JP2014505047A5 - - Google Patents
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大腸癌細胞LoVo生存率に対するRO 48−8071の効果。24時間および48時間処理後の大腸癌(LoVo)細胞増殖に対するRo 48−8071の効果を示す図6Bを参照する。培養培地は、培養のために10%FBS F−12Kを使用し、処理のために5%FBS F−12Kを使用した。
肺癌細胞株H69AR生存率に対するRO 48−8071の効果。24時間および48時間処理後の肺癌(H69AR)細胞増殖に対するRo 48−8071の効果を示す図7Aを参照する。培養培地は、培養のために20%FBS RPMI−1640を使用し、処理のために10%FBS RPMI−1640を使用した。
エストロゲン、プロゲステロンおよびHER−2/neu受容体陽性乳癌細胞株HCC−1428およびZR−75生存率に対するRO 48−8071の効果。24時間および48時間処理後の乳癌(HCC−1428およびZR−75)細胞増殖に対するRo 48−8071の効果を示す図9Aおよび図9Bを参照する。培養培地は、培養のために10%FBS RPMI−1640を使用し、処理のために5%FBS RPMI−1640を使用した。
エストロゲン、プロゲステロンおよびHER−2/neu受容体陰性乳癌細胞株MDA−231およびBT−20生存率に対するRO 48−8071の効果。24時間および48時間処理後の乳癌(MDA−231およびBT−20)細胞増殖に対するRo 48−8071の効果を示す図9Cおよび図9Dを参照する。培養培地は、培養のために10%FBS RPMI−1640を使用し、処理のために5%FBS RPMI−1640を使用した。
Claims (36)
- コレステロール生合成経路におけるタンパク質ターゲットの阻害剤を含む、癌処置用医薬。
- タンパク質ターゲットが、HMG−CoAレダクターゼではない、請求項1に記載の医薬。
- タンパク質ターゲットが、オキシドスクアレンシクラーゼである、請求項2に記載の医薬。
- 癌が、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌、甲状腺癌、胃癌、子宮癌、リンパ腫、脳癌、皮膚癌、腎臓癌、口腔癌、咽喉癌、舌癌および膀胱癌、および白血病、ならびにそれらの薬物耐性表現型から選択される、請求項1に記載の医薬。
- 癌細胞が、p53変異を有しない、請求項1に記載の医薬。
- 癌細胞が、HER2/neu陽性の乳癌細胞である、請求項1に記載の医薬。
- 癌細胞が、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体陽性の乳癌細胞である、請求項1に記載の医薬。
- 癌細胞が、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびHER2/neuに対して三重陰性の乳癌細胞である、請求項1に記載の医薬。
- 癌細胞が、アポトーシスを受ける、請求項1に記載の医薬。
- 阻害剤が、PRIMA−1ではない化合物である、請求項1に記載の医薬。
- 該化合物が、少なくとも2つの芳香環構造と結合した三級アミンである、請求項10に記載の医薬。
- 化合物が、式I:
Xは、水素、ハロゲン、O、NR3R4、S、CH2およびCHから選択され;
Yは、存在しないか、または、結合、OおよびCHから選択され;
Zは、O、NおよびCHから選択され;
破線の結合は、存在しても存在しなくてもよく;存在する場合は、該結合は、単結合であっても二重結合であってもよく;
R、R1およびR2は、独立して、アルキル、アルケン、アリール、アルキン、シクロアルキルおよびアルキルシクロアルキルアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、結合、水素、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、アリールおよびシクロアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;
Qは、臭素、塩素およびフッ素から選択される]
を有するものまたはその塩である、請求項11に記載の医薬。 - 化合物が、4'−[6−(アリルメチルアミノ)ヘキシルオキシ]−4−ブロモ−2'−フルオロベンゾフェノン・フマル酸塩である、請求項12に記載の医薬。
- 細胞のコレステロール生合成経路におけるタンパク質ターゲットの活性を阻害する工程を含む、癌細胞生存率を低下させる方法。
- タンパク質ターゲットが、HMG−CoAレダクターゼではない、請求項14に記載の方法。
- タンパク質ターゲットが、オキシドスクアレンシクラーゼである、請求項15に記載の方法。
- 細胞が、乳癌細胞、前立腺癌細胞、肺癌細胞、大腸癌細胞、卵巣癌細胞、膵臓癌細胞、肝臓癌細胞、甲状腺癌細胞、胃癌細胞、子宮癌細胞、リンパ腫細胞、脳癌細胞、皮膚癌細胞、腎臓癌細胞、口腔癌細胞、咽喉癌細胞、舌癌細胞および膀胱癌細胞、および白血病細胞、ならびにそれらの薬物耐性表現型である、請求項14に記載の方法。
- 癌細胞が、p53変異を有していない、請求項14に記載の方法。
- 癌細胞が、アポトーシスを受ける、請求項14に記載の方法。
- 癌細胞が、HER2/neu陽性の乳癌細胞である、請求項14に記載の方法。
- 癌細胞が、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体陽性の乳癌細胞である、請求項14に記載の方法。
- 癌細胞が、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびHER2/neuに対して三重陰性の乳癌細胞である、請求項14に記載の方法。
- 阻害工程が、PRIMA−1ではない化合物を用いて行われる、請求項14に記載の方法。
- 該化合物が、少なくとも2つの芳香環構造と結合した三級アミンである、請求項23に記載の方法。
- 化合物が、式I:
Xは、水素、ハロゲン、O、NR3R4、S、CH2およびCHから選択され;
Yは、存在しないか、または、結合、OおよびCHから選択され;
Zは、O、NおよびCHから選択され;
破線の結合は、存在しても存在しなくてもよく;存在する場合は、該結合は、単結合であっても二重結合であってもよく;
R、R1およびR2は、独立して、アルキル、アルケン、アリール、アルキン、シクロアルキルおよびアルキルシクロアルキルアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、結合、水素、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、アリールおよびシクロアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;
Qは、臭素、塩素およびフッ素から選択される]
を有するものまたはその塩である、請求項24に記載の方法。 - 該化合物が、4'−[6−(アリルメチルアミノ)ヘキシルオキシ]−4−ブロモ−2'−フルオロベンゾフェノン・フマル酸塩(Ro 48−8071)である、請求項25に記載の方法。
- 化合物のアポトーシス促進性または抗増殖性を測定する方法であって、
a)OSC活性を含む哺乳動物癌細胞の試料を該化合物と接触させること;
b)該試料中の
i)アポトーシスのマーカーおよび
ii)2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールの1つ以上
の1つ以上のレベルを測定すること;および
c)化合物と接触させた試料中の(i)および(ii)のいずれか1つ以上のレベルを対照試料中の(i)および(ii)のいずれか1つ以上のレベルと比較すること
を含む(ここで、2,3−(S)−オキシドスクアレンおよびアポトーシスのマーカーのレベルは、アポトーシスおよび抗増殖のレベルと直接の相関があり、また、ラノステロールおよびコレステロールのレベルは、アポトーシスおよび抗増殖のレベルと逆の相関がある)、方法 - 試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルを測定する、請求項27に記載の方法。
- 試料中のアポトーシスのマーカーのレベルを測定する(ここで、アポトーシスのマーカーは、アネキシンVである)、請求項28に記載の方法。
- 癌細胞の増幅を阻害する剤の同定方法であって、
a)OSC活性を含む癌細胞の試験試料を準備すること;
b)i)試験試料を試験剤と接触させ、試験試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルを対照試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルと比較することによって、試験試料中のOSCの活性を測定すること;または
ii)試験試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのレベルの1回目の測定を行い、該試料を試験剤と接触させ、該試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルの2回目の測定を行うことによって、試験試料中のOSCの活性を測定すること
のいずれかを行うこと;および
c)i)対照試料と比べた試験試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルの変化;または
ii)試験試料中の2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルの1回目から2回目への変化
のいずれかに基づいて、試験剤がOSCの細胞内活性を調節する剤であるか決定すること
を含む(ここで、2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルは、細胞内OSC活性のレベルと相関がある)、方法。 - 癌の処置のための化合物を同定する方法であって、
a)癌細胞の試験試料を準備すること;
b)該試験試料を試験化合物と接触させること;
c)2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つの減少度を測定すること;
d)i)アポトーシスのマーカーのレベルの増加;および
ii)生存癌細胞のレベルの減少
を測定してもよいこと;
e)試験化合物を
i)コレステロール生合成経路における酵素の活性を阻害する化合物;
ii)癌細胞におけるアポトーシスを促進する化合物;または
iii)癌細胞を死滅させる化合物
であると同定すること
を含む(ここで、2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルは、抗癌活性のレベルと相関がある)、方法。 - 癌の処置のための化合物を含む組成物を製造する方法であって、
a)癌細胞の試験試料を準備すること;
b)該試験試料を試験化合物と接触させること;
c)2,3−(S)−オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれかの減少度を測定すること;
d)i)アポトーシスのマーカーのレベルの増加;および
ii)生存癌細胞のレベルの減少
を測定してもよいこと;
e)試験化合物を
i)コレステロール生合成経路における酵素の活性を阻害する化合物;
ii)癌細胞におけるアポトーシスを促進する化合物;または
iii)癌細胞を死滅させる化合物
であると同定すること;および
f)このように同定された試験化合物または該試験化合物の機能的類似体もしくは同族体を担体と混合して、組成物を製造すること
を含む、方法。 - コレステロール生合成経路における酵素が、HMG−CoAレダクターゼではない、請求項32に記載の方法。
- コレステロール生合成経路における酵素が、OSCである、請求項33に記載の方法。
- アポトーシスのマーカーが、アネキシンVである、請求項32に記載の方法。
- 哺乳動物における腫瘍増殖を阻害する剤についてスクリーンニングする方法であって、
a)細胞を試験剤と接触させること;
b)OSCの活性を検出すること;
c)試験剤が哺乳動物における腫瘍増殖を阻害する剤であることの指標として、対照中のOSCの活性と比べたOSC活性の減少をスコア化すること
を含む、方法。
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