JP2014503222A - 結腸直腸がん再発に関する予後のサイン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年1月18日に出願された米国仮特許出願第61/433,798号(発明の名称「5−GENE PROGNOSTIC SIGNATURE FOR COLORECTAL CANCER RECURRENCE」)への優先権を主張し、上記米国仮特許出願の開示は、その全容が参考として本明細書に援用される。
本発明は、一般に診断試験に関する。より詳細には、本発明は、結腸直腸がんに関連するサインについての診断試験に関する。
If [(((BMI1/H3F3B) * VEGFA) − ((ETV6/RPS10) * H3F3B)) ≧ −4.4777] then recurrence。
特に断りのない限り、本発明は、分子生物学および関係する分野についての従来の技術を用いる。そのような技術は、たとえば、Sambrookら、2001、Molecular Cloning:A Laboratory ManualおよびAusubelら、2002、Short Protocols in Molecular Biology(2002)などの教科書を含む文献において記載されている。本明細書において挙げられる特許、特許出願、および刊行物はすべて、それらの全体が参照によって本明細書に明確に組み込まれる。
下記の実施例において記載されるように、特定の予後バイオマーカー遺伝子が、がん再発を示す患者および再発を示さなかった患者から得られた試料の間で、単独でまたは他の遺伝子と組み合わせて、有意に異なった発現を示すものとして遺伝的プログラミング分析によって同定された。特に、以下の5つのバイオマーカー遺伝子の発現レベルが、結腸直腸がん再発の危険性を予測するのに特に有用であるとして同定された:BMI1、ETV6、H3F3B、RPS10、およびVEGFA。
遺伝子発現は、様々な公知の方法によって、たとえば、試料、たとえば組織試料における遺伝子発現によって生成されたmRNA、cDNA、またはタンパク質の量を決定することによって、量的に分析することができる。さらなる分析のために組織試料からmRNAを単離するための方法が知られており、たとえばAusubelら、2002、Short Protocols in Molecular Biologyを参照されたい。パラフィン包埋組織からmRNAを単離するための方法は、たとえばDe Andresら、1995、BioTechniques 18:42044において議論されている。たとえばParaffin Block RNA Isolations Kit(Ambion, Inc.、Austin、TX)を含むRNA単離キットが、市販で入手可能である。
量的な遺伝子発現を決定するためのDASLアッセイ方法は、ビオチン化プライマーを使用する、cDNAへの全RNAの変換を含む。ビオチン化DNAを、ストレプトアビジン固体支持体に付着させ、その後、アッセイオリゴヌクレオチドをcDNAにおけるそれらの標的配列にアニールする。1対のオリゴヌクレオチドは、一般的に遺伝子当たり3〜10の標的部位で、所与の標的部位にアニールする。上流にアニールしたオリゴヌクレオチドを伸長させ、下流の対応するヌクレオチドにライゲーションし、たとえばユニバーサルPCRプライマーにより増幅されるPCR鋳型を作り出す。たとえば標識プライマーの組み込みによって標識されたPCR産物は、ハイブリダイズして固体支持体アレイ上の配列を捕捉し、蛍光強度をそれぞれのビーズについて測定する。
MassARRAYシステムは、RNAを単離し、cDNAに逆転写するのに使用される。cDNAは、増幅され、脱リン酸化され、プライマーにより伸長されて、MALDI−TOF質量分析を介しての量的な分析のためにチップアレイ上に配置される。MassARRAY分析を実行するためのハードウェアおよびソフトウェアは、Sequenom,Inc.(San Diego、CA)から市販で入手可能である。
SAGEでは、それぞれRNA転写物内の特有の位置に対応する、約10〜14塩基対の複数の配列タグが共に連結されて、複数のタグの配列を同時に配列決定し、同定するための伸長分子を形成する。転写物の発現パターンは、所与のタグの存在量を決定し、そのタグに対応する遺伝子を同定することによって定量化することができる。たとえばI−SAGE Kit(Invitrogen、Carlsbad、CA)を含むSAGEを実行するためのキットおよびSAGEデータを分析するためのソフトウェアが、市販で入手可能である。SAGEデータは、たとえば、インターネットを介して入手可能なSAGEmapデータベースを検索するのに使用することができる。
好ましい実施形態において、遺伝的プログラミングは、遺伝子発現データを分析して、結腸直腸がん再発についての被験体の危険性および/または非再発を示す予後遺伝的プロファイルおよび予後の基準において使用するのに十分な予測的能力を有するバイオマーカー遺伝子のグループを同定するのに使用される。
一旦、高い予測的能力を有する予後バイオマーカー遺伝子のセットが同定されたら、予後バイオマーカー遺伝子の相対的な発現レベルをがん再発および/または非再発に関係づける1つ以上の予後の基準を生成するために、遺伝的プログラミング以外の分析法を使用することができることが認識されるであろう。たとえば、既知の回帰および他のパターン認識技術を、予測的基準を生成するのに使用することができる。CART分析、サポートベクターマシン、および線形または非線形判別分析などの教師あり学習法は、一旦、予後バイオマーカー遺伝子が分かると、予後の基準を開発するのに有用である。
患者における結腸直腸がん再発および/または非再発の可能性を予測するための予後の基準は、下記の実施例において同定され、また、同定された予後バイオマーカー遺伝子の分析によって生成することもできる。予後の基準は、一般的に、バイオマーカー遺伝子発現の量を結腸直腸がん再発の危険性および/または非再発に関係づける論理式である。
本発明は、結腸直腸がん患者における再発の危険性および/または非再発についての重要なバイオマーカーとして同定された遺伝子のグループを提供する。これらの予後バイオマーカー遺伝子は、表1に列挙される。例示的な患者試料におけるこれらの予後バイオマーカー遺伝子の量的な発現の数学的分析によって導き出された予後遺伝的プロファイルおよび予後の基準は、これらの予後バイオマーカー遺伝子の発現についての個々の患者のレベルから、結腸直腸がんの再発の危険性および/または非再発が高い集団に属するその患者の確率についての予測を決定するためのアッセイ方法、システム、ツール、試薬、ソフトウェア、デバイスなどに、ならびに予測された予後に基づく結腸直腸がん患者の合理的な処置に適用される。
本発明は、患者における結腸直腸がん再発の危険性および/または非再発を予測するための方法を含む。一般的に、該方法は、表1に列挙される同定された予後遺伝子プロファイルの遺伝子についての発現のレベルを患者の試料から定量的に決定すること、決定された発現値を予後の基準に適用すること、および予後の基準に従って遺伝子発現レベルを判断して患者の結腸直腸がん再発の危険性を決定することを含む。処置レジメンは、予後の基準に患者の遺伝子発現データを適用した転帰によって同定されるように、患者の予後に対して個別化される。一例では、患者の試料の分析が再発の可能性を示す場合には、より積極的な抗がんレジメンが、適用される。
保存用のホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)原発性腺がん組織は、ステージIまたはステージII結腸直腸がんを有する145人の患者から治療的手術の間に得た(104の結腸、41の直腸)。患者はすべて、36か月(mo)までに再発(R)を有する(n=67;51人がステージII)か、または手術後≧36moの間、非再発(NR)であることが確認され(n=78;56人がステージII)、だれも、ネオアジュバント療法またはアジュバント療法を受けていなかった。患者は、Rステータス、最初の再発までの時間、右側対左側の腫瘍などによって層別化し、その後、トレーニングセット(TSet)(n=73;34R、39NR)または検証セット(VSet)(n=72;33R、39NR)に無作為に割り当てた。
代替的にまたはDASL方法に加えて、遺伝子発現プロファイルは、RT−PCR方法を使用して生成されてもよい。たとえば、治療目的の最初の外科的切除時に得られた74(74)の保存用の、臨床的注釈が付けられた、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)原発性がん腫組織(R0)は、1つの米国(Rochester、MN;n=45)地区および2つの別々の欧州(Moscow、Russian Federation)地区から、60人の結腸がん(AJCC pT1−4 pN0 cM0)患者および14人の直腸がん(AJCC pT2−3 pN0 cM0)患者について収集した。だれも、ネオアジュバント療法またはアジュバント療法を受けていなかった。36(36)か月のRおよびNRステータスを、地区職員によって調査された医療記録によってそれぞれの症例について確認した。インフォームドコンセントをすべての患者について得た。
遺伝子発現値=2(Ave.5HK Ct −RG Ct)×100
となった。
実施例1において同定された予後バイオマーカー遺伝子を、トレーニングセットの遺伝子発現データの連続的遺伝的プログラミング(GP)分析を使用して分析し、バイオマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて予後の基準を進化させた。下記に示される基準は、結腸直腸がん患者が再発を経験するかまたは非再発を経験するかを、検証データセットにおいて予測するのに有用であった。
表3の基準を、結腸直腸がん患者における再発を予測するのに使用した。治療目的の最初の外科的切除時に得られた保存用のホルマリン固定パラフィン包埋原発性腺がん組織(中央値 保存7年;範囲4〜15)は、米国における2つの地区および2つの欧州地区から、86人のステージI/II(pT1−4 pN0 M0)結腸がん患者および29人のステージI(pT1−2、pN0 M0)直腸がん患者について収集した。これらの地区および試料は、実施例1および2について上記に記載される分子試験を生成するのに使用した試料とは異なるものとした。
上記に記載されるように、遺伝的プログラミングは、予後バイオマーカー遺伝子を同定し(実施例1)、結腸直腸がん再発の危険性を決定するための予後の基準を生成するのに使用した(実施例2および3)。表2において列挙される予後バイオマーカー遺伝子の発現レベルが、結腸直腸がん再発を高度に予測したので、発明者らは、これらの予後バイオマーカー遺伝子の発現に基づいた予後の基準を、非GP分析的方法を使用して生成することができると仮定した。
治療目的の最初の外科的切除時に得られた74(74)の保存用の、臨床的注釈が付けられた、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)原発性がん腫組織(R0)は、1つの米国(Rochester、MN;n=45)地区および2つの別々の欧州(Moscow、Russian Federation)地区から、60人の結腸がん(AJCC pT1−4 pN0 cM0)患者および14人の直腸がん(AJCC pT2−3 pN0 cM0)患者について収集した。だれも、ネオアジュバント療法またはアジュバント療法を受けていなかった。36(36)か月のRおよびNRステータスを、地区職員によって調査された医療記録によってそれぞれの症例について確認した。インフォームドコンセントをすべての患者について得た。
遺伝子発現値=2(Ave.5HK Ct−RG Ct)×100
となった。
実施例5において同定された予後バイオマーカー遺伝子を、トレーニングセットの遺伝子発現データの連続的遺伝的プログラミング(GP)分析を使用して分析し、バイオマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて、予後の基準を進化させた。下記に示される基準は、結腸直腸がん患者が再発を経験するかまたは非再発を経験するかを、検証データセットにおいて予測するのに有用であった。
表6の基準を、結腸直腸がん患者における再発を予測するのに使用した。治療目的の最初の外科的切除時に得られた保存用のホルマリン固定パラフィン包埋原発性腺がん組織(中央値 保存7年;範囲4〜15)は、米国における2つの地区および2つの欧州地区から、86人のステージI/II(pT1−4 pN0 M0)結腸がん患者および29人のステージI(pT1−2、pN0 M0)直腸がん患者について収集した。これらの地区および試料は、実施例5および6について上記に記載される分子試験を生成するのに使用した試料とは異なるものとした。
上記に記載されるように、遺伝的プログラミングは、予後バイオマーカー遺伝子を同定し(実施例5)、結腸直腸がん再発の危険性を決定するための予後の基準を生成するのに使用した(実施例6および7)。表5において列挙される予後バイオマーカー遺伝子の発現レベルが、結腸直腸がん再発を高度に予測したので、発明者らは、これらの予後バイオマーカー遺伝子の発現に基づいた予後の基準を、非GP分析的方法を使用して生成することができると仮定した。
Claims (19)
- 患者における結腸直腸がんの再発および/または非再発を予測するためのアッセイシステムであって、該アッセイシステムは、結腸直腸がん再発に関連する予後遺伝的プロファイルの量的な発現について患者試料を分析するように適合させられており、該プロファイルは、配列番号1、2、3、4、および5の核酸配列の発現を含む、アッセイシステム。
- 配列番号1、2、3、4、および5の核酸配列の量的な発現を分析するように適合させられた、請求項1に記載のアッセイシステム。
- 配列番号6〜23の核酸配列の少なくとも1つの発現を量的に分析するようにさらに適合させられた、請求項1に記載のアッセイシステム。
- 請求項1に記載のアッセイシステムを含むデバイス。
- 患者における結腸直腸がんの再発および/または非再発を予測するための分析システムであって、アッセイシステムは、患者の試料から得られた遺伝子発現データを予後の基準:If [(((SEQ ID NO 1/SEQ ID NO 3) X SEQ ID NO 5) − ((SEQ ID NO 2/SEQ ID NO 4) X SEQ ID NO 3)) ≧ −4.4777] then recurrenceに適用するように設計されたコンピュータソフトウェアを含む、分析システム。
- 請求項5に記載の分析システムを含むデバイス。
- 請求項6に記載のアッセイシステムおよび請求項5に記載の分析システムを含むデバイス。
- 患者における結腸直腸がんの再発および/または非再発を予測するための分析システムであって、アッセイシステムは、患者の試料から得られた遺伝子発現データを予後の基準:If RULE USING SEQ IDS 1−23 then recurrenceに適用するように設計されたコンピュータソフトウェアを含む、分析システム。
- デバイスまたはキットであって、
a)配列番号1、2、3、4、および5の核酸配列のそれぞれの少なくともコード配列を表す、単離および精製されたポリヌクレオチド、
b)配列番号1、2、3、4、および5の核酸配列のそれぞれの単離RNA、cDNA、もしくはgDNA分子、
c)a)もしくはb)の相補体もしくは部分、
d)a)、b)、もしくはc)を増幅するように設計された増幅プローブ、または
e)a)、b)、もしくはc)の発現を分析するように設計されたハイブリダイゼーションプローブ
を含み、結腸直腸がん再発の危険性を決定するように適合させられている、デバイスまたはキット。 - 配列番号1、2、3、4、および5の核酸配列を含有する予後結腸直腸がん遺伝子プロファイルの発現の量的な分析に適合させられているプローブを含むマトリックス。
- 請求項10に記載のマトリックスを含む結腸直腸がん予後核酸マイクロアレイ。
- 患者における結腸直腸がん再発の危険性を予測するための方法であって、
a)配列番号1、2、3、4、および5の核酸配列を含有する予後結腸直腸がん遺伝子プロファイルのそれぞれの遺伝子について決定された患者の発現のレベルを請求項5に記載の分析システムに提供する工程、
b)遺伝子発現について決定された患者のレベルを該分析システムにおける基準に適用する工程、ならびに
c)基準に適用された分析患者の遺伝子発現レベルの結果が、−4.4777以上である場合に、該患者における結腸直腸がん再発の相対的に高い危険性を予測する工程
を含む、方法。 - 患者における結腸直腸がんの再発および/または非再発を予測するための分析システムであって、アッセイシステムは、患者の試料から得られた量的な遺伝子発現データを、配列番号1、2、3、4、および5の核酸配列のすべてまたはサブセットからなる結腸直腸がん予後遺伝子プロファイルから導き出された予後の基準に適用するように設計されたコンピュータソフトウェアを含む、分析システム。
- 患者における結腸直腸がん再発の危険性を予測するための方法であって、
a)配列番号1、2、3、4、および5の核酸配列を含有する予後結腸直腸がん遺伝子プロファイルのそれぞれの遺伝子について決定された患者の発現のレベルを、請求項13に記載の分析システム、または導き出された基準のサブセットに提供する工程、
b)遺伝子発現について決定された患者のレベルを該分析システムにおける該基準に適用する工程、ならびに
c)基準に適用された分析患者の遺伝子発現レベルの結果が、−4.4777以上である場合に、該患者における結腸直腸がん再発の相対的に高い危険性を予測する工程
を含む、方法。 - 患者における結腸直腸がんの再発および/または非再発を予測するためのアッセイシステムであって、該アッセイシステムは、結腸直腸がん再発に関連する予後遺伝的プロファイルの量的な発現について患者試料を分析するように適合させられており、該プロファイルは、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、10、14、18、および19の核酸配列の発現を含む、アッセイシステム。
- 請求項15に記載のアッセイシステムであって、該アッセイシステムは、患者における結腸直腸がんの再発および/または非再発を予測するように適合させられており、該アッセイシステムは、患者の試料から得られた遺伝子発現データを1つ以上の予後の基準に適用するように設計されたコンピュータソフトウェアを含み、該予後の基準は、
1 IF [(((SEQ ID 1/SEQ ID 3) * SEQ ID 5)−((SEQ ID 2/SEQ ID 4) * SEQ ID 3))≧−4.4777] THEN RECURRENCE
2 IF [((SEQ ID 6 * SEQ ID 1) * (SEQ ID 4 / SEQ ID 18))] >= 90.169556 THEN RECURRENCE
3 IF [((SEQ ID 14 / SEQ ID 8) * (SEQ ID 6 / SEQ ID 3))] >= 0.087297 THEN RECURRENCE
4 IF [((SEQ ID 6 / SEQ ID 19) * (SEQ ID 4 / SEQ ID 10))] >= 7.500713 THEN RECURRENCE
5 IF [((SEQ ID 6 / SEQ ID 2) * (SEQ ID 4 / SEQ ID 10))] >= 14.345780 THEN RECURRENCE
6 IF [(SEQ ID 7 / (SEQ ID 18 * (SEQ ID 8 / SEQ ID 14)))] >= 0.049082 THEN RECURRENCE
7 IF [((SEQ ID 6 / SEQ ID 3) * (SEQ ID 1 / SEQ ID 14))] >= 0.305097 THEN RECURRENCEおよび
8 IF [((SEQ ID 6 * SEQ ID 4) * (SEQ ID 14 / SEQ ID 18))] >= 110.769318 THEN RECURRENCE
を含む、アッセイシステム。 - デバイスであって、
a)配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、10、14、18、および19の核酸配列のそれぞれの少なくともコード配列を表す、単離および精製されたポリヌクレオチド、
b)配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、10、14、18、および19の核酸配列のそれぞれの単離RNA、cDNA、もしくはgDNA分子、
c)a)もしくはb)の相補体もしくは部分、
d)a)、b)、もしくはc)を増幅するように設計された増幅プローブ、または
e)a)、b)、もしくはc)の発現を分析するように設計されたハイブリダイゼーションプローブ
を含み、結腸直腸がん再発の危険性を決定するように適合させられている、デバイス。 - キットであって、
a)配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、10、14、18、および19の核酸配列のそれぞれの少なくともコード配列を表す、単離および精製されたポリヌクレオチド、
b)配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、10、14、18、および19の核酸配列のそれぞれの単離RNA、cDNA、もしくはgDNA分子、
c)a)もしくはb)の相補体もしくは部分、
d)a)、b)、もしくはc)を増幅するように設計された増幅プローブ、または
e)a)、b)、もしくはc)の発現を分析するように設計されたハイブリダイゼーションプローブ
を含み、結腸直腸がん再発の危険性を決定するように適合させられている、キット。 - 患者における結腸直腸がん再発の危険性を予測するための方法であって、
a)患者における結腸直腸がんの再発および/または非再発を予測するための分析システムを提供する工程であって、アッセイシステムは、結腸直腸がん再発に関連する予後遺伝的プロファイルの量的な発現について患者試料を分析するように適合させられており、該プロファイルは、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、10、14、18、および19の核酸配列の発現を含む、工程、
b)遺伝子発現について決定された患者のレベルを1つ以上の予後の基準に適用する工程であって、該予後の基準は、
1 IF [(((SEQ ID 1/SEQ ID 3) * SEQ ID 5)−((SEQ ID 2/SEQ ID 4) * SEQ ID 3)) ≧ −4.4777] THEN RECURRENCE
2 IF [((SEQ ID 6 * SEQ ID 1) * (SEQ ID 4 / SEQ ID 18))] >= 90.169556 THEN RECURRENCE
3 IF [((SEQ ID 14 / SEQ ID 8) * (SEQ ID 6 / SEQ ID 3))] >= 0.087297 THEN RECURRENCE
4 IF [((SEQ ID 6 / SEQ ID 19) * (SEQ ID 4 / SEQ ID 10))] >= 7.500713 THEN RECURRENCE
5 IF [((SEQ ID 6 / SEQ ID 2) * (SEQ ID 4 / SEQ ID 10))] >= 14.345780 THEN RECURRENCE
6 IF [(SEQ ID 7 / (SEQ ID 18 * (SEQ ID 8 / SEQ ID 14)))] >= 0.049082 THEN RECURRENCE
7 IF [((SEQ ID 6 / SEQ ID 3) * (SEQ ID 1 / SEQ ID 14))] >= 0.305097 THEN RECURRENCEおよび
8 IF [((SEQ ID 6 * SEQ ID 4) * (SEQ ID 14 / SEQ ID 18))] >= 110.769318 THEN RECURRENCE
を含む、工程、ならびに
c)適用される1つ以上の予後の基準に応じて該患者における結腸直腸がん再発の危険性を予測する工程
を含む、方法。
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