JP2014169328A - 炎症を治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】界面動電的に生成された流体(例えば、ガス富化界面動電的流体または溶液)、ならびに炎症または炎症の少なくとも1つの症状を治療する際に使用するための治療組成物および方法が提示される。界面動電的に生成された流体または治療組成物および方法は、適宜他の治療薬と組み合わせる界面動電的に生成された水性流体を含む。特定のいくつかの態様では、細胞膜、膜電位、限定はしないがGタンパク質共役受容体(GPCR)を含む膜受容体などの膜タンパク質、および細胞間結合(例えば、密着結合、ギャップ結合、接着帯、およびデスモソーム)のうちの少なくとも1つの調節による炎症反応に付随する細胞内シグナル伝達を調整または調節することを規定する。
【選択図】なし
Description
特定のいくつかの態様は、一般的には、炎症に関係し、また細胞内シグナル伝達を調整すること、または細胞内シグナル伝達を調節することに関係し、より具体的には、本発明の少なくとも1つの界面動電的に生成された流体(例えば、界面動電的に生成された酸素富化流体)を含む治療組成物を投与することによって対象の炎症または炎症の少なくとも1つの症状を治療または防止するための組成物および方法に関係する。特定のいくつかの態様は、本明細書で開示されているような少なくとも1つの界面動電的に生成された流体(界面動電的に生成されたガス富化(例えば、酸素富化)流体を含む)を含む治療組成物を投与することによる細胞膜、膜電位、限定はしないがGタンパク質共役受容体を含む膜受容体などの膜タンパク質、および細胞間結合(例えば、密着結合、ギャップ結合、接着帯(zona adherin)、およびデスモソーム(desmasome))のうちの少なくとも1つの調節による炎症反応に付随する細胞内シグナル伝達を調節することに関係する。追加の態様は、併用療法に関係する。
本願は、2007年10月25日に出願された米国仮特許出願第60/982,719号、2007年10月25日に出願された米国仮特許出願第60/982,720号、2008年4月28日に出願された米国仮特許出願第61/048,332号、2008年4月28日に出願された米国仮特許出願第61/048,340号、2008年4月28日に出願された米国仮特許出願第61/048,347号、2008年4月28日に出願された米国仮特許出願第61/048,404号への優先権の利益を主張し、これらの米国仮特許出願の全ては、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。
炎症は、外傷または細菌もしくはウイルスなどの微生物(microbe)による感染に対する急性または慢性、局所的または全身性の免疫反応および/または血管反応であり得る。炎症反応は、典型的には、有害因子および対象内の傷害組織の破壊、希釈、または封じ込めを行う。炎症は、特に急性型において、疼痛、発熱、発赤、腫れ、および場合によっては機能消失の古典的な徴候を特徴とする。組織学的レベルでは、炎症は、細動脈、毛細血管、および細静脈の拡張を含む、複雑な一連のイベント、ならびに透過性および血流の増大、血漿タンパク質を含む体液の浸出、および特に局所的反応を伴う、炎症部分への白血球遊走を伴って生じる。
の再配列(rearrangenment)を制御する重要な役割を担っており、胸腺細胞および成熟T細胞に対し実質的な刺激作用を有する。例えば、Friendら、Exp. Hematol.、22巻:321〜328頁、1994年、Rayら、Eur. J. Immunol.、26巻:10〜16頁、1996年、Candeiasら、Immunology Letters、57巻:9〜14頁、1997年を参照のこと。
T細胞などのTh1細胞は、IFN−γ、およびときにはTNFを産生する。TSLP−DCが、インビトロでナイーブ同種異系CD4+ T細胞を刺激するために使用される場合、古典的Th2サイトカインIL−4、IL−5、およびIL−13、ならびに大量のTNFを産生するが、IL−10またはインターフェロン−γをほとんどまたは全く産生しない固有の種類のTh2細胞が誘導される(上記のRecheらを参照)(例えば、Soumelisら、Nat. Immunol.、3巻:673〜680頁、2002年も参照)。TNFは、典型的には、Th2サイトカインとは考えられない。しかし、TNFは、喘息気道において顕著であり、TNF分泌の増大と相関する遺伝子型が、喘息のリスクの増大に関連している。Shahら、Clin. Exp. Allergy.、25巻:1038〜1044頁、1995年およびMoffatt、M.F.およびCookson、W.O.、Hum. Mol. Genet.、6巻:551〜554頁、1997年を参照のこと。
備刺激する(prime)可能性のあることを示唆する。同上文献。より最近の研究において、in situハイブリダイゼーションにより、TSLP発現が喘息の気道において増大し、Th2誘引ケモカインの発現と、TSLPと喘息との間の結びつきを示す疾病重症度の両方に相関することが示された(Yingら、J. Immunol.、174巻:8183〜8190頁、2005年)。
を示唆している(Yong−Junら、J. Exp. Med.、203巻:269〜273頁、2006年)。
特定のいくつかの態様は、治療を必要とする対象に界面動電的に改変された水性流体の治療有効量を投与することを含む炎症を治療するための方法を提供するものであり、この界面動電的に改変された水性流体は対象の細胞内における細胞内シグナル伝達の調節を行うのに十分な細胞膜の構造または機能を改変するのに適しており、炎症または炎症の少なくとも1つの症状が治療もしくは緩和される。いくつかの態様において、界面動電的に改変された水性流体の改変は、この流体を流体力学的に誘導される局所的界面動電効果に曝露することを含む。いくつかの実施形態では、局所的界面動電効果に曝露することは、電圧パルスと電流パルスのうちの少なくとも一方に曝露することを含む。特定のいくつかの態様において、流体を流体力学的に誘導される局所界面動電効果に曝露することは、その流体を生成するために使用されるデバイスの界面動電効果で誘導される構造的特徴にその
流体を曝露することを含む。
、および、複数の受容体鎖の成分をコード化する(encode)TSLPR免疫グロブリンFc分子またはポリペプチドを含む、TSLP受容体融合タンパク質からなる群から選択される。
.5ppm、少なくとも1ppm、少なくとも3ppm、少なくとも5ppm、少なくとも7ppm、少なくとも10ppm、少なくとも15ppm、または少なくとも20ppmの量だけ存在する。いくつかの態様では、界面動電的に改変された含酸素化水性流体は、分子酸素によって安定化された溶媒和電子を含む。
も15ppm、または少なくとも20ppmの量だけ存在する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
治療を必要とする対象に界面動電的に改変された水性流体の治療有効量を投与することを含む炎症を治療するための方法であって、前記界面動電的に改変された水性流体は前記対象の細胞内における細胞内シグナル伝達の調節を行うのに十分な細胞膜の構造物または機能を改変するのに適しており、炎症または炎症の少なくとも1つの症状が治療もしくは緩和される、炎症を治療するための方法。
(項目2)
前記界面動電的に改変された水性流体の改変が、前記流体を流体力学的に誘導される局所的界面動電効果に曝露することを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記局所的界面動電効果に曝露することが、電圧パルスおよび電流パルスのうちの少なくとも一方に曝露することを含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記流体を流体力学的に誘導される局所界面動電効果に前記曝露することが、前記流体を生成するために使用されるデバイスの界面動電効果で誘導される構造的特徴に前記流体を曝露することを含む、項目2に記載の方法。
(項目5)
炎症の前記少なくとも1つの症状が、アレルギー、喘息、湿疹、関節リウマチ、発熱、火傷または他の創傷、微生物感染、刺激性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、虫刺症、昆虫刺傷、日光皮膚炎、菌状息肉腫、壊疽性膿皮症、ツタウルシ、毒うるし、酒さ、眼の炎症、緑内障、ドライアイ、眼の充血、眼性酒さ、眼瞼炎、マイボーム腺炎、角膜炎、結膜充血、眼瞼充血など、移植片対宿主病、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、腱炎、脳の慢性炎症、気道炎症性疾患、慢性炎症性腸疾患、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、心筋の再灌流傷害および脳の再灌流傷害、慢性糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、内毒素性ショック、ならびに成人呼吸窮迫症候群からなる群から選択される少なくとも1つの病状に関係する、項目1に記載の方法。
(項目6)
炎症の前記少なくとも1つの症状が、掻痒(itching)、浮腫、疼痛、掻痒(pruritus)、体温上昇、機能消失、発赤、鱗屑、水疱形成、色素沈着過剰、および色素沈着低下からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記界面動電的に改変された水性流体が、酸素富化水を含む、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記界面動電的に改変された水性流体が、投与部位において局所または細胞レベルの一酸化窒素を調節する、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記界面動電的に改変された水性流体が、IL−1β、IL−8、TNF−α、およびTNF−βからなる群から選択される少なくとも1つのサイトカインの投与部位における局所的減少を促進する、項目1に記載の方法。
(項目10)
他の抗炎症剤で前記対象を同時にまたは補助的に治療することによる炎症の相乗的または非相乗的阻害または低減をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記他の抗炎症剤が、ステロイドを含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記ステロイドが、グルココルチコイドステロイドを含む、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記グルココルチコイドステロイドが、ブデソニドまたはその活性誘導体を含む、項目12に記載の方法。
(項目14)
併用療法をさらに含み、少なくとも1つの追加の治療薬が前記患者に投与される、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記少なくとも1つの追加の治療薬が、短時間作用型β 2 作用薬、長時間作用型β 2 作用薬、抗コリン剤、コルチコステロイド、全身性コルチコステロイド、肥満細胞安定化剤、ロイコトリエン修飾物質、メチルキサンチン、β 2 作用薬、アルブテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、アルホルモテロール、ホルモテロール、サルメテロール、イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含む抗コリン剤と、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンを含むコルチコステロイドと、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートンを含むロイコトリエン修飾物質と、クロモリンおよびネドクロミルを含む肥満細胞安定化剤と、テオフィリンを含むメチルキサンチンと、イプラトロピウムとアルブテロール、フルチカゾンとサルメテロール、ブデソニドとホルモテロールを含む複合薬と、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、およびヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン剤と、タクロリムスおよびピメクロリムスを含む免疫系調節薬と、シクロスポリンと、アザチオプリンと、ミコフェノール酸モフェチルと、これらの組合せとからなる群から選択される、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記少なくとも1つの追加の治療薬が、TSLPおよび/またはTSLPR拮抗薬である、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記TSLPおよび/またはTSLPR拮抗薬は、TSLPおよび前記TSLP受容体に特異的な中和抗体、可溶性TSLP受容体分子、および、複数の受容体鎖の成分をコード化するTSLPR免疫グロブリンFc分子またはポリペプチドを含む、TSLP受容体融合タンパク質からなる群から選択される、項目16に記載の方法。
(項目18)
細胞膜の構造または機能を改変することが、膜結合タンパク質の立体構造、リガンド結合活性、または触媒活性の改変を含む、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記膜結合タンパク質が、受容体、膜貫通受容体、イオンチャネルタンパク質、細胞内付着タンパク質、細胞接着タンパク質、インテグリンなどからなる群から選択される少なくとも1つを含む、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記膜貫通受容体が、Gタンパク質共役受容体(GPCR)を含む、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記Gタンパク質共役受容体(GPCR)が、Gタンパク質αサブユニットと相互作用する、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記Gタンパク質αサブユニットが、Gα s 、Gα i 、Gα q 、およびGα 12 からなる群から選択される少なくとも1つを含む、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記少なくとも1つのGタンパク質αサブユニットが、Gα q である、項目22に記載の方法。
(項目24)
細胞膜の構造または機能を改変することが、膜導電率または膜電位を変化させることを含む、項目1に記載の方法。
(項目25)
細胞膜導電率を調節することが、全細胞コンダクタンスを調節することを含む、項目24に記載の方法。
(項目26)
全細胞コンダクタンスを調節することが、前記全細胞コンダクタンスの少なくとも1つの電圧に依存する寄与を調節することを含む、項目25に記載の方法。
(項目27)
細胞内シグナル伝達の調節が、カルシウム依存性の細胞メッセージ伝達経路またはシステムの調節を含む、項目1に記載の方法。
(項目28)
細胞内シグナル伝達の調節が、ホスホリパーゼC活性の調節を含む、項目1に記載の方法。
(項目29)
細胞内シグナル伝達の調節が、アデニル酸シクラーゼ(AC)活性の調節を含む、項目1に記載の方法。
(項目30)
細胞内シグナル伝達の調節が、アレルギー、喘息、湿疹、関節リウマチ、発熱、火傷または他の創傷、微生物感染、刺激性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、虫刺症、昆虫刺傷、日光皮膚炎、菌状息肉腫、壊疽性膿皮症、ツタウルシ、毒うるし、酒さ、眼の炎症、緑内障、ドライアイ、眼の充血、眼性酒さ、眼瞼炎、マイボーム腺炎、角膜炎、結膜充血、眼瞼充血など、移植片対宿主病、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、腱炎、脳の慢性炎症、気道炎症性疾患、慢性炎症性腸疾患、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、心筋の再灌流傷害および脳の再灌流傷害、慢性糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、内毒素性ショック、ならびに成人呼吸窮迫症候群からなる群から選択される少なくとも1つの病状または症状に関連する細胞内シグナル伝達の調節を含む、項目1に記載の方法。
(項目31)
細胞ネットワークまたは層に投与することを含み、その中における細胞間結合の調節をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目32)
前記細胞内結合が、密着結合、ギャップ結合、接着帯、およびデスモソームからなる群から選択される少なくとも1つを含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記細胞ネットワークまたは層が、肺上皮、気管支上皮、および腸管上皮からなる群から選択される少なくとも1つを含む、項目1に記載の方法。
(項目34)
前記界面動電的に改変された水性流体が、含酸素化され、前記流体中の酸素が、大気圧下で少なくとも8ppm、少なくとも15ppm、少なくとも25ppm、少なくとも30ppm、少なくとも40ppm、少なくとも50ppm、または少なくとも60ppmの酸素量で存在する、項目1に記載の方法。
(項目35)
前記界面動電的に改変された水性流体が、溶媒和電子および界面動電的に修飾されるか、または荷電された酸素種のうちの少なくとも1つを含む、項目1から34までのいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記溶媒和電子または界面動電的に修飾されるか、もしくは荷電された酸素種が、少なくとも0.01ppm、少なくとも0.1ppm、少なくとも0.5ppm、少なくとも1ppm、少なくとも3ppm、少なくとも5ppm、少なくとも7ppm、少なくとも10ppm、少なくとも15ppm、または少なくとも20ppmの量で存在する、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記界面動電的に改変された含酸素化水性流体が、分子酸素によって安定化された溶媒和電子を含む、項目35に記載の方法。
(項目38)
細胞内シグナル伝達の調節を行うのに十分な細胞膜の構造または機能を改変する能力が、閉じられた気密容器内で、少なくとも2カ月、少なくとも3カ月、少なくとも4カ月、少なくとも5カ月、少なくとも6カ月、少なくとも12カ月、またはそれを超える期間にわたって持続する、項目1に記載の方法。
本明細書で開示されているいくつかの実施形態は、対象に対し、その部位を接触させるか、または新規の界面動電的に生成された流体を含む治療組成物を投与することによる炎症の少なくとも1つの症状の治療の組成物および方法を提供することに関係する。いくつかの特定の実施形態において、界面動電的に生成された流体は、酸素富化水を含む界面動電的に生成されたガス富化流体を含む。
本明細書で使用されているような「界面動電的に生成された流体」は、本明細書の実施例の目的のために本明細書で詳しく説明されている例示的な混合装置によって生成される出願人の発明の界面動電的に生成された流体を指す(全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第200802190088号および国際公開第2008/052143号の両者も参照のこと)。本明細書で開示され、提示されているデータによって実証されるような、界面動電的流体は、従来技術の含酸素化非界面動電的流体(例えば、圧力ポット含酸素化流体など)に関するものを含めて、従来技術の非界面動電的流体に関する新規の、また基本的に異なる流体を表す。本明細書においてさまざまな態様で開示されているように、界面動電的に生成された流体は、限定はしないが以下のものを含む、独自の新規の物理的および生物学的特性を有する。
面動電効果は、本明細書で開示され、説明されているような表面に関係する二重層および/または流動電流効果と組み合わされる。
はシステムの調節(例えば、ホスホリパーゼC活性の調節またはアデニル酸シクラーゼ(AC)活性の調節)を含む。
積内の流動流体物質の滞留時間は、0.06秒より長いか、または0.1秒より長い。特定のいくつかの実施形態では、表面積/体積比は、少なくとも12、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、または少なくとも50である。
炎症は、異物、特に微生物起源の異物による侵入に対する対象の防衛反応として発生しうる。それに加えて、機械的損傷、毒素、および新形成が、炎症反応を誘発する可能性がある。白血球の集積とその後の活性化は、炎症の大部分の形態の病因の中心となるイベントである。炎症が不足すると、患者が危険な状態に置かれ、感染または外傷性傷害の悪化を受けやすいままになる可能性がある。炎症反応が長く続くなどの過剰炎症が生じると、限定はしないが、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、白内障、慢性皮膚障害、再灌流傷害、および癌を含む炎症性疾病、伝染性髄膜炎、リウマチ熱などにおける感染後症候群、ならびに全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチなどのリウマチ性疾患を引き起こす可能性がある。これらの疾病は、毎年世界中の何百万という人々を侵し、その結果、高い死亡率および罹患率をもたらす。これらのさまざまな疾病過程における炎症反応に共通性があるため、その調整が、ヒトの疾病の予防および治療における主要素となっている。
th Cら、Eur. J. Immunol.1991年、21巻:2575〜2579頁)、これらの疾患の開始および維持に直接的に寄与する。インターロイキン1β(IL−1β)、IL−6、IL−8、IL−12 一酸化窒素(NO)、IFN−γ、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、およびIL−10を含む、他のサイトカインも役割を果たす。これらのサイトカインのいくつか(例えば、IL−8)は、炎症反応を増大または悪化させることがあり、他のサイトカイン(例えば、IL−10)は、炎症反応を減少または軽減することがある。
本明細書のいくつかの実施形態は、いくつかの病状または疾病に関連する炎症の少なくとも1つの症状を予防もしくは軽減することによって対象の治療を行う治療組成物および方法に関係する。例えば、本明細書で開示されている治療組成物および/または方法は、アレルギー、喘息、湿疹、関節リウマチ、発熱、火傷または他の創傷、感染症(ウイルス、細菌、他の微生物)、刺激性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、虫刺症、昆虫刺傷、日光皮膚炎、菌状息肉腫、壊疽性膿皮症、ツタウルシ、毒うるし、酒さ、眼の炎症、緑内障、ドライアイ、眼の充血、眼性酒さ、眼瞼炎、マイボーム腺炎、角膜炎、結膜充血、眼瞼充血など、移植片対宿主病、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、腱炎、脳の慢性炎症、気道炎症性疾患、慢性炎症性腸疾患(クローン病)、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、心筋の再灌流傷害および脳の再灌流傷害、冠動脈アテローム性動脈硬化症、心臓疾患、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、ならびに成人呼吸窮迫症候群からなる群から選択される1つまたは複数の病状もしくは疾病を治療または予防するのに有用と考えられる。
追加のいくつかの態様は、本明細書で開示されている本発明の方法を提供し、この方法は、併用療法をさらに含み、この方法では少なくとも1つの追加の治療薬が患者に投与される。いくつかの態様において、少なくとも1つの追加の治療薬は、短時間作用型β2作用薬、長時間作用型β2作用薬、抗コリン剤、コルチコステロイド、全身性コルチコステロイド、肥満細胞安定化剤、ロイコトリエン修飾物質、メチルキサンチン、およびこれらの組合せからなる群から選択される。特定のいくつかの実施形態において、少なくとも1つの追加の治療薬は、アルブテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、アルホルモテロール、ホルモテロール、サルメテロール、ならびにイプラトロピウムおよびチオトロピウムを含む抗コリン剤を含むβ2作用薬からなる気管支拡張薬と、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン(methyprednisolone)、プレドニゾロン、プレドニゾンを含むコルチコステロイドと、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートンを含むロイコトリエン修飾物質と、クロモリンおよびネドクロミルを含む肥満細胞安定化剤と、テオフィリンを含むメチルキサンチンと、イプラトロピウムとアルブテロール、フルチカゾンとサルメテロール、ブデソニドとホルモテロールを含む複合薬と、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、およびヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン剤と、タクロリムスおよびピメクロリムスを含む免疫系調節薬と、シクロスポリンと、アザチオプリンと、ミコフェノール酸モフェチルと、これらの組合せとからなる群から選択される。
本発明のいくつかの態様によれば、本明細書で開示されているガス富化流体および/または溶液は、抗炎症特性および効果を有し、炎症に関係する疾病または障害に悩まされている対象を治療するための抗炎症薬として使用されうる。図38は、健康な献血者からの刺激を受けたリンパ球におけるサイトカインプロファイルの実験結果を示している。図38からわかるように、本発明の酸素富化流体(水)は、特定のサイトカイン、特にIL−6、IL−8、およびIL−1βのダウンレギュレーションに影響を及ぼした。
的刺激物または免疫原性刺激物によって活性化されると、マクロファージは、TNF−α、IL−1β、IL−8、IL−12、一酸化窒素(NO)、IL−6、GM−CSF、G−CSF、M−CSF、および他の物質を含む、多数のサイトカインを放出することによって応答する。T細胞は、IL−2、IL−4、INF−γ、および他の炎症性サイトカインを放出する。これらのサイトカインは、他の免疫細胞を活性化し、一部は、独立の細胞傷害性薬として作用することもできる。マクロファージおよびT細胞由来の炎症性メディエータの過剰放出は、特に、正常細胞および周辺組織の損傷をもたらしうる。
NF−α濃度は、PHAを含む対照培地中におけるよりもPHAを含む本発明のガス富化培地中においてより低かったが、IL−1β濃度は、PHAを含む対照培地と比べたときにPHAを含む本発明のガス富化流体中においてより低かった。本発明のガス富化培地単独中では、IFN−γ濃度は、対照培地中での濃度より高かった。これらの結果は、抗炎症性微小環境と一致している。
organization)を変え、新生表皮の厚さを変えることが示されている。(AmadeuおよびCosta、J. Cutan. Pathol. 33巻:465〜473頁、2006年)。創傷内の肥満細胞遊走および新脈管形成も、NOの阻害の影響を受ける。(同上文献)いくつかの実施形態では、特定の機序理論に束縛されることなく、本発明のガス富化流体は、本明細書で開示されている実施例の節において例示されている創傷治癒効果の範囲と一致する、局所および/または細胞NO産生、つまり分解を調節している場合がある。調整経路が可変であるため、いくつかの実施形態では、本発明のガス富化流体は、NO産生を増加し、および/またはNO分解を遅延させることができるが、いくつかの別の実施形態では、本発明のガス富化流体は、NO産生を減少させ、および/またはNO分解を加速することができる。
細胞からのメディエータの放出を誘導する。
Secreted chemokine)、HSP(熱ショックタンパク質)、GRP(グルコース調整タンパク質)、ユビキチンなどを含む。
比較して、溶媒和電子を含む本発明のガス富化流体で再構成された流体中で培養した場合のMOGチャレンジの反応に対しする方がより大きかった。
流体を他の流体で拡散または富化すると、これら2つの流体の溶液または懸濁液が生じうる。特に、液体をガス(例えば、酸素)で富化すると、治療上の処置を含む、いくつかの用途に対して有益な場合がある。本明細書で使用されているように、「流体」は、一般的に、液体、ガス、蒸気、液体および/またはガスの混合物、あるいはそれらの任意の組合せを、特定の開示されている任意の実施形態について、指すものとしてよい。さらに、いくつかの実施形態では、「液体」は、一般的に、純粋な液体を指すか、またはゲル、ゾル、乳濁液、流体、コロイド、分散液、または混合物、さらにはそれらの任意の組合せを指すものとしてよく、これらはどれも粘性が異なっていてもよい。
超に維持されうる。他の特定の実施形態では、注入された流体母体物質中の溶存酸素濃度は、少なくとも3時間にわたって大気圧下で40ppm超に維持されうる。
混合装置100によって流体内に拡散されたガスの気泡のサイズを決定するために実験を行った。気泡のサイズを直接測定する実験は実施されなかったが、流体内の気泡の大半の気泡サイズが0.1ミクロン未満であることを確定する実験が実施された。言い換えると、これらの実験では、気泡の大半のサイズが包まれるサイズ閾値以下を決定したということである。
、従来技術の拡散デバイス10に比べて実質的に大きい場合がある。
本明細書で説明されているようないくつかの実施形態では(「二重層」の下を参照)、ガス富化流体は、分子酸素が流体中に拡散または混合され、流体に付与される電荷(例えば、水和(溶媒和)電子)を安定化する動作をしうる開示されている電気機械的過程によって生成される。理論または機序に束縛されることなく、本発明のいくつかの実施形態は、第1の物質が組み合わされた産出物質を供給するように本発明の混合装置内で酸素と混合されるときに物質に加えられる電荷(例えば、水和(溶媒和)電子)を含む酸素富化流体(産出物質)に関係する。特定の態様によれば、これらの水和(溶媒和)電子(代わりに本明細書では「溶媒和電子」とも称される)は、これらの水和(溶媒和)電子によって媒介されるアッセイ可能な効果の持続により明らかなように本発明の溶液中で安定化される。いくつかの実施形態は、水和(溶媒和)電子および/または水−電子構造、クラスタなどに関係するものとすることもできる(例えば、LeeおよびLee、Bull. Kor. Chem. Soc.2003年、24巻、6号、802〜804頁、2003年を参照のこと)。
標準アッセイ(シグマ)を使用してグルタチオンペルオキシダーゼとの反応性を調べることによって、過酸化水素が存在するかどうかについて本発明の酸素富化産出流体物質を試験した。簡単に言うと、グルタチオンペルオキシダーゼ酵素カクテルを、脱イオン水と適切な緩衝液中に構成した。酵素カクテルを加えて反転させることによって、水試料を試験した。A340nm、および室温(25℃)において連続分光測光速度測定を行った。試験された試料は、1.脱イオン水(陰性対照)、2.低濃度における本発明の酸素富化流体、3.高濃度における本発明の酸素富化流体、4.過酸化水素(陽性対照)であった。過酸化水素の陽性対照は、強い反応性を示したが、試験された他の流体はどれもグルタチオンと反応しなかった。
関連する技術の説明
図1は、全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第6,386,751号から再現された、1つまたは2つの気体物質もしくは液体物質(「注入物質」)を他の気体物質もしくは液体物質(「母体物質」)中に拡散または乳化するための従来技術のデバイス10の部分ブロック図、部分断面図となっている。デバイス10は、ステータ30およびローター12を収納するように構成されているハウジングを備える。ステータ30は、ローター12を取り囲む。チューブ状チャネル32が、ローター12とステータ30との間に画定されている。一般的に円筒形状のローター12は、直径が約7.500インチ、長さが約6.000インチであり、直径に対する長さの比は約0.8となっている。
に入るように付与するか、またはそのようにできる。外部ポンプ42は、出口40を通して出て行く流体を送り出すために使用される。
図2は、混合装置100のコンポーネントの一部と、混合装置100内への、混合装置100内の、および混合装置100から出る物質の流れを示すブロック図である。混合装置100は、2つまたはそれを超える投入物質を組み合わせて、産出物質102を形成し、そこからこれを受け取って保管容器104内に収容することができる。混合装置100では、新規の方法で2つまたはそれを超える投入物質を攪拌して、新規の特性を有する産出物質102を生産する。産出物質102は、複数の投入物質のうちの少なくとも1つの投入物質を他の複数の投入物質(例えば、乳濁液)のうちの少なくとも1つの物質中に懸濁させた懸濁液だけでなく、投入物質の新規の組合せ(例えば、静電的な組合せ)、投入物質間の化学反応から結果として生じる化合物、新規の静電特性を有する組合せ、およびそれらの組合せを含みうる。
または230のうちの1つまたは複数のポンプに、および/またはチャンバー310、および/または330内に)再循環された産出物質102であるか、そのような産出物質102を含むことができる。
ンポーネントのより詳細な説明が示されている。混合装置100は、拡張性を有する。したがって、さまざまなコンポーネントに関して与えられる寸法は、デバイスの一実施形態を構成するために使用されるか、または選択されたサイズを有する混合装置を構成するようにスケーリングできる。
次に図7を参照すると、混合チャンバー330が、第1のメカニカルシールハウジング524と第2のメカニカルシールハウジング526との間のハウジング520の中央セクション522内に配設されている。混合チャンバー330は、混合装置100の2つのコンポーネントであるローター600とステータ700との間に形成される。ローター600は、一般的に中空の内側部分610を画定する内側表面605と外側表面606とを備える側壁604を有することができる。側壁604は、約0.20インチから約0.75インチまでの厚さを有するものとしてよい。いくつかの実施態様では、側壁604は、約0.25インチの厚さを有する。しかし、混合装置100は、特定の用途に合わせてスケーリングできるので、規定されている値より厚いまたは薄い側壁604を有するデバイスの実施形態は、本発明の教示の範囲内にある。側壁604は、第1の端部分612と第2の端部分614、および第1の端部分612と第2の端部分614との間に形成された複数のスルーホール608を備える。適宜、側壁604の外側表面606は、開口、突出部、きめ(texture)、などの他の特徴を備えることができる。第1の端部分612は、カラー618(collar 618)を受け入れるように構成されたリリーフ部分(relieved portion)616を有し、第2の端部分614は、カラー622を受け入れるように構成されたリリーフ部分620を有する。
とができる。例えば、開口708は、ステータ700の第1の端部分712からステータ700の第2の端部分714へ進むにつれ直径が増大するか、開口708は、ステータ700の第1の端部分712からステータ700の第2の端部分714へ進むにつれ直径が減少するか、または開口708の直径は、ステータ700にそって別の様式で変化するものとしてよい。ローター600のいくつかのスルーホール608のうちの1つまたは複数のスルーホールは、他のスルーホール608の直径と異なる直径を有することができる。例えば、スルーホール608は、ローター600の第1の端部分612からローター600の第2の端部分614へ進むにつれ直径が増大するか、スルーホール608は、ローター600の第1の端部分612からローター600の第2の端部分614へ進むにつれ直径が減少するか、またはスルーホール608の直径は、ローター600にそって別の様式で変化するものとしてよい。
おけるスルーホール608がステータ700の対応する最後の横方向の列「SLAT−6」の開口708と部分的に揃い始める前に縦方向に延在する列のそれぞれにおける第1の横方向の列「RLAT−1」におけるスルーホール608が対応する横方向の列「SLAT−1」の開口708を完全に通り過ぎるように構成されうる。
をローター600の第1の端部分612に移す。部分722またはリリーフ部分620のいずれかに関して回転しないカラー622は、駆動軸500の回転をローター600の第2の端部分614に移す。駆動軸500およびローター600は、一体になって一緒に回転する。
、ローター600の側壁608内に形成されたスルーホール608を通してローター600の内側部分610を出る。
図6を参照すると、駆動軸500の第2の端部分726は、結合器900によってモーター510の回転スピンドル780に結合されうることがわかる。スピンドル780は、約0.25インチから約2.5インチまでの範囲の直径「D7」を持つ一般的に円形の断面形状を有するものとしてよい。特定のいくつかの実施態様では、直径「D7」は、約0.25インチから約1.5インチまでとしてよい。図6に示されている実施形態において、駆動軸500の第1の端部分724の直径「D5」は、直径「D7」およびスピンドル780に実質的に等しいが、直径「D5」および直径「D7」の一方が他方より大きい実施形態も、本発明の範囲内にある。
図4および7を参照すると、第1のチャンバー320が、第1のメカニカルシールハウジング524とローター600およびステータ700の第1の端部分612および712のそれぞれの間のハウジング520の中央セクション522の内側に配設されることがわかる。第1のチャンバー310は、円環形状であり、実質的円形の断面形状を有していて
よい。第1のチャンバー310および混合チャンバー330は、連続する容積を形成する。駆動軸500の部分1020は、第1のチャンバー310を貫通する。
次に図4および7を参照すると、第2のチャンバー320が、第2のメカニカルシールハウジング526とローター600およびステータ700の第2の端部分614および714のそれぞれの間のハウジング520の中央セクション522の内側に配設されている。第2のチャンバー320は、第1のチャンバー310に実質的に類似しているものとしてよい。しかし、投入口1010の代わりに、第2のチャンバー320は、吐出口3010を備えることができる。駆動軸500の部分3020は、第2のチャンバー320を貫通する。
図6および7を参照すると、第2のチャンバー320内に配置されているポンプ420は、産出物質102を第2のチャンバー320から吐出口3010内に送り込み、および/または混合チャンバー330から第2のチャンバー320内に送り込むことができることがわかる。外部ポンプ430を備えるいくつかの実施形態では、外部ポンプ430は、
ポンプ420が産出物質102を吐出口3010内に送り込む速度と少なくとも同じ速度で産出物質102を第2のチャンバー320から送り出すように構成されうる。
まなパラメータを修正することができる。修正できる例示的なパラメータとして、スルーホール608のサイズ、スルーホール608の形状、スルーホール608の配置構成、スルーホール608の個数、開口708のサイズ、開口708の形状、開口708の配置構成、開口708の個数、ローター600の形状、ステータ700の形状、混合チャンバ330の幅、混合チャンバ330の長さ、駆動軸500の回転速度、内部ポンプ410によって付与される軸流速度、内部ポンプ410によって付与される周速度、内部ポンプ420によって付与される軸流速度、内部ポンプ420によって付与される周速度、ローター600の外側表面606上に形成される乱れ(disturbance)の構成形状(例えば、きめ、突出部、凹部、開口など)、ステータ700の内側表面706上に形成される乱れの構成形状(例えば、きめ、突出部、凹部、開口など)などが挙げられる。
図12を参照すると、混合装置5000が示されている。混合装置5000は、混合装置100の一代替実施形態である。同一の参照番号は、本明細書では、混合装置100の実質的に類似の対応するコンポーネントである混合装置5000のコンポーネントを識別するために使用されている。混合装置100のコンポーネントと異なる混合装置5000のコンポーネントのみについて説明する。
混合装置100の代替実施得形態は、図13に示されている中央セクション5900および図14に示されているベアリングハウジング5920を使用して構築することができる。図13は、その内部にステータ700(図7を参照)を有する中央セクション5900を示している。同一の参照番号は、本明細書では、混合装置100の実質的に類似の対応するコンポーネントである中央セクション5900に付随するコンポーネントを識別するために使用されている。中央セクション522のコンポーネントと異なる中央セクション5900のコンポーネントのみについて説明する。中央セクション5900およびステータ700は、両方とも、金属(例えば、ステンレス鋼)などの導電性材料から構築される。投入口1010および吐出口3010は、両方とも、プラスチック(例えば、PET
、Teflon、ナイロン、PVC、ポリカーボネート、ABS、Delrin、ポリスルホンなど)の非導電性材料から構築される。
上述のように、従来技術のデバイス10(図1に示されている)では、第1の物質110は、チャネル32の開いている第2の端部の部分のみにそって配置されている単一の制限された投入口37を介してローター12とステータ30との間のチャネル32に入った。同様に、産出物質102は、チャネル32の開いている第1の端部の部分のみにそって配置されている単一の制限されている吐出口40を介してチャネル32から出た。この配置構成のせいで、望ましくない、不要な摩擦が生じた。単一の制限されている入口37および単一の制限されている出口40をそれぞれチャンバー310および320で置き換えることによって、摩擦が低減された。さらに、第1の物質110は、混合チャンバー330に入る前にコーナーをうまく通り抜けず、また産出物質102は、混合チャンバー330を出る前にコーナーをうまく通り抜けない。さらに、チャンバー310および320は、チャネル32に入る前、およびチャネル32を出た後に物質の周速度をもたらす。
混合装置100の動作中、投入物質は、第1の物質110(例えば、流体)および第2の物質120(例えば、ガス)を含むことができる。第1の物質110および第2の物質120は、ローター600とステータ700との間に形成されている混合チャンバー330の内側で混合される。ステータ700の内側のローター600の回転により、混合チャンバー330の内側で第1の物質110および第2の物質120が攪拌される。ローター600内に形成されているスルーホール608および/またはステータ700内に形成されている開口708は、混合チャンバー330の内部の第1の物質110および第2の物質120の流れに乱れをもたらす。
くは分子レベルで混ぜ合わされる。
混合装置100は、界面動電的効果にさらに有利な複雑な混合をもたらす第1の物質110および第2の物質120と複雑な動的乱流との複雑な非線形流体力学的相互作用によって産出物質102を形成するように構成することができる(後述)。これらの界面動電的効果の結果は、産出物質102内で、産出物質内に安定化されている可溶化された電子
の形態を含む、電荷再分配および酸化還元反応として観察されうる。
、第1の物質110は、入口「IN」を通ってセクション7140に入り、出口「OUT」を通ってセクション7140を出る。入口「IN」および出口「OUT」は、セクション7140を出入りする流れを制限する。
の高い経路は、電子電流のみを伝え、イオン電流を伝えない。
を含む。ここでもまた、第1の物質110が水(H2O)であり、第2の物質120が酸素(O2)であると仮定すると、酸化還元反応の限定しない例は、公知の半電池反応、
2H+ +e− → H2
を含む、導電性プレート7142および7144から負電荷を除去する公知の半電池反応を含む。
れた流量)で中空チューブ7156内を流れて、フラスコ7150および7152の両方に流れ込んだ。フラスコ7152内に差し込まれた陽極7158と陰極7160との間に印加される電圧は、約2.55ボルトであった。この値が選択されたのは、それがすべての酸素種に影響を及ぼすのに十分な電気化学的電圧値であると考えられるからである。この電圧は、3から4時間にわたって連続的に印加され、その間に、供給源7164からの酸素がフラスコ7150および7152のそれぞれの中の脱イオン水7153中に泡立てながら注入された。
滞留時間は、第1の物質110、第2の物質120、および適宜、第3の物質130が混合チャンバー330内で費やす時間の長さである。混合チャンバー330の長さの混合チャンバー330の直径に対する比は、滞留時間に著しい影響を及ぼしうる。この比が大きければ大きいほど、滞留時間は長くなる。「背景技術」の節で述べたように、従来技術のデバイス10(図1を参照)のローター12は、直径が約7.500インチ、長さが約6.000インチであり、長さ対直径の比は約0.8であった。それと対照的に、特定のいくつかの実施形態において、混合装置100の混合チャンバー330の長さは、約5インチであり、ローター600の直径「D1」は、約1.69インチであって、長さ/直径比は約2.95である。
混合装置100は、毎分約0.5ガロンの最適な産出物質流量範囲を含む、より広い範囲の流量にわたって動作するように構成されている。次いで、この流量を、毎秒のガロン単位の流量に1ガロンの立方インチ数(つまり、231立方インチ)を掛けて毎秒の立方インチに変換した。次いで、従来技術のデバイス10のチャネル32の容積(12.876立方インチ)をデバイスの流量(231立方インチ/秒)で割って滞留時間(秒)を求め、混合装置100の混合チャンバー330の容積(0.673立方インチ)を(毎秒立方インチで)デバイスの流量(1.925立方インチ/秒)で割って、滞留時間(秒)を求めた。
混合装置100の特定のいくつかの態様は、従来技術のデバイス10(図1を参照)を含む、従来技術を上回る改善がなされた酸素注入速度をもたらす。第1の物質110が水であり、第2の物質120が酸素であり、その両方が20℃またはほぼ20℃の温度において、単一パス(つまり、図2のリターンブロックが「NO」に設定される)で混合装置100によって処理される場合、産出物質102の溶存酸素濃度は約43.8ppm(百万分の一、parts per million)である。いくつかの態様において、約43.8ppmの溶存酸素を有する産出物質は、本発明の非圧縮(非圧縮ポット)法を通じて本発明の流れを介して約350ミリ秒以内に生成された。対照的に、第1の物質110(水)および第2の物質120(酸素)が、両方とも、従来技術のデバイス10によって20℃またはほぼ20℃において単一パスで処理される場合、産出物質の溶存酸素濃度は、56ミリ秒の単一パスで35ppmに過ぎなかった。
第1の物質110が液体(例えば、真水、食塩液、GATORADE(登録商標)など)であり、第2の物質120がガス(例えば、酸素、窒素など)である場合、混合装置100は、第2の物質120を第1の物質110内に拡散させることができる。以下では、混合装置100によって処理されたことで得られる産出物質102の1つまたは複数の特性を特徴付けるために産出物質102に対し実行された分析の結果を説明する。
、食塩液中に生成された大部分の酸素気泡のサイズが0.1ミクロン以下であることがわかった。
次に図30を参照すると、混合装置100内で酸素により処理され、500mlの薄壁プラスチックビンおよび1000mlのガラスビンに保存される水のDO濃度が示されている。それぞれのビンに栓をし、65°Fで保管した。点7900は、ビン詰め時のDO濃度である。線7902は、10ppmよりわずかに小さいDO濃度である、ヘンリーの法則の平衡状態(つまり、65°Fで水中に存在すべき溶存酸素の量)を示している。点7904および7906は、それぞれ65日と95日のプラスチックビン内の水中のDO濃度を表している。点7904に示されているように、プラスチックビンを、ビン詰め後約65日経過してから開いたときに、水中のDO濃度は約27.5ppmである。ビンをビン詰め後約95日経過してから開いたときに、点7906に示されているように、DO濃度は、約25ppmである。同様に、ガラスビンの場合、DO濃度は、点7908に示されているように65日で約40ppmであり、点7910に示されているように95日で約41ppmである。そのため、図30は、プラスチックビンとガラスビンの両方の中のDO濃度が、65°Fで比較的高いままであることを示している。
多くの物理学者たちが、水の量子特性について記述し始めている。従来、量子特性は、10−10メートル未満の素粒子に属すものと考えられるが、われわれの日常生活の巨視的世界は、ニュートンの運動の法則に従う挙動をするという点で古典的と称される。巨視的古典的世界と微視的量子世界との間には、メゾスコピック領域があり、巨視的と微視的との違いは、次第にはっきりしなくなってきている。実際、物理学者たちは、ナノメートルからマイクロメートルまでの範囲内の原子および分子の大規模集団の量子特性を、特に分子が液相中にぎっしり詰め込まれているときに、発見しつつある。
た試験所に送った。試験が完了した後にのみ、コードを解釈し、どの試料が混合装置100によって処理されたかを明らかにした。
本開示のシステムおよび方法では、ガス(例えば、酸素)を高濃度で、受動的損失を最小限度に抑えつつ、安定して富化させることができる。このシステムおよび方法は、割合を高めてさまざまなガスでさまざまな流体を富化するために効果的に使用されうる。例に過ぎないが、約2〜3ppm(100万分の1)の濃度の溶存酸素を典型的には有する室温における脱イオン水から、開示されているシステムおよび/または方法を使用して、少なくとも約5ppm、少なくとも約10ppm、少なくとも約15ppm、少なくとも約20ppm、少なくとも約25ppm、少なくとも約30ppm、少なくとも約35ppm、少なくとも約40ppm、少なくとも約45ppm、少なくとも約50ppm、少なくとも約55ppm、少なくとも約60ppm、少なくとも約65ppm、少なくとも約70ppm、少なくとも約75ppm、少なくとも約80ppm、少なくとも約85ppm、少なくとも約90ppm、少なくとも約95ppm、少なくとも約100ppm、またはより大きな値もしくはこれらの間の値の範囲の濃度の溶存酸素を得ることができる。特定の例示的な一実施形態によれば、酸素富化水は、約30〜60ppmの濃度の溶存酸素で生成することができる。
界面動電的に生成された流体(例えば、界面動電的に生成された酸素富化流体)を即時施すことは、移植可能細胞、細胞系、組織、および臓器の移植片対宿主病(GVHD)を軽減するために可能である。界面動電的酸素富化溶液は、冠動脈バイパス形成手術および衝撃外傷手術などの人工血液および血液灌流医療手技において使用することができる。同
様に、界面動電的酸素富化溶液は、移植のため輸送中に、また外科手術時に、肝臓、腎臓、心臓などの固形臓器を灌流するために使用されうる。特定のいくつかの態様によれば、本開示の実施形態により作製された界面動電的酸素富化溶液を使用すると、保存期間が延び、GVHDの軽減も含めて、よりよい移植成果が得られる。これは、生体とともに使用されるか、または生体内に埋め込まれうる新鮮な、凍結された、低温保存された、解凍された、脱水された、貯蔵された、または処理済みの物質に適用できる。
特定の例示的ないくつかの実施形態では、本発明のガス富化流体は、治療組成物として、単独で、または他の治療薬と併用して、治療組成物が炎症の少なくとも1つの症状を予防または緩和するように機能しうる。本発明の治療組成物は、それを必要としている対象に投与できる組成物を含む。いくつかの実施形態において、この治療組成物製剤は、担体、アジュバント、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、香味料、香料、および結合剤からなる群から選択される少なくとも1つの追加の薬剤を含むこともできる。
特定の対象に最も適した投与手段は、治療される疾病もしくは病状の性質および重症度、または使用される療法の性質、さらには治療組成物もしくは付加的治療薬の性質に依存する。いくつかの実施形態では、経口または局所性投与が好ましい。
ス富化流体を含む微粒子噴霧剤を産する。好適な推進剤としては、いくつかのクロロフルオロカーボン化合物、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、およびこれらの混合物が挙げられる。
のどれかによってナノ結晶抗菌性金属の溶液をエアロゾルまたは噴霧剤に転換することができる。一般に、このような方法は、加圧すること、あるいは通常は不活性キャリアガスを使用して、溶液の容器を加圧し、加圧されたガスを小さなオリフィスに通すための手段を提供することを含む。それに加えて、噴霧剤は、窒素、二酸化炭素、および他の不活性ガスなどの通例の推進剤を含むことができる。それに加えて、微小球またはナノ粒子は、治療薬化合物を対象に投与するのに必要な経路のどれかにおいて本発明のガス富化治療組成物または流体とともに使用することができる。
and Pharmacy Practice、J. B. Lippincott Co.、Philadelphia、Pa.、Banker and Chalmers、Eds.、238〜250頁(1982年)およびASHP Handbook on
Injectable Drugs、Toissel、第4版、622〜630頁(1986年)を参照のこと。
溶存酸素の安定性
図30に示されているように、それぞれ栓をされ65°Fの温度で保管された500mlの薄壁プラスチックビンおよび1000mlのガラスビン内の溶存酸素濃度が例示されている。
平衡塩類溶液中の酸素含有量の減衰
図33は、元々5ppmの溶存酸素濃度を有していた500mlの平衡塩類溶液の溶存酸素の保持状態を示す。本発明のディフューザを使用して標準の温度および圧力下で溶液を富化した後、溶存酸素濃度は約41ppmであった。この溶液を琥珀色のガラスビンに保持した。溶存酸素濃度は1時間後に40ppm、2時間後に36ppm、3時間後に34ppm、約4時間半後に30ppmを若干上回る濃度であった。6時間の直前に最終測定を実施したが、その時点では、溶存酸素濃度は約28ppmであった。
微小気泡サイズ
ガス微小気泡サイズ限界を調べるために、本発明のディフューザを使用することによって、ガス富化流体での実験を実施した。微小気泡サイズ限界は、ガス富化流体を0.22および0.1ミクロンのフィルターに通すことによって確定された。これらの試験を実施する際に、一定量の流体が本発明のディフューザを通り、ガス富化流体を生成した。この流体を60ミリリットル分だけ60ml注射器内に流し込んだ。次いで、注射器内の流体の溶存酸素濃度を、ウィンクラー滴定法を使用して測定した。注射器内の流体を0.22ミクロンのMillipore Millex GP50フィルターに通して50mlのビーカー内に注入した。次いで、50mlのビーカー内の物質の溶存酸素濃度を測定した。実験を3回実行して、以下の表2に示す結果を得た。
ン以下であることを暗示している。
スパージング効果
図34および35は、中を通る流体に対する本発明のディフューザのスパージング効果を示している。酸素富化水のスパージングは、標準の温度および圧力下で、8ガロンのタンク内においてなされた。示されているように、最初に、酸素富化水は、約42ppmの溶存酸素濃度を有していた。窒素は、ディフューザに2分間通した後、溶存酸素濃度が次いで20ppmをわずかに超えるように酸素富化水をスパージした。6分経過した時点において、溶存酸素濃度は6ppmであった。この過程が開始してから約14分経過すると、酸素富化水の溶存酸素濃度は、0をわずかに上回る最小値に達した。これらの図は、窒素を水中に拡散して酸素を水からスパージすることができる方法を示している。しかし、他方のガスから一方のガスをスパージし、他方のガスを流体中に拡散する場合に、任意の流体中で任意のガスを使用することができる。同じ実験において、任意の母体流体物質、および任意の流体注入物質を使用することができる。
レイリー効果
本明細書で説明されているディフューザデバイスを通じて処理された流体は、通常の未処理水と比較したときに水の構造内の違いを呈示する。本明細書で開示されてる実施形態によって作られたガス富化水は、未処理水に比べてより大きなレイリー散乱を有することが示されている。
溶媒和電子の生成
追加の証拠から、本発明のディフューザデバイスによって生じる富化過程の結果として、ガス富化流体中に溶媒和電子が入ることも示唆されている。ポーラログラフ溶存酸素プローブの結果により、拡散された流体は電子捕捉効果を示し、したがって、流体はガス富化物質中に溶媒和電子を含みうると考えられる。
O2+2H2O+4E−=4OH−
に従って、酸素を水酸基イオンに電気化学還元する。
インビトロ創傷治癒
培養されたヒト表皮ケラチノサイトが創傷を封止できるかどうかについて、ガス富化流体(酸素で富化されている)の効果を調べた。
しているように)、ii)(開示されているディフューザデバイスを使用し、ガスを加えずに処理された対照流体)酸素なしで剪断された食塩液で1:1に希釈した完全増殖培地と、iii)酸素富化食塩液で1:1に希釈された完全増殖培地とでインキュベートした。それぞれの研究は、3部構成で行われた。
創傷治癒の改善
本明細書で開示されている実施形態により処理された酸素富化食塩液に曝された創傷の改善された治癒特性を決定するために研究を実施した。この実験では、包帯をブタ皮膚切開生検創傷に巻いた。包帯を酸素富化食塩液に浸すか、または包帯の対照群を酸素富化していない食塩液に浸した。顕微鏡を使い、複数の因子を、1)表皮化、2)新血管形成、3)表皮分化、4)肥満細胞遊走、および5)有糸分裂を含む研究によって評価した。
と酸素富化食塩液を使用した創傷部の治癒を第1日、第4日、および第16日について、追跡した。図41Aは、第1日の対照創傷に対する創傷治癒を示している。これからわかるように、創傷は、表皮/皮膚肥厚および輪郭消失を示す。図41Bは、酸素富化食塩液を使用して治療された創傷に対する第1日の創傷治癒を示している。創傷は、正常な表皮/皮膚厚さを示しており、また新しい傷では正常輪郭が典型的である。
グルタチオンペルオキシダーゼの研究
標準アッセイ(シグマ)を使用してグルタチオンペルオキシダーゼとの反応性を調べることによって、過酸化水素が存在するかどうかについて本発明の酸素富化流体を試験した。酵素カクテルを加えて反転させることによって、水試料を試験した。A340nm、および室温(25℃)において連続分光測光反応速度測定を行った。試験された試料は、1.脱イオン水(陰性対照)、2.低濃度における本発明の酸素富化流体、3.高濃度における本発明の酸素富化流体、4.過酸化水素(陽性対照)であった。過酸化水素の陽性対照は、強い反応性を示したが、試験された他の流体はどれもグルタチオンペルオキシダーゼと反応しなかった。
(界面動電的に生成された酸素を過剰に含む流体およびソラスは、ヒト気管支収縮の当技術分野で認められている動物モデル(ヒト喘息モデル)におけるインビボでのアルブテロールとの相乗延長効果(例えば、気管支収縮の抑制)をもたらすことが示された。)
実験1:
初期実験では、メタコリン誘発気管支収縮とともに気道機能に対する気管支拡張薬の効果について16匹のモルモットを評価した。最適な投薬を決定した後、それぞれの動物に50μg/mLの投薬をして、動物1匹につき250μLで硫酸アルブテロール12.5μgの目標用量を送達した。
ブライザー内において均等に表されるように動物をBUXCOプレチスモグラフユニット上に層別化した。
追加の一連の実験を実施し、さらに多くの動物を使用して、本発明の界面動電的に生成された流体(例えば、RDC1676−00、RDC1676−01、RDC1676−02、およびRDC1676−03)の、オスのモルモットに単独でまたは硫酸アルブテロールの希釈剤として投与したときのメタコリン誘発気管支収縮に対する保護効果を評価
した。
モルモット(Cavia porcellus)は、ハートレイ系アルビノモルモット、Charles River Canada Inc.社(カナダ、ケベック州セント・コンスタント所在)Crl:(HA)BRであった。体重:治療開始時に約325±50g。群数は32で、群当たりオス動物7匹(プラス24の予備が同じバッチの動物を形成する)。食事:すべての動物は、指定手順が実行されているときを除き、標準認定されたペレット状の民間試験所の実験食(PMI Certified Guinea Pig 5026、PMI Nutrition International Inc.社)に自由にアクセスできる。
投与経路は、全身吸入によるPenn Century Microsprayerおよびメタコリンチャレンジを介した気道内注入であった。気道内経路は、被験物質/対照溶液への肺の曝露を最大化するように選択された。全身吸入チャレンジは、上気道過敏性反応(つまり、気管支収縮)を誘発するためにメタコリンチャレンジについて選択されている。
露期間を決定した。4匹の動物を、30秒間、メタコリン(500μg/mL)に曝露し、エアロゾルの開始後最大10分までの間に呼吸パラメータを測定した。エアロゾル化のメタコリンネブライザー濃度および/または曝露時間を適宜調整して、重症だが致命的でない急性/改善可能な気管支収縮を誘発するようにしたが、これは、陰茎の一過性増大によって特徴付けられる。
図107A〜Dに示されているように、アルブテロールが存在しない場合、本発明の界
面動電的に生成された流体の投与は、26時間の期間にわたって測定したときに、平均パーセントベースラインPenH値に対し明白な効果を有していなかった。
サイトカインプロファイル
1人の健康な自発的ドナーから混合リンパ球を採取した。標準手順に従って軟膜試料を洗浄し、血小板を取り除いた。本発明のガス富化流体または蒸留水(対照)のいずれかで希釈したRPMI培地(+50mmのHEPES)内において、1プレート当たり2×106の濃度でリンパ球を塗抹した。T3抗原1マイクログラム/mL、またはフィトヘムアグルチニン(PHA)レクチン(pan−T細胞活性化因子)1マイクログラム/mLで細胞を刺激するか、または無刺激(陰性対照)とした。24時間のインキュベート後、細胞の生存性をチェックし、上清を抽出して、凍結した。
ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG)
図48において説明されているように、MOG抗原ペプチドに反応するリンパ球増殖は、加圧された含酸素化流体(圧力ポット)または対照脱イオン化流体と比較したときに、本発明のガス富化流体の存在下で培養した場合に増大した。したがって、本発明のガス富化流体は、細胞がすでに予備刺激されていた抗原に対するリンパ球増殖反応を増幅する。
サイトカイン発現
特定のいくつかの態様において、ヒト混合リンパ球を、Revalesio酸素富化流体、または対照流体中でT3抗原またはPHAにより刺激し、IL−1β、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−10、IL−12(p40)、IL−12(p70)、IL−13、IL−17、エオタキシン、IFN−γ、GM−CSF、MIP−1β、MCP−1、G−CSF、FGFb、VEGF、TNF−α、ランテス、レプチン、TNF−β、TFG−β、およびNGFの変化を評価した。図38からわかるように、炎症促進性サイトカイン(IL−1β、TNF−α、IL−6、およびGM−CSF)、ケモカイン(IL−8、MIP−1α、ランテス、およびエオタキシン)、炎症酵素(iNOS、COX−2、およびMMP−9)、アレルゲン反応(MHCクラスII、CD23、B7−1、およびB7−2)、および試験されたTh2サイトカイン(IL−4、IL−13、およびIL−5)は、試験流体と対照流体との比較において低減された。対照的に、試験された抗炎症性サイトカイン(例えば、IL1R−α、TIMP)は、試験流体と対照流体との比較において増大した。
の血清測定であった。エオタキシン、IL−1A、IL−1B、KC、MCP−1、MCP−3、MIP−1A、ランテス、TNF−A、およびVCAMの分析を含む、サイトカイン分析を実行した。
1A−1B)を使用して気道内注入によって送達されるOVA(食塩液中1%)で再チャレンジした。RDC1676−00群からの他の6匹のブラウンノルウェーラットに、気管内注入を使って送達される対照群として食塩液を用いてチャレンジした。次の日に、RDC1676−01群でこの手順を繰り返した。
た。存在するタンパク質およびLDHの量は、血清タンパク質(タンパク質は、この実験のようにチャレンジされたときに膜を通して漏れる血清成分である)の濃度および細胞死をそれぞれ示す。専用試験側は、タンパク質が対照よりわずかに少ないことを示していた。
図49〜58は、全血試料評価の結果を示す。
る。一番左側の2つの群(OVAチャレンジ群)に対する光度単位は、一般的に、RDC1676−01治療群における値が、上側グラフ部分のドットプロットによって示されているようにRDC1676−00対照群より小さかったが、食塩液のみに曝露された群では、サイトカイン濃度値は、RDC1676−01治療群においてほぼ同じであるか、または多分わずかに増大していたことを示す。
図59〜68は、気管支肺胞洗浄液(BAL)試料評価の対応する結果を示す。
いて瀕死であったが、RDC1676−01治療群は、そのような臨床的ストレス効果を示さなかった。次いで、これはサイトカインの循環レベルに反映され、OVAチャレンジ群においてRDC1676−01治療群とRDC1676−01治療群との間に約30%の差異があった。対照的に、非OVAチャレンジ群におけるRDC1676−01治療群とRDC1676−01治療群との間のサイトカイン、細胞および血清学的プロファイルの変化は小さく、ほとんど有意でなく、流体それ自体の最小のベースライン変化を単に表すに過ぎない可能性がある。
ブラジキニンB2受容体親和性結合
ブラジキニンリガンドとブラジキニンB2受容体との膜受容体親和性結合を調べるために、バイオレイヤー干渉法バイオセンサー、Octet Rapid Extended
Detection(RED)(forteBio(商標))を利用した。このバイオセンサーシステムは、先端にセンサー固有の化学的作用を有するポリプロピレンハブ内に埋め込まれた研磨光ファイバーからなる。バイオセンサー装置は、検出器のところに干渉縞を生じる光ファイバーの先端に付着された分子の層を有する。結合された分子の数が変化すると、光のパターン内に測定されるシフトが生じる。
(制御性T細胞アッセイを使用して、T細胞増殖の調節ならびに制御性T細胞アッセイにおけるサイトカイン(Il−10)および他のタンパク質(例えば、GITR、Granzyme A、XCL1、pStat5、およびFoxp3)の生成、および例えば、PBMCにおけるトリプターゼの生成において、本発明の界面動電的に生成された流体の効果を示した)。
簡単に言うと、選別で使用されるFITC共役抗CD25(ACT−1)抗体をDakoCytomation社(イリノイ州シカゴ所在)から購入した。使用される他の抗体は、CD3(可溶状態についてはHIT3a)、GITR(PE共役)、CD4(Cy−5およびFITC共役)、CD25(APC共役)、CD28(CD28.2クローン)、CD127−APC、グランザイムA(PE共役)、FoxP3(BioLegend)、マウスIgG1(アイソタイプ対照)、およびXCL1抗体であった。メーカーの取扱説明書に従って、すべての抗体を使用した。
図76に示されているように、ディーゼル排ガス粒子状物質で細胞を刺激することによって制御性T細胞増殖を調べた(PM、EPAから)。図76のx軸は、活性化された自己CD4+エフェクターT細胞(レスポンダー細胞)を無地黒色のバーとして示し、制御性T細胞単独を灰色のバー(アネルギーの確認用に示されている)で示しており、これらの細胞を白色のバーで示されているように1:1に混合した。y軸は、3Hチミジンの摂取によって測定されるような増殖を示す。x軸にそって左から右へ示されているように、「PM」は、ディーゼル排ガス由来の微粒子状物質を示し、「PM+Rev」は、PMプラス本開示の界面動電的に生成されたガス富化流体(Rev)を示し、「Solis」は、本開示の界面動電的に生成された流体および雰囲気を超えてガス富化されないデバイスのみを示し(PMは加えられない)、「Rev」は、上で定義されているようにRev単独を示し(追加されるPMはない)、「培地」は、細胞増殖培地単独対照を示し(PMマイナス、Revなし、Solisなし)、「対照食塩液」は、対照食塩液を示し(PMマイナス、Revなし、Solisなし)、「V」は、ベラパミルを示し、「P」は、プロパノロールを示し、「DT」は1:50におけるDT390である。
は(「PM+Rev」)、結果として、食塩液および培地対照(PMなし)に関してIL−10の産生が維持されるか、またはごくわずか減少した。さらに、ジフテリア毒素(DT390、切断ジフテリア毒素分子、市販標準液濃度の1:50の希釈)を本発明の流体試料中に滴定し、図77におけるIL−10の増大のRev媒介効果を阻害した。Rev単独で治療すると、食塩液および培地対照に関してIL−10濃度が高まったことに留意されたい。
(本発明の界面動電的に生成された流体による初代気管支上皮細胞(BEC)の治療の結果、気道炎症経路の2つの主要なタンパク質である、MMP9およびTSLPの発現および/または活性が低減された)
概要。上記の実施例14に示されているように(例えば、バイオレイヤー干渉法バイオセンサーOctet Rapid Extended Detection(RED)(forteBio(商標))を使用してB2受容体に結合するブラジキニンの安定化を示す図75)、B2受容体に結合するブラジキニンは、濃度依存であり、結合親和性は、生理食塩水と比較して本開示の界面動電的に生成された流体(例えば、Rev、界面動電的に生成されたガス富化流体)において増大した。それに加えて、ディーゼル排ガス微粒子状物質(PM、標準商用発生源)で刺激されたT制御性細胞に関連して実施例15に示されているように、データは、対照流体(Revなし、Solisなし)におけるPMに関してPMおよびRevの存在下でT制御性細胞の増殖の減少を示しており(図76)、これは本発明の界面動電的に生成された流体Revが、例えば、アッセイにおける増殖の相対的減少によって示されているように、制御性T細胞機能を改善したことを示した。さらに、本発明の流体に曝露した結果、食塩液および培地対照(PMなし)に関してIL−10の産生が維持されるか、またはごくわずか減少した。同様に、微粒子状物質(PM)で刺激された末梢血単核細胞(PBMC)のアレルギー性喘息(AA)プロファイルに関連して、データは、本開示の流体への曝露(「PM+Rev」)の結果、食塩液および培地対照のものと類似している著しく低いトリプターゼ濃度が得られることを示していた。それに加えて、実施例15および図76〜83に示されているジフテリア毒素(DT390
、切断ジフテリア毒素分子、市販標準液濃度の1:50の希釈)の効果は、β遮断薬、GPCR遮断薬、およびCaチャネル遮断薬が、TregおよびPBMC機能に対する界面動電的に生成された流体の活性に影響を及ぼすことを示している。さらに、実施例18のデータは、追加のいくつかの態様により、本発明の流体に曝露した後、密着結合関連タンパク質が肺組織内でアップレギュレートされたことを示している。図85〜89は、接合接着分子JAM2および3、GJA1、3、4、および5(結合性接着)、OCLN(オクルーディン)、クローディン(例えば、CLDN 3、5、7、8、9、10)、TJP1(密着結合タンパク質1)のアップレギュレーションを示している。さらに、実施例23のパッチクランプ研究で示されているように、本発明の界面動電的に生成された流体(例えば、RNS−60)は、気管支上皮細胞(BEC、例えば、Calu−3)内の全細胞コンダクタンスの調節に(例えば、過分極状態の下で)影響を及ぼし、追加のいくつかの態様により、全細胞コンダクタンスの調節は、イオンチャネルの調節を反映する。
市販の初代ヒト気管支上皮細胞(BEC)(ドイツ所在のPromocell社のHBEpC−c)をこれらの研究に使用した。約50,000個の細胞を12ウェルプレートのそれぞれのウェル内に塗抹し、〜80%の密集度となるようにした。次いで、それらの細胞を、本明細書の実施例8で説明されているように、FACS分析用にリフトされる前にディーゼル排ガス微粒子状物質(DEPまたはPM)とともに1:10に希釈(気道上皮増殖培地の1ml中100ul)した生理食塩水、対照流体ソラスまたは試験流体レベラ60により6時間かけて処置した。MMP9およびTSLP受容体抗体は両方とも、BD Biosciences社から取得し、メーカーの仕様書に従って使用した。
図115および116において、DEPは、ディーゼル排ガス微粒子状物質(PM、標準商用発生源)だけに曝露された細胞を表し、「NS」は、生理食塩水だけに曝露された細胞を表し、「DEP+NS」は、生理食塩水の存在下で微粒子状物質で処置された細胞を表し、「レベラ60」は、試験物質にのみ曝露された細胞を指し、「DEP+レベラ60」は、試験物質レベラ60の存在下で微粒子状物質とともに処置された細胞を指し、それに加えて、「ソラス」および「DEP+ソラス」は、それぞれ、対照流体ソラス単独に、または微粒子状物質と組み合わせて曝露された細胞を表す。
allergic inflammation、J Exp Med 203巻:269〜273頁、2006年、Al−Shamiら、A role for TSLP in the development of inflammation in an asthma model、J Exp Med 202巻:829〜839頁、2005年、およびShiら、Local blockade of TSLP receptor alleviated allergic disease by regula
ting airway dendritic cells、Clin Immunol. 2008年、8月29日(印刷に先立って電子出版))。
Respir Crit Care Med 172巻:559〜565頁、2005年、Leeら、A murine model of toluene diisocyanate−induced asthma can be treated with
matrix metalloproteinase inhibitor、J Allergy Clin Immunol 108巻:1021〜1026頁、2001年、およびLeeら、Matrix metalloproteinase inhibitor regulates inflammatory cell migration by reducing ICAM−1 and VCAM−1 expression in a murine model of toluene diisocyanate−induced asthma、J Allergy Clin Immunol 2003年、111巻:1278〜1284頁)。
(本発明の界面動電的に生成された流体は、アレルギー性喘息の当技術分野で認められている動物モデルにおいてブデソニドとの相乗的抗炎症効果を有することが示されている。)
この実施例では、ブラウンノルウェーラットのオボアルブミン予備刺激モデルにおける本発明の界面動電的に生成された流体(例えば、RDC−1676−03)の気道抗炎症特性を評価するために実行された実験について説明する。ブラウンノルウェーラットは、
気道機能に対する試験物質の効果を判定するための当技術分野で認められているモデルであり、この系統は、例えば、アレルギー性喘息のモデルとして広く使用されている。このモデルにおいてオボアルブミン予備刺激によって誘導される気道病変および生化学的変化は、ヒトに見られるものと類似している(Elwoodら、J Allergy Clin Immuno 88巻:951〜60頁、1991年、Sirois & Bissonnette、Clin Exp Immunol 126巻:9〜15頁、2001年)。吸入経路は、試験物質または対照溶液への肺の曝露を最大化するように選択された。オボアルブミン予備刺激動物をブデソニド単独で、または試験物質RDC1676−03との組合せで、オボアルブミンチャレンジの前の7日間にわたって治療した。チャレンジしてから6時間および24時間後に、総血球数および複数の炎症促進性サイトカインおよび抗炎症性サイトカインの濃度、さらにはさまざまな呼吸パラメータを測定して、さまざまな炎症パラメータに対する試験物質の投与の薬効を推定した。
Charles River Kingston社からBn/Crl系統のブラウンノルウェーラットを入手し、実験開始時に体重を測定したところ、約275±50gであった。すべての動物研究は、PCS−MTL動物管理使用委員会の承認の下で実施された。研究中、動物の使用と世話は、米国学術研究会議ならびにカナダ動物管理協会のガイドラインに従って実施した。
好酸球数:予想通り、また図109に示されているように、ブデソニドによる治療(「NS+ブデソニド750μg/Kg」、高密度のクロスハッチパターンの棒グラフ)では、生理食塩水の「NS」単独対照による治療(開いている棒グラフ)に関してチャレンジされた動物における総好酸球数が減っていた。それに加えて、本発明の流体「RDC1676−03」単独による治療(低密度のクロスハッチの棒グラフ)では、好酸球数が著し
く低下することはなかったが、それでも、好酸球数を減らす際にブデソニドとの実質的相乗作用を示した(「RDC1676−03+ブデソニド750μg/Kg」、無地暗色の棒グラフ)。同様に、図110では、好酸球の割合(%)も類似の傾向を反映していた。RDC1676−03(低密度のクロスハッチの棒グラフ)またはブデソニド750ug/kg(高密度のクロスハッチの棒グラフ)単独では、チャレンジされた動物において好酸球数割合(%)に対し著しい影響をもたらさなかったが、これら2つは組み合わさると、好酸球数割合(%)を著しく下げた(無地暗色の棒グラフ)。
図111A〜Cおよび112A〜Cは、オボアルブミンチャレンジの直後、オボアルブミンチャレンジから6時間後、および24時間後に測定した、Penhおよび1回換気量に対する試験流体の観察された効果を示している。Penhは、最大吸気流量、最大呼気流量、および呼気時間から得られた派生値であり、penh値を下げると、肺機能に対する良好な転帰が反映される。
上述の生理学的パラメータに見られる効果の機序を分析するために、生理学的測定の直後、チャレンジから6時間および24時間後に、採集した血液試料で多数の炎症促進性サイトカインならびに抗炎症性サイトカインを測定した。
(本発明の治療薬流体は、細胞間密着結合を調節することに対し実質的な有用性を有している。)
特定のいくつかの態様によれば、本発明のディフューザ処理治療薬流体は、例示的なポリペプチドサケカルシトニン(sCT)を含むポリペプチドの肺および全身送達ならびにバイオアベイラビリティに関係するものを含む、細胞間密着結合を調節することに対する実質的な有用性を有する。
気管内薬物送達。特定のいくつかの実施形態によれば、sCTは、本発明の治療薬流体中に調製され、気管内薬物送達デバイスを使用してブラウンノルウェーラットに投与される。いくつかの態様において、げっ歯類気管内薬物送達用に設計されたPenn Century Micro−Sprayerデバイスを使用しており、肺送達が行いやすいが、当技術分野で理解されているように、肺胞沈着度が比較的低いためペプチドの全身バイオアベイラビリティが劣る。特定のいくつかの態様によれば、当技術分野で認められているモデルシステムは、本発明のディフューザ処理治療薬流体が、ポリペプチドの肺および全身送達ならびにバイオアベイラビリティに関連するものを含む、細胞間密着結合を調節する(例えば、高める)ことに対する実質的な有用性を有することを確認するために使用された。
点にEDTAコーティングされた管内に入れる。血漿を採取し、ELISAを使用してsCTのアッセイを行うまで≦−70℃の温度で保管する。
密着結合の増強。図84は、RDC1676−01(付加的酸素を加えた本発明の専用デバイスを通じて処理された無菌食塩水。本開示のガス富化界面動電的生成流体(Rev))が、sCTの全身送達およびバイオアベイラビリティを減少させたことを示している。特定のいくつかの態様によれば、全身送達の減少は、sCTの吸着が減少した結果生じたもので、十中八九、肺密着結合の増強の結果であると思われる。RDC1676−00は、本開示の方法により、ただし酸素化を使用せずに、処理された無菌食塩水を意味する。
(本発明の治療薬流体は、一酸化窒素濃度を調節することに対し実質的な有用性を有している。)
特定のいくつかの態様によれば、本発明のディフューザ処理治療薬流体は、一酸化窒素濃度および/または関連酵素を調節することに対して実質的な有用性を有している。図90〜94は、NOS1および3、ならびにNostrin、NOS3のアップレギュレーションを示す、RDC1676−01(付加的酸素を加えた本発明の専用デバイスを通じて処理された無菌食塩水。本開示のガス富化界面動電的生成流体(Rev))に曝露されたヒト包皮ケラチノサイトから得られたデータを示す。対照的に、ブラウンノルウェーラットの肺組織(「サイトカイン発現」という表題の上記の実施例の組織)から得られたデータは、NOS2、NOS3、Nostrin、およびRevを含むNOS1APのダウンレギュレーションを示している(図93、94)。
(局所的界面動電効果(電圧/電流)は、絶縁されたローターおよびステータの特徴を含む専用設計の混合装置を使用して実証された)
この実施例では、特徴が局所的な界面動電効果(電圧/電流)は、絶縁されたローターおよびステータの特徴を含む専用設計の混合装置を使用して実証された。
として存在しうる。
本明細書で説明されている本発明の混合装置に類似している試験デバイスを構築したが、これは、2つの特徴18(180度で配設されている)を有するステンレス鋼製ローター12、および単一の特徴16がローターの特徴18とステータの特徴16に回転して向かい合わせにできる位置にあるステータ14を備える。重要なのは、ローターおよびステータの特徴が、それぞれの場合において、各ローターおよびステータ本体から絶縁されていることである(図95)。デバイスは、本明細書の別のところで開示されているデバイスに適合するように、ローター:ステータのギャップ20が一貫して0.020インチになるように機械加工された。ローター表面および絶縁されたローターの特徴に対して電気経路を形成するローターの軸(図示されていない)の端部に回転する接点(図示されていない)が設けられている。同様に、ステータは、類似の絶縁された特徴16(図95)を有し、ステータの内面および絶縁されたステンレス鋼の特徴がステータの外側にある各接点に接続されている。
OpAmp回路を使用して、ステータの内面12と絶縁されているステータの特徴16とを接続する接点の間の電位を測定した。特定の回路構成を用いて、電位のみを測定した。デバイスの回転速度は、約700から約2800rpmまでの範囲内で変化させることができた(図96のデータは約1800rpmで動作しているデバイスで測定される)。
非回転実験に関して、ローターを回転させずに流体をいずれかの方向でデバイス内に貫流させると、ステータの本体と絶縁された特徴との間にはかろうじて感知できる程度の電圧(例えば、1から2mV)しかなかった。
(非界面動電的に生成された対照流体に関して、本発明の界面動電的に生成された流体は、溶存溶質α,α−トレハロースの13C NMR分析において区別が付くように線幅に影響を及ぼすことが示された。)
概要。本明細書の別のところで開示されている出願人のデータは、本発明の界面動電的に生成された流体が、細胞膜、膜電位/コンダクタンス、膜タンパク質(例えば、Gタンパク質共役受容体などの膜受容体)、カルシウム依存細胞シグナル伝達系、および細胞間結合(例えば、密着結合、ギャップ結合、接着帯、およびデスモソーム)のうちの少なく
とも1つの調節により細胞内シグナル伝達の制御または調節を媒介する、有用性と機序の支持となっている。特に、さまざまな当技術分野で認められている動物実験システムおよびアッセイを使用することで、出願人のデータは、対照流体に関して、例えば、制御性T細胞増殖、サイトカインおよびタンパク質濃度(例えば、IL−10、GITR、グランザイムA、XCL1、pStat5、およびFoxp3、トリプターゼ、密着結合関連タンパク質、TSLP受容体、MMP9など)、ブラジキニンリガンドとブラジキニンB2受容体との結合、TSLP受容体の発現、全細胞コンダクタンスなどに対する本発明の流体の示差的な効果を示している。さらに、本明細書で示されているジフテリア毒素(DT390)効果は、β遮断薬(β2アドレナリン受容体)、および/またはGPCR遮断薬、および/またはCaチャネル遮断薬が、例えば、TregおよびPBMC機能上の界面動電的に生成された流体の活性に影響を及ぼすことを示している。
溶液調製。リン酸塩(ナトリウム塩)およびD−(+)−トレハロース二水和物(T9531−10G、金属含有量を低減)および1% DSSを含む99.9%のD2OをSigma社から購入した。「生理食塩水」は、Hospira社から購入した、pH5.6(4.5〜7.0)の0.9%の塩化ナトリウムである。トレハロース0.949gを生理食塩水965μLおよびリン酸緩衝生理食塩水35mL中に溶解して0.25Mのα,α−トレハロース溶液を調製した(0.9%のNaCl溶液で100mMのリン酸緩衝液を調製したが、その際に、この緩衝液35μLをトレハロース溶液1.0mLに加えたときに、pHが6.93になるようにした)。
収集した。13C NMRスペクトルは、64Kまたは128Kデータ点および128または256スキャンを使用する14000Hzまたは7900Hzの掃引幅を使用して125.7MHzまたは75.46MHzで収集された。その結果得られたFIDを2回0で埋め、1.0Hzの線広がり係数で処理した。Bruker Biospin Variable Temperatureユニットを使用して、温度を制御した。99.9%のD2O+1%のDSS+微量のアセトンを、Wilmad社から購入した同軸NMR挿入管内に入れることにより外部ジューテリウムロックを使用した。Mestrelab Research社のiNMRソフトウェアv.2.6.4を使用してNMRデータを処理した。
試料スペクトル。図97A〜Cは、DSSシグナルが−2.04ppmで一列に並ぶように互いの上に重ねた6つの13C−NMRスペクトルの拡張を示している。DSSシグナルは、図の一番右側に示されており、アセトンメチルシグナルは、30.9ppmの近くに示されている。残りのシグナルは、上記のα,α−トレハロース構造に示されているようにトレハロースの6個の炭素に対応する。これからわかるように、ソラス溶液中の炭素シグナルは、対照溶液と比較して小さい化学シフト(一般的に高磁場)を示す。
(非界面動電的に生成された対照流体に関して、本発明の界面動電的に生成された流体は、微分方形波ボルタメトリープロファイルを生成し、溶出ポーラログラフ法の下で固有の電気化学的特性を示した。)
概要。本明細書の別のところで開示されている出願人のデータは、本発明の界面動電的に生成された流体が、細胞膜、膜電位/コンダクタンス、膜タンパク質(例えば、Gタンパク質共役受容体などの膜受容体)、カルシウム依存細胞シグナル伝達系、および細胞間結合(例えば、密着結合、ギャップ結合、接着帯、およびデスモソーム)のうちの少なくとも1つの調節により細胞内シグナル伝達の制御または調節を媒介する、有用性と機序の支持となっている。特に、さまざまな当技術分野で認められている生物学的実験システムおよびアッセイを使用する。出願人のデータは、対照流体に関して、例えば、制御性T細胞増殖、サイトカインおよびタンパク質濃度(例えば、IL−10、GITR、グランザイムA、XCL1、pStat5、およびFoxp3、トリプターゼ、密着結合関連タンパク質、TSLP受容体、MMP9など)、ブラジキニンリガンドとブラジキニンB2受容体との結合、TSLP受容体の発現、全細胞コンダクタンスなどに対する本発明の流体の示差的な効果を示している。さらに、本明細書で示されているジフテリア毒素(DT390)効果は、β遮断薬(β2アドレナリン受容体)、および/またはGPCR遮断薬、および/またはCaチャネル遮断薬が、例えば、TregおよびPBMC機能上の界面動電的に生成された流体の活性に影響を及ぼすことを示している。
材料および溶液調製。これらの実験は、EG & G SMDE 303Aポーラログラファー(Princeton Applied Research)上で実施した。方形波ボルタメトリー実験で使用される、電解液NaOHは、Sigmaから購入した。本発明の流体溶液の試料10mLを、NaOH 100μLをレベラ食塩液9.9mLに加えて、0.18モル濃度溶液を作ることによって調製した。溶出ポーラログラフ実験に関して、余分な電解液を使用しなかった。
方形波ボルタメトリー。図98から明らかなように、−0.14V、−.47V、−1.02V、および−1.36Vにおける電流プロファイルは、さまざまな試験された薬剤間で異なる。特定のいくつかの態様によれば、さまざまな特定の電圧で生じる電流の差は、電気活性酸化還元化合物および/または新しい、もしくは固有の電気活性酸化還元化合物の異なる濃度、および/または水銀滴の周りを囲む拡散制限電気二重層の変化のうちの少なくとも一方を示す。
ルタメトリーデータは、特に、全細胞コンダクタンスに対する示差的な効果、13C NMR線幅分析、および混合装置の特徴に局所的な効果(例えば、電圧パルスおよび電流および/または電流パルス)とともに考えたときに、本発明の界面動電的に生成された流体が、従来技術の流体から基本的に区別されるだけでなく、本明細書で開示され、本発明において特許請求されているような新規の組成物および実質的な有用性をももたらすことを示す。
(本発明の界面動電的に生成された流体(RNS−60)で灌流した気管支上皮細胞(BEC)に対し実施されたパッチクランプ分析から、RNS−60に曝露すると、その結果、全細胞コンダクタンスが減少し、cAMP刺激「カクテル」による刺激で全細胞コンダクタンスが劇的に増大し、また、全細胞コンダクタンスの薬物感受性部分が増加したが、これは基本条件の下で観察されたものの10倍高いことが明らかになった。)
この実施例では、パッチクランプ研究を実施して、膜構造、膜電位または膜導電率、膜タンパク質または受容体、イオンチャネル、およびカルシウム依存細胞メッセージ伝達系のうちの少なくとも1つの調節によって細胞内シグナル伝達を調節する本発明の界面動電的に生成された流体の有用性をさらに確認した。
パッチクランプ研究で、気管支上皮細胞系列Calu−3を使用した。Calu−3気管支上皮細胞(ATCC#HTB−55)を、実験のときが来るまでガラス製カバースリップ上で10%のFBSを補ったハムのF12およびDMEM培地の1:1混合物中で増殖させた。簡単に言うと、全細胞電圧クランプデバイスを使用して、本発明の界面動電的
に生成された流体(例えば、RNS−60、60ppmの溶存酸素を含む界面動電的に処置された生理食塩水、この実施例ではときには「薬物」とも称する)に曝露したCalu−3細胞上の効果を測定した。
10.0ソフトウェア(Axon Instruments社)を使用して、データの収集および分析を行った。保持電位(V)に対して、約400ミリ秒のステップで実際の電流値をプロットすることにより、電流(I)/電圧(V)の関係式(全細胞コンダクタンス)を求めた。I/Vの関係式の傾きが、全細胞コンダクタンスである。
図100は、0mVの保持電位から±100mVまで階段状に変化するプロトコルを使
用する、基本(cAMPがない)条件の下での全細胞電流を示している。代表的なトレーシングは、n=12個の細胞の平均である。左側のトレーシングは、対照であり、次に、試験溶液を灌流している間の全細胞トレーシングが続く(真ん中)。右側のトレーシングは、試験平均値を、対照条件の下での値から差し引くことで得られた複合差分である。電流/電圧の関係式から得られた、全細胞コンダクタンスは、両方の条件の下で線形性が高く、試験条件によりコンダクタンスの、著しいとはいえ控え目な変化を反映する。全細胞コンダクタンスへの寄与、つまり、薬物(本発明の界面動電的に生成された流体)によって阻害される成分も、線形であり、逆転電位は、0mVに近い。過分極化状態の下では、全細胞コンダクタンスは減少する。
本明細書で参照され、および/または出願データシートに列挙されている、上記の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物はすべて、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
制限されない。
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