JP2014148530A - ラノスタ−8,24−ジエン−3−オールの薬学的使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】腫瘍及び/又は炎症の処置に用いるためのラノスタ−8,24−ジエン−3−オールを含む医薬組成物。PKCの混乱した活性化に関連した哺乳動物の身体状態の為の医学的処置の為の医薬組成物であって、該哺乳動物への、該状態の処置用の薬理学的有効量のラノスタ−8,24−ジエン−3−オールを薬理学的に許容しうる担体又は賦形剤中に含む、医薬組成物。
【選択図】図1
Description
特定の化合物の刺激作用の特性決定を、マウス耳に次で局所処置した結果を比較することによって行った。
− 負対照、すなわち、3:1のアセトン:エタノールの混合物であるビヒクル;
− 3:1のアセトン:エタノールの混合物を含むビヒクル中に100μg/耳の本発明の化合物ユーホル;
− 3:1のアセトン:エタノールの混合物を含むビヒクル中に100μg/耳のユーホルおよび2,5μg/耳のTPAの混合物。
これは、マウスの皮膚上におけるPKC活性への本発明の化合物の作用の評価であった。被験動物には、次の100μg/耳の組成物を与えた。
− 負対照、すなわち、3:1のアセトン:エタノールの混合物であるビヒクル;
− 3:1のアセトン:エタノールの混合物を含むビヒクル中に100μg/耳のユーホルおよび2,5μg/耳のTPAの混合物。
被験動物の侵害受容の機械的閾値を、Von Frey フィラメント(VHF,Stoelting, Chicago, USA)の10回適用後の足引っ込め応答頻度として評価した。被験動物を個々に、9x7x11cm透明アクリル室中の高架金網プラットフォーム上に入れて、足底面に接近可能にした。Von Frey フィラメントを、右後足に適用して、次の判定基準を注視した。(1)全圧を確実にするように、フィラメントを曲げる十分な圧力で底面に垂直に適用;(2)被験動物を、四本足全部が金網上に乗った時に評価した;(3)足引っ込めの応答は、被験動物が金網から足を完全に引っ込めた時とみなした;(4)各々の被験動物を、各1秒の刺激持続で10回連続して刺激した;(5)各々の足引っ込めを、10%の応答とみなし、10回の引っ込めが100%応答に相当した。
炎症性疼痛の誘因について、各々の被験動物の右後足に、20μlの足底内カラゲナン注射(300μg/足)を行った。0.9%(20μl/足)PBS(リン酸緩衝化生理食塩水)溶液で処置された被験動物を、対照として用いた。カラゲナン投薬量は、注射された足に、浮腫、侵害受容および有意のサイズ増加を生じる。
被験動物の足底内に、注射された足の高侵害受容およびサイズの増加を生じる用量である25μlのCFAを注射した(Neuropharmacology, 41:1006-1012, 2001; Anesth Analg., 101:1763-1769, 2005)。
ここで用いられた手順は、ラットについて記載され(Pain, 43:205-218, 1990)、マウス用に修飾され(Pain, 76:215-222, 1998)、そして Bortolanza et al(Eur J Pharmacol., 453:203-208, 2002)によって標準化されたものと同様であった。マウスを、7%抱水クロラル(0,6%ml/kg足底内)で麻酔した。次に、坐骨神経を、坐骨神経三分枝付近の大腿上に露出させ、そして背側部分の3/1〜2/1を、縫合用フィラメント8番で縛った。偽手術群の場合、坐骨神経を縛ることなく露出させた。術後第4日に、一群の被験動物を、30mg/kgのユーホルで経口処置し、そして別の群を、正対照として70mg/kgのガバペンチンで経口処置した。処置後の所定の時間(1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間および48時間)に、機械的閾値を、0,6g Von Frey フィラメントでの刺激によって評価した。長時間処置の作用を評価するために、被験動物に、ユーホルを第6日から5日間毎日投与し、そして機械的高侵害受容を、1日1回、最初の投与後4時間に、対照群と同様の侵害受容応答が戻るまで評価した。その後、長時間処置プロトコールを繰り返して、化合物への耐性の可能な発生を評価した。
発明の態様
[1] セリン−トレオニンプロテインキナーゼのまたはそれらによってモジュレーションされる転写因子の増加したまたは減少した活性化を阻害する医薬組成物の製造のための、ラノスタ−8,24−ジエン−3−オールの使用。
[2] 前記プロテインキナーゼが、プロテインキナーゼCである、[1]に記載の使用。
[3] 前記転写因子が、核内因子 Kappa B(NF−κB)および/またはアクチベータータンパク質1(AP−1)である、[1]に記載の使用。
[4] 前記ラノスタ−8,24−ジエン−3−オールが、一つまたはそれを超えるユーホル(euphol)、チルカロル(tirucallol)およびラノステロール、それらの異性体、誘導体、溶媒和化合物または水和物である、[1]に記載の使用。
[5] 前記ラノスタ−8,24−ジエン−3−オールの誘導体が、アセテートである、[4]に記載の使用。
[6] ラノスタ−8,24−ジエン−3−オールが、ユーホルである、[1]に記載の使用。
[7] 腫瘍、炎症および/または疼痛の処置に用いるためのラノスタ−8,24−ジエン−3−オール。
[8] 前記処置が、腫瘍に関する、[7]に記載のラノスタ−8,24−ジエン−3−オール。
[9] 前記処置が、炎症に関する、[7]に記載のラノスタ−8,24−ジエン−3−オール。
[10] 前記処置が、疼痛に関する、[7]に記載のラノスタ−8,24−ジエン−3−オール。
[11] セリン−トレオニンプロテインキナーゼ、具体的には、PKCの混乱した活性化に関連した哺乳動物の身体状態のための医学的処置方法であって、該哺乳動物への、該状態の処置用の薬理学的有効量の薬理学的に許容しうる担体または賦形剤中での投与を含む方法。
[12] 前記身体状態が、炎症および/または癌および/または疼痛の出現または存在に影響する、[11]に記載の方法。
[13] 前記医学的処置が、腫瘍に関する、[11]に記載の方法。
[14] 前記医学的処置が、炎症に関する、[11]に記載の方法。
[15] 前記医学的処置が、疼痛に関する、[11]に記載の方法。
Claims (11)
- 腫瘍および/または炎症の処置に用いるためのラノスタ−8,24−ジエン−3−オールを含む医薬組成物。
- 前記処置が、腫瘍に関する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記処置が、炎症に関する、請求項1に記載の医薬組成物。
- PKCの混乱した活性化に関連した哺乳動物の身体状態のための医学的処置のための医薬組成物であって、該哺乳動物への、該状態の処置用の薬理学的有効量のラノスタ−8,24−ジエン−3−オールを薬理学的に許容しうる担体または賦形剤中に含み、ここで前記PKCの混乱した活性化に関連した哺乳動物の身体状態が関節リウマチ、多発性硬化症、大腸炎、癌、頭痛、胃痛、胃潰瘍または腸潰瘍である、医薬組成物。
- 前記身体状態が、炎症および/または癌の出現または存在に影響する、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記医学的処置が、腫瘍に関する、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記医学的処置が、炎症に関する、請求項4に記載の医薬組成物。
- プロテインキナーゼCのまたはそれらによってモジュレーションされる転写因子の増加したまたは減少した活性化を阻害する医薬組成物の製造のための、ラノスタ−8,24−ジエン−3−オールの使用(ただし、疼痛の処置用の医薬組成物の製造のための使用を除く)。
- 前記転写因子が、核内因子 Kappa B(NF−κB)および/またはアクチベータータンパク質1(AP−1)である、請求項8に記載の使用。
- 前記ラノスタ−8,24−ジエン−3−オールが、ユーホル(euphol)、チルカロル(tirucallol)およびラノステロールの一つ以上、それらの異性体、誘導体、溶媒和化合物または水和物であって、ここで前記ラノスタ−8,24−ジエン−3−オールの誘導体が、アセテートである、請求項8に記載の使用。
- ラノスタ−8,24−ジエン−3−オールが、ユーホルである、請求項8に記載の使用。
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