressの欠点は、処理される容積が圧力セルの寸法(通常100mL)によって限定され、ニードル弁を正確に操作する必要があることである。French Pressで処理された膜の広範な研究は、このシステムが一般的に表裏逆の細胞膜小胞を生成することを実証した。関連する高圧剪断システムの多くは、French Pressの欠点のいくつかを未然に防ぐ。ポンプ式流体ホモゲナイザーは、大量の流体を加圧し、ばね搭載弁を通してそれを大気圧の領域に押しやる。この効果は、弁ばねがより再現可能に事前設定され得ることを除いては、French Pressと同様である。他のポンプ式流体ホモゲナイザーはいずれのタイプの弁も欠き、狭い導管又は固定されたオリフィスを通して細胞懸濁液を大気圧の領域に単純に押出す。圧力設定及びオリフィス径又は導管の直径/長さの双方は、所望の結果を達成するよう選択され得る。かかるシステムにおける吸入排出は、ピストンシステムを往復運動させることによって達成され得ることで、この装置は本質的に自己充填式French Pressである。あるいは、高圧押出システムからの流出流が表面(例えば、金属板)に衝突するよう向けられ、RBCの破壊を増強させることができる。当業者であれば、高品質RMPの製造を達成するために、かかる装置の目標圧力及び弁/導管の開口部を容易に調整することが可能である。
前日に製造されたRMPのバッチ(実施例1からの)を最適量のアルブミン、グルコース、ソルビトール及び/又はトレハロースと混合し、次いで1.0mLのアリコートで2mLの凍結乾燥用バイアルにピペットで移し、次いでTriad Freeze Dry System(Labconco Inc.)のトレイに配置した。この機器の操作は、プログラム可能なセグメントに分割される。本実験により、以下の最適なプログラム設定を確立した。先ず初めに、試料を簡潔な真空による4時間の「予備凍結」相に供し、この間、温度は−75℃に下降する。セグメント1.完全な真空(<0.07mbar)に切り替えた後に、温度を−30℃まで徐々に上昇させて(0.27℃/分で)、この温度で2時間保持する。セグメント2.温度を−25℃までゆっくりと上昇させて(0.04℃/分で)、この温度で2時間保持する。セグメント3.温度を0.04℃/分で−15℃まで徐々に上昇させて、この温度で12時間保持する。最終工程.バイアルを真空中で密閉する;ゴム製ストッパをバイアル上に事前配置して、圧力板によってシールに押し付けた。バイアルを取り出した後に、アルミニウムタブシールを圧着させて、バイアルを室温で保管する。回収された活性は、減少が観察されず、−70℃で少なくとも90日間凍結されたものと等しいか又はそれよりも優れている。もちろん、長期活性を保証するために、この材料は低温で保管され得るが、本試験は、室温での延長された期間の保管でも活性を破壊しないことを示唆している。
このアッセイは、Hemkerらの方法及びソフトウェア[6]に基づき、「Calibrated Automated Thrombin」(CAT)生成アッセイ[7]と命名され、微粒子の活性を測定するよう、本発明者らによって適応されたものである[8]。この方法は、トロンビンに対する蛍光基質が開裂される場合、シグナルにおける変化を測定する。手順:示された実験において、RMPは、正常なドナーからの洗浄された新鮮なRBCのカルシウムイオノフォアA23187(10μM)への1時間の曝露によって生成された。後の研究(図示せず)では、本発明者らは、上記記載の高圧剪断押出法の手段によってRMPを生成し、両方法を使用して生成されたRMPが同様な止血活性を示すことを確認した。PMP(血小板微粒子)は、ヒト血小板を豊富に含む血漿のADP(10μM)への30分間の曝露によって生成された。EMP(内皮微粒子)は、腫瘍壊死因子(TNF−α)(10nM)で24時間活性化された、培養したヒトの腎微小血管内皮細胞の上澄み液から得られた。全ての場合、未破壊細胞を、遠心分離(700×g、15分間)によって除去し、得られた微粒子を沈殿させて(15,000×g、30分間)、ペレットを2回洗浄し、次いで再懸濁して、フローサイトメトリーの計数に基づいて、等しい微粒子濃度(1×108計数/mL、最終濃度)にした。次いで、10μLの微粒子をトウモロコシトリプシン阻害物質(25μg/mL)で処理された粒子フリー血漿(PFP)の90μLと混合し、この後、カルシウムの添加によって、CAT試験を開始した。関連データは、x軸上に見られる主として遅延時間であり、生成したピークトロンビンは、単位/nMでy軸上に見られた。本発明者らの研究所は、RMPによるトロンビン生成を文書化した最初のものであった[5]。示されるように、RMPによるトロンビン生成の経時変化は特徴的である。組織因子(TF)の不在に起因する、PMP及びEMPに比較してのRMPの長い遅延時間に留意されたい。これが、RMPの止血剤としての大きな利点である。しかしながら、RMPは、一旦凝血が開始されると、等しく強い振幅を発生する。図1に見られるように、トロンビン生成のモードは、EMP、PMP及びRMPの中で差があった。したがって、所定の臨床現場では、RMPと共にEMP及びPMPの併用使用が有利であり得る。固有の止血特性を有するMP型が、出血の低減において最適な止血有効性を発揮するように組み合わされ得る。これは、MP併用療法を裏付けるために重要な合理的なものである。
使用された方法は、PE/Cy5−標識抗−TF(American Dignostica)を使用するTF抗原のフローサイトメトリー検出であった。PMP、EMP及びRMPを前のセクションで記載された通りに調製した。LMP(白血球微粒子)を、好中球(5×106/mL)をリポ多糖(LPS、10ng/mLの最終濃度)とインキュベートすることによって調製した。中好球は、標準的手法(フィコール−ハイパック濃度勾配遠心)によって単離した。全ての微粒子を等しい濃度(1×108/mL)に調整した。TFを、フローサイトメトリーへの吸引前に、二重染色(抗−TF及びFITC−Ulexレクチン)によって、フローサイトメトリーにおいて測定した。事象検出は、緑色蛍光シグナルによって作動した。結果は、TFに対して陽性でもあった微粒子陽性事象のパーセンテージとして提供される。微粒子上のTF発現は、全身的血栓症を促進することが明らかである。しかしながら、TFは、損傷の部位での局所的止血に有益であり得る。結果的に、RMPと微粒子を発現する組織因子との適切な組み合わせが、上記記載のような所定の出血状態の治療的利点を有するであろう。
本出願の親出願では、出願人は、RMPの注入が、血小板減少症ラットにおいて尾の出血時間を短縮したことを示すデータを提示した。
出血時間(BT)は、手術での出血のリスクを予測するために以前使われていたが優れた再現性のために、今ではトロンボエラストグラフ(血栓弾性描写器、TEG)測定に切り替わっていて、TGE機器によって更なる重要なデータがもたらされる[9〜11]。TEGは、インビボの出血のリスクを予測するための最適なインビトロアッセイであり、止血の評価におけるその値は、一般に認められている。TEG測定は、腎生検[8]、心血管手術[9、10]及び外傷[11]などの侵襲的処置又は手術による出血を評価するために益々使用されている。これは、外科医が過度の出血を防止するための対応で、TEG異常に基づいて輸血のための血液を事前注文するための現在一般的に用いられる術式のようなものである。
RMPが止血においてどのように多様な作用を発揮するかを検討するために、本発明者らは、RMPを因子欠乏血漿と混合して、TEGでプロコアグラント活性の変更を試験した。因子欠乏血漿へのRMPの添加は、凝血時間(R)を短縮化し、凝血の速度(a)を増加させて、かつ凝血強度(MA)を増強させた。しかしながら、RMPによるプロコアグラント活性の増加程度は、凝血因子欠乏間で異なった。第II、V、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII因子欠乏におけるRMPの効果が、表2に示される[12]。RMPによるプロコアグラント活性の増加は、第VIII因子欠乏(図6を参照)及び第IX欠乏血漿で最も明白であり、ここでは、RMPは凝結因子の正常レベルの5〜10%まで低い欠乏を修正することができた。全ての場合で、RMPの添加は、凝血時間の著しい修正をもたらした。
本明細書に引用される参考文献及び刊行物は参照により本明細書に組み込まれる。
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5.Jy W,Bidot L,Jimenez JJ,Horstman LL,Bang J,Lin A,ZambranoJr W,Ahn E,Ahn Y− S:Thrombin generation profiles are qualitatively and quantitatively distinct in microparticles derived from red cells(RMP),platelets(PMP),and endothelia(EMP).Blood 2006年;108(11):499a(Ab1759)
6.Hemker,H.C:Calibrated automated thrombin generation measurement in
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7.Luddington,R.及びBaglin,T.:Clinical measurement of thrombin generation by calibrated automated thrombography requires contact factor inhibition.J Thromb Haemost 2(11),1954−1959(2004年)
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12.Ahn YS,Jy W,Johansen M,Horstman LL:Red cell derived microparticles(RMP)as hemostatic agent to treat bleeding disorders:The mode of action of RMP.JTH(補遺2):269(2011年)(Presented at the International Society of Thrombosis & Hemostasis,2011年7月26日,日本,京都)
Claims (24)
- RMPを生成するための方法であって、
赤血球を水性希釈液中に懸濁させて、細胞懸濁液を形成する工程と、
前記細胞懸濁液を加圧する工程と、
前記加圧された細胞懸濁液をより低い圧力の領域に押出し、前記懸濁された赤血球に剪断力を発生させて、これによって前記懸濁された細胞が粗RMP懸濁液に変換される工程と、
任意の全赤血球を前記粗RMP懸濁液から除去して、最終RMP懸濁液を生成する工程と、を含む方法。 - French Pressが、前記細胞懸濁液を加圧しかつ押出すために使用される請求項1に記載の方法。
- 全赤血球が、遠心分離によって前記RMP懸濁液から除去される請求項1に記載の方法。
- RMPが、遠心分離によって前記粗RMP懸濁液から除去される請求項3に記載の方法。
- 全赤血球が、濾過により前記RMP懸濁液から除去される請求項1に記載の方法。
- 前記懸濁させる工程の前に、前記赤血球を生理食塩水で洗浄する工程を更に含む請求項1に記載の方法。
- 前記生理食塩水が、EDTAを更に含む請求項6に記載の方法。
- 前記最終RMP懸濁液を凍結乾燥する工程を更に含む請求項1に記載の方法。
- 前記赤血球が、自己ドナーからのものである請求項1に記載の方法。
- 前記赤血球が、A型−Rhプラス、A型−Rhマイナス、B型−Rhプラス、B型−Rhマイナス、AB型−Rhプラス、AB型−Rhマイナス、O型−Rhプラス及びO型−Rhマイナスからなる群から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記赤血球が、O型−Rhマイナスである請求項10に記載の方法。
- 外傷、手術、侵襲性処置によって発症した若しくは先天性又は後天性のいずれかの血小板又は凝血障害を含む出血状態に起因して発症した哺乳類における過剰出血を処置かつ予防するための方法であって、RMPを前記哺乳類に投与する工程を含む方法。
- 前記血小板障害が、血小板減少症又は血小板機能不全のいずれかである請求項12に記載の方法。
- 血小板減少症が、免疫系によって、医薬又は薬剤によって、化学療法によって、全身性疾患によって、若しくは骨髄破壊によって発症する請求項13に記載の方法。
- 前記血小板機能不全が、先天性又は後天性のいずれかである請求項13に記載の方法。
- 前記血小板機能不全が、薬剤処置によって発症する請求項15に記載の方法。
- 前記薬剤処置が、血小板機能を害する薬剤での処置である請求項16に記載の方法。
- 前記薬剤が、アスピリン、クロピドグレル、他の抗凝血剤及び他の抗血小板剤からなる群から選択される請求項17に記載の方法。
- 前記凝血障害が、先天性又は後天性である請求項12に記載の方法。
- 前記凝血障害が、クマジン、ヘパリン、プロトロンビナーゼ複合体の阻害物質及びダビガトランを含むトロンビンの阻害物質からなる群から選択される抗凝血剤によって発症する請求項19に記載の方法。
- 前記低分子量ヘパリンが、エノキサパリン又はダルテパリンである請求項20に記載の方法。
- 前記プロトロンビナーゼ複合体の阻害物質が、フォンダパリヌクス又はリバロキサバンである請求項20に記載の方法。
- 哺乳類において過剰出血を処置しかつ予防するための方法であって、RMPを他の細胞由来の微粒子と組み合わせて前記哺乳類に投与する工程を含む方法。
- 前記他の細胞由来の微粒子がPMPである請求項20に記載の方法。
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