JP2014501126A - 組織病変部の輪郭描出方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、生体組織における半影帯の半影帯サイズがどの程度かを推定する方法であって、灌流強調影像法（ＰＷＩ）および拡散強調影像法（ＤＷＩ）によってそれぞれ取得される第１および第２画像が解析され、前記第１画像の解析がレベルセット法の適用を含み、前記第２画像の解析がグレースケール・モルフォロジー演算の適用を含むような方法に関連する。本発明のさらなる実施形態において、前記第１および第２画像のいずれかひとつに連結成分ラベリングアルゴリズムを適用してもよい。本発明はさらに、システム、コンピュータプログラム製品および対応する方法の使用に関連する。

Description

［発明の分野］
本発明は、組織病変部のコンピュータ援用輪郭描出方法に係り、特に、本発明は、脳卒中患者の脳における組織病変部のコンピュータ援用輪郭描出方法に関する。さらに、本発明は、システム、コンピュータプログラム製品、および対応する方法の使用に関する。

［発明の背景］
患者の脳に急性脳卒中があった場合、血液供給の減少が、脳組織の一部の灌流病変部と呼ばれる部位に虚血を発症させる、すなわち、酸素と栄養の供給不足を起こす。灌流病変部のさらにその一部は、回復不能な損傷を受けることがあり、その部位は中心病変部または拡散病変部と呼ばれる。灌流病変部の残りの部分、いわゆる虚血半影帯は、数時間内程度の短時間枠内で血液供給が回復する場合には、救われるかもしれない。半影帯のボリュームと位置を特定することは、個々の脳卒中患者に対する治療戦略を決定する上で極めて重要である。血栓溶解薬療法などの治療は、短時間枠内に開始しなければならないので、迅速な評価が枢要である。

中心病変部と灌流病変部のサイズと位置は、通常、拡散強調磁気共鳴影像法および灌流強調磁気共鳴影像法（ＤＷＩ／ＰＷＩ）モダリティのマニュアル検査により判定される。これには、脳卒中神経放射線科医のような高度に熟練したエキスパートの介在が必要である。そのようなＤＷＩ／ＰＷＩの不整合をマニュアル判定するのでは、時間がかかり、コストもかさむ可能性がある。

国際公開第WO2007/058632A1号パンフレットには、脳卒中の診断または治療の決定を下すために、複数の脳卒中関連の画像を重畳させた脳画像を、コンピュータを援用して処理および分析することが記載されている。

このような自動化された画像処理方法は、病変部のボリュームと病変部外のボリュームとを区別することができないので、信頼することができないかもしれない。

低灌流組織を自動的に画定するために単純な閾値化が試みられてきた。しかし、この方法は、個人差を問わず適用可能な、灌流閾値のような、確立した閾値がない点が弱い。さらに、閾値は、症状が出始めてからの時間や後処理方法を含む多くの要因に依存するものであることが研究からわかっている。

したがって、組織病変部のコンピュータ援用輪郭描出のための改良された方法があれば好都合であり、特に、より高速な、および／または、より信頼性のある方法があれば都合がよい。

本発明は、方法が高速かつ信頼性あるものではない先行技術の上述の課題を解決する、組織病変部のコンピュータ援用輪郭描出方法を提供することを目的とするものといいうるかもしれない。

さらに、本発明の優位性として、再現可能な結果をもたらすであろうことをあげることができるかもしれない。もう一つの優位性として、その方法が完全に自動的に動作するよう実装可能であることがあげられる。

先行技術に代わってとり得る選択肢を提供することが、本発明のさらなる目的でもある。

したがって、前記目的およびいくつかの他の目的は、本発明の第１の態様において、生体組織における半影帯の半影帯サイズがどの程度かを推定する方法を提供することによって達成することが意図されており、この方法は、
− 空間分解灌流パラメータを表すデータを含む第１画像を入力するステップと、
− 空間分解拡散パラメータを表すデータを含む第２画像を入力するステップと、
− 前記第１画像上で、灌流病変部に対応する第１エリアを特定するステップと、
− 前記第２画像上で、拡散病変部に対応する第２エリアを特定するステップと、
− 前記第１エリアおよび前記第２エリアに基づいて前記半影帯サイズがどの程度かを推定するステップと
を含み、
前記方法は、さらに、
− 前記灌流強調画像上で、レベルセット法を含む第１画像処理方法を適用することと、
− 前記拡散強調画像上で、グレースケール・モルフォロジー演算を含む第２画像処理方法を適用すること
を含む。

本発明は、特に、速度および／または再現性および／または利用者の介在操作の最少化における向上という点で有利であるが、利点はそれだけではない。本方法は、境界線の滑らかな病変部の推定結果を生成する。本発明は、前記第１エリアおよび前記第２エリアの輪郭を描画することによって、回復可能性のある組織の位置とエリアの輪郭を描画する方法を提供する。本発明の利点として、生体組織における半影帯の半影帯サイズがどの程度かの高速な推定を可能にすることが挙げられる。他の潜在的な利点としては、生体組織における半影帯の半影帯サイズがどの程度かの再現可能な推定を可能にすることが挙げられる。他の利点としては、生体組織における半影帯の半影帯サイズがどの程度かが、訓練されたエキスパートの手などによるマニュアルでの推定と良好に相関するように推定可能であることが挙げられる。

半影帯サイズは、たとえば、半影帯を、前記第１エリアと、前記第１エリアおよび前記第２エリアの両方により構成される領域（area）である第３エリアとの間の差として決定するなどのようにして、前記第１エリアおよび前記第２エリアに基づいて決定することができる。他の実施形態において、半影帯は、第１エリアと第２エリアとの間の差として求められる。

画像によって、ある位置のパラメータの値に各データ点が対応する空間分解値の集合のような、空間分解パラメータを表すデータ点の集合が理解される。位置は、２次元画像に対応する平面内に含まれるものであってもよいが、より高次元、たとえば３次元にわたって分布するものであってもよいと理解される。また、位置は、空間における数学的に理想的な点として記述されるが、各データ点は、ある有限のエリアないしボリュームに対応する、たとえば、有限のエリアないし有限のボリュームが各データ点に割り当てられるようにしてもよいと理解される。本願においては、「マップ」が「画像」と交換可能に使用される。

２次元画像のエリアを特定する場合であっても、２次元画像には、２つの画像次元に直交する第３の空間次元に、深さのような延長が割り当てられていると理解されるので、対応するボリュームが導出されてもよいと考えられる。換言すれば、画像中の各ピクセルはボクセルを表している。したがって、エリアはボリュームに対応していてもよいと理解される。

画像は、生体組織のスライスを表すものであってもよく、たとえばヒトの脳は、約２０枚の画像で表すことができる。

第１画像によって、所与の位置の灌流パラメータの値に各値が対応する空間分解値の集合のような、空間分解灌流パラメータを表すデータ点を含む画像が理解される。第１画像は、灌流強調影像法（ＰＷＩ）によって得られる画像であってもよい。ＰＷＩは当技術分野において周知である。

灌流パラメータによって、たとえば生体器官などの生体組織のような要素を通る流体の流れ、特に毛細血管への動脈血の送達、を定量化する、表す、または、そのような流体の流れに関連する、程度が理解される。

第２画像によって、所与の位置の拡散パラメータの値に各値が対応する空間分解値の集合のような、空間分解拡散パラメータを表すデータ点を含む画像が理解される。第２画像は、拡散強調影像法（ＤＷＩ）によって得られる画像であってもよい。ＤＷＩは、当技術分野において周知である。

第１画像および／または第２画像は、核磁気共鳴ＮＭＲ影像法によって提供されるものであってもよい。あるいは、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、超音波またはＸ線コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）など他の影像（イメージング）技術も、第１画像および／または第２画像を取得するために適用可能であろう。

拡散パラメータによって、たとえば、水分子の動的変位のような、分子の微環境における移動度を定量化する、表す、または、そのような分子の移動度に関連する、程度が理解される。

第１エリアによって、第１画像における灌流病変部に対応する領域（area）が理解される。

灌流病変部によって、虚血が深刻で機能が損なわれており梗塞を生じる虞がある組織部位（一または複数）が理解される。

第２エリアによって、第２画像における拡散病変部に対応する領域（area）が理解される。

拡散病変部によって、回復不能な損傷組織を表す組織部位（一または複数）が理解される。

病変部によって、生体組織への深刻な損傷が理解される。梗塞によって、生体組織の永久的な損傷が理解される。

半影帯によって、前記第１エリア内に形成され前記第２エリア内に形成されていない領域（area）が理解される。半影帯エリアは、それによって、虚血が深刻で機能が損なわれており梗塞を生じる虞があり、不可逆的に損傷する前に再灌流すれば救われるが、しなければ最大梗塞拡大に達するまで拡散病変部へと漸増していく組織を示している。

半影帯サイズによって、半影帯のサイズが理解される。たとえば、半影帯が画像中の多数のデータ点に対応する領域（area）として与えられるとすると、半影帯のサイズは、それらのデータ点のそれぞれに割り当てられているサイズの総計に対応するサイズとして与えられてもよい。

画像処理方法によって、第１画像や第２画像などの入力画像を入力とし処理済み画像などの新画像を出力する方法が理解される。処理済み画像は、入力画像に対して、一つ以上の値が変更されている、および／または、一つ以上の位置が変更されているという点で異なるものとすることができる。画像処理方法は、単一の画像を入力として、単一の画像を出力するものであってもよいが、複数の画像を入力として、一つ以上の画像を出力するものであってもよい。たとえば、画像処理方法は、３Ｄカーネルを含むことにより、生体組織中の隣接スライスを表す画像のような他の画像からの情報を含むものであってもよい。

レベルセット法（ＬＳＭ）によって、画像中の複数領域間の境界を、当該画像上に定義されるレベルセット関数として知られている関数が定数をとる点の集合により暗黙的に表す方法が理解される。これは、ゼロレベルセットであってもよい。さらに、この方法は、レベルセット関数の時間発展を記述する微分方程式を含むものであってもよい。ＬＳＭは、画像を多数の領域に最適にセグメンテーションするようエネルギー汎関数を最小化するための反復技法として用いてもよい。たとえば、画像を２つの領域に分けようとする場合、そのためには、当該画像を２つの領域に分割する曲線を特定することを含む方法を求めればよく、該曲線または面の位置および形状が、２つの領域それぞれの各データ点の値とそれらの値の各領域内の平均値との間でそれぞれとった差の合計に対応する誤差を表すエネルギー汎関数を最小化する位置および形状に対応するものとすることができる。レベルセット法は、一般に、微分方程式（当初は、ヤコビ−ハミルトン型）によって曲線を発展させる方法である。発展の「推進力」は、輪郭自体（たとえば、局所曲率）に固有のものであってもよいが、画像セグメンテーションにとって価値のあるものでなければならず、局所画像属性に関連づけられたものであれば有利であるといえるかもしれない。推進力の選択は（逆）画像勾配をもつように、すなわち、発展がオブジェクト境界において遅延するようにすれば有利であるかもしれない。そのためには、画像勾配の計算、より一般的には、エッジの検出（画像勾配に加え、当技術分野で知られている例としては、キャニー法エッジ検出、ソーベル法エッジ検出がある）が必要である。ＭＴＴ画像のようなある種の画像には、しばしば虚血状態の組織と正常な組織との間にぼんやりとした勾配しかないことがあり、その場合エッジ検出が不充分なものとなる。一実施形態において、エッジを直接参照することを回避（マンフォード−シャー型：異質性の最小化）して「ファジー」な（ときに認知境界と呼ばれる）境界の特定を可能とするために変分公式化が利用される。

モルフォロジー・グレースケール再構成によって、再構成によるオープニング（opening-by-reconstruction）と再構成によるクロージング（closing-by-reconstruction）が理解される。再構成は、原画像内のマーカー画像の連続的（グレースケール）膨張または収縮である。ｈ_１＝マーカー画像として、

または、

を演算し、安定化にいたる、

ここで、Ｂは構造要素、ｇは原画像である。

本発明の一実施形態において、マーカー画像は、グレースケール収縮またはグレースケール膨張、または入力画像から／に定数を引く／足すことによって得られる。

モルフォロジー・グレースケール演算は、グレースケール収縮、膨張、オープニング、クロージング、再構成によるオープニング、再構成によるクロージングの任意の組み合わせとすることができる。

モルフォロジー・グレースケール再構成は、たとえばカーネルサイズにより決まる、複数の密着した領域（coherent areas）の元のエッジを保存しようとしながら、画像内の高いピークをなしているところ（たとえば、特に高いデータ値をもつピクセル）だけを切り捨てるものであるという点で、有利かもしれない。モルフォロジー・グレースケール再構成については、Ｌ・ヴィンセント（Vincent, L）著「画像解析におけるモルフォロジー・グレースケール再構成：応用例と効率的アルゴリズム（“Morphological Grayscale Reconstruction in Image Analysis: Applications and Efficient Algorithms “）」ＩＥＥＥ（米国電気電子技術者学会）画像処理関連紀要第２巻第２号、１７６〜２０１頁、１９９３年４月（IEEE Trans. Image Processing Vol. 2, No. 2, pp. 176-201, April 1993）に記載されている。この文献は、ここで引用することにより補充されるものとする。

ピーク到達時間（Time-to-peak：ＴＴＰ）画像は、当技術分野において公知であり、１枚のＴＰＰ画像は、空間分解パラメータが開始時間から所与の位置で計測された組織濃度曲線の最大値に対応する時間までの時間の長さに対応するような画像であると理解される。

平均通過時間（mean-transit-time：ＭＴＴ）画像は、当技術分野で公知であり、１枚のＭＴＴ画像は、空間分解パラメータが生体組織の毛細血管を通る血液などの流体の平均リードタイムに対応するような画像であると理解される。これは、組織濃度曲線下のエリアを利用して決定した、脳血流液量と、動脈入力関数で畳み込みを行った組織濃度曲線の最大高さの比率により決定することができる。

連結成分ラベリング（connected component labeling：ＣＣＬ）によって、値と位置の両方について少なくとも１つの他のデータ点と連結されたデータ点を特定するために画像を処理することができる方法が理解される。ＣＣＬは、ロバート・セッジウィック（Sedgewick, Robert）著の参考文献「Ｃのアルゴリズム（Algorithms in C）」第３版、（Addison-Wesley社、１９９８年、１１〜２０頁）に記載されている。この文献は、ここで引用することにより補充されるものとする。

マスクによって、画像中の領域の輪郭を描出するデータ点の集合が理解される。この文脈において、マスクは、描出輪郭に関する情報を含むものと理解され、マスクがそれ自体輪郭を表す線を表すデータの集合である場合や、マスクが輪郭で描出された領域を表すデータの集合または囲繞する領域を表すデータの集合である場合が含まれる。さらに、マスクが輪郭境界または輪郭描出されたエリアまたはボリュームを描写する数式である場合も含まれる。

オープニング、クロージングおよびフィリングによって、モルフォロジー・バイナリー演算および／または収縮と膨張のようなグレースケール・モルフォロジー演算の多様な組み合わせなどのような公知の画像処理方法が理解される

正則化によって、画像強度へのペナルティの付与およびその後の画像強度に付与されたペナルティに基づく画像の修正が理解される。これは、画像強度に軽い拘束を与える。

シード点によって、病変部内に含まれるデータ点が理解される。たとえば、第１画像内のシード点は、灌流病変部内に含まれるデータ点であると理解される。たとえば、第２画像内のシード点は、拡散病変部内に含まれるデータ点であると理解される。さらに、シード点は、病変部内に含まれるものとして定義されるデータ点であってもよいと理解される。

見かけの拡散係数（Apparent Diffusion Coefficient：ＡＤＣ）画像は、当技術分野で公知であり、１枚のＡＤＣ画像は空間分解パラメータが分子の微環境における移動度、特に水分子の動的変位、を定量化する、表す、または、そのような分子の移動度に関連する、程度に対応するような画像であると理解される。ＡＤＣ画像強度は、絶対尺度である。

ＣＳＦによって、脳と脊髄における空洞系を占める液である脳脊髄液が理解される。

動的磁化率造影剤（Dynamic Susceptibility Contrast：ＤＳＣ）ＭＲＩは、当技術分野で公知であり、非拡散性常磁性造影剤の１ボーラス分の脳内の通過の、通常T2/T2*強調ＭＲＩを用いて行われる測定を意味する。

脳血流量（Cerebral Blood Flow：ＣＢＦ）は、当技術分野で公知であり、組織への血液送達速度を意味する。ＤＳＣ−ＭＲＩでは、通常、ＣＢＦは逆畳み込みを行った組織曲線の最大関数値によって各ボリューム要素（ボクセル）毎に算出される。

脳血液ボリューム（Cerebral blood volume：ＣＢＶ）は、当技術分野で公知であり、組織領域における血液の容積分率を意味する。ＤＳＣ−ＭＲＩでは、しばしば、ＣＢＶは造影剤濃度曲線下のエリアとして算出されて動脈入力関数下のエリアにより正規化される。

拡散強調影像法は、当技術分野で公知であり、分子の微環境における移動度の測定を意味する。

拡散強調画像（Diffusion weighted image：ＤＷＩ）は、当技術分野で公知であり、適用される勾配パルス振幅およびタイミングに依存し、画像の感度を拡散特性寄りに変化させる（拡散強調）効果をもつ、実験的に変化させる、いわゆるｂ因子で取得される画像を意味する。

見かけの拡散係数（Apparent Diffusion Coefficient：ＡＤＣ）は、当技術分野で公知であり、単純に１枚の拡散強調画像を取得するのとは反対の、拡散係数の測定を意味する。ＡＤＣは、通常、ｂ因子の値を変化させた多数の拡散強調画像を用いて取得される。

ＭＣＡによって、内頸動脈から立ち上がり、ＭＣＡ領域として一般に知られている前頭葉、頭頂葉および側頭葉に血液供給を提供する中大脳動脈（Middle Cerebral Artery）が理解される

ＳＴＭによって、グレースケールまたはＲＧＢ画像を所定の閾値にしたがってバイナリ画像に変換する画像処理技法が理解される。

構造マップ（structural map）によって、脳内の、たとえば、白質、灰白質骨といった多様な組織要素を（画像強度によって）区別する地図が理解される。

ボクセル（voxel）は、当技術分野で公知であり、生体組織内のボリュームのような所与のボリュームを表す実体（entity）として理解される。ボクセルは灌流パラメータや拡散パラメータなどのパラメータの値に割り当てられるものであってもよい。一ないし複数のボクセルが１枚の画像を構成する。

「アルゴリズム」（‘Algorithm’）は、「方法」（‘method’）に対応しているものと理解され、「方法」と交換可能に使用されるようなものであってもよい。さらに、アルゴリズムは、特定の方法を実行するよう構成されたプログラムのようなコンピュータプログラム製品として実装可能であると理解される。

本発明の実施形態において、第１画像および第２画像からなる群から選択される任意の一画像上で連結成分ラベリング（connected-component-labeling）を適用することをさらに含む方法が提供される。ＣＣＬを利用することの利点は、それが、たとえば閾値化法（thresholding）と比べてノイズの影響を受けにくいことである。ＳＴＭは、シード点によるボクセルの特定のクラスター内での検索を拘束せず、特定の閾値を超えるすべてのボクセルを、その解剖学的な位置や実際の病変部の位置に対する隣接性にかかわらず、病変部ボクセルとみなす。

本発明の他の実施形態において、第１画像および第２画像からなる群から選択される任意の一画像上でモルフォロジー・バイナリー再構成を適用することをさらに含む方法が提供される。モルフォロジー・バイナリー再構成は、どのボクセルがシード点に連結されているかを判定するために適用することができるかもしれない。モルフォロジー再構成を利用することの利点は、それが、たとえば閾値化法と比べてノイズの影響を受けにくいことである。ＳＴＭは、シード点によるボクセルの特定のクラスター内での検索を拘束せず、特定の閾値を超えるすべてのボクセルを、その解剖学的な位置や実際の病変部の位置に対する隣接性にかかわらず、病変部ボクセルとみなす。モルフォロジー再構成のもう一つの利点として考えられるのは、それが高速であるということである。

「モルフォロジー・バイナリー再構成」（‘morphological binary reconstruction’）によって、２つの画像と構造要素（structuring element）を関連させる形態変換（morphological transformation）が理解される。一方の画像（マーカー）は変換の開始点である。他方の画像（マスク）は、変換を拘束する。使用される構造要素は、連結性を定義する。連結成分を抽出することを目的とするモルフォロジー・バイナリー再構成は、さらに、Ｌ．ヴィンセント（Vincent, L.）著の参考文献「画像解析におけるモルフォロジー・グレースケール再構成：応用例と効率的アルゴリズム（“Morphological Grayscale Reconstruction in Image Analysis: Applications and Efficient Algorithms “）」ＩＥＥＥ（米国電気電子技術者学会）画像処理関連紀要、１９９３年、第２巻第２号、１７６〜２０１頁（IEEE Transactions on Image Processing, 1993. 2(2): p. 176-201）に記載されている。この文献は、ここでその全体を引用することにより補充するものとする。

本発明の実施形態において、前記第２画像処理方法が、さらに、第１画像処理方法によって決定されたパラメータを入力することを含むとともに、前記第２エリアを特定するステップを該パラメータに基づくものとした方法が提供される。これは、たとえばＭＴＴおよびＤＷＩなどの特定の画像モダリティのための自動セグメンテーションアルゴリズムがＴＰＰ画像のような他の画像モダリティの分析から得られるパラメータを入力としてとることができるという点で有利かもしれない。パラメータとしては、対象となる領域またはマスクとすることができる。そのようなパラメータを入力することは、アルゴリズムの実行に必要な時間を短縮し、擬似陽性病変部を回避するのに利益があるかもしれない。

本発明の他の実施形態において、前記第１画像処理方法が
− プライマリ第１画像上でプライマリマスクを特定し、
− 前記第１画像上の第１エリアを、セカンダリ第１画像上のエリアとして、該セカンダリ第１画像および前記プライマリマスクに基づいて特定し、
前記プライマリ第１画像は動脈入力関数用に補正せず、前記セカンダリ第１画像は動脈入力関数用に補正する
ような方法が提供される。

本発明のさらに別の実施形態において、
前記プライマリ第１画像上でプライマリマスクを特定するステップが、
前記プライマリ第１画像上でレベルセット法を適用する
ような方法が提供される。

本発明の他の実施形態において、前記第１画像処理方法がプライマリ第１画像上でプライマリマスクを特定することを含み、前記第１画像上の第１エリアを特定するステップがセカンダリ第１画像と前記プライマリマスクを入力とし、前記プライマリ第１画像および前記セカンダリ第１画像が、前記セカンダリ第１画像が動脈入力関数に基づいて処理されている点で異なっているような方法が提供される。前記プライマリ第１画像は、動脈入力関数用に補正されていない第１画像であってもよく、前記セカンダリ第１画像は、動脈入力関数用に補正された第１画像であってもよいと理解される。こうすることの利点は、それによってレベルセット反復法のようなセグメンテーション手続きにおける諸ステップの高速な収束が容易になる点にあるといえるかもしれない。他の利点としては、それによって、一般にプライマリ第１画像中よりセカンダリ第１画像中でより目立つノイズの影響が最小化されることが挙げられる。具体的な実施形態において、前記プライマリ第１画像は、ＴＴＰ画像である。具体的な実施形態において、前記セカンダリ第１画像はＭＴＴ画像である。ＴＴＰ病変部は、灌流病変部の合理的な初期推定と考えることができるので、異常なＭＴＴにより表される病変部の検索は、したがって、この「最初の推測」で開始されるべきである。ＭＴＴアルゴリズムの非通知での初期化は、輪郭が対象となるべき領域から遠く離れた高信号強度擬似病変領域（artificially hyperintense regions）に引き寄せられてしまうリスクを生じるかもしれない。

本発明の他の実施形態において、前記第１画像処理方法がさらにグレースケール・モルフォロジー演算を適用することを含むような方法が提供される。グレースケール・モルフォロジー演算を適用することの利点としては、画像内のノイズの影響を低減できるとともに病変部のエッジを保存できることが挙げられる。

本発明の他の実施形態において、前記第２画像処理方法がさらにレベルセット法を適用することを含むような方法が提供される。ＡＤＣ病変部およびＤＷＩ病変部は、必ずしも空間的に一致しないので、ＤＷＩ病変部の境界を調整するためにレベルセット法を利用することが利点となる可能性がある。

本発明の他の実施形態において、前記第１画像処理方法のレベルセット法がマンフォード−シャー・セグメンテーション（Mumford-Shah segmentation）のレベルセット実装形態であるような方法が提供される。この実施形態では、１枚の画像を平均画像強度が異なる２つの領域（つまり、各領域内でそれぞれの平均値近くで変動するという意味で（最適には）均一な値となるようなパラメータの値を有する２領域）に適応的にセグメンテーションすることができる。このように、マンフォード−シャー・セグメンテーションは、不均一性の最小化を含むものとすることができる。他の実施形態において、曲率ペナルティによって、境界がなめらかな曲線であることが保証される。この実施形態の利点としては、病変部ボリュームのエキスパートが描画した場合の輪郭と合致することがあげられる。上述の課題、すなわち、１枚の画像を平均画像強度が異なる２つの領域（つまり、各領域内でそれぞれの平均値近くで変動するという意味で（最適には）均一な値となるようなパラメータの値を有する２領域）にセグメンテーションするという課題は、すべての生じうる輪郭にわたって、前記２領域の強度の均一性の総和により表される費用関数（ないしエネルギー）の最小化に関連するものかもしれない。これは、実質上、変分法の問題であり、レベルセット関数で問題を作り直し、関連付けられたオイラー−ラグランジュ方程式を計算することによって、効果的な反復解法が定式化可能なことがわかっている。特定の実施形態において、前記第１画像処理方法のレベルセット法がChan-Veseモデルの実行であるような方法が提供される。Chan-Veseモデルは、当技術分野で公知であり、区分的定数関数が推定されるマンフォード−シャーモデルのレベルセット法の実装形態の簡略化とみることができる。

脳室のような、人為的に延長された平均通過時間をもつエリアは、ＭＴＴ病変部の全自動輪郭描出に難しい問題があることを表している。他の実施形態において、並行ＤＷＩ画像が、ユーザーの介在や速度のかたちで余計なコストをかけることなくＣＳＦボクセルを除外する便利な手段として利用可能かもしれない。あるいは、初期の未処理Ｔ２強調ＤＳＣ画像上に、またはＣＢＶ基準を用いることによって、脳室を特定することもできるだろう。

本発明の他の実施形態において、第１画像および第２画像からなる群から選択される任意のひとつの画像上でバイナリー・モルフォロジー演算を適用することをさらに含む方法が提供される。バイナリー・モルフォロジー演算は当技術分野において公知である。バイナリー・モルフォロジー演算を適用することの利点は、第１画像上の第１エリアを特定するステップおよび／または第２画像上の第２エリアを特定するステップにおいて、たとえば実行が速くなることや、第１エリアおよび／または第２エリアのエキスパートによる特定に対して量的によりよい結果が得られるなどのような改善が可能なことにあるといえるかもしれない。また別の実施形態において、前記方法はさらにバイナリー・モルフォロジー再構成を適用することを含む。バイナリー・モルフォロジー再構成は当技術分野において公知である。

バイナリー・モルフォロジー演算の例として、信号のドロップアウトから生ずる病変部内の「孔（holes）」を埋める（フィリングする）こと、病変部への連結を示す小規模の人為構造を除去すること、および病変部の境界を、たとえばモルフォロジー・オープニングおよびクロージングで滑らかにすることなどが挙げられる。バイナリー・モルフォロジー演算の適用は、境界の不規則部分に介入すること、および／または擬似陽性病変部の数を減らすことといった目的には有利であるかもしれない。

本発明の他の実施形態において、前記バイナリー・モルフォロジー演算が、オープニング、クロージング、フィリングからなる群から選択される画像処理技法のうちの任意のひとつを含むような方法が提供される。

本発明の他の実施形態において、第１画像および第２画像からなる群から選択される任意の一画像中のシード点を特定することをさらに含む方法が提供される。利点としては、ＣＣＬをシード点の決定（たとえば、自動またはマニュアルでの決定）と結びつけることによって、擬似陽性オブジェクトを含んでしまうことなく画像をセグメンテーションすることが可能になることが挙げられる。ＣＣＬにおいて成長している領域からシード点の特徴を実装することによって、ＴＴＰ病変部の、高速かつノイズの少ないセグメンテーションが達成される。

本発明の他の実施形態において、前記シード点を特定するステップが、画像中の他の点に対して高いまたは低いデータ値を有する点に対応する、画像中のプライマリ点の特定を含むような方法が提供される。これによる利点としては、シード点の自動決定を実装することが可能となることが挙げられる。

本発明の他の実施形態において、前記シード点を特定するステップが、単一の影像法モダリティの中での各半球に対する平均ボクセル値を決定することを含む病変部側性の検出や、ＴＴＰ画像およびＡＤＣ画像のような複数の異なる影像法モダリティから由来する各半球に対する一ないし複数の特徴を抽出することを含む病変部側性の検出などの、病変部側性の検出を含むような方法が提供される。シード点は、病変部側性において限定されるものとしてもよい。他の特定の実施形態において、前記シード点を特定するステップが、病変部側性の検出を含み、その病変部側性の判定、が第１の影像法モダリティに基づいて各半球に対する第１の特徴を決定するステップと、前記第１の影像法モダリティとは異なる第２の影像法モダリティに基づいて各半球に対する第２の特徴を決定するステップとを含むような方法が提供される。他の特定の実施形態において、病変部側性は、フィルター後のＴＴＰマップ上のいずれかの半球上で抽出された特徴、たとえば：１）左右の半球の平均強度値、２）ＴＴＰマップ上の最大強度ボクセルの側性、３）強度＜６００＊１０−６ｍｍ２／秒を満たすＡＤＣボクセルの量といった一ないし複数の特徴に基づいて判定するものであってもよい。各特徴について、「勝利した（winning）」半球には、値１が割り当てられて、究極的には、少なくとも２つの陽性の結果をもつ半球を同側性半球とみなすことができる。複数の異なる影像法モダリティに由来する各半球に対して一ないし複数の特徴を決定することの利点としては、病変部側性の判定が、それによって、より確度高く、すなわち、誤った半球を選択するリスクを低く抑えて、達成できることが挙げられる。結果的に、シード点を、判定された半球内にあるものと限定すると、シード点を正しい半球にもつ確度が大きくなり、すなわち、誤った半球を選択するリスクが低くなるのである。

本発明の第２の態様にしたがえば、本発明は、さらに、患者における半影帯の半影帯サイズがどの程度かを推定するためのシステムに関連するが、このシステムは、
− 空間分解灌流パラメータを表すデータを含む第１画像を入力する入力部と、
− 空間分解拡散パラメータを表すデータを含む第２画像を入力する入力部と、
− 前記第１画像上で、灌流病変部に対応する第１エリアを特定するよう構成された画像処理ユニットと、
− 前記第２画像上で、拡散病変部に対応する第２エリアを特定するよう構成された画像処理ユニットと、
− 前記第１エリアと、前記第１エリアおよび前記第２エリアの両方により構成される領域（area）である第３エリアとの間の差として、前記半影帯サイズがどの程度かを推定するよう構成された処理部と
を含み、方法はさらに、
− 前記灌流強調画像上で、レベルセット法を含む第１画像処理方法を適用するよう構成された画像処理ユニットと、
− 前記拡散強調画像上で、グレースケール・モルフォロジー演算を含む第２画像処理方法を適用するよう構成された画像処理ユニットと
を含む。

他の実施形態において、患者における半影帯の半影帯サイズがどの程度かを推定するためのシステムであって、該システムが核磁気共鳴スキャナーのような撮像ユニットを含むものが提供される。

本発明の第３の態様にしたがえば、本発明は、さらに、前記第１の態様による方法を実行することを可能にされたコンピュータプログラム製品に関連する。コンピュータプログラム製品を使用することによって、前記方法が、ユーザの介在を最小限に、あるいは、まったくなしに、高速かつ確実に実行可能となる。

本発明の第４の態様にしたがえば、本発明は、さらに、前記第１の態様による方法の、脳組織である生体組織における半影帯の半影帯サイズがどの程度かを推定するための使用に関連する。

前記本発明の第１、第２、第３および第４の態様は、それぞれ他の任意の態様と組み合わせることができる。本発明の、これらの、そして他の態様は、以下に記載する実施形態から明らかとなるとともに、実施形態を参照して解明されるであろう。

本発明による組織病変部のコンピュータ援用輪郭描出方法を、以下、添付図面を参照しつつ詳細に説明する。図面は、本発明を実装するひとつの方法を示すものであり、添付の請求項セットの範囲内に入る他の可能な実施形態を制限するものと解釈されるべきではない。

本発明による実施形態のフローチャートを示す。 最適閾値における、実施例１によるアルゴリズムと、ＳＴＭと、マニュアルでの輪郭描画とのボリューム比較（volumetric comparison）を示す。 ＴＴＰ＞４秒で、実施例１によるアルゴリズムがエキスパートと比較して病変部ボリュームを低く推定すること（スピアマン相関Ｒ^２＝０．８７）を示す。 実施例１によるアルゴリズムとＳＴＭに対するダイス係数（Dice coefficients）のボックスプロットを示す。 実施例１によるアルゴリズムとＳＴＭにより生成したセグメンテーションの例を示す。 特定回数の反復で得られた推定病変部境界の例。 レベルセット病変部ボリュームをエキスパートの場合と比較する。 典型的な病変部をもつ６人の患者に対するエキスパート間合意とともに示す、実施例２によるアルゴリズムにより推定された病変部境界の例。 ４人のエキスパートが合意した領域とレベルセットアルゴリズムとの間での一致を示す。 ４人のエキスパートが合意した病変部と閾値化との間での一致を示す。 ＤＷＩマップの前処理を示す。 ＤＷＩ閾値の判定を示す。 さまざまな方法により推定されたＤＷＩ病変部のボリューム比較。 さまざまな方法により推定された半影帯のボリューム比較。 区分のパフォーマンス。 さまざまな方法により輪郭描画されたＤＷＩ病変部の例。 さまざなま方法により輪郭描画された半影帯の例。 ＴＴＰ病変部のボリューム比較。 ダイス係数のボックスプロット。 セグメンテーションの例。 初期マスクの、ＤＷＩ病変部を囲む最終マスクへの発展。 ＤＷＩ病変部のボリューム比較。 半影帯のボリューム比較。 区分のパフォーマンス。 半影帯の例。 ＴＴＰ病変部セグメンテーションにおける諸ステップの説明図。 ＴＴＰ病変部のボリューム比較。 ダイス係数のボックスプロット。 ＡＰＳにより自動生成されたＴＴＰ病変部マスクの例。 ＤＷＩ病変部セグメンテーションアルゴリズムにおける諸ステップの説明図。 自動アプローチおよびマニュアル輪郭描画により推定されたＤＷＩ病変部のボリューム比較。 自動アプローチおよびマニュアル輪郭描画により推定された半影帯のボリューム比較。 半影帯区分についてのパフォーマンスがどの程度かのまとめ。

［実施形態の詳細な説明］
図１に、本発明の実施形態による方法のフローチャートを示す。図１は、手続きを制御する処理部に入力を提供するためのたとえばグラフィカルユーザーインターフェース（ＧＵＩ）からの入力１００を入力するステップ示す。グラフィカルユーザーインターフェースは、主たるグラフィカルユーザーであってもよく、第１画像および第２画像および／またはそのサブタイプのセグメンテーションのようなセグメンテーション手続きを処理するものであり、セグメンテーション手続きから返される病変部ボリュームに関するデータを含んでいる。入力１００に起因して、一ないし複数のセグメンテーション手続き（たとえば、ＴＴＰ、ＭＴＴ、ＤＷＩおよびＦＵといったタイプの画像のセグメンテーション）を、破線矢印１０２によって示されているように個別に、あるいは、矢印１０１、１０３、１０４に示されているように順次（たとえば、ＴＴＰ、ＭＴＴおよびＤＷＩといった時間的な順序で）開始することができる。図１において、各縦列のステップは特定の画像タイプに対して実行されるステップを表す。矢印１０３、１０４は、一つの画像タイプのための方法ステップにおいて取得されたデータが別の画像タイプに対する方法ステップにおける入力として機能することができることを示している。

ＴＴＰ画像に対する方法ステップは、シード点の決定１１２と、当該ＴＴＰ画像上にマスクを生成するための連結成分ラベリングとレベルセット法の適用１１４とを含む。また、この方法は、ユーザーによるたとえばＧＵＩを介しての回転１１６、および、先行するステップ１１２、１１４、１１６で取得されたボリュームの処理部への送信１１８も含む。

ＭＴＴ画像に対する方法ステップは、前記ＴＴＰ画像中のシード点の決定１２２と、前記ＴＴＰ画像上にマスクを生成するための当該ＴＴＰ画像上でのシード点の決定および連結成分ラベリングおよびレベルセット法の適用１２４とを含む。そして、ＴＴＰマスクを入力として利用し、当該ＭＴＴ画像上でレベルセット法を実行するためのアルゴリズムを適用する１２５。また、この方法は、ユーザーによるたとえばＧＵＩを介しての回転１２６、および、先行するステップ１２２、１２４、１２５、１２６で取得された統計データの処理部への送信１２８も含む。

ＤＷＩ画像に対する方法ステップは、正則化およびグレースケール・モルフォロジー演算の適用１３３と、ＴＴＰマスクを生成するための前記ＴＴＰ画像上でのシード点の決定および連結成分ラベリングおよびレベルセット法の適用１３４と、ＤＷＩ閾値の決定１３５と、ＤＷＩマスクを取得するための連結成分ラベリングの適用１３７とを含む。また、この方法は、ユーザーによるたとえばＧＵＩを介しての回転１３６、および、先行するステップ１３３、１３４、１３５、１３７、１３６で取得された統計データの処理部への送信１３８も含む。

各画像タイプは、生体組織における半影帯の半影帯サイズがどの程度かを推定するために、上述のように個別に解析してもよいが、画像を順次解析し、矢印１０３で示されているように、ひとつの画像タイプに対して取得されたマスクなどの統計データを他のタイプの画像解析のための入力として用いるのが有利かもしれない。なお、ここでは、ＴＴＰマスクおよびユーザーによる回転に関連する統計データが、前記ＭＴＴ画像上でレベルセット法を適用するステップへの入力として提供される。

また、この実施形態による方法は、フォローアップマスク、すなわち、脳卒中後比較的長期間、たとえば３ヶ月といった恒久的な梗塞を表す期間取得される画像上のマスクを、取得する諸ステップをも特徴とする。これには、正則化およびグレースケール・モルフォロジー演算の構造マップへの適用１４３と、ＴＴＰ画像上でのＣＣＬおよびレベルセット法の適用１４４と、ＴＴＰマスクを用いての構造画像における閾値の決定１４５と、構造画像上での連結成分ラベリングの適用１４７とが含まれる。また、この方法は、ユーザーによるたとえばＧＵＩを介しての回転１４６、および、先行するステップ１４３、１４４、１４５、１４７、１４６で取得された統計データの処理部への送信１４８も含む。

実施例１−ＴＴＰデータを含む画像のセグメンテーション
素材と方法
モルフォロジー・グレースケール再構成
灌流病変部内のボクセル、いわゆるシード点、を求めることは、肉眼で容易に識別可能であるようだが、画像強度の最大を検索することでは、しばしば、擬似陽性シード点が得られてしまう（たとえば、両眼や脳脊髄液（ＣＳＦ）のような無関係の領域に対応する画像の領域における高い強度、脳外の強度など）。シード点を自動検出するために、我々は、モルフォロジー・グレースケール再構成を用いて、ＴＴＰ病変部のエッジを保存しつつ小規模のスパイクを切り詰め、ＴＴＰマップの背景を均質化する。従来のたとえばガウシアンカーネルによる平滑化と比較して、モルフォロジー・グレースケール再構成は、スパイクの影響を受けにくいので、シード点検出に適している。この文脈においては、スパイクは、病変部に比して比較的小さく、画像中の平均値に対して病変部のデータ点と同じ方向（たとえば極性など）で異なるような極値を有するデータ点を含む領域と理解される。換言すれば、病変部が明るいピクセルを含む場合に、スパイクとは明るいピクセルの小さな領域として見えるかもしれないものである。

連結成分ラベリング
連結成分ラベリング（ＣＣＬ）アルゴリズムは、ピクセルのクラスターを求めるために画像を検査するものであり、各クラスターのピクセルは所与の連結性パス（the given connectivity path）に順に連結されている。例示的実施形態において、ＣＣＬアルゴリズムは、４つのステップを含む。簡潔な記載とするため、４−連結性の検索パスを有するバイナリ画像を検討する。ステップ１：アルゴリズムは、すべてのピクセルにわたり左から右へ走査する。ステップ２：強度＝１のピクセル（ｐ）に到達すると、すでに走査済みの（４−連結性［−１，０；０，１］に相当する）隣接部を検査し、i）隣接する両方が＝０ならば、ｐに新しいラベルを割り当て、ii）隣接するうちのひとつ＝１ならば、ｐにそのラベルを割り当て、iii）隣接する両方が＝１ならば、ｐにラベルの内のひとつを割り当てて、いくつかのピクセルに対する等価であることを記録する。ステップ３：等価のペアを等価のクラスターに分類する。ステップ４：ＣＣＬアルゴリズムを全ピクセルにわたって実行し、新しいラベルを割り当てる。この研究で、我々は３次元でＣＣＬを実行し、６−連結性のパスを使用している。

実施例１によるアルゴリズム
自動生成されたＣＳＦマスクが、ＴＴＰマップにおいて脳室を除去する。ＣＳＦマスクは、クラスター分析を用いることによって取得される。ｋ平均クラスタリング法への入力画像は、構造画像（Ｔ２強調）および拡散強調影像法（見かけの拡散係数、ＡＤＣ）によって得られた画像により結合された画像である。ＭＮＩ（Montreal Neurological Institute）テンプレートをＰＷＩマップに位置合わせ（co-registering）することによって、左右の半球マスクが自動的に生成される。脳以外の組織（たとえば眼、骨、空気など）および静脈（横洞およびＳ状洞）は、ＰＷＩボリューム中の低質スライスのノイズ成分をもたらし、擬似陽性率が高くなる。したがって、我々は、この低質スライスを、各スライス毎の強度の分散を分析することによって除去している。

ＴＴＰマップは、病変部側性およびシード点の自動検出のためモルフォロジー・グレースケール再構成によってフィルタ処理される。フィルタ処理後のＴＴＰマップ上のどちらかの半球の平均強度を評価することによって、ＴＴＰ病変部の側性が判定される。シード点は、フィルタ処理後のＴＴＰマップ中の最も高い強度を有するボクセルとして定義される。

フィルタ処理されていないＴＴＰマップの値は、対側半球における平均ＴＴＰ遅延について正規化される。対側半球は、影響を受けていない側であり、「正常な」ピーク到達時間を有する。同側性ＴＴＰマップは＞４秒で閾値化され、ＣＣＬアルゴリズムによって連結成分が求められる。連結成分は、シード点を含み、ＴＰＰ病変部と考えられる。最後に、病変部マスクから小規模物体（＜５ｍＬ）を除去し、孔を充填（fill）し、病変部境界を平滑化する。

実施例１によるＴＴＰセグメンテーションアルゴリズムは、MathWorks（登録商標）によるMatlab（登録商標）Ｒ２０１０ａにおいて実装されるが、実施例１によるセグメンテーションアルゴリズムが他のプログラミング言語でも同様に実装可能であることは、当業者であれば理解される。

実施例１によるアルゴリズムは、対応する方法により代替可能であると理解される。

患者と画像取得
研究調査には１１９名の患者（女性＝４９名）が含まれ、患者は４つの異なる国（英国、フランス、ドイツ、デンマーク）の病院に収容されている。これらの病院はＩ−ＫＮＯＷコンソーシアムのメンバーである。患者の年齢の中央値は７１歳、症状の発現から最初のＭＲＩスキャンまでの時間は中央値で１４８分である（添付１の表Ｉ）。

表Ｉはプールされた患者の特徴を描写するものである。範囲は、第１および第３四分位数を示す。

急性ＴＴＰ病変部は中央値が１０７ｍＬ、米国国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）の中央値は１１である。Ｉ−ＫＮＯＷプロトコルでは７つの脳卒中サブタイプを定義しており、そのうち、心臓塞栓源が第一の脳卒中サブタイプであり、それに続くのが、重篤な頸動脈狭窄をともなう大血管疾患および明らかにされていないサブタイプである。標準動的磁化率造影剤ＭＲＩを異なるモデルのスキャナー（ＧＥ社のSigna Excite 1.5、ＧＥ社のSigna Excite 3、ＧＥ社のSigna HDx 1.5、シーメンス社のTrioTim 3、シーメンス社のAvanto 1.5、シーメンス社のSonata 1.5、フィリップス社のGyroscan NT 1.5、フィリップス社のIntera 1.5）上で実行する。

実施例１によるアルゴリズムとマニュアルでのＴＴＰ病変部輪郭描画の比較
豊富な臨床経験をもつ神経放射線科医が、院内で開発されたソフトウェアを用いて、ＴＴＰ病変部を半自動的に輪郭描画する。このソフトウェアは、標準閾値化法を利用するものであって、これでＴＴＰ病変部をおおまかに特定してから、神経放射線科医が病変部の境界をマニュアル調整することができるが、神経放射線科医は、なんらかの強度スケール等の脳マップを参照することはない。我々は、全データセットに対する二乗誤差の総合計を最小化することによって、現在の神経放射線科医のための最適ＴＴＰ閾値を推定する最適化実験を実施する。最終的に、標準閾値化法ＳＴＭを用いても、＞４秒のＴＴＰ病変部が推定されている。実施例１によるアルゴリズム／ＳＴＭとマニュアルで輪郭描画した病変部との間の幾何学的かつボリューム上の類似度を定量化するために、我々は、０と１の間の比であるダイス係数を用いる。１という値は、完全に重なることを示しており、０という値は重ならないことを示す。感度と特異性が同側半球上で判定される。

結果
ボリューム比較
実施例１によるアルゴリズムの最高のパフォーマンスがＴＴＰ＞２．８秒で得られる。マニュアルでの輪郭描画および実施例１の手法によるアルゴリズムから得られるＴＴＰ病変部ボリューム間のスピアマン相関は、Ｒ^２＝０．８９である。図２Ａ参照。

図２に、最適閾値における、実施例１によるアルゴリズムと、ＳＴＭと、マニュアル輪郭描画とのボリューム比較を示す。
図２Ａ：現在の神経放射線科医に対するの最適の閾値は＞２．８秒（Ｒ^２＝０．８９）と推定された。図２Ａは実施例１によるアルゴリズムに対するデータを示しており、第１軸はマニュアル判定されたマスクボリューム［ｍＬ］を示し、第２軸は実施例１によるアルゴリズムで判定された病変部ボリューム［ｍＬ］を示す。

図２Ｂ：ＳＴＭは、マニュアルでの輪郭描画と比べてＴＴＰ病変部を大きく推定している（Ｒ^２＝０．７）。図２Ｂは、ＳＴＭの手法に対するデータを示しており、第１軸はマニュアル判定されたマスクボリューム［ｍＬ］を示し、第２軸はＳＴＭ手法により判定された病変部ボリューム［ｍＬ］を示す。

図２Ｃ：実施例１によるアルゴリズムと対比して示したマニュアル手法に対するブランド−アルトマン（Bland-Altman）プロットであり、図２Ｄ：ＳＴＭと対比して示したマニュアル手法に対するブランド−アルトマン（Bland-Altman）プロットである。実線は、対比されている２つの方法の中央値を示し、破線は、平均差±２標準偏差（ＳＤ）を示す。第１軸は平均病変部ボリューム［ｍＬ］を示し、第２軸はマニュアル判定されたボリュームと実施例１によるアルゴリズムおよびＳＴＭ手法により判定されたボリュームとの差［ｍＬ］を、図２Ｃおよび図２Ｄで、それぞれ示す。

最適ＴＴＰ閾値において、マニュアルでの輪郭描画と実施例１によるアルゴリズムとの平均差は、図２Ｃを参照すると、１．６ｍＬ（±２ＳＤ：７４．５ｍＬ）である。

ＴＴＰ＞４秒において、実施例１によるアルゴリズムは、マニュアルでの輪郭描画に比べて、病変部ボリュームをやや小さく推定している。ＴＴＰ＞４秒におけるマニュアル手法を用いたＴＴＰ病変部ボリュームと実施例１によるアルゴリズムを用いたものとの間の相関はＲ^２＝０．８７であり、ＴＴＰ＞４秒におけるマニュアルでの輪郭描画と実施例１によるアルゴリズムとの間の平均差は、図３を参照すると、３５．３ｍＬ（±２ＳＤ：７６．１ｍＬ）である。

図３は、ＴＴＰ＞４秒において、実施例１によるアルゴリズムが、エキスパートと比較して病変部ボリュームを低く推定すること（スピアマン相関Ｒ^２＝０．８７）を示す。

ＴＴＰ＞２．８秒におけるＳＴＭは、図２Ｂを参照すると、マニュアルでの輪郭描画に比べてＴＴＰ病変部ボリュームを大きく推定している。マニュアルでの輪郭描画とＳＴＭとの間の平均差は、図２Ｄを参照すると、−４７．５ｍＬ（±２ＳＤ：１１５ｍＬ）であり、相関はＲ^２＝０．７０である。

図５に、実施例１によるアルゴリズムとＳＴＭにより生成するセグメンテーションの例を示す。上の列にＴＴＰマップを示し、以下の列に、ａ）マニュアルマスク、ｂ）実施例１によるアルゴリズムから得られたマスク、およびｃ）ＳＴＭから得られたマスクをＴＴＰマップ上に重ねて（白）示している。マニュアル以外の２つのマップは、ＴＴＰ＞２．８秒で得られる。一般に、実施例１によるアルゴリズムは、閾値法と比べて、滑らかな曲線として境界を推定する。さらに、実施例１によるアルゴリズムは、擬似陽性病変部を回避することが高い水準で可能である（図５）。

区分のパフォーマンス
最適ＴＴＰ閾値において、実施例１によるアルゴリズムに対する感度の中央値（中央値：８０％、第２５〜第７５四分位数：６４〜８８％）はＳＴＭに対する感度の中央値（中央値：７４％、第２５〜第７５四分位数：５７〜８３％）を上回る幅に有意差はない（ｐ＝０．２２）が、実施例１によるアルゴリズムとＳＴＭとは特異性に有意差がある（ｐ＜０．００１）。実施例１によるアルゴリズムに対して、特異性の中央値は９５％（第２５〜第７５四分位数：９２〜９８％）であり、ＳＴＭに対しては、特異性の中央値は、９１％（第２５〜第７５四分位数：８８〜９５％）である。添付１の表ＩＩ参照。

表ＩＩは、最適ＴＴＰ閾値での、実施例１によるアルゴリズムとＳＴＭに対する、感度と特異性を百分率で表すものである。括弧の中に、第１および第３四分位数が与えられており、さらに、順位和検定からの統計データも与えられている。

さらに、ダイス係数分析によって、実施例１によるアルゴリズムが生成するマスク（ダイス係数中央値：０．７３）が、ＳＴＭにより生成されるマスク（ダイス係数中央値：０．５７）よりも、マニュアルで輪郭描画したＴＴＰ病変部マスクに対する類似度が有意に（ｐ＜０．００１）高いことが示されている。図４参照。

図４に、実施例１によるアルゴリズム（Alg.）とＳＴＭに対するダイス係数のボックスプロットを示す。

実施例２−ＭＴＴデータタイプの画像のセグメンテーション
素材と方法
レベルセット
この手法は、低灌流領域における平均ＭＴＴ値Ｍ_ｈｙｐｏが平均正常ＭＴＴ値Ｍ_ｎｏｒｍよりも高いという仮説から浮上してきたものである。低灌流エリアにおいて、ＭＴＴ値は、Ｍ_ｈｙｐｏ近くで変動するが、正常組織においては、Ｍ_ｎｏｒｍに近くなる。これは、画像ＭＴＴ値ＭＴＴ（ｘ，ｙ）とそれぞれの平均値との間の平均二乗誤差が低いことと対応する。そして、虚血病変部のような病変部の特定は、合計変化量（数式（１））を最小化する滑らかな閉じた曲線Ｃを求めるものとして定式化することができる。

虚血領域は必ずしも、たとえば分水界エリアにおいて閉塞が病変部を発現させる場合のように、まとまっているとは限らないので、Ｃが複数の曲線を表すものとすることができることは重要である。これは、Ｃを、内在的に、平面各点に値Ｃ＝｛φ（ｘ，ｙ）＝０｝を割り当てる関数φのゼロレベルセットとなるように定義することによって確実に実現可能である。関数φはレベルセット関数と呼ばれる。

Ｈ（ｚ）を、ｚ≧０の場合以外ゼロとなるヘヴィサイド関数を表すものとし、その導関数をδ（ｚ）＝ｄＨ（ｚ）／ｄｚとすると、（１）は、次のように記述することができる（数式（２））。

最後の項は、輪郭の長さを示すものであり、実質上は平滑度を支配するものである。また、我々は、２つの誤差項の加重値を支配するためのパラメータλ_１およびλ_２を導入した。次の微分方程式（数式（３））を繰り返し解くことによりＥを最小化できることを示すことができる。

したがって、数式（３）により初期の輪郭を発展させることによって、我々は、ＭＴＴ画像を２つの均質な領域に分ける滑らかな境界を得る。Ｍ_ｈｙｐｏおよびＭ_ｎｏｒｍの値は、反復の各回毎の輪郭内外の平均値として適応的に推定される。

実施例２によるアルゴリズム
グローバル画像強度の患者間のばらつきを最小化するため、レベルセット手続きを適用する前に画像を標準化しなければならない。このやり方では、我々は、正常に見える白質の小さな対側領域を輪郭描出して、すべてのボクセルから対応する平均ＭＴＴ値を減算する。脳室の擬似輪郭描画（いくつかの後処理アルゴリズムが、ＣＦＳボクセルに対応する長いＭＴＴをもつエリアを生成する）を回避するために、脳卒中プロトコルの一部として取得されたＤＷＩに基づいて画像を自動セグメンテーションする。ＰＷＩおよびＤＷＩ画像の線形位置合わせに続き、脳室ボクセルが、その見かけの拡散係数（ＡＤＣ）によって、すなわち、平均正常白質ＡＤＣのＡＤＣ_Ｖ＝２．９倍を超えるＡＤＣ値をもつボクセルが正規化されたＭＴＴ画像においてゼロにセットされるようにすることで、特定される。実施例２によるレベルセットアルゴリズムで用いる初期病変部推定値は、ＡＤＣ_Ｖを下回る相対ＡＤＣと１．２を上回る相対ＭＴＴを有する領域として定義される。

初期（Init.）の評価の後、数式（３−４）の加重パラメータはλ_１＝１．０、λ_２＝１．２５およびα＝０．５に固定される。これは、病変部よりも正常組織のＭＴＴ異質性に対するペナルティがやや高いことに対応する。加重パラメータの変動に対する感度について以下に説明する（図６も参照）。

図６に、平滑化パラメータαおよび異質性ペナルティλ_２を異なる値にしたときの、数式（３）による発展の間に特定回数の反復（Iter.）で得られた推定病変部境界の例を示す。一番上の列は、この研究調査で使用したパラメータによる発展を示す。初期化時に、正規化されたＭＴＴ画像を閾値化し、主たる病変部に孔を生成して多くの小さな「擬似」病変部の特定を得る。１０回の反復後および１００回の反復後に、研究調査用パラメータを用いて解を導き、輪郭が良好に病変部を近似するものとなる。６００回の反復後に観察された輪郭の変化は、ほんのわずかにすぎず、収束を示す。適用した平滑化度が低い場合（α＝０．２）には、推定された輪郭は病変部の境界に沿った画像中のでこぼこに対して感度が高いが、境界の長さをさらに制限する（α＝０．８）と、より円形に近い輪郭が得られる。λ_２を低くすることで、非病変部ボクセル間の異質性を高めることができ、いくつかの高強度ボクセルが結果としてこのグループに含まれることになり、推定される病変部がより小さなものになるかもしれない（λ_２＝１．００）。逆に、値が高い（λ_２＝１．５０）と、推定される病変部はより大きく、より異質性の高いものとなる。

各スライス毎に合計６００回の反復が実行される。すべてのアルゴリズムは、MathWorks（登録商標）によるMatlab（登録商標）Ｒ２００７ａの中で実装される。数式（３）の実装形態は、www.shawnlankton.com/2007/05/active-contours/に基づいて適合させている。詳細については、ＴＦ チャン（Chan TF）、ＬＡ ヴェーゼ（Vese LA）著の参考文献「エッジのないアクティブな輪郭（“Active contours without edges”）」ＩＥＥＥ（米国電気電子技術者学会）画像処理関連紀要、第１０巻第２号、２６６〜２７７頁、２００１年（IEEE Transactions on Image Processing, vol. 10, issue 2, p. 266-277, 2001）にも記載されている。この文献は、ここでその全体を引用することにより補充するものとする。

実施例２によるアルゴリズムは、対応する方法により代替可能であると理解される。

患者と画像取得
我々は、急性虚血性脳卒中の症状（ＮＩＨＳＳ１２．５±５．６４）を示す１４名の患者を有する。標準動的磁化率造影剤ＭＲＩを、発症３時間以内に３．０ Ｔ ＭＲスキャナー（Signa Excite HDx, 米国ウィスコンシン州ミルウォーキーのジェネラルエレクトリックメディカルシステムズ社製（General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI, USA））で実施する。平均通過時間は、灌流分析ソフトウェアＰＥＮＧＵＩＮ（www.cfin.au.dk/software/penguin）を用いて、自動動脈入力関数検索アルゴリズムで、ブロック循環特異値分解（block-circulant singular value decomposition：ｏＳＶＤ）により計算される。ブロック循環ＳＶＤは、動脈入力関数の結果を利用してブロック循環（テプリッツ：Toeplitz）行列を形成し、振動指数に基づいて固有値を閾値化することにより進行する（たとえば、次の文献に記載されている。Wu O, Oestergaard L, Weisskoff RM, Benner T, Rosen BR, Sorensen AG. 共著、「ブロック循環逆畳み込み行列での特異値分解を用いたＭＲ灌流強調影像法における流量推定のためのトレーサー到達タイミングの影響を受けない技法（Tracer arrival timing-insensitive technique for estimating flow in mr perfusion-weighted imaging using singular value decomposition with a block-circulant deconvolution matrix.）」医学における磁気共鳴：医学における磁気共鳴学会誌／医学における磁気共鳴学会（Magnetic resonance in medicine : official journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine.）２００３年、第５０巻、１６４〜１７４頁（2003;50:164-174）。この文献は、ここで引用により補充するものとする。）。

マニュアルでの病変部輪郭描画
ＭＴＴマップ評価で豊富な臨床経験を有する４名の神経放射線科医が、無料で利用可能な画像解析ソフトウェア（Chris Rordenによる”MRIcro”、２００５年、www.sph.sc.edu/comd/rorden/mricro.html）を利用して急性ＭＴＴ病変部をマニュアルで輪郭描画した。読み取り者は、自身の最良の臨床判断に基づいて低灌流組織の範囲を描出するよう要求されている。病変部の描画輪郭が、独立した臨床エキスパート間の「真の」評価者間一致を反映するものとなるように、研究調査に先立って、さらに基準や指示は与えていない。評価者は、好みにしたがい、ウィンドウ／レベル設定を自由に調整することができる。閾値化などの自動前処理は適用しない。読み取り者には、すべての臨床上その他の撮像データは伏せてある。

実施例２によるアルゴリズムとマニュアルでの病変部描画輪郭との比較
過去の研究調査で、病変部描画輪郭の評価者間のばらつきが相当あることが示されている。基準となる病変部の輪郭がないので、我々は、提案されている実施例２によるアルゴリズムを、エキスパート間の一致の程度を変えることによって決定した病変部描画輪郭の確実性の程度と比較している。その結果、４つの病変部推定結果が生成され、その最も大きい推定結果は少なくとも一名のエキスパートにより低灌流であると区分されたボクセルに対応するものであり、最も控えめな推定結果はすべてのエキスパートにより低灌流虚血であると区分されたボクセルのみを含むものである。それから、我々は、実施例２によるアルゴリズムにより推定された病変部描画輪郭を、これら４段階の一致度のボリュームと比較している。

最後に、我々は、レベルセット法のパフォーマンスを標準的な閾値化法と比較し、ＭＴＴが、正常に見える対側の白質における平均値を、２標準偏差以上、上回るものであった場合に、組織ボクセルを虚血とラベリングする。実施例２によるレベルセットアルゴリズムに関しては、この手法は脳室ボクセルを除去するために前処理された関連ＭＴＴマップに適用される。

結果
収束
図６に、右半球の２つの分水界領域において高いＭＴＴを有する患者の病変部境界に向かって、初期輪郭が収束していくようすを示す。図６に示す初期推定結果（Ｉｎｉｔ．）は、多数の分離した領域を示しており、基礎となる閾値化法により予想されるように、「正常な」組織の小さなエリアが、拡がる病変部の中にある。１０回の反復（Ｉｔｅｒ．）（０．２秒に対応する）の後、２つの大きな密着した領域が現れる一方で、ほとんどの小さな領域は消失している。さらなる反復の主たる結果は、数式（３）の曲線長ペナルティ項による推定輪郭の平滑化である（１００回の反復、１．８秒）。１００回の反復と６００回の反復（１０．０秒）との間で観察されるのは、急速な収束を示す、小さな変化だけである。この研究調査の全患者にわたる、６００回の反復による単一スライス計算時間の中央値は１０．０秒［９．９，１０．１］である。

エキスパートとの比較
図７では、レベルセット病変部ボリュームを各エキスパート（Expert）のボリュームと比較しており、マニュアル（Manual）による推定と実施例２のアルゴリズムによるＭＴＴ病変部輪郭描画による推定（Estimated）との間で病変部ボリューム（Lesion volumes）の一致を示している。我々は、エキスパートのボリュームに相当のばらつきがあることを確認しているが、一致ラインからの規則性のある偏移は観測されていないので、マニュアルで推定された病変部ボリュームと実施例２のアルゴリズムにより推定された病変部ボリュームとの間に全体として良好な一致がみられることがわかる。エキスパート間においては、評価者２と評価者３が、概して、評価者１と評価者４よりも低灌流ボリュームを小さく輪郭描画する傾向が見られる。

図７にも、４名のエキスパートによる推定病変部ボリュームに実質的なばらつきがあることが示されている。すべての患者において、エキスパート推定ボリュームの最大値と最小値の差は平均病変部サイズの１０％を上回っており、１４ケース中の６ケースにおいては、この差が３０％を超えている。このばらつきは、病変部境界輪郭の位置で顕著である。

図８に、実施例２によるアルゴリズムによる推定病変部境界の例（赤色輪郭線）が、典型的な病変部を有する６名の患者に対するエキスパート（Nr Exp）間の一致とともに示されている。背側ＭＣＡ領域にＭＴＴ病変部を有する患者が図８（ａ）に示されており、図８（ｂ）には、エキスパートの間および実施例２によるアルゴリズムとエキスパートとの間に良好な一致があることが示されている。図８（ｃ）には、正常な組織と低灌流組織との間の背側境界の正確な位置を画定することの難しい例が示されている。しかし、実施例２によるアルゴリズムは、エキスパートと、よく一致するエリアの輪郭を描画するものとなった、図８（ｄ）。また、図８は、実施例２によるアルゴリズムが、このケースでは中大脳動脈（ＭＣＡ）領域内に低灌流エリアを有する患者（図８（ｅ〜ｆ）および前側頸動脈領域内に病変部を有する患者（図８（ｇ））の、ばらばらに分離した病変部を特定することができることも示している。さらに、図８（ｉ、ｋ）は、低灌流組織と病変のない組織との間の境界が不明瞭で、その結果、エキスパートの病変部の輪郭描出にばらつきが生じたケースを表している。どちらのケースにおいても、実施例２によるアルゴリズムは、３名以上のエキスパート間で一致した領域に合致している。また、我々は、実施例２によるアルゴリズムが、脳室のＭＴＴ高信号強度を正しく回避するものであることを確認している、図８（ｄ、ｆ、ｈ、ｊ）。すべてのケースについて、実施例２によるアルゴリズムは、境界を滑らかな曲線として推定し、閾値化法を用いた場合に観察される小さな「擬似」病変部の散在（図６参照）を回避する。我々は、実施例２によるアルゴリズムが、（ｃ−ｄ）、（ｉ−ｊ）、（ｋ−ｌ）のような、低灌流組織と正常組織との間に明瞭な境界がない場合であっても、３名以上のエキスパート間で一致した病変部に合致する境界を特定するものであることを確認している。もっとも、実施例２によるアルゴリズムが脳の境界に沿って小さな病変部を誤検知する場合（ｊ、ｌ）もあるが、それらは、さらに後処理することで除去することができるものである。

図９に、実施例２によるアルゴリズムで推定される病変部ボリュームとエキスパート（Exp）の合意に基づく推定病変部ボリュームとの間の相関を示す。推定ボリュームは、少なくとも２名のエキスパート間合意として決定された病変部とよく相関している。大きな病変部において完全なエキスパート合意と比較するといくらか過大な推定が見られる。対照的に、実施例２によるアルゴリズムによって検出された病変部ボリュームは、エキスパートによって輪郭描画されたすべてのボクセルの結合体として画定された病変部よりも小さい。エキスパート一人だけが低灌流部と特定した組織として現れている病変部は、実施例２によるアルゴリズムによって判定したＭＴＴ病変部よりも大きい。もっとも、実施例２によるアルゴリズムと、２名以上のエキスパート間の合意として画定された病変部との間には良好な一致が見られる。

我々は、マニュアルおよび実施例２によるアルゴリズムで輪郭描出したＭＴＴ合意病変部間のボリュームの差を一致の尺度として使用する。表１に、レベルセット技法および閾値化法の両方に対するボリューム差の平均および標準偏差を示す。（マニュアル−実施例２によるアルゴリズム間）差の最小値−９．３±４５．２ｍｌは、レベルセット技法と、少なくとも３名のエキスパート間の合意病変部との間にある。閾値化法は、レベルセット技法より偏りが小さいのは病変部が全エキスパートの選択したボクセルの結合体として画定される場合のみだが、すべてのケースで標準偏差は大きい値を示す。添付２の表ＩＩＩから各合意度と技法に対して計算された一致度の値が９５％一致の範囲を超えているデータ点がひとつある（もっとも、それは異なる患者に対応している）。

表ＩＩＩに、エキスパート合意病変部およびＳＴＭ法および実施例３によるアルゴリズムに対応するレベルセット法の間の平均ボリュームの差（ｍｌ）を示す。実施例２によるレベルセット法アルゴリズムは、２名または３名のエキスパート間の合意領域に対して、小さい偏りを示している。ＳＴＭ（閾値化）法は、レベルセット技法より偏りが小さいのは病変部が全エキスパートの選択したボクセルの結合体として画定される場合のみだが、すべてのケースで標準偏差は大きい値を示す。

図１０に、４名のエキスパート（Exp）の合意病変部と、ＭＴＴ値が対側の白質における平均値からの２標準偏差を超えるときにボクセルを低灌流と特定するものとした閾値化法（Thr.）との間の相関を示す。閾値化は、規則的に、合意領域と比較して低灌流組織ボリュームを過大に推定することに留意されたい。レベルセット技法（図９参照）とは対照的に、閾値化法は、エキスパートにより選択された全ボクセルの結合体として得られた病変部と一致するところがあることを示している一方で、一貫して２名以上のエキスパート間の合意領域と比較してボリュームを過大に推定してもいる。

実施例２によるアルゴリズムの完全な合意領域を検出する感度の中央値は０．７４［０．６０；０．８９］である。測定値が数値上不安定な小さな病変部において感度は低くなっている。病変部（２２ｍｌ超）の最大７５％を考慮すると、感度は０．８２［０．７３；０．９０］である。図８（ｌ）に示されているように、実施例２によるアルゴリズムによって、擬似高信号強度が虚血組織として誤検出されている。全体の特異性は、０．９５［０．９３；０．９８］であり、２２ｍｌ未満の病変部を無視すると、０．９６［０．９１；０．９８］となる。

考察
脳室のような人為的に延長されたＭＴＴのエリアは、ＭＴＴ病変部の全自動輪郭描出に対する決定的な難問を示すものである。我々は、利用者の介在や速度のかたちで余計なコストをかけずにＣＳＦボクセルを除外する便利な手段として並行ＤＷＩ影像法を利用することを提案する。もう一つの選択肢として、脳室を、初期（無限ＴＲ）の未処理Ｔ２強調ＤＳＣ画像上で、あるいは、ＣＢＶ基準を用いることによって、特定することができるかもしれない。

ＣＳＦの高ＭＴＴ値をもつボクセルのほとんどが前処理中に除去されるが、擬似「高ＭＴＴ」ボクセルが、通常、脳橋近傍および皮質表面に沿って、残存する（ｃｆ．図８（ｋ）おおよび８（ｌ））。このような領域は、提案されている実施例２によるアルゴリズムによって擬似的にセグメンテーションがなされることで、特異性が減少する。たとえば主たる病変部の対側に位置するボクセルを除外するためにさらなる後処理を適用することができるだろう。数式（３−４）のλ_１項を大きくすることによって、低灌流部として輪郭描画されるボクセルのグループが、より小さく、より均質なものになる。これにより擬似陽性比率が最小化され、より多くの微細なＭＴＴの上昇をもつボクセルを外すことができるので、擬似陰性区分比率が増加する。あるいは、隔離された擬似陽性ボクセルが容易に特定され、正確なボリュームの定量化のためにそのような領域を除去するのに一定の限定的なユーザーの介在を必要とする。

実施例３−ＤＷＩにより取得される画像のセグメンテーション
素材および方法
モルフォロジー・グレースケール再構成
拡散病変部には人為的低信号強度が含まれ、高信号強度は解剖およびノイズ人為結果のせいで画像のいたるところに存在するけれども、ＤＷＩ病変部は、高信号強度領域として容易に視認できるようにみえる。したがって、画像強度の単純な閾値化によって、図１１Ｂに示すように、擬似陽性比率および擬似陰性比率がともに高くなる。ガウシアンカーネルによる畳み込みのような、よくある画像のボケ（blurring）が、ある程度は人為結果を除去してくれるが、病変部境界の「移動」のコストが潜在している。モルフォロジー・グレースケール再構成は、カーネルサイズにより決まる密着エリアの元エッジを保存しようとしながら、画像中の高いピークを一意的に切り詰める。我々は、ＤＷＩ病変部と背景の間のコントラストを強調するためにモルフォロジー・グレースケール再構成を使用する。従来のボケ（blurring）フィルターと比べて、モルフォロジー・グレースケール再構成は、エッジを保存する（図１１Ｃおよび１１Ｄ参照）ので、自動ＤＷＩ病変部セグメンテーションに適している。

実施例３によるアルゴリズム
自動生成されたＣＳＦマスクがＤＷＩマップ中の脳室を除去する。ＣＳＦマスクは、クラスター分析を用いることによって取得される。ｋ平均クラスタリング法への入力画像は、構造画像（BZERO）および拡散強調画像（見かけの拡散係数、ＡＤＣ）により結合された画像である。ＭＮＩ（Montreal Neurological Institute）テンプレートをＰＷＩマップに位置合わせ（co-registering）することによって、左右の半球マスクが自動的に生成される。脳マスクの全体は、閾値化ＣＢＶ＞０により生成され、その全脳マスク中のまばらに連結された島がモルフォロジー的間引きによって除去される。ＤＷＩボリュームの低質スライス中の脳以外の組織（たとえば眼、骨、空気など）が、ノイズ成分をもたらし、擬似陽性比率が高くなる。したがって、我々は、この低質スライスを、各スライス毎の強度の分散を分析することによって除去している。

ＴＴＰ病変部マスクは、実施例１によるアルゴリズムを用いて自動生成される。ＡＤＣマップは、５５０ｍｍ^２／秒で閾値化され、ＴＴＰマスク外のＡＤＣ病変部が除去される、図１２Ａおよび１２Ｂ参照。さらに、各スライス上のサイズが０．２５ｍＬ未満の小島を除去する。

ＤＷＩマップをモルフォロジー・グレースケール再構成を用いてフィルターにかける。ＡＤＣ病変部が存在していた各スライス毎に、スライス固有のＤＷＩ病変部閾値を、対応するＡＤＣマスクを用いて決定する、図１２Ｃ参照。具体的に、スライス固有の閾値は、ＡＤＣ病変部マスクのエッジを見つけ、それをグレースケール・モルフォロジー処理されたＤＷＩマップに適用し、ＡＤＣマスクのエッジに含まれるＤＷＩ強度を平均することによって、決定する。このようにすることの利点としては、ＤＷＩ閾値のロバストな推定結果が得られることが挙げられる。ＡＤＣ病変部とＤＷＩ病変部は、必ずしも空間的に一致していない。ＤＷＩ病変部を決定するために、ＤＷＩスライスのそれぞれをスライス固有の閾値で閾値化し、連結成分を連結成分ラベリングアルゴリズム（ＣＣＬ、実施例１において前述）によって求める。ＴＴＰ病変部に連結していないＤＷＩ病変部成分は除去される。不整合（mismatch）は、ｍｉｓｍａｔｃｈ＝ＴＴＰ_ａｒｅａ−（ＤＷＩ_ａｒｅａ∩ＴＴＰ_ａｒｅａ）のように定義され、結果としてＴＴＰ病変部に含まれないＤＷＩ病変部は不整合の判定においては無関係とされ、無視される。最後に、ＤＷＩ病変部の孔を埋めて、境界を平滑化する。実施例３によるセグメンテーションアルゴリズムは、MathWorks（登録商標）によるMatlab（登録商標）Ｒ２０１０ａにおいて実装される。

実施例３によるアルゴリズムは、対応する方法により代替可能であると理解される。

患者と画像取得
実施例１と同様。

実施例３によるアルゴリズムとマニュアルでのＤＷＩ病変部輪郭描画の比較
豊富な臨床経験をもつ神経放射線科医が、院内で開発されたソフトウェアを用いて、ＤＷＩ病変部を半自動的に輪郭描画する。このソフトウェアは、標準閾値化法を利用するものであって、これでＤＷＩ病変部をおおまかに特定してから、神経放射線科医が病変部の境界をマニュアル調整することができるが、神経放射線科医は、何らかの強度スケール等の脳マップを参照することはない。マニュアル半影帯マスクは、マニュアルで輪郭描画されたＤＷＩ病変部マスクおよびＴＴＰ病変部マスクに基づいて決定され、同様に、自動半影帯マスクは、自動生成されたＤＷＩ病変部マスクおよびＴＴＰ病変部マスクに基づく。半影帯については、感度と特異性は同側半球において判定され、ＤＷＩ病変部については、感度と特異性はＴＴＰ病変部において判定される。

結果
実施例３によるアルゴリズムによって輪郭描画されるＤＷＩ病変部は、ＳＴＭによって輪郭描画されたＤＷＩ病変部と比べて、マニュアルで輪郭描画されたＤＷＩ病変部に、空間的ボリューム的によりよく一致する。実施例３によるアルゴリズムに対する全体のスピアマン相関は、Ｒ^２＝０．７９である、図１３Ａ参照。マニュアル輪郭描画と実施例３によるアルゴリズムとの間の差の中央値は、−１．４ｍＬ（±２ＳＤ：２０ｍＬ）である。実施例３によるアルゴリズムで判定される半影帯ボリュームは、マニュアルで輪郭描画される半影帯ボリュームと良好な相関Ｒ^２＝０．８６を有する、図１４Ａ参照。マニュアル輪郭描画と実施例３によるアルゴリズムとの間の半影帯ボリュームの差の中央値は、−０．０７ｍＬ（±２ＳＤ：７３．５ｍＬ）である。感度の中央値は７１％（第２５〜第７５四分位数：５９〜８３％）であり、特異性の中央値は９５％（第２５〜第７５四分位数：９２〜９８％）である。マニュアル輪郭描画とＳＴＭとの間の半影帯ボリュームの差の中央値は、−４１．１ｍＬ（±２ＳＤ：１１６．２ｍＬ）である。感度の中央値は６４％（第２５〜第７５四分位数：４９〜７７％）であり、特異性の中央値は９２％（第２５〜第７５四分位数：８８〜９５％）である。最後に、ダイス係数分析によって、実施例３によるアルゴリズムが推定する半影帯（中央値＝０．６７、第２５〜第７５四分位数：０．５１〜０．７５）が、ＳＴＭが推定する半影帯（中央値＝０．４６、第２５〜第７５四分位数：０．２７〜０．６０）と対比すると、マニュアルで輪郭描画した半影帯に対する類似度が高い（ｐ＜０．００１）ことが示されている。

図１１：ＤＷＩマップを前処理する。図１１Ａに、元のＤＷＩマップを示し、図１１Ｂに、元のＤＷＩマップにＳＴＭを用いてセグメンテーションを行い、脳の内側部おけるＤＷＩ病変部および擬似陽性エリアを描出したものを示す。ガウシアンカーネルによる畳み込みなどのボケフィルターを用いることで、ある程度、人為結果が除去されるが、病変部境界をぼやかすことにもなる（図１１Ｃ）のに対して、モルフォロジー・グレースケール再構成が病変部と背景の間のコントラストを鮮明なエッジで強調する（図１１Ｄ）。

図１２：ＤＷＩ閾値を決定する。
図１２Ａ：ＡＤＣマップを５５０ｍｍ^２／秒で閾値化処理した。
１２Ｂ）ＴＴＰ病変部に含まれていなかったＡＤＣ病変部を除去した。図１２Ｃ：モルフォロジー・グレースケール再構成処理されたＤＷＩマップ上でＡＤＣマスクを適用し、スライス固有閾値を決定した。
図１２Ｄは、実施例３によるアルゴリズムによってセグメンテーションされた自動セグメンテーション済ＤＷＩ病変部を元のＤＷＩマップに重ね合わせて示す図である。

図１３：実施例３によるアルゴリズム、ＳＴＭ、およびマニュアルでの輪郭描画によってＴＴＰ病変部内で推定されたＤＷＩ病変部のボリューム比較。実施例３によるアルゴリズムに対する全体のスピアマン相関はＲ^２＝０．７９、ＳＴＭに対してはＲ^２＝０．６２であった。細分された下位図面の図示内容：図１３Ａ：ＤＷＩ病変部のボリューム比較、第１軸はマニュアルで判定されたマスクボリューム（目盛りは０〜１２０ｍＬの範囲）を示し、第２軸は実施例３によるアルゴリズムにより判定されたボリューム（目盛りは０〜１２０ｍＬの範囲）を示す、図１３Ｂ：ＤＷＩ病変部のボリューム比較、第１軸はマニュアルで判定されたマスクボリューム（目盛りは０〜１２０ｍＬの範囲）を示し、第２軸はＳＴＭ法により判定されたボリューム（目盛りは０〜１２０ｍＬの範囲）を示す、図１３Ｃ：実施例３によるアルゴリズムにより判定されたボリュームと対比して示したマニュアルで判定したボリュームに対するブランド−アルトマン（Bland-Altman）プロットであり、第１軸は平均病変部ボリューム（目盛りは０〜１５０ｍＬの範囲）を示し、第２軸は差（目盛りは−１２０〜８０ｍＬの範囲）を示す、図１３Ｄ：ＳＴＭ法によって判定されたボリュームと対比して示したマニュアルで判定したボリュームに対するブランド−アルトマンプロットであり、第１軸は平均病変部ボリューム（目盛りは０〜１５０ｍＬの範囲）を示し、第２軸は差（目盛りは−１２０〜８０ｍＬの範囲）を示す。図１３Ｃ〜Ｄにおいて、実線は、対比されている両方法の間の平均値を示し、破線は、平均差±２ＳＤを示す。

図１４：実施例１および実施例３によるアルゴリズム、ＳＴＭ、およびマニュアルでの輪郭描画によって最適閾値で推定された半影帯のボリューム比較。図１４Ａ：現在担当の神経放射線科医に対する最適閾値は、＞２．８秒（Ｒ^２＝０．８６）に推定された。図１４Ｂ：ＳＴＭは、マニュアルでの輪郭描画に比べＴＴＰ病変部を過大に推定している（Ｒ^２＝０．６２）。図１４Ｃ）アルゴリズムと対比して示したマニュアルに対するブランド−アルトマンプロット、そして、図１４Ｄ）ＳＴＭと対比して示したマニュアルに対するブランド−アルトマンプロット。実線は、対比されている両方法の間の平均値を示し、破線は、平均差±２ＳＤを示す。図１４Ａ：半影帯のボリューム比較、第１軸はマニュアルで判定されたマスクボリューム（目盛りは０〜５００ｍＬの範囲）を示し、第２軸は実施例１によるアルゴリズムにより判定されたボリューム（目盛りは０〜５００ｍＬの範囲）を示す、図１４Ｂ：半影帯のボリューム比較、第１軸はマニュアルで判定されたマスクボリューム（目盛りは０〜５００ｍＬの範囲）を示し、第２軸はＳＴＭ法により判定されたボリューム（目盛りは０〜５００ｍＬの範囲）を示す、図１４Ｃ：実施例１によるアルゴリズムにより判定されたボリュームと対比して示したマニュアルで判定した半影帯ボリュームに対するブランド−アルトマンプロットであり、第１軸は平均病変部ボリューム（目盛りは０〜５００ｍＬの範囲）を示し、第２軸は差（目盛りは−２５０〜１５０ｍＬの範囲）を示す、図１４Ｄ：ＳＴＭ法により判定されたボリュームと対比して示したマニュアルで判定した半影帯ボリュームに対するブランド−アルトマンプロットであり、第１軸は平均病変部ボリューム（目盛りは０〜５００ｍＬの範囲）を示し、第２軸は差（目盛りは−２５０〜１５０ｍＬの範囲）を示す。図１４Ｃ〜Ｄにおいて、実線は、対比されている両方法の間の平均値を示し、破線は、平均差±２ＳＤを示す。

図１５：区分のパフォーマンス。図１５Ａ：実施例１および実施例３によるアルゴリズム、ならびにＳＴＭによる半影帯の区分に対する感度（Sens.）および特異性（Spec.）のプロット。実施例１および実施例３によるアルゴリズムについて、感度の中央値は７１％（第２５〜第７５四分位数：５９〜８３％）であり、特異性の中央値は９５％（第２５〜第７５四分位数：９２〜９８％）である。ＳＴＭに対する感度の中央値は６４％（第２５〜第７５四分位数：４９〜７７％）であり、ＳＴＭに対する特異性の中央値は９２％（第２５〜第７５四分位数：８８〜９５％）である。図１５Ｂ：ダイス係数は、ＳＴＭによって推定された半影帯（中央値＝０．４６）に比べて、実施例１および実施例３によるアルゴリズムによって推定された半影帯（中央値＝０．６７）において有意に高い値ｐ＜０．００１となった

図１６：ａ）エキスパート、ｂ）実施例３によるアルゴリズム、およびｃ）ＳＴＭによって輪郭描画されたＤＷＩ病変部の例。我々は、実施例３によるアルゴリズムで輪郭描画したＤＷＩ病変部が、マニュアルで輪郭描画したＤＷＩ病変部よりも、より整合性のあるものであると理解している。一方、ＳＴＭにより推定されたＤＷＩ病変部は、よりばらつきが大きく、擬似陽性病変部を含むものである。

図１７：ａ）エキスパート、ｂ）実施例１および実施例３によるアルゴリズム、およびｃ）ＳＴＭによって輪郭描画された半影帯の例。我々は、実施例１および実施例３によるアルゴリズムで輪郭描画した半影帯が、マニュアルで輪郭描画した半影帯によりよく一致するものであり、密着した（coherent）半影帯を示すものであると理解している。一方、ＳＴＭにより推定された半影帯は、よりばらつきが大きく、広い擬似陽性半影帯エリアを含むものである。

実施例４−ＴＴＰデータを含む画像のセグメンテーションの第１代替案
素材および方法
モルフォロジー・グレースケール再構成
実施例１と同様。

連結成分ラベリング
実施例１と同様。

レベルセット
ＣＣＬ生成病変部境界は、マニュアルで輪郭描画した経験的事実認識に基づく境界に比べて滑らかでないかもしれない。我々は、経験的事実認識に基づく病変部境界を、滑らかな曲線Ｃを探索することによって間接的に近似したが、これは、この曲線内外のＴＴＰの変動を最小化する。我々は、チャン−ヴェーゼにより提案されているマンフォード−シャー・エネルギー最小化問題のレベルセット表現を利用した。詳細は、ＴＦ チャン（Chan TF）、ＬＡ ヴェーゼ（Vese LA）著の参考文献「エッジのないアクティブな輪郭（“Active contours without edges”）」ＩＥＥＥ画像処理関連紀要、第１０巻第２号、２６６〜２７７頁、２００１年（IEEE Transactions on Image Processing, vol. 10, issue 2, p. 266-277, 2001）でも参照可能である。この文献は、ここで引用により補充するものとする。実施例４のレベルセット法は、実施例２のレベルセット法とほぼ同じである。

実施例４によるアルゴリズム
−病変部境界を平滑化するステップ
に代えて、
−ＣＣＬアルゴリズムによって発生するＴＴＰ病変部マスクで開始されるレベルセットアルゴリズムを適用するステップ
があることを除き、実施例１と同様である。
この後者のステップから得られるマスクは、ＴＴＰ＞４秒でソフト閾値化処理されたＴＴＰ病変部マスクと考えることができる。

実施例４によるＴＴＰセグメンテーションアルゴリズムは、MathWorks（登録商標）によるMatlab（登録商標）Ｒ２０１０ａにおいて実装されるが、実施例４によるセグメンテーションアルゴリズムが他のプログラミング言語でも同様に実装可能であることは、当業者であれば理解される。

実施例４によるアルゴリズムは、対応する方法により代替可能であると理解される。

患者と画像取得
我々は、ＡＰＳのパフォーマンスを評価するため、１６８名の急性虚血性脳卒中患者の同齢集団（女性＝７０名）を利用した。患者は、多施設治験Ｉ−ＫＮＯＷに参加している病院に収容されていた。患者の年齢の中央値は７０歳、症状の発現から最初のＭＲＩスキャンまでの時間は中央値で１５２分であった（表Ｖ）。

表Ｖはプールされた患者の特徴を示すものである。範囲は、第１および第３四分位数を示す。

急性ＴＴＰ病変部は中央値が５８．２ｍＬ、ＮＩＨＳＳの中央値は１０であった。Ｉ−ＫＮＯＷプロトコルでは７つの脳卒中サブタイプを定義しており、そのうち、心臓塞栓源が第一の脳卒中サブタイプであり、それに続くのが、明らかにされていないサブタイプおよび重篤な頸動脈狭窄を有する大血管疾患であった。標準動的磁化率造影剤ＭＲＩを異なるモデルのスキャナー（ＧＥ社のSigna Excite 1.5、ＧＥ社のSigna Excite 3、ＧＥ社のSigna HDx 1.5、シーメンス社のTrioTim 3、シーメンス社のAvanto 1.5、シーメンス社のSonata 1.5、フィリップス社のGyroscan NT 1.5、およびフィリップス社のIntera 1.5）上で実行した。ガドリニウムベースの造影剤（０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ）を５ｍｌ／秒のペースで静脈注射で注入し、同じペースで生理的塩類溶液３０ｍｌを注入した後で、ＰＷＩシーケンス（ＴＥ３０〜５０ｍｓ、ＴＲ１５００ｍｓ、ＦＯＶ２４ｃｍ、マトリックス１２８×１２８、スライス厚５ｍｍ）を得た。得られた信号強度を、時間−濃度曲線に変換し、各時間−濃度曲線に平滑化ガンマ変量フィッティング手続きが適用された。

実施例１によるアルゴリズムとマニュアルでのＴＴＰ病変部輪郭描画の比較
豊富な臨床経験をもつ４名の評価者（１名の神経放射線科医と３名の放射線科医）が、院内で開発されたソフトウェアを用いて、ＴＴＰ病変部をマニュアルで輪郭描画した。評価者が、何らかの強度スケール等の脳マップを参照しないようにしておいた。閾値化法のような自動前処理は適用されない。自動判定されたＴＴＰ病変部ボリュームを、１、２、３および４の評価者間一致度ごとに、マニュアルで輪郭描画したＴＴＰ病変部ボリュームと比較した。最後に、＞４秒のＴＴＰ病変部も、ＳＴＭを用いて推定され、マニュアルで輪郭描画したＴＴＰ病変部と比較された。この研究調査において、我々は、ＴＴＰ＞４秒でＴＴＰ病変部を推定したが、この固有閾値は、梗塞形成リスクのある組織を特定するためのいくつかの研究調査において評価されている（たとえば、Sobesky, J., et al.共著、「どのピーク到達時間閾値が半影帯フローを最も良く特定するか？急性虚血性脳卒中における灌流強調磁気共鳴影像法およびポジトロン放射型断層撮影法の比較（Which time-to-peak threshold best identifies penumbral flow? A comparison of perfusion-weighted magnetic resonance imaging and positron emission tomography in acute ischemic stroke）」Stroke誌、２００４年、３５（１２）：２８４３〜７頁（2004. 35(12): p. 2843-7）。この文献は、ここで引用することにより補充するものとする。）。アルゴリズム／ＳＴＭおよびマニュアルで輪郭描画された病変部の間の幾何学的かつボリューム上の類似度を定量化するために、我々は、０と１の間の数であるダイス係数（定義：結びつけられたマスクの集合について、２つのマスクの論理積の２倍）を利用する。１は完全に重なること、０（ゼロ）はまったく重ならないことを示す。感度および特異性が、同側半球上で判定される。

結果
ボリューム比較
マニュアルでの輪郭描画および実施例４のアルゴリズムによって自動輪郭描画されたＴＴＰ病変部間のボリュームの最も良く相関するのは、評価者間一致度が３のときで、スピアマン相関はＲ^２＝０．８９であった（図１８Ａ参照）。マニュアルでの輪郭描画（データ省略）に比べると、評価者間一致度が１および２のとき、実施例４のアルゴリズムによる自動手法では、ＴＴＰ病変部ボリュームを小さく推定したが、評価者間一致度が４のとき、アルゴリズムはＴＴＰ病変部ボリュームを過大に推定した。最適ボリューム相関において、マニュアルでの輪郭描画とアルゴリズムとの間の平均差は、−０．２６ｍＬ（±２ＳＤ：３３ｍＬ）であった（図１８Ｃ参照）。

ＴＴＰ＞４秒で閾値化処理したＴＴＰマップは、評価者間一致度が３で最良の相関を示した。スピアマン相関はＲ^２＝０．７３であった（図１８Ｂ参照）。マニュアル輪郭描画とＳＴＭとの間の平均差は、−２８１ｍＬ（±２ＳＤ：４６．６４ｍＬ）であった（図１８Ｄ参照）。

図１８に、ＴＴＰ＞４秒での実施例４によるアルゴリズムとＳＴＭ、およびマニュアルでの輪郭描画によって推定されるＴＴＰ病変部のボリューム比較を示す。図１８Ａに、実施例４によるアルゴリズムとマニュアルでの輪郭描画とのボリュームの相関を示す（Ｒ^２＝０．８９）。第１軸（目盛りは０〜４００の範囲）はマニュアルで判定されたマスクボリューム［ｍＬ］を示し、第２軸（目盛りは０〜４００の範囲）は実施例４によるアルゴリズムによって判定された病変部ボリューム［ｍＬ］を示す。図１８Ｂに、ＳＴＭとマニュアルでの輪郭描画とのボリュームの相関を示す（Ｒ^２＝０．７３）。第１軸（目盛りは０〜４００の範囲）はマニュアルで判定されたマスクボリューム［ｍＬ］を示し、第２軸（目盛りは０〜４００の範囲）はＳＴＭ法によって判定された病変部ボリューム［ｍＬ］を示す。
図１８Ｃは、実施例４によるアルゴリズムと対比して示したマニュアルでの輪郭描画に対するブランド−アルトマンプロットを示し、図１８Ｄは、ＳＴＭと対比して示したマニュアルでの輪郭描画に対するブランド−アルトマンプロットを示す。実線は対比されている両方法の間の平均値を示し、破線は、平均差±２ＳＤを示す。第１軸（目盛りは０〜５００の範囲）は平均病変部ボリューム［ｍＬ］を示し、第２軸（目盛りは−２５０〜４００の範囲）はマニュアルで判定されたボリュームと、図１８Ｃでは実施例４によるアルゴリズム、図１８ＤではＳＴＭ法によってそれぞれ判定されたボリュームとの間の差［ｍＬ］を示す。

図２０に、実施例４によるアルゴリズムおよびＳＴＭによって生成するセグメンテーションの例を示す。上の列にＴＴＰマップを示し、以下の列に、ａ）マニュアルマスク、ｂ）実施例４によるアルゴリズムから得られたマスク、およびｃ）ＳＴＭから得られたマスクをＴＴＰマップ上に重ねて（白）示している。マニュアル以外の２つのマップは、ＴＴＰ＞４秒で得られる。一般に、実施例４によるアルゴリズムは、閾値法と比べて、滑らかな曲線として境界を推定する。さらに、実施例４によるアルゴリズムは、擬似陽性病変部を回避することが高い水準で可能である（図２０）。

区分のパフォーマンス
評価者間一致度が３で、実施例４によるアルゴリズムに対する感度の中央値（中央値：７９％、第２５〜第７５四分位数：４０〜８５％）は、ＳＴＭに対する感度（中央値：７２％、第２５〜第７５四分位数：４０〜８５）を上回る幅に有意差はなかった（ｐ＝０．２２）。対照的に、アルゴリズムに対する特異性の中央値は（９５％ 第２５〜第７５四分位数：９０〜９８％）はＳＴＭの９５％（第２５〜第７５四分位数：８７〜９６％）と比べて有意に高い（ｐ＜０．００１）値となった。添付２の表ＩＶ参照。さらに、ダイス係数分析によって、アルゴリズムによって推定されるＴＴＰ病変部マスク（ダイス係数中央値：０．７４、第２５〜第７５四分位数：０．５２〜０．８２）が、ＳＴＭにより生成されるマスク（ダイス係数中央値：０．５４、第２５〜第７５四分位数：０．２４〜０．７０）よりも、マニュアルで輪郭描画したＴＴＰ病変部マスクに対する類似度が有意に（ｐ＜０．００１）高いことが示された。図１９参照。

表ＩＶは、ＴＴＰ＞４秒での、実施例４によるアルゴリズムとＳＴＭに対する、感度と特異性を百分率で表すものである。括弧の中に、第１および第３四分位数が与えられており、さらに、順位和検定からの統計データも与えられている。

図１９に、実施例４によるアルゴリズムとＳＴＭに対するダイス係数のボックスプロットを示す。アルゴリズムに対するダイス係数の中央値は０．７４（０．５２〜０．８２）、ＳＴＭに対しては、ダイス係数中央値は０．５４（０．２４〜０．７０）であった。

実施例５−ＤＷＩにより得られる画像のセグメンテーションの第１代替案
素材および方法
モルフォロジー・グレースケール再構成
実施例３と同様。

レベルセット
病変部と正常な組織との間の画像コントラストは、ＤＷＩ画像において明瞭に認識可能であり、モルフォロジー・グレースケール再構成によって、さらに強調される。しかし、単純な閾値化法は、個体差を問わず適用可能な確立したＤＷＩ閾値が存在せず、ＤＷＩ画像に固有のノイズに起因する「擬似」病変部が現れるという難点がある。レベルセットアルゴリズムは、ＤＷＩ病変部境界を、滑らかな曲線Ｃを探索することによって間接的に推定し、これは、同時に、この曲線内外のＤＷＩ強度の変動を最小化する。我々は、チャン−ヴェーゼにより提案されているマンフォード−シャー・エネルギー最小化問題のレベルセット表現を利用した。詳細は、ＴＦ チャン（Chan TF）、ＬＡ ヴェーゼ（Vese LA）著の参考文献「エッジのないアクティブな輪郭（“Active contours without edges”）」ＩＥＥＥ画像処理関連紀要、第１０巻第２号、２６６〜２７７頁、２００１年（IEEE Transactions on Image Processing, vol. 10, issue 2, p. 266-277, 2001）でも参照可能である。この文献は、ここで引用により補充するものとする。実施例５のレベルセット法は、実施例２のレベルセット法とほぼ同じである。

実施例５によるアルゴリズム
自動生成されたＣＳＦマスクがＤＷＩマップ中の脳室を除去する。ＣＳＦマスクは、クラスター分析を用いることによって取得される。ｋ平均クラスタリング法への入力画像は、構造画像（BZERO）および拡散強調画像（見かけの拡散係数、ＡＤＣ）により結合された画像である。ＭＮＩ（Montreal Neurological Institute）テンプレートをＰＷＩマップに位置合わせ（co-registering）することによって、左右の半球マスクが自動的に生成される。脳マスクの全体は、閾値法ＣＢＶ＞０により生成され、その全脳マスク中のまばらに連結された島がモルフォロジー的間引きによって除去される。ＤＷＩボリュームの低質スライス中の脳以外の組織（たとえば眼、骨、空気など）が、ノイズ成分をもたらし、擬似陽性比率が高くなる。したがって、我々は、この低質スライスを、各スライス毎の強度の分散を分析することによって除去している。ＴＴＰ病変部マスクは、実施例４に記載されているアルゴリズムを用いて自動生成した。

レベルセットアルゴリズムは、ＡＤＣマップを５５０ｍｍ^２／秒で閾値化することにより導出された初期マスクでスタートされなければならない。ＡＤＣマスク内における各スライス上のサイズが０．２５ｍＬ未満の小島を、モルフォロジー・グレースケール再構成に類似するモルフォロジー・バイナリー再構成の２５ｍＬに対応するカーネルサイズを有するものを用いて、除去した。

ＤＷＩ画像をモルフォロジー・グレースケール再構成を用いてフィルターにかけた。レベルセットアルゴリズムは、モルフォロジー・グレースケール再構成処理されたＤＷＩ画像とＡＤＣマスクで開始された。

不整合（mismatch）は、ＴＴＰ病変部からＤＷＩおよびＴＴＰ病変部の交わりをマイナスしたものとして定義される：ｍｉｓｍａｔｃｈ＝ＴＴＰ_ａｒｅａ−（ＤＷＩ_ａｒｅａ∩ＴＴＰ_ａｒｅａ）。自動半影帯セグメンテーションアルゴリズムは、MatlabＲ２０１０ａ（MathWork社、マサチューセッツ州ネイティック（Natick））において実装される。

実施例５によるアルゴリズムは、対応する方法により代替可能であると理解される。

患者と画像取得
我々は、ＡＰＳ（automatic penumbra segmentation：自動半影帯セグメンテーション）のパフォーマンスを評価するため、１６８名の急性虚血性脳卒中患者の同齢集団（女性＝７０名）を利用した。患者は、多施設治験Ｉ−ＫＮＯＷに参加している病院に収容されていた。患者の年齢の中央値は７０歳、症状の発現から最初のＭＲＩスキャンまでの時間は中央値で１５２分であった（表Ｖ）。急性ＤＷＩ病変部の中央値は２．４ｍＬ、ＮＩＨＳＳの中央値は１０であった。Ｉ−ＫＮＯＷプロトコルでは７つの脳卒中サブタイプを定義しており、そのうち、心臓塞栓源が第一の脳卒中サブタイプであり、それに続くのが、明らかにされていないサブタイプおよび重篤な頸動脈狭窄を有する大血管疾患であった（表Ｖ）。ＭＲＩを異なるモデルのスキャナー（ＧＥ社のSigna Excite 1.5、ＧＥ社のSigna Excite 3、ＧＥ社のSigna HDx 1.5、シーメンス社のTrioTim 3、シーメンス社のAvanto 1.5、シーメンス社のSonata 1.5、フィリップス社のGyroscan NT 1.5、およびフィリップス社のIntera 1.5）上で実行した。ｂ値＝０およびｂ値＝１．０００秒／ｍｍ２で、エコープラナー（echoplanar）ＤＷＩを取得した。

実施例５によるアルゴリズムとマニュアルでのＤＷＩ病変部輪郭描画の比較
豊富な臨床経験をもつ４名の評価者（１名の神経放射線科医と３名の放射線科医）が、院内で開発されたソフトウェアを用いて、ＤＷＩ病変部をマニュアルで輪郭描画したが、評価者は、何らかの強度スケール等の脳マップを参照しないようにしておいた。閾値化法のような自動前処理は適用されない。自動判定されたＤＷＩ病変部ボリュームを、１、２、３および４の評価者間一致度ごとに、マニュアルで輪郭描画したＤＷＩ病変部ボリュームと比較した。マニュアル半影帯マスクはマニュアルで輪郭描画されたＤＷＩおよびＴＴＰ病変部マスクに基づいて決定され、同様に、自動半影帯マスクは自動生成されたＤＷＩおよびＴＴＰ病変部マスクに基づいている。半影帯に対して、同側半球における感度と特異性、およびダイス係数が判定される。

結果
ボリューム比較
実施例５によるアルゴリズムおよびマニュアルで輪郭描画されたＤＷＩ病変部間のボリュームの最も良く相関するのは、評価者間一致度が３のときであった。スピアマン相関はＲ^２＝０．６１、マニュアルとアルゴリズムとの間の平均差は０．２３ｍＬ（（±２ＳＤ：２５．６ｍＬ）となった（図２２Ａおよび２２Ｃ参照）。対照的に、ＳＴＭ病変部ボリュームおよびマニュアルで輪郭描画されたマスクボリューム間では、ボリュームの相関は低かった。スピアマン相関はＲ^２＝０．３３、マニュアルと自動化された手法との間の平均差は−１２４．４ｍＬ（±２ＳＤ：８４．５ｍＬ）となった（図２２Ｂおよび２２Ｄ参照）。

実施例５によるアルゴリズムで判定された半影帯ボリュームは、マニュアルで輪郭描画された半影帯ボリュームと良好な相関Ｒ^２＝０．８４を示した（図２３参照）。マニュアル輪郭描画とアルゴリズムとの間の半影帯ボリューム差の中央値は−２．１ｍＬ（±２ＳＤ：６４．７ｍＬ）であった。

ＳＴＭ半影帯マスクは、マニュアルで輪郭描画した半影帯マスクと比較して、平均差−１５．６ｍＬ（±２ＳＤ：９３．６ｍＬ）でＲ^２＝０．６２の相関を示した。

区分のパフォーマンス
感度およびダイス係数に関して、実施例５によるアルゴリズム（感度：中央値＝７５％、第２５〜第７５四分位数：６３〜８５％；ＤＣ：中央値＝０．７０、第２５〜第７５四分位数：０．５７〜０．７８）は、ＳＴＭ（感度：中央値＝５２％、第２５〜第７５四分位数：３１〜７０％；ＤＣ：中央値＝０．４４、第２５〜第７５四分位数：０．２６〜０．６０）よりパフォーマンスが優れていた（感度：ｐ＜０．００１、ダイス係数：ｐ＜０．０００１）。しかし、これら２つの手法間には、特異性に対するオーダーにおいて何ら有意な差は見られなかった（ｐ＝０．２２）。

図２１に、初期マスク（下位図面Ａ）からＤＷＩ病変部を囲む最終マスク（下位図面Ｄ）への発展を示す。下位図面Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、それぞれ、反復回数０、８０、１６０、および２００に対応する。

図２２：ＴＴＰ病変部内において、実施例５によるアルゴリズム、ＳＴＭおよびマニュアルでの輪郭描画によって推定されるＤＷＩ病変部のボリューム比較。実施例５によるアルゴリズムの、マニュアル輪郭描画と対比したときのスピアマン相関は、Ｒ^２＝０．６１であった。細分された下位図面の図示内容：図２３Ａ：ＤＷＩ病変部のボリューム比較であり、第１軸はマニュアル判定したマスクボリューム（目盛りは０〜１５０ｍＬの範囲）を示し、第２軸は実施例５によるアルゴリズムによって判定したボリューム（目盛りは０〜１５０ｍＬの範囲）を示す、図２２Ｂ：ＤＷＩ病変部のボリューム比較であり、第１軸はマニュアル判定したマスクボリューム（目盛りは０〜２５０ｍＬの範囲）を示し、第２軸はＳＴＭ法によって判定したボリューム（目盛りは０〜２５０ｍＬの範囲）を示す、図２２Ｃ：実施例５によるアルゴリズムにより判定されたボリュームと対比して示したマニュアルで判定したボリュームに対するブランド−アルトマン（Bland-Altman）プロットであり、第１軸は平均病変部ボリューム（目盛りは０〜５００ｍＬの範囲）を示し、第２軸は差（目盛りは−２５０〜１５０ｍＬの範囲）を示す、図２２Ｄ：ＳＴＭ法によって判定されたボリュームと対比して示したマニュアルで判定したボリュームに対するブランド−アルトマンプロットであり、第１軸は平均病変部ボリューム（目盛りは０〜５００ｍＬの範囲）を示し、第２軸は差（目盛りは−２５０〜１５０ｍＬの範囲）を示す。図２２Ｃ〜Ｄにおいて、実線は、対比されている両方法の間の平均値を示し、破線は、平均差±２ＳＤを示す。平均差は０．２３ｍＬ（±２ＳＤ：２５．６ｍＬ）であった。ＳＴＭによる輪郭描画は、相対的に好ましくない結果を生んだ。スピアマン相関はＲ^２＝０．３３、平均差は−１２４．４ｍＬ（±２ＳＤ：８４．５ｍＬ）であった。

図２３：実施例４および実施例５によるアルゴリズム、ＳＴＭならびにマニュアル輪郭描画によって推定された半影帯のボリューム比較。図２３Ｃ）アルゴリズムと対比して示したマニュアルに対するブランド−アルトマンプロット、そして、図２３Ｄ）ＳＴＭと対比して示したマニュアルに対するブランド−アルトマンプロット。実線は、対比されている両方法の間の平均値を示し、破線は、平均差±２ＳＤを示す。図２３Ａ：半影帯のボリューム比較であり、第１軸はマニュアル判定したマスクボリューム（目盛りは０〜５００ｍＬ）を示し、第２軸は実施例４によるアルゴリズムによって判定したボリューム（目盛りは０〜５００ｍＬの範囲）を示す、図２３Ｂ：半影帯のボリューム比較であり、第１軸はマニュアル判定したマスクボリューム（目盛りは０〜５００ｍＬの範囲）を示し、第２軸はＳＴＭ法によって判定した半影帯ボリューム（目盛りは０〜５００ｍＬの範囲）を示す、図２３Ｃ：実施例４によるアルゴリズムにより判定されたボリュームと対比して示したマニュアルで判定したボリュームに対するブランド−アルトマンプロットであり、第１軸は平均病変部ボリューム（目盛りは０〜５００ｍＬの範囲）を示し、第２軸は差（目盛りは−２５０〜１５０ｍＬの範囲）を示す、図２３Ｄ：ＳＴＭ法によって判定されたボリュームと対比して示したマニュアルで判定したボリュームに対するブランド−アルトマンプロットであり、第１軸は平均病変部ボリューム（目盛りは０〜５００ｍＬの範囲）を示し、第２軸は差（目盛りは−２５０〜１５０ｍＬの範囲）を示す。図２３Ｃ〜Ｄにおいて、実線は、対比されている両方法の間の平均値を示し、破線は、平均差±２ＳＤを示す。スピアマン相関は、マニュアル輪郭描写に対するアルゴリズムについてＲ^２＝０．８４であった。平均差は、−２．１ｍＬ（±２ＳＤ：６４．７ｍＬ）であった。ＳＴＭによる半影帯の輪郭描画は、相対的に好ましくない結果を生む。

図２４Ａ〜Ｂ：区分のパフォーマンス。感度およびダイス係数（ＤＣ）に関して計測したアルゴリズムとＳＴＭとの間には有意差があった（感度：ｐ＜０．０５；ＤＣ：ｐ＜０．００１）が、特異性に対するオーダーにおいて何ら有意な差は見られなかった（ｐ＝０．２６）。図２４Ａ：実施例４および実施例５によるアルゴリズムならびにＳＴＭによる半影帯の区分に対する感度および特異性のプロット。図２４Ｂ：ダイス係数（ＤＣ）。

図２５：ａ）エキスパート（評価者間一致度は３）、ｂ）実施例４および実施例５によるアルゴリズム、およびｃ）ＳＴＭによって輪郭描写された半影帯の例。

実施例６−ＴＴＰデータを含む画像のセグメンテーションの第２代替案
ＰＷＩセグメンテーション
虚血半影帯を特定するために、さまざまなＰＷＩ測定基準（たとえば、逆畳み込み曲線のピーク到達時間（Ｔ_ｍａｘ）、平均通過時間（ＭＴＴ）およびピーク到達時間（ＴＴＰ））が提案されてきたが、これらは、組織濃度曲線から得られるサマリーマップ（たとえば、ＴＴＰ）と、動脈入力関数を用いた逆畳み込みにより生成されるマップ（たとえば、Ｔ_ｍａｘおよびＭＴＴ）という２つのカテゴリーに分かれる。逆畳み込みマップは生理学的に解釈可能であると仮定されるが、サマリーマップは、必ずしも生理学的な事象を反映するわけではない。対照的に、サマリーマップは、そのより直接的な性質のおかげで、逆畳み込みマップに比べてノイズが少ないので、結果的にセグメンテーションの目的にとっては好都合である。この実施例では、我々は、ＰＷＩ測定基準としてＴＴＰの正規化バージョンを利用した。低灌流組織を特定するためのいくつかの研究調査においてＴＴＰ＞４秒と評価されているが、４秒でＴＴＰマップを閾値化すると、多くの分散した擬似陽性病変部、たとえば、脳室、眼、磁化率人為結果が、生ずるだろう。この実施例では、我々は、ＴＴＰマップ上で認知境界をもつ密着した低灌流病変部を特定するためのアルゴリズムを提案する。

方法
モルフォロジー・グレースケール再構成
実施例１と同様。

モルフォロジー再構成
モルフォロジー再構成とは、バイナリー画像変換技法であり、たとえば、Ｌ．ヴィンセント（Vincent, L.）著の参考文献「画像解析におけるモルフォロジー・グレースケール再構成：応用例と効率的アルゴリズム（“Morphological Grayscale Reconstruction in Image Analysis: Applications and Efficient Algorithms “）」ＩＥＥＥ（米国電気電子技術者学会）画像処理関連紀要、１９９３年、第２巻第２号、１７６〜２０１頁（IEEE Transactions on Image Processing, 1993. 2(2): p. 176-201）を参照のこと。この文献は、ここでその全体を引用することにより補充するものとし、特に、セクションが参照される。この文脈において、モルフォロジー再構成は、擬似陽性ＴＴＰ病変部を除去するために使用されている。この技法は、概念的には、ＴＴＰマップの閾値化法により得られる初期マスクにより拘束されるシード点（図２６、Ｊ、Ｋ、Ｌのラベルが付された画像を含む列４参照）の反復膨張と考えることができる。シード点を拘束していなかったボクセルのクラスターは、再構成マスクには保持されていない。

図２６に、ＴＴＰ病変部セグメンテーションアルゴリズムのステップを模式的に示す。各列は、脳以外の組織の除去（列１、画像Ａ、Ｂ、Ｃを含む）、側性マスクの生成（列２、画像Ｄ、Ｅ、Ｆを含む）、シード点の検出（列３、画像Ｇ、Ｈ、Ｉを含む）、モルフォロジー再構成（列４、画像Ｊ、Ｋ、Ｌを含む）、およびレベルセット（列５、画像Ｍ、Ｎ、Ｏを含む）に対応する。最初に、元のＴＴＰマップ（Ａ）上に全脳マスク（Ｂ）を適用することにより脳以外の組織を除去して、脳以外の組織を除去した画像（Ｃ、Ｄ）を得る。次に、画像強度値を解析することによって、病変部の側性を決定（Ｅ）して、関連する側性のみが残存している画像（Ｆ、Ｇ）を得る。同側半球上のシード点を検出するために、ＴＴＰマップ（Ｇ）をモルフォロジー・グレースケール再構成によりフィルタ処理（Ｈ）し、最大強度を有する単数または複数のボクセルとしてシード点を定義（Ｉ）する。元のＴＴＰマップを閾値化することによって、初期ＴＴＰ病変部マスクを作成（Ｊ）する。初期ＴＴＰ病変部マスクにより拘束されるシード点を再構成することで、ＴＴＰ病変部マスクが保持され、擬似陽性病変部が除外される（Ｋ）。最後に、ＴＴＰ病変部マスク境界（Ｌ、Ｍ）は、レベルセットアルゴリズムを適用することによって調整され（Ｎ）、病変部が得られる（Ｏ）。

レベルセット
自動生成されるＴＴＰ病変部は、マニュアルで輪郭描画される病変部と同じ範囲である必要は必ずしもなく、また、境界が、マニュアルで輪郭描画される認知境界と比べて滑らかでなくてもよい。我々は、認知病変部境界を、滑らかな曲線Ｃを探索することによって間接的に近似したが、これにより、同時に曲線内外のＴＴＰの変動が最小化される。我々は、チャン−ヴェーゼにより提案されているマンフォード−シャー・エネルギー最小化問題のレベルセット表現を利用した。たとえば、Ｔ．チャン（Chan, T.）、Ｌ．ヴェーゼ（L. Vese）著の参考文献「エッジのないアクティブな輪郭（“Active contours without edges”）」、コンピュータビジョンにおけるScale-space理論、１９９９年、１６８２：１４１〜１５１頁（Scale-Space Theories in Computer Vision, 1999. 1682: p. 141-151）を参照。この文献は、ここでその全体を引用により補充するものとする。

アルゴリズム
全脳マスクおよびＣＳＦマスクにより構成される自動生成される脳マスクが、脳以外の組織、たとえば、脳室、眼等を除去した。全脳マスクは、閾値ＣＢＶマップ（ＣＢＶ＞０）により取得された。連結されていない、またはまばらに連結されている、眼や磁化率人為結果などの成分が、モルフォロジー演算を菲薄化（thinning）およびＨ−ブレーク（H-break）として適用することによって一掃された。Ｒ．Ｃ．ゴンザレス（Gonzalez, R.C.）、Ｒ．Ｅ．ウッズ（R.E. Woods）、Ｓ．Ｌ．エディンズ（S.L. Eddins）共著の参考文献「Matlabを利用したデジタル画像処理（Digital image processing using Matlab）」（２００４年）を参照のこと。この文献は、ここで全体を引用することにより補充するものとし、特に、第９章（chapter 9）が参照される。ＣＳＦマスクは、高コントラストＣＳＦ組織マップ上のボクセル強度のヒストグラム分離により取得された。ＣＳＦ組織マップは、構造画像（Ｔ２）および拡散強調画像（見かけの拡散係数、ＡＤＣ）を結合することにより取得された、（図２６、Ａ、Ｂ、Ｃのラベルが付された画像を含む列１を参照）。ＭＮＩ（Montreal Neurological Institute）テンプレートをＰＷＩマップに位置合わせする（co-registering）ことによって、左右の半球マスクが自動生成された（図２６、Ｄ、Ｅ、Ｆのラベルが付された画像を含む列２を参照）。脳以外の組織（たとえば、眼、骨、空気など）および静脈（横洞およびＳ状洞）は、ＰＷＩボリューム中の低質スライスのノイズ成分をもたらし、擬似陽性比率が高くなる。したがって、我々は、この低質スライスを、各スライス毎の強度の分散を分析することによって除去した。

ＴＴＰマップは、病変部側性およびシード点の自動検出に先立ち、モルフォロジー・グレースケール再構成によって、フィルタ処理された。病変部側性の検出は、フィルタ処理後のＴＴＰマップ上の各半球で抽出される３つの特徴に基づいてなされた。各特徴について、「勝利した（winning）」半球には、値１が割り当てられて、究極的には、少なくとも２つの陽性の結果をもつ半球を同側性半球とみなすこととした（図２６、Ｄ、Ｅ、Ｆのラベルが付された画像を含む列２を参照）。特徴は、１）左右の半球の平均強度値、２）ＴＴＰマップ上の最大強度ボクセルの側性、および３）強度＜６００＊１０^−６ｍｍ^２／秒を満たすＡＤＣボクセルの量とした。シード点は、同側半球上で最大強度を有するボクセル（単数または複数）として定義した；図２６、Ｇ、Ｈ、Ｉのラベルが付された画像を含む列３を参照。

ＴＴＰマップを、対側半球における平均ＴＴＰ遅延について順に正規化した。初期ＴＴＰ病変部マスクを、４秒で同側ＴＴＰマップを閾値化することによって求め、初期ＴＴＰ病変部を拘束として利用してシード点を三次元で再構成した（図２６、Ｊ、Ｋ、Ｌのラベルを付した画像を含む列４を参照）。最後に、再構成されたＴＴＰ病変部マスクでレベルセットアルゴリズムを開始した（図２６、Ｍ、Ｎ、Ｏのラベルを付した画像を含む列５を参照）。最終のマスクが、ＴＴＰ＞４秒でソフト閾値化処理されたＴＴＰ病変部マスクと考えることができる。
自動ＴＴＰ病変部セグメンテーションアルゴリズムは、MatlabＲ２０１０ａ（MathWork社、マサチューセッツ州ネイティック）において実装した。

患者と画像取得
実施例４と同様。

自動とマニュアルでのＴＴＰ病変部輪郭描画の比較
神経放射線学分野の豊富な臨床経験をもつ４名の評価者（１名の神経放射線科医と３名の放射線科医）が、院内で開発されたソフトウェアを用いて、ＴＴＰ病変部をマニュアルで輪郭描画した。評価者が、何らかの強度スケール等の脳マップを参照しないようにしておいた。自動判定されたＴＴＰ病変部ボリュームを、１、２、３および４の評価者間一致度ごとに、マニュアルで輪郭描画したＴＴＰ病変部一致マップと比較した。最後に、＞４秒のＴＴＰ病変部も、ＳＴＭを用いて推定され、マニュアルで輪郭描画したＴＴＰ病変部と比較された。この実施例では、我々は、ＴＴＰ＞４秒でＴＴＰ病変部を推定したが、この固有閾値は、いくつかの研究調査において、梗塞形成リスクのある組織を特定するための最適閾値として評価されているものである。ＡＰＳ／ＳＴＭおよびマニュアルで輪郭描画された病変部の間の幾何学的かつボリューム上の類似度を定量化するために、我々は、ボリューム相関およびダイス係数（ＤＣ）を利用した。ＤＣ（定義：結びつけられたマスクの集合について、２つのマスクの論理積の２倍）は、０〜１の間の数であり、１は完全に重なることを、０はまったく重ならないことを示す。区分のパフォーマンスが、感度と特異性について評価され、同側半球上で判定された。

結果
ボリューム比較
図２７に、ＴＴＰ＞４秒でのアルゴリズムとＳＴＭ、およびマニュアルでの輪郭描画により推定されたＴＴＰ病変部のボリューム比較を示す。Ａ）アルゴリズムとマニュアル輪郭描画間のボリューム相関（Ｒ^２＝０．９２）（ｘ軸はマニュアルマスクボリューム［ｍＬ］を示し、ｙ軸はアルゴリズムマスクボリューム［ｍＬ］を示す）。Ｂ）ＳＴＭとマニュアル輪郭描画間のボリューム相関（Ｒ２＝０．７９）（ｘ軸はマニュアルマスクボリューム［ｍＬ］を示し、ｙ軸はＳＴＭマスクボリューム［ｍＬ］を示す）。Ｃ）アルゴリズムと比較したマニュアル輪郭描画のブランド−アルトマンプロット（ｘ軸は平均病変部ボリューム［ｍＬ］を示し、ｙ軸は差を示す）であり、Ｄ）ＳＴＭと比較したマニュアル輪郭描画のブランド−アルトマンプロット（ｘ軸は平均病変部ボリューム［ｍＬ］を示し、ｙ軸は差を示す）である。実線は、比較されている２つの方法の平均を示し、破線は、平均差±２ＳＤを示す。

マニュアルおよび自動で輪郭描画されたＴＴＰ病変部間の最良のボリューム相関、ダイス係数（ＤＣ）および感度／特異性は、評価者間一致度が３のときであった。ＡＰＳに対するスピアマン相関はＲ^２＝０．９１であった、図２７Ａ参照。評価者間一致度が１および２のとき、ＡＰＳは、真のＴＴＰ病変部ボリュームを小さく推定したが、一方で、評価者間一致度が４のときは、ＡＰＳは、マニュアル輪郭描画に比べて、ＴＴＰ病変部ボリュームを過大に推定した（データ省略）。マニュアル輪郭描画とＡＰＳとの間の平均差は、−２．３ｍＬで、±２ＳＤは６３．６ｍＬ（ｐ＜０．００１）であった、図２７Ｃ参照。
ＳＴＭに対するスピアマン相関はＲ^２＝０．７８であった、図２７Ｂ参照。マニュアル輪郭描画とＳＴＭとの間の平均差は、−２２．６ｍＬで、±２ＳＤは８５．８ｍＬであった、図２７Ｄ参照。

幾何学的比較
ＡＰＳは、マニュアルで輪郭描出されたＴＴＰ病変部マスクとの幾何学的一致という観点ではＳＴＭより優れたパフォーマンスを示した。ＡＰＳに対するＤＣの中央値は、第２５〜第７５四分位数間範囲が０．５０〜０．８１のとき０．７４であった（ｐ＜０．００１）。対照的に、ＳＴＭに対するＤＣの中央値は、第２５〜第７５四分位数間範囲が０．２１〜０．６８のとき０．５３であった、図２８参照。
処理時間の中央値は、患者一人当たり３．４秒（１．９〜４．９）で、もっぱらＴＴＰ病変部のボリュームのみによって決定するものであった。

図２８に、ＡＰＳおよびＳＴＭに対するダイス係数（ＤＣ）のボックスプロットを示す。ＡＰＳに対するＤＣ中央値は０．７４（０．５０〜０．８１）で、ＳＴＭに対しては、ＤＣ中央値は０．５３（０．２１〜０．６８）であった。

区分のパフォーマンス
評価者間一致度が３で、ＡＰＳは、区分において、ＳＴＭを有意に上回るパフォーマンスを示した。ＡＰＳに対する感度の中央値は７７％、第２５〜第７５四分位数間範囲（ＩＱＲ）は５８〜８７％（ｐ＜０．０１）で、特異性の中央値は９７％、第２５〜第７５ＩＱＲは９５〜１００％（ｐ＜０．０５）であった。ＳＴＭに対しては、感度の中央値は６５％、第２５〜第７５ＩＱＲは３８〜８０％で、特異性の中央値は９５％、第２５〜第７５ＩＱＲは９２〜９８％であった。

表ＶＩに、同側半球上で測定された自動手法に対する感度と特異性を百分率で示す。括弧に、第１および第３四分位数が与えられており、さらに、順位和検定からの統計データも与えられている。

検討
本発明で達成可能な利点としては、連結成分ラベリングアルゴリズムおよびマンフォード−シャー・セグメンテーションのレベルセット実装形態を用いて関連するＴＴＰマップ上にＴＴＰ病変部を輪郭描画するための時間効率的で全自動のセグメンテーションアルゴリズムが提供されることが挙げられるかもしれない。ＡＰＳに対するアルゴリズムは、マニュアル輪郭描画された病変部との良好な一致を示し、ボリューム相関、ＤＣおよび感度／特異性に関して、閾値ＴＴＰ病変マスクよりも有意に優れたパフォーマンスを示した。

図２９に、ＡＰＳ（列Ｃ）およびＳＴＭ（列Ｄ）により自動生成させたＴＴＰ病変部マスクおよびエキスパートによるマニュアル輪郭描画（列Ｂ）されたＴＴＰ病変部マスクの例をＴＴＰマップ上に重畳させて示す。列Ａ）は、マスクなしのマップを示す。３つの縦列は３つの異なる画像に対応する。

脳以外の組織を除外するための適切な脳マスクは、自動化された手法とマニュアルでの輪郭描出との間で良好な一致を得るためには、有益であるといえるかもしれない。良好な脳マスクを使用する効果が図２９の縦列１に示されている。ＳＴＭ病変部マスクは、低灌流エリアの特定については、マニュアルでの輪郭描出と良好な一致を示しているが、適切な脳マスクを用いていないため、擬似陽性比率がＡＰＳと比べて高くなっている。主として脳室に起因するノイズがＡＰＳや他の自動化された手法の最適パフォーマンスを制約している。ＣＳＦは、ＴＴＰマップ上で過大な強度を発するので、低灌流エリアとしてセグメンテーションされるだろう、図２９、縦列２、ＳＴＭマスク（列Ｄ）参照。ＡＰＳに対して、我々は、ＣＳＦを大幅に取り除く高速な強度ベース脳室セグメンテーションアルゴリズムを開発したが、これはＴＴＰ病変部の過大な推定を回避するために有益であろう。テンプレートベースのレジスタード脳室マスクが強度ベースの手法を代替する方法となりうるが、時間効率は劣る。

小さなＴＴＰ病変部（＜３ｍＬ）は、眼などのノイズ成分が小さな病変部のボリュームを拡げてしまうので（図２９、縦列１）、特定が困難である。特定の閾値を下回る成分を除去することが提案されているが、この方法だと、ノイズ成分を除去すると同時に低灌流ボクセルも除去してしまうので擬似陰性比率が上昇してしまう。ＣＣＬおよびレベルセットのノイズ排除特性を利用する利点は、小さなＴＴＰ病変部特定の問題を克服することであるといえるだろう。

ここで、我々は、自動セグメンテーション手法のパフォーマンスを評価する追加尺度としてダイス係数を導入した。以前は、評価尺度としてボリューム相関および感度／特異性を使用したが、これらの尺度には、それぞれ異なる落とし穴がある。ボリューム相関係数は、推定されたマスクボリュームとマニュアルで取得されたマスクボリュームとの間の関連付けの優れた一覧を与えてくれるものではあるが、マスク間の幾何学的一致を反映しない。たとえば、図２９、縦列２に示した場合においては、３つの手法でボリュームは非常に類似している（マニュアル：１６．５ｍＬ、ＡＰＳ：１５ｍＬ、およびＳＴＭ１７ｍＬ）が、ＳＴＭに対する病変部ボリュームは多くの擬似陽性ボクセルを含んでいる。

区分尺度としての感度は、小さい病変部において、擬似陰性部に対する感度が高く、割り引いて扱うことができるが、特異性は、判定されるエリア（通常は同側性半球である）によって、人為的に強調される、たとえば、図２９、縦列１（特異性ＡＰＳおよびＳＴＭ：０．９９および０．９９）。ＤＣは、自動セグメンテーション手続きのパフォーマンスを評価する究極の尺度ではない。なぜなら、小さな病変部に対する感度が高い、たとえば、図２９、縦列１（ＡＰＳおよびＳＴＭに対するＤＣ：０．７０および０．１９）からである。そのため、我々は、関連研究において、自動セグメンテーションアルゴリズムの異なる側面をもつパフォーマンスをカバーする単一の尺度を手に入れるまでは、再現可能性および準拠標準のため、少なくとも、ボリューム相関（関連性尺度）、感度／特異性（区分尺度）およびＤＣ（一致尺度）を報告することを提案している。

この実施例では、我々は、ＰＷＩ測定基準としてＴＴＰマップを用いたが、梗塞形成リスクのある組織を最も適切に特定するために異なるＰＷＩ測定規準を適用することもできると考えられるとともに、この実施例で提案されている方法を、たとえばＴ_ｍａｘマップ、ＭＴＴマップおよび第１モーメントマップに拡張することも考えられる。
複数の患者について梗塞形成リスクのある組織を特定するための生理学的に真のＴＴＰ閾値が、いくつかの研究で評価されている。ＴＴＰ＞４秒が、急性虚血性脳卒中のＭＲＩ−ＰＥＴ研究において認証され、臨床現場で広く受容されている。

結論として、実施例６によるアルゴリズムは、低灌流エリア周りの滑らかな境界を検出することができるとともに、エキスパートによる輪郭描画と良好な一致を示すものであった。

実施例７−ＤＷＩにより得られる画像のセグメンテーションの第２代替案
この実施例では、ＡＤＣマップからの同時発生情報を利用してＤＷＩ画像上のＤＷＩ病変部を自動セグメンテーションするためのアルゴリズムが提供されている。ＤＷＩ病変部のセグメンテーションのための自動アルゴリズムをＰＷＩ病変部のセグメンテーションのための自動アルゴリズムと組み合わせることで、臨床用のツールとなるような、全自動半影帯セグメンテーションツールを提供することができる方法が提供される。

モルフォロジー・グレースケール再構成
実施例３と同様。

モルフォロジー再構成
モルフォロジー再構成は、バイナリー画像変換技術［１０］であり、この文脈においては、ＤＷＩ画像上の擬似陽性ＤＷＩ病変部を取り除くために用いられている。この技術は、概念上、ＤＷＩマップの閾値化によって得られる初期マスクにより拘束されるシード点（図３０、第５列３０６０参照）の反復膨張と考えることができる。シード点を拘束していなかったボクセルのクラスターは、再構成マスクには保持されていない。

アルゴリズム
全脳マスクおよびＣＳＦマスクにより構成される自動生成される脳マスクが、脳以外の組織、たとえば、脳室、頭骨等を除去した、図３０および第１列３０５２参照。全脳マスクは、閾値ＣＢＶマップ（ＣＢＶ＞０）により取得され、連結されていない、またはまばらに連結されている、眼や磁化率人為結果などの成分が、モルフォロジー演算を菲薄化（thinning）およびＨ−ブレーク（H-break）として適用することによって一掃された。たとえば、Ｒ．Ｃ．ゴンザレス（Gonzalez, R.C.）、Ｒ．Ｅ．ウッズ（R.E. Woods）、Ｓ．Ｌ．エディンズ（S.L. Eddins）共著の参考文献「Matlabを利用したデジタル画像処理（Digital image processing using Matlab）」（２００４年）を参照のこと。この文献は、ここで全体を引用することにより補充するものとする。ＣＳＦマスクは、構造画像（Ｔ２）とＡＤＣとを結合することにより取得された高コントラストＣＳＦ組織マップ上のボクセル強度のヒストグラム分離により取得された。ＭＮＩ（Montreal Neurological Institute）テンプレートをＰＷＩマップに位置合わせする（co-registering）ことによって、左右の半球マスクが自動生成された。ＤＷＩボリューム中の低質スライスにおける脳以外の組織（たとえば、眼、骨、空気など）は、ノイズ成分をもたらし、擬似陽性比率が高くなる。そこで、我々は、対象となるＤＷＩスライスを特定するために、実施例６に記載の自動生成ＴＴＰ病変部マスクを使用した。初期ＡＤＣおよびＤＷＩマスクは、ＡＤＣマップを６００＊１０^−６ｍｍ^２／秒で、ＤＷＩ画像を対側性平均強度＋２標準偏差で、閾値化処理することによって作成された、図３０および第２〜第３列３０４５〜３０５６参照。初期マスクの多重化によって、ＤＷＩ病変部のコアを保持し、擬似陽性病変部（マーカー画像）を一掃する、図３０および第４列３０５８参照。初期ＤＷＩ病変部マスクにより拘束されるマーカー画像を再構成することによって、最終ＤＷＩ病変部マスクが得られる、図３０および第５列３０６０参照。ＰＷＩ−ＤＷＩ不一致は、ＴＴＰ病変部からＤＷＩおよびＴＴＰ病変部の論理積をマイナスしたものとして定義される。自動半影帯セグメンテーションアルゴリズムは、MatlabＲ２０１０ａ（MathWork社、マサチューセッツ州ネイティック）において実装した。

図３０に、ＤＷＩ病変部セグメンテーションアルゴリズムのステップを模式的に示す。最初に、元のＤＷＩ画像（Ａ）上に全脳マスク（Ｂ）を適用することにより脳以外の組織を除去して画像（Ｃ）を得る。次に、ＡＤＣマップ（Ｄ）を６００＊１０−６ｍｍ２／秒で閾値化することによって、ＡＤＣマスク（Ｅ）を作成する。画像（Ｆ）は、画像（Ｄ）にＡＤＣマスク（Ｅ）を重畳したものを示している。モルフォロジー・グレースケール再構成したＤＷＩ画像（Ｇ）を対側性平均強度＋２標準偏差で閾値化することによって、ＤＷＩマスク（Ｈ）を生成する。画像（Ｉ）は、画像（Ｇ）にマスク（Ｈ）を重畳したものを示している。ＡＤＣマスク（Ｊ）とＤＷＩマスク（Ｋ）を多重化する（生成したマスクは、脳の中のＡＤＣ強度が低くＤＷＩ強度が高いエリアを示す）ことにより、マーカー画像（Ｌ）を構成する。初期ＤＷＩマスク（Ｎ）により拘束されるマーカー画像（Ｍ）を再構成することで、最終的なＤＷＩ病変部マスク（Ｏ）が得られる。（Ｒ）は、元のＤＷＩ画像（Ｐ、Ａ）上へＤＷＩ病変部マスク（Ｑ）を重畳したものである。

患者と画像取得
実施例５と同様。

自動とマニュアルでのＤＷＩ病変部および半影帯輪郭描画の比較
神経放射線学分野の豊富な臨床経験をもつ４名の評価者（１名の神経放射線科医と３名の放射線科医）が、院内で開発されたソフトウェアを用いて、ＤＷＩ画像上にＤＷＩ病変部をマニュアルで輪郭描画した。評価者が、何らかの強度スケール等の脳マップを参照しないようにしておいた。自動判定されたＤＷＩ病変部ボリュームを、そして、評価者間一致度３で、マニュアル輪郭描画されたＤＷＩ病変部一致マップと比較した。自動化された手法およびマニュアルで輪郭描画された病変部の間の幾何学的およびボリューム上の類似度を定量化するために、我々は、ボリューム相関およびダイス係数（ＤＣ）を利用した。ＤＣ（定義：結びつけられたマスクの集合について、２つのマスクの論理積の２倍）は、０〜１の間の数であり、１は２つの同一形状が完全に重なることを、０はまったく重ならないことを示す。マニュアルで輪郭描画されたＰＷＩ病変部内でＤＷＩ病変部のボリューム上および幾何学的な比較がなされた。区分のパフォーマンスが、感度と特異性について評価され、同側半球上で判定された。

結果
ボリューム比較
図３１に、自動化された手法およびマニュアル輪郭描画により推定されるＤＷＩ病変部のボリューム比較を示す。

図３２に、自動化された手法とマニュアル輪郭描画により推定される半影帯のボリューム比較を示す。

図３１〜３２の両方について、各下位図面Ａ〜Ｄの図示内容：Ａ）ＡＰＳマスクおよびマニュアルでの輪郭描画の間のボリューム相関（ｘ軸はマニュアルマスクボリューム［ｍＬ］を示し、ｙ軸はＡＰＳマスクボリューム［ｍＬ］を示す）、Ｂ）ＡＰＳと対比して示したマニュアル輪郭描画に対するブランド−アルトマンプロット（ｘ軸は平均病変部ボリューム［ｍＬ］を示し、ｙ軸は差を示す）、Ｃ）ＳＴＭとマニュアル輪郭描画の間のボリューム相関（ｘ軸はマニュアルマスクボリューム［ｍＬ］を示し、ｙ軸はＳＴＭマスクボリューム［ｍＬ］を示す）、Ｄ）ＳＴＭと対比して示したマニュアル輪郭描画に対するブランド−アルトマンプロット（ｘ軸は平均病変部ボリューム［ｍＬ］を示し、ｙ軸は差を示す）。実線は、対比されている両方法の間の平均値を示し、破線は、平均差±２ＳＤを示す。

自動化された手法およびマニュアル輪郭描画により推定されるＤＷＩ病変部のボリューム比較（図３１参照）に関して、マニュアル輪郭描画と対比したときのＡＰＳに対するスピアマン相関はＲ^２＝０．９５であった。マニュアルおよびＡＰＳの輪郭描画の平均差は、−１．２ｍＬ（±２ＳＤ：１０．３ｍＬ）で、ＡＰＳがやや過大に推定していることが示されている、図３１および上列（下位図面Ａ〜Ｂ）参照。ＳＴＭ技法については、Ｒ^２＝０．８０、マニュアルおよびＳＴＭの輪郭描画の平均差は、−１１．６ｍＬ（±２ＳＤ：３７．１ｍＬ）で、ＳＴＭが過大に推定していることが示されている、図３１および下列（下位図面Ｃ〜Ｄ）参照。

自動化された手法およびマニュアル輪郭描画により推定される半影帯のボリューム比較（図３２参照）に関して、マニュアル輪郭描画と対比したＡＰＳについて、スピアマン相関はＲ^２＝０．８８であった（図３２および上列（下位図面Ａ〜Ｂ）参照）。マニュアルおよびＡＰＳの輪郭描画の平均差は、−０．２ｍＬ（±２ＳＤ：６５．５ｍＬ）で、ＡＰＳが若干過大に推定していることが示されている。ＳＴＭ技法については、Ｒ^２＝０．６７（図３２および下列（下位図面Ｃ〜Ｄ）参照）、マニュアルおよびＳＴＭの輪郭描画の平均差は、−３１．６ｍＬ（±２ＳＤ：１０８．２ｍＬ）で、ＳＴＭがかなり過大に推定していることが示されている。

ダイス係数および区分のパフォーマンス
ＡＰＳで生成したＤＷＩマスクに対するＤＣの中央値は０．６５（第２５〜第７５四分位数：０．４４〜０．７９）、感度の中央値は０．８３（第２５〜第７５四分位数：０．５３〜０．９５）、そして特異性の中央値は１（第２５〜第７５四分位数：１００〜１）であった。
ＳＴＭで生成したＤＷＩマスクに対するＤＣの中央値は０．２４（第２５〜第７５四分位数：０〜０．５１）、感度の中央値は０．９６（第２５〜第７５四分位数：０〜１）、そして特異性の中央値は１（第２５〜第７５四分位数：１〜１）であった。

図３３に、半影帯区分についてのパフォーマンスがどの程度かを一覧して示す。ＡＰＳ半影帯マスクに対して、ダイス係数（ＤＣ）中央値が０．６８（第２５〜第７５四分位数：０．４５〜０．７８）で、感度の中央値（Ｓｅｎｓ．）は０．７８（第２５〜第７５四分位数：０．５８〜０．９０）、そして、特異性（Ｓｐｅｃ．）の中央値は０．９６（第２５〜第７５四分位数：０．９２〜０．９８）であった。
ＳＴＭ半影帯マスクに対して、ＤＣの中央値が０．３７（第２５〜第７５四分位数：０．０６〜０．５９）で、感度の中央値は０．５４（第２５〜第７５四分位数：０．２３〜０．７７）、そして、特異性の中央値は０．９５（第２５〜第７５四分位数：０．９０〜０．９８）であった。患者ごとの処理時間の中央値は、２１．４秒（８．９〜３３．９）であったが、これは、主に半影帯ボリュームおよび評価対象となるスライスの数により変動するものである。

検討
実施例７によるＤＷＩ病変部セグメンテーションアルゴリズムで達成可能な利点は、ＤＷＩ病変部の自動セグメンテーションのためにＡＤＣマップおよびＤＷＩ画像から同時発生情報を抽出することで、より良好なセグメンテーションが達成できることである。ＡＤＣマップ上で低信号強度が、そしてＤＷＩ画像上で高信号強度が現れている病変部のみが、ＤＷＩ病変部としてセグメンテーションされる。この手法によって、アルゴリズムは、通常ならばＤＷＩ画像上に高信号強度として現れる「古い」病変部や、普通はＡＤＣマップ上で低信号強度として現れる白質構造をセグメンテーションしてしまうことを回避した。

結論として、本発明は、生体組織における半影帯の半影帯サイズがどの程度かを推定する方法であって、灌流強調影像法（ＰＷＩ）および拡散強調影像法（ＤＷＩ）によりそれぞれ取得される第１画像および第２画像を解析するとともに、第１画像の解析がレベルセット法の適用を含み、第２画像の解析がグレースケール・モルフォロジー演算の適用を含む、方法に関する。本発明のさらなる実施形態において、第１画像および第２画像のいずれか一方に連結成分ラベリングアルゴリズムを適用してもよい。本発明はさらに、システム、コンピュータプログラム製品および対応する方法の使用に関する。

本発明は、具体的な実施形態と関連付けて説明してきたが、それは、提示されている実施例にいかなる意味においても限定されるものと解釈されるべきではない。本発明の範囲は、添付の請求項のセットによって記載されている。請求項の文脈において、「有する」または「含む」（“comprising” or “comprises”）という用語は、他の可能な構成要件もしくはステップを排除するものではない。また、「ある」や「ひとつの」など（“a” or “an” etc.）の語の記載は、複数の場合を除外するものと解釈されるべきではない。図面に示されている要素に関連して請求項中の参照符号の使用も、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。さらに、異なる請求項に記載される個々の特徴は、好適に組み合わせることが可能かもしれないし、異なる請求項中のこれらの特徴の記載は、特徴の組み合わせが可能・有益ではない場合を除外するものではない。

Claims (21)

1. 生体組織における半影帯の半影帯サイズがどの程度かを推定する方法であって、
   − 空間分解灌流パラメータを表すデータを含む第１画像を入力するステップと、
   − 空間分解拡散パラメータを表すデータを含む第２画像を入力するステップと、
   − 前記第１画像上で、灌流病変部に対応する第１エリアを特定するステップと、
   − 前記第２画像上で、拡散病変部に対応する第２エリアを特定するステップと、
   − 前記第１エリアおよび前記第２エリアに基づいて前記半影帯サイズがどの程度かを推定するステップと
   を含み、
   前記方法は、さらに、
   − 前記灌流強調画像上で、レベルセット法を含む第１画像処理方法を適用することと、
   − 前記拡散強調画像上で、グレースケール・モルフォロジー演算を含む第２画像処理方法を適用すること
   を含むことを特徴とする方法。
2. 前記方法は、さらに、前記第１画像および前記第２画像からなる群から選択される任意の一画像上で連結成分ラベリングを適用することを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記方法は、さらに、前記第１画像および前記第２画像からなる群から選択される任意の一画像上でモルフォロジー・バイナリー再構成を適用することを含む、請求項１に記載の方法。
4. 前記第２画像処理方法が、さらに、
   − 前記第１画像処理方法によって決定されたパラメータを入力すること
   を含み、
   前記第２エリアを特定するステップが、当該パラメータに基づく
   ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
5. 前記第１画像処理方法が、
   − プライマリ第１画像上でプライマリマスクを特定すること
   を含み、前記第１画像上で第１エリアを特定するステップが、
   − セカンダリ第１画像、および
   − 前記プライマリマスク
   を入力としてとり、
   前記プライマリおよび前記セカンダリ第１画像が、前記セカンダリ第１画像が動脈入力関数に基づいて処理されているという点で、異なっている
   ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
6. 前記第１画像処理方法が、さらに、グレースケール・モルフォロジー演算を適用することを含む、請求項１に記載の方法。
7. 前記第２画像処理方法が、さらに、レベルセット法を適用することを含む、請求項１に記載の方法。
8. 前記第１画像処理方法の前記レベルセット法が、マンフォード−シャー・セグメンテーションのレベルセット実行形態である、請求項１に記載の方法。
9. 前記方法は、さらに、
   − 前記第１画像および前記第２画像からなる群から選択される任意の一画像上でバイナリー・モルフォロジー演算を適用すること
   を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
10. 前記バイナリー・モルフォロジー演算が、オープニング、クロージング、フィリングからなる群から選択される画像処理方法のうちの任意のひとつを含むことを特徴とする、請求項９に記載の方法。
11. 前記方法は、さらに、前記第１画像および前記第２画像からなる群から選択される任意の一画像中のシード点を特定することを含む、請求項１に記載の方法。
12. 前記シード点を特定するステップが、当該画像中の他の点に対して高いまたは低いデータ値を有する当該画像中の点に対応する、当該画像中のプライマリ点の特定を含むことを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
13. 前記シード点を特定するステップが、病変部側性の検出を含むことを特徴とする、請求項１１または１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記病変部側性を特定するステップが、複数の異なる影像法モダリティから由来する各半球に対する一ないし複数の特徴を抽出することを含むことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
15. 前記方法は、さらに、
    − 見かけの拡散係数画像を入力すること
    を含み、前記第１および／または第２画像処理方法が、さらに、
    − 前記見かけの拡散係数画像において閾値を上回るか下回る見かけの拡散係数エリアを特定すること
    を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
16. 患者における半影帯の半影帯サイズがどの程度かを推定するためのシステムであって、当該システムは、
    − 空間分解灌流パラメータを表すデータを含む第１画像を入力する入力部と、
    − 空間分解拡散パラメータを表すデータを含む第２画像を入力する入力部と、
    − 前記第１画像上で、灌流病変部に対応する第１エリアを特定するよう構成された画像処理ユニットと、
    − 前記第２画像上で、拡散病変部に対応する第２エリアを特定するよう構成された画像処理ユニットと、
    − 前記第１および前記第２エリアに基づいて、前記半影帯サイズがどの程度かを推定すること
    を含み、前記方法が、さらに、
    − 前記灌流強調画像上で、レベルセット法を含む第１画像処理方法を適用するよう構成された画像処理ユニットと、
    − 前記拡散強調画像上で、グレースケール・モルフォロジー演算を含む第２画像処理方法を適用するよう構成された画像処理ユニットと
    を含むことを特徴とするシステム。
17. 前記システムは、さらに、撮像ユニットを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の患者における半影帯の半影帯サイズがどの程度かを推定するためのシステム。
18. 請求項１の方法を実行することを可能にしたコンピュータプログラム製品。
19. 請求項１に記載の、生体組織における半影帯の半影帯サイズがどの程度かを推定する方法の使用であって、当該生体組織が脳組織である、使用。
20. 前記第１画像処理方法が、
    − プライマリ第１画像上でプライマリマスクを特定すること、
    − 前記第１エリアを、前記第１画像上で、セカンダリ第１画像上のセカンダリマスクとして、前記セカンダリ第１画像と前記プライマリマスクに基づいて、特定すること
    を含み、前記プライマリ第１画像は、動脈入力関数用に補正されていないものであり、前記セカンダリ第１画像は、動脈入力関数用に補正されているものであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
21. − 前記プライマリ第１画像上でプライマリマスクを特定する
    ステップが、前記プライマリ第１画像上でレベルセット法を適用することを含むことを特徴とする、請求項２０に記載の方法。

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