JP2014129238A - Solid preparation including etodolac - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、エトドラク含有固形製剤に関する。 The present invention relates to a solid preparation containing etodolac.
エトドラクは、ＣＯＸ（シクロキシゲナーゼ）−２選択的に炎症部位に作用することにより鎮痛作用、抗炎症作用を示し、血漿中濃度の消失半減期が長い、胃に対する障害が少ないという特徴を有する。このため、エトドラクは、解熱剤又は鎮痛剤（総じて解熱鎮痛剤ということがある）の有効成分として有用である。 Etodolac has the characteristics of COX (cycloxygenase) -2 selectively acting on the inflammatory site to show analgesic and anti-inflammatory effects, long elimination half-life of plasma concentration, and less damage to the stomach . For this reason, etodolac is useful as an active ingredient of an antipyretic or analgesic (sometimes referred to as an antipyretic analgesic in general).
解熱鎮痛剤を服用する者にとって、解熱鎮痛剤に対する最大の要求は即効性である。一般に、解熱鎮痛剤は、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤として流通されている。エトドラクは、水に難溶な物質であるため、単に賦形剤等と共に造粒する等して固形製剤にしても、即効性に劣るものとなる。
固形製剤に即効性を付与するためには、エトドラクが消化管から吸収される前段階として、服用後の固形製剤を素早く崩壊させる必要がある。
For those taking antipyretic analgesics, the greatest demand for antipyretic analgesics is immediate effect. In general, antipyretic analgesics are distributed as solid preparations such as granules, tablets and capsules. Etodolac is a substance that is sparingly soluble in water, so that even if it is made into a solid preparation simply by granulation with an excipient or the like, it is inferior in immediate effect.
In order to give an immediate effect to a solid preparation, it is necessary to quickly disintegrate the solid preparation after taking it as a step before etodolac is absorbed from the digestive tract.
従来、こうした問題に対し、治療上及び／又は予防上活性な物質を含み、該活性な物質は、塩酸に対し特定の溶解度を有するか又は特定のｐＫａを有し、特定の平均粒度であって、アルカリ物質と接触されるものである経口投与用の迅速放出医薬組成物が提案されている（例えば、特許文献１）。 Conventionally, for such problems, a therapeutically and / or prophylactically active substance is included, which active substance has a specific solubility in hydrochloric acid or a specific pKa and has a specific average particle size. A rapid-release pharmaceutical composition for oral administration that is contacted with an alkaline substance has been proposed (for example, Patent Document 1).
しかしながら、特許文献１の技術をエトドラク含有固形製剤に単に適用しても、エトドラク含有固形製剤の崩壊が遅いという問題がある。加えて、固形製剤は、保存された後にも、良好な崩壊性を維持しなければならない。
そこで、本発明は、保存後においても崩壊性に優れるエトドラク含有固形製剤を目的とする。
However, even if the technique of Patent Document 1 is simply applied to an etodolac-containing solid preparation, there is a problem that the etodolac-containing solid preparation disintegrates slowly. In addition, solid formulations must maintain good disintegration after storage.
Therefore, the present invention aims at an etodolac-containing solid preparation that is excellent in disintegration even after storage.
本発明者らは、鋭意検討した結果、エトドラクを含む組成に、２価金属を含む無機塩と特定の崩壊剤とを配合することで、保存後の崩壊性にも優れる固形製剤を得られるとの知見を得、本発明に至った。 As a result of intensive studies, the present inventors have obtained a solid preparation excellent in disintegration after storage by blending an inorganic salt containing a divalent metal and a specific disintegrant into a composition containing etodolac. As a result, the present invention was achieved.
即ち、本発明のエトドラク含有固形製剤は、（Ａ）成分：エトドラク１０〜５０質量％と、（Ｂ）成分：２価金属を含む無機塩２０〜８０質量％と、（Ｃ）成分：ヒドロキシプロピルセルロースと、を含有し、前記（Ｂ）成分／前記（Ｃ）成分で表される質量比は、１．５〜３０であることを特徴とする。
前記（Ｂ）成分は、リン酸塩、リン酸水素塩、炭酸塩、重炭酸塩及びケイ酸塩から選択される１種以上であることが好ましく、前記（Ｂ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比は０．５〜１０であることが好ましく、錠剤であることが好ましい。
That is, the etodolac-containing solid preparation of the present invention comprises (A) component: etodolac 10 to 50% by mass, (B) component: 20 to 80% by mass of an inorganic salt containing a divalent metal, and (C) component: hydroxypropyl. And the mass ratio represented by the component (B) / the component (C) is 1.5 to 30.
The component (B) is preferably at least one selected from phosphates, hydrogen phosphates, carbonates, bicarbonates and silicates, and the component (B) / component (A) Is preferably 0.5 to 10, and is preferably a tablet.
本発明のエトドラク含有固形製剤によれば、保存後においても崩壊性に優れる。 The etodolac-containing solid preparation of the present invention is excellent in disintegration even after storage.
（エトドラク含有固形製剤）
本発明のエトドラク含有固形製剤（以下、単に固形製剤ということがある）は、（Ａ）成分：エトドラクと、（Ｂ）成分：２価金属を含む無機塩と、（Ｃ）成分：ヒドロキシプロピルセルロースとを含有する。
固形製剤の剤形は、固形であれば特に限定されず、錠剤；散剤、顆粒剤等の粒状剤；粒状剤をカプセルに封入したカプセル剤等が挙げられ、中でも、錠剤が好ましい。錠剤は、圧縮成形により成形されるため、崩壊性に劣るが、本発明を適用することで、崩壊性の向上が顕著である。
固形製剤は、（Ａ）〜（Ｃ）成分の造粒物、（Ａ）〜（Ｃ）成分の混合物を任意の形状に成形したもの、（Ａ）〜（Ｃ）成分の造粒物を任意の形状に成形したもののいずれでもよい。
(Etodolac-containing solid preparation)
The etodolac-containing solid preparation of the present invention (hereinafter sometimes simply referred to as a solid preparation) comprises (A) component: etodolac, (B) component: an inorganic salt containing a divalent metal, and (C) component: hydroxypropylcellulose. Containing.
The dosage form of the solid preparation is not particularly limited as long as it is solid, and examples thereof include tablets; granular agents such as powders and granules; capsules in which granular agents are encapsulated, and tablets are preferable. Since tablets are formed by compression molding, they are inferior in disintegration, but by applying the present invention, the improvement in disintegration is remarkable.
The solid preparation is a granulated product of components (A) to (C), a mixture of components (A) to (C) formed into an arbitrary shape, and a granulated product of components (A) to (C). Any of those molded in the shape of
＜（Ａ）成分：エトドラク＞
（Ａ）成分は、エトドラク（（＋）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸）である。（Ａ）成分は、鎮痛作用、抗炎症作用を有することから、解熱剤や鎮痛剤の有効成分として医薬品に用いられる。
一般に、（Ａ）成分は粉体として流通されている。（Ａ）成分の体積平均粒子径は、特に限定されないが、例えば３〜２０μｍが好ましく、５〜１５μｍがより好ましい。上記下限値未満では、固形製剤の製造中において（Ａ）成分が凝集しやすく、上記上限値超では、服用後の溶解性が低下し、即効性が低下するおそれがある。
体積平均粒子径は、レーザー回折／散乱式粒度分布計（ＬＳ１３３２０、ベックマンコールター社製）で測定される値である。
<(A) component: etodolac>
The component (A) is etodolac ((+)-1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indole-1-acetic acid). Since the component (A) has an analgesic action and an anti-inflammatory action, it is used in pharmaceuticals as an active ingredient of an antipyretic and an analgesic.
Generally, the component (A) is distributed as a powder. Although the volume average particle diameter of (A) component is not specifically limited, For example, 3-20 micrometers is preferable and 5-15 micrometers is more preferable. If it is less than the lower limit, the component (A) tends to aggregate during the production of the solid preparation, and if it exceeds the upper limit, the solubility after taking may be reduced and the immediate effect may be reduced.
The volume average particle diameter is a value measured by a laser diffraction / scattering particle size distribution analyzer (LS13320, manufactured by Beckman Coulter, Inc.).
固形製剤中の（Ａ）成分の含有量は、１０〜５０質量％であり、１５〜４５質量％が好ましく、１５〜４０質量％がより好ましく、２０〜４０質量％がさらに好ましい。上記下限値未満では、固形製剤中の（Ａ）成分の量が少なくなりすぎて１回の服用量が多くなったり、保存後の崩壊性が不十分になる。上記上限値超では、製造直後においても崩壊性が不十分になる。 Content of (A) component in a solid formulation is 10-50 mass%, 15-45 mass% is preferable, 15-40 mass% is more preferable, and 20-40 mass% is more preferable. If it is less than the said lower limit, the quantity of (A) component in a solid formulation will decrease too much, and a single dose will increase, or the disintegration after storage will become inadequate. Above the upper limit, the disintegration property is insufficient even immediately after production.
＜（Ｂ）成分：２価金属を含む無機塩＞
（Ｂ）成分は、２価金属を含む無機塩である。なお、（Ｂ）成分は、２価金属を含んでいれば、２価以外の金属をさらに含んでいてもよい。
（Ｂ）成分を構成する２価金属としては、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。
（Ｂ）成分を構成する塩としては、例えば、リン酸塩、リン酸水素塩、炭酸塩、重炭酸塩、ケイ酸塩が挙げられ、中でも、リン酸塩、リン酸水素塩が好ましい。これらの塩であえば、固形製剤の崩壊性のさらなる向上を図れる。
（Ｂ）成分としては、例えば、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、重質炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げられ、中でも、固形製剤の崩壊性のさらなる向上を図る観点から、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウムが好ましい。これらの（Ｂ）成分は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
なお、（Ｂ）成分は、無水物、水和物のいずれでもよい。
<(B) component: inorganic salt containing divalent metal>
The component (B) is an inorganic salt containing a divalent metal. In addition, as long as the (B) component contains a bivalent metal, it may further contain a metal other than a divalent metal.
(B) As a bivalent metal which comprises a component, calcium, magnesium, etc. are mentioned.
(B) As a salt which comprises a component, a phosphate, hydrogen phosphate, carbonate, bicarbonate, and a silicate are mentioned, for example, Among these, a phosphate and hydrogen phosphate are preferable. If these salts are used, the disintegration property of the solid preparation can be further improved.
Examples of the component (B) include calcium hydrogen phosphate, calcium phosphate, magnesium phosphate, magnesium carbonate, heavy magnesium carbonate, magnesium aluminate metasilicate, magnesium aluminate silicate, and magnesium silicate. From the viewpoint of further improving the disintegration property of the solid preparation, calcium hydrogen phosphate and calcium phosphate are preferable. These (B) components may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
The component (B) may be either an anhydride or a hydrate.
（Ｂ）成分の体積平均粒子径は、特に限定されないが、例えば、１０〜５００μｍが好ましく、２０〜２００μｍがより好ましい。 Although the volume average particle diameter of (B) component is not specifically limited, For example, 10-500 micrometers is preferable and 20-200 micrometers is more preferable.
固形製剤中の（Ｂ）成分の含有量は、２０〜８０質量％であり、２５〜７８質量％が好ましく、２７．５〜７７．５質量％がより好ましく、３０〜７５質量％がさらに好ましい。上記下限値未満では、製造直後における崩壊性が不十分となり、上限値超では、保存後の崩壊性が不十分になる。 Content of (B) component in a solid formulation is 20-80 mass%, 25-78 mass% is preferable, 27.5-77.5 mass% is more preferable, 30-75 mass% is further more preferable. . If it is less than the above lower limit value, the disintegration property immediately after production becomes insufficient, and if it exceeds the upper limit value, the disintegration property after storage becomes insufficient.
固形製剤中、（Ｂ）成分／（Ａ）成分で表される質量比（以下、Ｂ／Ａ比ということがある）は、０．５〜１０が好ましく、１〜７がより好ましく、１〜５がさらに好ましく、２〜５が特に好ましい。Ｂ／Ａ比が上記下限値未満では保存後の崩壊性が低下するおそれがあり、上記上限値超では製造直後における崩壊性が低下するおそれがある。 In the solid preparation, the mass ratio represented by (B) component / (A) component (hereinafter sometimes referred to as B / A ratio) is preferably 0.5 to 10, more preferably 1 to 7, 5 is more preferable, and 2 to 5 is particularly preferable. If the B / A ratio is less than the above lower limit value, the disintegration property after storage may be lowered, and if it exceeds the upper limit value, the disintegration property immediately after production may be lowered.
＜（Ｃ）成分：ヒドロキシプロピルセルロース＞
（Ｃ）成分は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。崩壊剤として（Ｃ）成分を用いることで、保存後における固形製剤の崩壊性を高められる。
（Ｃ）成分としては、低置換度ＨＰＣ（Ｌ−ＨＰＣ）が好ましい。Ｌ−ＨＰＣを用いることで、固形製剤の崩壊性のさらなる向上を図れる。
本稿における低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、日本薬局方（第１６改）記載の「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」と同義であり、ヒドロキシプロピル基（−ＯＣＨ３Ｈ６ＯＨ：分子量＝７５．０９）を５〜１６質量％含むものである。ヒドロキシプロピル基の含有量は、５〜１２．９質量％が好ましく、１０〜１２．９質量％がより好ましい。
<(C) component: hydroxypropyl cellulose>
Component (C) is hydroxypropyl cellulose (HPC). By using the component (C) as a disintegrant, the disintegration property of the solid preparation after storage can be enhanced.
As the component (C), low substitution HPC (L-HPC) is preferable. By using L-HPC, the disintegration property of the solid preparation can be further improved.
The low-substituted hydroxypropylcellulose in this article is synonymous with “low-substituted hydroxypropylcellulose” described in the Japanese Pharmacopoeia (No. 16), and is a hydroxypropyl group (—OCH 3 H 6 OH: molecular weight = 75.09). 5 to 16% by mass. The content of the hydroxypropyl group is preferably 5 to 12.9% by mass, and more preferably 10 to 12.9% by mass.
（Ｃ）成分の体積平均粒子径は、特に限定されないが、例えば、１０〜５００μｍが好ましく、２０〜２００μｍがより好ましい。
（Ｃ）成分の粒度分布は、粒子径７５μｍ以下のものが１質量％以下、粒子径１０６μｍ以上のものが９０質量％以上であることが好ましい。
Although the volume average particle diameter of (C) component is not specifically limited, For example, 10-500 micrometers is preferable and 20-200 micrometers is more preferable.
The particle size distribution of the component (C) is preferably 1% by mass or less when the particle size is 75 μm or less, and 90% by mass or more when the particle size is 106 μm or more.
固形製剤中の（Ｃ）成分の含有量は、例えば、０．１〜７０質量％が好ましく、１〜６０質量％がより好ましく、２〜５０質量％がさらに好ましい。上記下限値未満では、（Ｃ）成分を固形製剤中に均一に分布させにくくなり、崩壊性が低下するおそれがある。上記上限値超では、その他の成分が少なくなりすぎて、固形製剤としての機能が低下するおそれがある。 The content of the component (C) in the solid preparation is, for example, preferably 0.1 to 70% by mass, more preferably 1 to 60% by mass, and further preferably 2 to 50% by mass. If it is less than the said lower limit, it becomes difficult to distribute (C) component uniformly in a solid formulation, and there exists a possibility that disintegration may fall. If it exceeds the above upper limit, other components may be too small, and the function as a solid preparation may be deteriorated.
固体製剤中、（Ｂ）成分／（Ｃ）成分で表される質量比（以下、Ｂ／Ｃ比ということがある）は、１．５〜３０であり、２〜２５が好ましく、２〜２０がより好ましく、２．５〜１５がさらに好ましい。Ｂ／Ｃ比が上記下限値未満では、保存後の崩壊性が不十分になり、上記上限値超では、製造直後における崩壊性が不十分になる。 In the solid preparation, the mass ratio represented by (B) component / (C) component (hereinafter sometimes referred to as B / C ratio) is 1.5 to 30, preferably 2 to 25, and 2 to 20 Is more preferable, and 2.5 to 15 is more preferable. If the B / C ratio is less than the lower limit, the disintegration property after storage is insufficient, and if it exceeds the upper limit value, the disintegration property immediately after production becomes insufficient.
＜任意成分＞
固体製剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、（Ａ）成分を除く生理活性物質（任意活性物質）や（Ｂ）〜（Ｃ）成分を除く添加剤を含有してもよい。
<Optional component>
The solid preparation may contain a physiologically active substance (arbitrary active substance) excluding component (A) and additives other than components (B) to (C) as long as the effects of the present invention are not impaired.
任意活性物質としては、例えば、イブプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、チアラミド、アセトアミノフェン、エテンザミド、スルピリン等、（Ａ）成分以外の解熱鎮痛成分；アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等の鎮静催眠成分；塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等の抗ヒスタミン成分；安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等の中枢興奮成分；コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ｄｌ−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン等の鎮咳去痰成分；ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等のビタミン成分；等が挙げられる。これらの任意活性物質は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。 Optional active substances include, for example, ibuprofen, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, serocoxib, rofecoxib, thiaramide, acetaminophen, etenzamide, sulpyrine, etc., antipyretic analgesic components other than component (A); allylisopropylacetylurea, bromvalerylurea Sedative hypnotic ingredients: istipendil hydrochloride, diphenylpyraline hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, dipheterol hydrochloride, triprolidine hydrochloride, tripelenamine hydrochloride, tonsilamine hydrochloride, phenetazine hydrochloride, methodirazine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, carbinoxamine diphenyldisulfonate, dimemazine tannin hydrochloride tanmate Diphenylpyraline acid, mebuhydroline napadisylate, promethazine methylene di Antihistamine components such as tyrates, carbinoxamine maleate, dl-chlorpheniramine maleate, chlorpheniramine maleate, dipheterol phosphate; central excitatory components such as sodium caffeine benzoate, caffeine, and anhydrous caffeine Codeine phosphate, dextromethorphan hydrobromide, dimemorphan phosphate, tipepidine hibenzate, methoxyphenamine hydrochloride, trimethquinol hydrochloride, carbocysteine, acetylcysteine, ethylcysteine, dl-methyl Antitussive expectorant components such as ephedrine, bromhexine hydrochloride, serrapeptase, lysozyme chloride, ambroxol, theophylline, aminophylline; vitamin B1 and its derivatives and their salts, vitamin B2 and its derivatives and their salts , Vitamin C and its derivatives and their salts, vitamin ingredients such as hesperidin and its derivatives and salts thereof; and the like. These arbitrary active substances may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
添加剤としては、例えば、（Ｃ）成分を除く崩壊剤（任意崩壊剤）、結合剤、香料、色素、甘味剤、酸味料、滑沢剤等が挙げられる。
任意崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、部分α化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、粉糖、マンニトール、Ｌ−システイン等が挙げられる。
香料としては、例えば、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。
甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
Examples of additives include disintegrants (arbitrary disintegrants) excluding component (C), binders, fragrances, pigments, sweeteners, sour agents, lubricants, and the like.
Examples of the optional disintegrant include crospovidone, partially pregelatinized starch, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like.
Examples of the binder include starch, pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic powder, polyvinyl pyrrolidone, pullulan, and dextrin.
Examples of the excipient include lactose, corn starch, powdered sugar, mannitol, L-cysteine and the like.
Examples of the fragrances include menthol, limonene, plant essential oils (mint oil, mint oil, lychee oil, orange oil, lemon oil, etc.) and the like.
Examples of the sweetener include saccharin sodium, aspartame, stevia, dipotassium glycyrrhizinate, acesulfame potassium, thaumatin, sucralose and the like.
Examples of the acidulant include citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, lactic acid, and salts thereof.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, light anhydrous silicic acid and the like.
（固形製剤の製造方法）
本発明の固形製剤の製造方法は、剤形に応じて、従来公知の製造方法から選択される。
固形製剤の製造方法としては、例えば、（Ａ）〜（Ｃ）成分及び必要に応じて任意成分を混合し、これを任意の形状に打錠して、錠剤を得る方法が挙げられる。
また、例えば、（Ａ）〜（Ｃ）成分及び必要に応じて任意成分を造粒して粒状剤としたり、さらに粒状剤を打錠して錠剤を得る方法が挙げられる。造粒方法としては、特に限定されず、流動層造粒、攪拌造粒等が挙げられる。
固形製剤の製造方法において、（Ａ）成分は、そのまま用いられてもよいし、予め賦形剤等と共に造粒された造粒物として用いられてもよい。
(Method for producing solid preparation)
The manufacturing method of the solid formulation of this invention is selected from a conventionally well-known manufacturing method according to a dosage form.
As a manufacturing method of a solid formulation, the method of mixing a component (A)-(C) and arbitrary components as needed, tableting this in arbitrary shapes, and obtaining a tablet is mentioned, for example.
Moreover, for example, (A) to (C) components and optional components as necessary may be granulated to form a granule, or the granule may be tableted to obtain a tablet. It does not specifically limit as a granulation method, Fluidized bed granulation, stirring granulation, etc. are mentioned.
In the method for producing a solid preparation, the component (A) may be used as it is, or may be used as a granulated product previously granulated with an excipient or the like.
上述の通り、本発明の固形製剤は、特定量の（Ａ）成分と、特定量の（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分とを含有するため、製造直後のみならず、保存後の崩壊性に優れる。 As described above, the solid preparation of the present invention contains a specific amount of the component (A), a specific amount of the component (B), and the component (C). Excellent.
以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is shown and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited by the following description.
（使用原料）
＜（Ａ）成分＞
エトドラク：体積平均粒子径＝４μｍ、ロンザジャパン株式会社製。
(Raw materials used)
<(A) component>
Etodolac: Volume average particle size = 4 μm, Lonza Japan Co., Ltd.
＜（Ｂ）成分＞
無水リン酸水素カルシウム：無水リン酸水素カルシウムＧＳ（商品名）、協和化学工業株式会社製。
リン酸水素カルシウム：無水物、富田製薬株式会社製。
リン酸カルシウム：松尾薬品産業株式会社製。
炭酸マグネシウム：協和化学工業株式会社製。
重質炭酸マグネシウム：富田製薬株式会社製。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：富士化学工業株式会社製。
ケイ酸アルミン酸マグネシウム：富田製薬株式会社製。
ケイ酸マグネシウム：富田製薬株式会社製。
＜（Ｂ’）成分：（Ｂ）成分の比較品＞
結晶セルロース：セオラスＰＨ３０２（商品名）、旭化成ケミカルズ株式会社製。
<(B) component>
Anhydrous calcium hydrogen phosphate: anhydrous calcium hydrogen phosphate GS (trade name), manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.
Calcium hydrogen phosphate: Anhydride, manufactured by Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.
Calcium phosphate: Made by Matsuo Pharmaceutical Co., Ltd.
Magnesium carbonate: manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.
Heavy magnesium carbonate: manufactured by Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.
Magnesium aluminate metasilicate: manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.
Magnesium aluminate silicate: manufactured by Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.
Magnesium silicate: manufactured by Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.
<(B ′) component: Comparative product of component (B)>
Crystalline cellulose: Theolas PH302 (trade name), manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation.
＜（Ｃ）成分＞
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）：ＬＨ−２１（商品名）、信越化学工業株式会社製。
＜（Ｃ’）成分：（Ｃ）成分の比較品＞
クロスカルメロースナトリウム：キッコレート（商品名）、旭化成株式会社製。
クロスポビドン：コリドンＣＬ−ＳＦ（商品名）、ＢＡＳＦジャパン株式会社製。
<(C) component>
Low substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC): LH-21 (trade name), manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
<(C ′) component: Comparative product of component (C)>
Croscarmellose sodium: Kikkolate (trade name), manufactured by Asahi Kasei Corporation.
Crospovidone: Kollidon CL-SF (trade name), manufactured by BASF Japan Ltd.
＜その他＞
乳糖造粒物：乳糖Ｇ（商品名）、フロイント株式会社製。
ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業株式会社製。
<Others>
Lactose granulated product: Lactose G (trade name), manufactured by Freund Corporation.
Magnesium stearate: Taihei Chemical Industry Co., Ltd.
（実施例１〜２１、比較例１〜１２）
表１〜３の組成に従い、各原料を粉体混合し、これをロータリー式打錠機（臼杵：二段Ｒ杵、φ９．０ｍｍ、１２本立て。回転盤の回転数：３０ｒｐｍ。）により打錠して、φ９．０ｍｍの錠剤を得た。なお、錠剤の硬度が６ｋＮとなるよう、打錠圧を調整した。
得られた錠剤について、初期の崩壊性、及び保存後の崩壊性を評価し、その結果を表中に示す。
(Examples 1 to 21, Comparative Examples 1 to 12)
According to the composition shown in Tables 1 to 3, each raw material was mixed with powder, and this was tableted with a rotary type tableting machine (rice cake: two-stage R 杵, φ9.0 mm, twelve stands. Number of rotations of rotating plate: 30 rpm). As a result, a tablet with a diameter of 9.0 mm was obtained. The tableting pressure was adjusted so that the tablet hardness was 6 kN.
About the obtained tablet, initial disintegration property and disintegration property after storage were evaluated, and the results are shown in the table.
（評価方法）
＜初期の崩壊性＞
日本薬局方（第１６改）に収載された「錠剤の崩壊試験法」に準じ、製造直後の錠剤の６錠について崩壊時間を測定し、その平均値（α）を求めた。求めた平均値を下記評価基準に分類して、初期の崩壊性を評価した。崩壊試験液には水を用いた。
(Evaluation method)
<Early disintegration>
In accordance with the “Tablet Disintegration Test Method” listed in the Japanese Pharmacopoeia (16th revision), the disintegration time of 6 tablets immediately after production was measured, and the average value (α) was determined. The obtained average value was classified into the following evaluation criteria, and the initial disintegration property was evaluated. Water was used as the disintegration test solution.
≪評価基準≫
◎：１分未満に崩壊した。
○：１分以上３分未満で崩壊した。
△：３分以上５分未満で崩壊した。
×：崩壊するまでに５分以上を要した。
≪Evaluation criteria≫
A: Collapsed to less than 1 minute.
○: Collapsed in 1 minute or more and less than 3 minutes.
Δ: Collapsed in 3 minutes or more and less than 5 minutes.
X: It took 5 minutes or more to collapse.
＜保存後の崩壊性＞
日本薬局方（第１６改）に収載された「錠剤の崩壊試験法」に準じ、保存後の錠剤の６錠について崩壊時間を測定し、その平均値（β）を求め、下記（１）式により、崩壊遅延時間（秒）を求めた。求めた崩壊遅延時間を下記評価基準に分類して、保存後の崩壊性を評価した。崩壊試験液には水を用いた。
なお、保存後の崩壊性の評価に用いた試料は、製造直後にＰＴＰ包装（容体：ポリプロピレン製、蓋体：アルミニウム箔）され、５０℃、７５ＲＨ％で６週間保存されたものである。
<Disintegration after storage>
In accordance with the “Tablet Disintegration Test Method” listed in the Japanese Pharmacopoeia (16th revision), the disintegration time of 6 tablets after storage was measured, and the average value (β) was obtained. From this, the decay delay time (seconds) was obtained. The obtained decay delay time was classified into the following evaluation criteria, and the decay property after storage was evaluated. Water was used as the disintegration test solution.
In addition, the sample used for the evaluation of the disintegration after storage was PTP packaged (container: made of polypropylene, lid: aluminum foil) immediately after production, and stored at 50 ° C. and 75 RH% for 6 weeks.
崩壊遅延時間（秒）＝β（秒）−α（秒） ・・・（１） Collapse delay time (seconds) = β (seconds) −α (seconds) (1)
≪評価基準≫
◎：崩壊遅延時間が３０秒未満である。
○：崩壊遅延時間が３０秒以上１分未満である。
△：崩壊遅延時間が１分以上３分未満である。
×：崩壊遅延時間が３分以上である。
≪Evaluation criteria≫
A: Collapse delay time is less than 30 seconds.
A: Collapse delay time is 30 seconds or more and less than 1 minute.
Δ: Collapse delay time is 1 minute or more and less than 3 minutes.
X: Collapse delay time is 3 minutes or more.
表１〜３に示す通り、本発明を適用した実施例１〜２１は、初期の崩壊性及び保存後の崩壊性が「△」〜「◎」であった。実施例１〜８の比較から、（Ａ）成分としてリン酸水素塩又はリン酸塩を用いた実施例１〜３は、初期の崩壊性及び保存後の崩壊性が特に優れるものであった。
一方、（Ａ）成分の含有量が１０質量％未満の比較例１、（Ｂ）成分に換えて（Ｂ’）成分を用いた比較例３、Ｂ／Ｃ比が１．５未満である比較例６〜７及び１０、（Ｂ）成分の含有量が８０質量％超の比較例８、（Ｃ）成分に換えて（Ｃ’）成分を用いた比較例１１〜１２は、初期の崩壊性が「◎」であったものの、保存後の崩壊性が「×」であった。
（Ａ）成分の含有量が５０質量％超の比較例２、（Ｂ）成分の含有量が２０質量％未満の比較例４、Ｂ／Ｃ比が３０超である比較例５及び９は、初期の崩壊性が「×」であった。
これらの結果から、本発明を適用することで、初期の崩壊性に優れ、かつ保存後の崩壊性に優れるエトドラク含有固形製剤を得られることが判った。
As shown in Tables 1 to 3, in Examples 1 to 21 to which the present invention was applied, the initial disintegration property and the disintegration property after storage were “Δ” to “◎”. From the comparison of Examples 1 to 8, Examples 1 to 3 using hydrogen phosphate or phosphate as the component (A) were particularly excellent in initial disintegration property and disintegration property after storage.
On the other hand, the comparative example 1 in which the content of the component (A) is less than 10% by mass, the comparative example 3 in which the component (B ′) is used instead of the component (B), and the comparison in which the B / C ratio is less than 1.5 Examples 6 to 7 and 10, Comparative Example 8 in which the content of the component (B) exceeds 80% by mass, and Comparative Examples 11 to 12 using the component (C ′) instead of the component (C) are initially disintegrating. Was “◎”, but the disintegration property after storage was “×”.
Comparative Example 2 in which the content of the component (A) exceeds 50% by mass, Comparative Example 4 in which the content of the component (B) is less than 20% by mass, and Comparative Examples 5 and 9 in which the B / C ratio exceeds 30 are: The initial disintegration property was “×”.
From these results, it was found that by applying the present invention, an etodolac-containing solid preparation excellent in initial disintegration and excellent in disintegration after storage can be obtained.
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