JP2014122908A - 検体生体粒子の電荷監視質量分析を行うためのシステムおよび方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】a)前記検体生体粒子をレーザー脱離によって気化し、イオン化して、検体生体粒子イオンを生成しつつ、圧力制御放電を発生させるステップと、b)質量分析器内において前記検体生体粒子イオンの質量対電荷比を決定するステップと、c)電荷検出器を用いて前記検体生体粒子イオンの電荷を測定するステップと、を含む方法および、そのための装置。迅速な質量分布測定のために用いられ、また、癌細胞および通常細胞の質量分布が異なる場合、癌細胞を通常細胞と区別するために用いられる。
【選択図】図1A
Description
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
質量分析を行うように構成される装置であって、
a)検体用の気化器と、
b)電荷増強器と、
c)少なくとも1つの質量分析器と、
d)少なくとも1つの電荷検出器と、
を含む装置。
(項目2)
上記電荷増強器が放電を発生させることができる、項目1に記載の装置。
(項目3)
上記電荷増強器が、コロナ放電、グロー放電、冷陰極放電、中空陰極放電、RF誘起放電、またはDC誘起放電のうち少なくとも1種から選択される放電を発生させることができる、項目1に記載の装置。
(項目4)
上記電荷増強器がコロナ放電を発生させることができる、項目1に記載の装置。
(項目5)
上記電荷増強器が荷電粒子線を発生させることができる、項目1に記載の装置。
(項目6)
上記電荷増強器が荷電粒子線を発生させることができる、項目1に記載の装置。
(項目7)
上記電荷増強器が電子線を発生させることができる、項目1に記載の装置。
(項目8)
上記電荷増強器がイオン線を発生させることができる、項目1に記載の装置。
(項目9)
上記電荷増強器が陽子線を発生させることができる、項目1に記載の装置。
(項目10)
上記検体用の気化器がレーザーおよび脱離板を備える、項目1に記載の装置。
(項目11)
上記検体用の気化器がLIADによって作動することができる、項目1に記載の装置。
(項目12)
上記検体用の気化器がMALDIによって作動することができる、項目1に記載の装置。
(項目13)
上記検体用の気化器が電荷付着によって作動することができる、項目1に記載の装置。
(項目14)
上記検体用の気化器が、SELDI、DIOS、DESI、PD、FD、EI、CI、FI、FAB、IA、ES、TS、API、APP、APCI、またはDARTから選択される機構によって作動することができる、項目1に記載の装置。
(項目15)
上記質量分析器がイオントラップを備える、項目1に記載の装置。
(項目16)
上記質量分析器が四重極イオントラップを備える、項目1に記載の装置。
(項目17)
上記質量分析器が直線状イオントラップを備える、項目1に記載の装置。
(項目18)
上記直線状イオントラップが検体を軸方向および/または半径方向に放出するように構成され、1つ以上の検出器が上記検体を検出するように配置される、項目17に記載の装置。
(項目19)
上記質量分析器が、ICR質量分析器、TOF質量分析器、四重極質量分析器、または磁場領域質量分析器から選択される、項目1に記載の装置。
(項目20)
上記電荷検出器が電荷増幅を伴わずに作動することができる、項目1に記載の装置。
(項目21)
上記電荷検出器が電荷検出用の板またはカップを備える、項目1に記載の装置。
(項目22)
上記電荷検出器がファラデー板またはファラデーカップを備える、項目1に記載の装置。
(項目23)
上記電荷検出器が誘起電荷検出器を備える、項目1に記載の装置。
(項目24)
上記電荷検出器が多段誘起電荷検出器を備える、項目1に記載の装置。
(項目25)
上記質量分析器がイオントラップを備え、上記電荷増強器が放電を発生させることができ、上記検体用の気化器が脱離板を備え、かつ上記電荷検出器が電荷検出用の板またはカップを備える、項目1に記載の装置。
(項目26)
上記質量分析器が四重極イオントラップまたは直線状イオントラップを備える、項目25に記載の装置。
(項目27)
上記電荷増強器がコロナ放電を発生させることができる、項目25に記載の装置。
(項目28)
上記検体用の気化器がレーザーおよび脱離板を備え、かつLIADによって作動することができる、項目25に記載の装置。
(項目29)
上記電荷検出器がファラデー板またはファラデーカップを備える、項目25に記載の装置。
(項目30)
上記質量分析器が直線状イオントラップまたは四重極イオントラップを備え、上記電荷増強器がコロナ放電を発生させることができ、上記検体用の気化器が脱離板を備えかつLIADによって作動することができ、かつ上記電荷検出器がファラデー板またはファラデーカップを備える、項目25に記載の装置。
(項目31)
上記質量分析器が四重極イオントラップを備え、上記電荷増強器がコロナ放電を発生させることができ、上記検体用の気化器がレーザーおよび脱離板を備えかつLIADによって作動することができ、かつ上記電荷検出器がファラデー板またはファラデーカップを備える、項目25に記載の装置。
(項目32)
質量分析を行うように構成される装置であって、
a)検体用の気化器と、
b)少なくとも1つの質量分析器と、
c)少なくとも1つの電荷検出器と、
を含む装置。
(項目33)
上記検体用の気化器がレーザーおよび脱離板を備える、項目32に記載の装置。
(項目34)
上記検体用の気化器がLIADによって作動することができる、項目32に記載の装置。
(項目35)
上記検体用の気化器がMALDIによって作動することができる、項目32に記載の装置。
(項目36)
上記検体用の気化器が電荷付着によって作動することができる、項目32に記載の装置。
(項目37)
上記検体用の気化器が、SELDI、DIOS、DESI、PD、FD、EI、CI、FI、FAB、IA、ES、TS、API、APP、APCI、またはDARTから選択
される機構によって作動することができる、項目32に記載の装置。
(項目38)
上記質量分析器がイオントラップを備える、項目32に記載の装置。
(項目39)
上記質量分析器が四重極イオントラップを備える、項目32に記載の装置。
(項目40)
上記質量分析器が直線状イオントラップを備える、項目32に記載の装置。
(項目41)
上記直線状イオントラップが検体を軸方向および/または半径方向に放出するように構成され、1つ以上の検出器が上記検体を検出するように配置される、項目40に記載の装置。
(項目42)
上記質量分析器が、ICR質量分析器、TOF質量分析器、四重極質量分析器、または磁場領域質量分析器から選択される、項目32に記載の装置。
(項目43)
上記電荷検出器が電荷増幅を伴わずに作動することができる、項目32に記載の装置。
(項目44)
上記電荷検出器が電荷検出用の板またはカップを備える、項目32に記載の装置。
(項目45)
上記電荷検出器がファラデー板またはファラデーカップを備える、項目32に記載の装置。
(項目46)
上記電荷検出器が誘起電荷検出器を備える、項目32に記載の装置。
(項目47)
上記電荷検出器が多段誘起電荷検出器を備える、項目32に記載の装置。
(項目48)
上記質量分析器がイオントラップを備え、上記電荷増強器が放電を発生させることができ、上記検体用の気化器が脱離板を備え、かつ上記電荷検出器が電荷検出用の板またはカップを備える、項目32に記載の装置。
(項目49)
上記質量分析器が四重極イオントラップまたは直線状イオントラップを備える、項目48に記載の装置。
(項目50)
上記検体用の気化器がレーザーおよび脱離板を備え、かつLIADによって作動することができる、項目48に記載の装置。
(項目51)
上記電荷検出器がファラデー板またはファラデーカップを備える、項目48に記載の装置。
(項目52)
上記質量分析器が直線状イオントラップまたは四重極イオントラップを備え、上記検体用の気化器が脱離板を備えかつLIADによって作動することができ、かつ上記電荷検出器がファラデー板またはファラデーカップを備える、項目48に記載の装置。
(項目53)
上記質量分析器が四重極イオントラップを備え、上記検体用の気化器がレーザーおよび脱離板を備えかつLIADによって作動することができ、かつ上記電荷検出器がファラデー板またはファラデーカップを備える、項目48に記載の装置。
(項目54)
電荷監視質量分析を行うための方法であって、
a)検体を気相へと気化させるステップと、
b)上記検体の電荷を増強するステップと、
c)質量分析器内において上記検体の質量対電荷比を決定するステップと、
d)電荷検出器を用いて上記検体の電荷を測定するステップと、
e)上記電荷および質量対電荷比に基づいて質量を計算するステップと
を含む方法。
(項目55)
検体の電荷が放電によって増強される、項目54に記載の方法。
(項目56)
検体の電荷がコロナ放電によって増強される、項目54に記載の方法。
(項目57)
検体の電荷が、コロナ放電、グロー放電、冷陰極放電、中空陰極放電、RF誘起放電、またはDC誘起放電のうち少なくとも1種によって増強される、項目54に記載の方法。
(項目58)
検体の電荷が電荷付着によって増強される、項目54に記載の方法。
(項目59)
検体の電荷が、荷電粒子線によってもたらされる電荷付着によって増強される、項目54に記載の方法。
(項目60)
検体の電荷が、イオン線によってもたらされる電荷付着によって増強される、項目54に記載の方法。
(項目61)
検体の電荷が、電子線によってもたらされる電荷付着によって増強される、項目54に記載の方法。
(項目62)
上記検体の気相への気化が脱離による、項目54に記載の方法。
(項目63)
上記検体の気相への気化が、LIAD、MALDI、DIOS、DESI、またはSELDIのうち少なくとも1種による、項目54に記載の方法。
(項目64)
上記検体の気相への気化がLIADによる、項目54に記載の方法。
(項目65)
上記検体の気相への気化がMALDIによる、項目54に記載の方法。
(項目66)
上記検体の気相への気化が、API、APP、APCI、EI、FAB、FD、PD、CI、DART、熱スプレー、またはエレクトロスプレーによる、項目54に記載の方法。
(項目67)
上記用いられる質量分析器はイオントラップである、項目54に記載の方法。
(項目68)
上記用いられる質量分析器は四重極イオントラップである、項目54に記載の方法。
(項目69)
上記用いられる質量分析器は直線状イオントラップである、項目54に記載の方法。
(項目70)
上記用いられる質量分析器は、飛行時間型質量分析器、イオンサイクロトロン共鳴質量分析器、磁気質量分析器、磁場領域質量分析器、静電場質量分析器、二重領域質量分析器、四重極質量分析器、またはオービトラップ質量分析器のうち少なくとも1種から選択される、項目54に記載の方法。
(項目71)
上記電荷検出器は電荷検出用の板またはカップである、項目54に記載の方法。
(項目72)
上記電荷検出器はファラデー板またはファラデーカップである、項目54に記載の方法。
(項目73)
上記電荷検出器は誘起電荷検出器である、項目54に記載の方法。
(項目74)
上記電荷検出器は多段誘起電荷検出器である、項目54に記載の方法。
(項目75)
上記検体の気相への気化は脱離により、かつ上記用いられる質量分析器はイオントラップである、項目54に記載の方法。
(項目76)
上記電荷検出器は、電荷検出用の板またはカップ、単一段誘起電荷検出器、または多段誘起電荷検出器である、項目75に記載の方法。
(項目77)
上記イオントラップは四重極イオントラップまたは直線状イオントラップである、項目76に記載の方法。
(項目78)
上記検体の気相への気化はLIADまたはMALDIによる、項目77に記載の方法。
(項目79)
上記電荷検出用の板またはカップはファラデー板またはファラデーカップである、項目78に記載の方法。
(項目80)
上記検体が少なくとも1つの細胞を含む、項目54〜79の何れかに記載の方法。
(項目81)
上記少なくとも1つの細胞が洗浄され固定される、項目80に記載の方法。
(項目82)
上記検体が少なくとも1つの癌細胞を含む、項目54〜79の何れかに記載の方法。
(項目83)
上記検体が少なくとも1つの細菌、胞子、または花粉粒を含む、項目54〜79の何れかに記載の方法。
(項目84)
上記検体が少なくとも1つのウイルスを含む、項目54〜79の何れかに記載の方法。
(項目85)
上記検体が少なくとも1つの高分子錯体、リボソーム、細胞小器官、ミトコンドリア、葉緑体、シナプトソーム、または染色体を含む、項目54〜79の何れかに記載の方法。
(項目86)
上記検体が少なくとも1つの高分子を含む、項目54〜79の何れかに記載の方法。
(項目87)
上記検体が少なくとも1つのオリゴヌクレオチド、核酸、タンパク質、または多糖類を含む、項目54〜79の何れかに記載の方法。
(項目88)
上記検体が少なくとも1つの分子を含む、項目54〜79の何れかに記載の方法。
(項目89)
上記検体が少なくとも1つの重合体を含む、項目54〜79の何れかに記載の方法。
(項目90)
上記検体が少なくとも1つのデンドリマーを含む、項目54〜79の何れかに記載の方法。
(項目91)
上記検体が少なくとも1つの微粒子を含む、項目54〜79の何れかに記載の方法。
(項目92)
上記検体が少なくとも1つのナノ粒子を含む、項目54〜79の何れかに記載の方法。
(項目93)
上記検体が少なくとも1つのエアロゾル粒子または細微粒子物体を含む、項目54〜79の何れかに記載の方法。
(項目94)
上記検体が、細胞、ナノ粒子、微粒子、高分子、細胞小器官、ウイルス、および/または分子の混合物を含む、項目54〜79の何れかに記載の方法。
(項目95)
電荷監視質量分析を行うための方法であって、
a)検体を気相へと気化させるステップと、
b)質量分析器内において上記検体の質量対電荷比を決定するステップと、
c)電荷検出器を用いて上記検体の電荷を測定するステップと、
d)上記電荷および質量対電荷比に基づいて質量を計算するステップと
を含む方法。
(項目96)
上記検体の気相への気化が脱離による、項目95に記載の方法。
(項目97)
上記検体の気相への気化が、LIAD、MALDI、DIOS、DESI、またはSELDIのうち少なくとも1種による、項目95に記載の方法。
(項目98)
上記検体の気相への気化がLIADによる、項目95に記載の方法。
(項目99)
上記検体の気相への気化がMALDIによる、項目95に記載の方法。
(項目100)
上記検体の気相への気化が、API、APP、APCI、EI、FAB、FD、PD、CI、DART、熱スプレー、またはエレクトロスプレーによる、項目95に記載の方法。
(項目101)
上記用いられる質量分析器はイオントラップである、項目95に記載の方法。
(項目102)
上記用いられる質量分析器は四重極イオントラップである、項目95に記載の方法。
(項目103)
上記用いられる質量分析器は直線状イオントラップである、項目95に記載の方法。
(項目104)
上記用いられる質量分析器は、飛行時間型質量分析器、イオンサイクロトロン共鳴質量分析器、磁気質量分析器、磁場領域質量分析器、静電場質量分析器、二重領域質量分析器、四重極質量分析器、またはオービトラップ質量分析器のうち少なくとも1種から選択される、項目95に記載の方法。
(項目105)
上記電荷検出器は電荷検出用の板またはカップである、項目95に記載の方法。
(項目106)
上記電荷検出器はファラデー板またはファラデーカップである、項目95に記載の方法。
(項目107)
上記電荷検出器は誘起電荷検出器である、項目95に記載の方法。
(項目108)
上記電荷検出器は多段誘起電荷検出器である、項目95に記載の方法。
(項目109)
上記検体の気相への気化は脱離により、かつ上記用いられる質量分析器はイオントラップである、項目95に記載の方法。
(項目110)
上記電荷検出器は、電荷検出用の板またはカップ、単一段誘起電荷検出器、または多段誘起電荷検出器である、項目109に記載の方法。
(項目111)
上記イオントラップは四重極イオントラップまたは直線状イオントラップである、項目110に記載の方法。
(項目112)
上記検体の気相への気化はLIADまたはMALDIによる、項目111に記載の方法。
(項目113)
上記電荷検出用の板またはカップはファラデー板またはファラデーカップである、項目112に記載の方法。
(項目114)
上記検体が少なくとも1つの細胞を含む、項目95〜113の何れかに記載の方法。
(項目115)
上記少なくとも1つの細胞が洗浄され固定される、項目114に記載の方法。
(項目116)
上記検体が少なくとも1つの癌細胞を含む、項目95〜113の何れかに記載の方法。
(項目117)
上記検体が少なくとも1つの細菌、胞子、または花粉粒を含む、項目95〜113の何れかに記載の方法。
(項目118)
上記検体が少なくとも1つのウイルスを含む、項目95〜113の何れかに記載の方法。
(項目119)
上記検体が少なくとも1つの高分子錯体、リボソーム、細胞小器官、ミトコンドリア、葉緑体、シナプトソーム、または染色体を含む、項目95〜113の何れかに記載の方法。
(項目120)
上記検体が少なくとも1つの高分子を含む、項目95〜113の何れかに記載の方法。
(項目121)
上記検体が少なくとも1つのオリゴヌクレオチド、核酸、タンパク質、または多糖類を含む、項目95〜113の何れかに記載の方法。
(項目122)
上記検体が少なくとも1つの分子を含む、項目95〜113の何れかに記載の方法。
(項目123)
上記検体が少なくとも1つの重合体を含む、項目95〜113の何れかに記載の方法。
(項目124)
上記検体が少なくとも1つのデンドリマーを含む、項目95〜113の何れかに記載の方法。
(項目125)
上記検体が少なくとも1つの微粒子を含む、項目95〜113の何れかに記載の方法。
(項目126)
上記検体が少なくとも1つのナノ粒子を含む、項目95〜113の何れかに記載の方法。
(項目127)
上記検体が少なくとも1つのエアロゾル粒子または細微粒子物体を含む、項目95〜113の何れかに記載の方法。
(項目128)
上記検体が、細胞、ナノ粒子、微粒子、高分子、細胞小器官、ウイルス、および/または分子の混合物を含む、項目95〜113の何れかに記載の方法。
ここで本発明の開示される実施形態に対して、詳細に言及する。本発明は、新規の電荷監視質量分析システム、および、その質量測定を行うことができる速度を(例えば、光散乱法と比較して数桁)増加させる方法を提供することによって、先行技術の不利点を克服する。その目的のために、当該発明は、先行の測定法と比較して1桁より多く検体の電荷数を増加させ、それによってその質量測定の信号対雑音比を増加させる。従って、検体の電荷数は、電荷検出器で従来の電荷増幅を必要とすることなく、迅速かつ直接的に測定することができる。
質量分光分析は一般的に、その後の(特に質量分析器による)分析のために、検体を気相内に気化させることを必要とする。本発明は、多数の方法でこれを達成する質量分析計に関する。
脱離は、検体を気相内に気化させるのに一般的に用いられる方法である。多様な種類の脱離が本発明に従って用いられてよい。レーザー誘起音波脱離(LIAD)1は、下層マトリクスなしに、検体が搭載され得る基板を有する装置を構成することによって用いられてよい。基板のレーザー照射を、検体が気相に進入し、当該装置の他の構成部によって発生した電場および/または磁場に曝されるように、基板から検体を脱離させるために用いることができる。
検体が気相に導入され得る他の方法としては、電子イオン化(EI)、化学イオン化(CI)、場イオン化(FI)、高速原子衝撃(FAB)、イオン付着イオン化(IA)、エレクトロスプレー(ES)、サーモスプレー(TS)、大気圧イオン化(API)、大気圧光イオン化(APP)、大気圧化学イオン化(APCI)、および実時間直接分析(DART)が無制限に挙げられる。および場脱離(FD)が無制限に挙げられる。検体を気相内に導入するさらなる様態も本発明に含まれる4。
特定の実施形態では、本発明は、検体の電荷数を高めるステップを含み得る。この特長は、電荷測定の精度に対する背景電子雑音の影響を減少させる。それは、二次電荷検出法の使用を不必要にし、このような方法が導入し得る検出バイアスを除去する。従って、それは、最初の気化/脱離ステップにおいてのみ荷電した検体を用いることで可能となるであろう精度とバイアスよりも高度な精度と少ないバイアスでの、その後の検体の質量の決定を容易にする。2つの様態の電荷増強器が下記に記載されているが、さらなる様態も本発明に含まれる。加えて、電荷増強器または電荷増強ステップを使用することなしに、本発明の装置が構成されてよく、かつ、その対応する方法が行われてよい。
本発明の電荷増強の特長は、放電の使用を通じて実現することができる。放電現象は、気体のイオン化を通じたプラズマの生成から生じ得る。放電によって起こるプラズマへの検体の曝露は、検体の絶対電荷を増加させるのに用いることができる。
電荷増強は、イオンまたは電子等の荷電粒子線への検体の曝露によって行われてもよい。その荷電粒子は、検体の分解または検体への損傷によってその後の質量決定の精度を下げないように、十分に低いエネルギー(例えば、1eV以下)とすることできる。その検体は、捕獲または電荷移動によって荷電粒子から電荷を獲得し得る。
当該質量分析器は電磁場を用い、検体の質量対電荷比によって検体を空間または時間で分類し得る。本発明は、多種の質量分析器を使用する質量分析計に関し得る。
当該検体はイオントラップ内で分析されてよい。この種の質量分析器は検体を無線周波数(RF)で振動している電場に曝し得、そのトラップの電極は、さらに、例えば、およそ2,000VのDCバイアスを有し得る。
当該質量分析器は飛行時間型分析器であってよい。飛行時間型分析器は、検体を加速する1つの領域、その後のフィールドフリー領域、その後の検出器内の電場を発生する電極を含んでよい。飛行時間型分析器はリフレクトロン飛行時間型分析器であってよく、当該分析器では、リフレクトロンまたは静電反射器が検体の総飛行距離および飛行時間を増加させ得る。飛行時間型分析器は遅延パルス抽出によって動作してよく、当該分析器では、加速場がイオンエネルギー分散を補正するように制御され、かつ/または遅延追随吸収の後にのみ存在する。飛行時間型分析器は連続抽出によって動作してよく、当該分析器では、加速場が分析の最中にその領域内で連続的に存在する。
本発明との使用のために適合されてよいさらなる質量分析器は、四重極分析器、磁場領域分析器、オービトラップ分析器、およびイオンサイクロトロン共鳴分析器を無制限に含む5。さらなる質量分析器も本発明に含まれる。
検体の総電荷数(z)は、質量分析器に連結した小型かつ低雑音の電荷検出器を用いて検出されてよい。検出器の電子雑音は、その検出電子機器を冷却することによって減少され得る。検体の質量(m)は、m/zおよびzの測定値に基づいて決定することができる。
当該電荷検出器は、導電性板または導電性カップと、電荷統合回路とを備えてよい。1つの開示される実施形態では、当該電荷統合回路は、とりわけ、電荷感応型検出器(すなわち、入力段)としての低雑音JFETトランジスタと、検出した電荷信号を増幅するための少なくとも1つの演算増幅器(AD8674 Analog Devices、米国)と、低周波数の雑音を濾波するためのいくつかの簡易低域濾波回路とを含んでよい。当該電荷検出器は、電荷収集器として、ファラデー板またはファラデーカップを備えてよい。例えば、図2は、開示される一実施形態に従って、小さい印刷回路板上に統合された例示的なファラデー板と電荷感応型増幅器を示す。当該例示的な電荷統合器の機械的構造が、質量分析器と統合されてもよい。当該電荷検出器およびその付随する構成部はステンレス鋼薄板を用いてシールドされてよく、検出器への検体の入口は接地電位に接続した1cm2の金網でシールドされてよい。ファラデー板はイオントラップの出口から約2cmの場所に配置されてよい。
別の開示される実施形態では、当該電荷検出器は誘起電荷検出器を備えてよい。当該誘起電荷検出器は、検体の電荷の1つ以上の測定結果をもたらす単一段または多段の機器であってよい。当該誘起電荷検出器は、検出器の1つまたは複数の段を通じての、検体の飛行時間の測定ももたらし得る。その感知器は1つ以上の導電管または導電板を含んでよい。その管は、共線形、円筒形、および等直径形であってよい。その板は平行対に配置されてよい。その感知器の入口は、一度に1個のように、進入する粒子の数を制限するより狭い管であってよく、その軌道が円筒軸に近い状態を保つことを確実にする。荷電粒子が各感応管に進入する時、管上で自身と同程度の電荷を誘起する。各感応管は、誘起電荷に付随する電位を感応する演算増幅回路に接続されてよい。粒子の電荷は、この電位および管の電気容量から計算されてよい。
開示される本発明は、本発明の装置を用いて、多くの種類の試料または検体の質量および/または質量分布を決定するための方法に関する。検体は、気化または脱離され、電荷増強を行われ得、質量対電荷(m/z)比が質量分析器によって決定され得、その後電荷が電荷検出器によって決定され得る。これらの測定結果から、質量を計算することができる。
開示される本発明は、ウイルス、高分子錯体、リボソーム、細胞小器官、ミトコンドリア、葉緑体、シナプトソーム、染色体、または癌細胞を含み得る全細胞等の、しかしこれらに限定されない生体粒子の質量および/または質量分布を決定するための方法にさらに関する。当該細胞としては、細菌細胞、花粉粒、および胞子も挙げられ得、これらは、細菌性、真菌性、原生生物、または植物であってよい。
本発明は、直径1nmであるナノ粒子様フラーレン(C60)等の小分子を測定するのに用いられてよい。本発明は、少なくとも30μmまでの大きさの範囲にわたる微粒子を分析するのにも用いられてよい。例えば、本発明は、1〜30μm、5〜25μm、10〜20μm、15〜30μm、20〜30μm、1〜10μm、または5〜15μmの大きさの微粒子を分析するのに用いられてよい。これらの能力は、本発明が、直径において4桁超過の範囲にわたる粒径を有する重合体およびその他の分子を解析するのに用いられてよく、それは体積および質量において12桁以上に相当し得ることを示す。本発明は、エアロゾル、有機重合体、デンドリマー、燃焼生成物等の細微粒子物質、および生体重合体の質量測定等の、他の種類の質量測定を行うためにも用いられてよい。
有利なことに、電荷監視質量分析法は、単一種類の検体の質量を測定するだけでなく、細胞および/または微粒子等の検体の混合物の質量を測定するためにも用いることができる。例えば、図6Aは、CEM細胞およびリンパ球の個別のスペクトルを付加することによって得られるヒストグラムとほぼ同一である、開示される一実施形態に従うCEM白血病細胞および通常リンパ球(CD3+細胞)の混合試料から得られたヒストグラムを示す。
1つの開示された例示的実施形態では、本発明は下記の方法の組み合わせを伴う:1)マトリクスを用いない微粒子のレーザー誘起音波脱離、2)細胞または微粒子の電荷数を高めるための圧力制御コロナ放電、3)過大m/z測定のための低周波数四重極イオントラップ、および4)総電荷測定のための小型で低雑音の電荷検出器。
図2Aおよび2Bは、用いた例示的電荷検出器を図示する。この例示的電荷検出器は導電板と電荷統合回路を備える。その要素を44mm×44mmのPCB板上に展開した。この電荷統合回路は、とりわけ、電荷感応型検出器(すなわち、入力段)としての低雑音JFETトランジスタと、検出した電荷信号を増幅するための演算増幅器(AD8674 Analog Devices、米国)と、低周波数の雑音を濾波するためのいくつかの簡易低域濾波回路とを含んだ。当該例示的な電荷検出器は、電荷収集器としてファラデー板を用いた。図2Aは、小さい印刷回路板上に一体化したファラデー板と電荷感応型増幅器を示す。当該電荷統合器の機械的構造を四重極イオントラップと直接一体化した。当該ファラデー検出器およびその付随する構成部を、ステンレス鋼薄板を用いてシールドし、検出器への細胞または微粒子の入口を接地電位に接続した1cm2の金網でシールドした。当該ファラデー板をイオントラップの出口から約2cmの場所に配置した。
図1Aに示した電荷監視質量分析計と図2Aの電荷検出器を用い、フラーレン(C60)等の小さい脱離した分子を測定した。駆動低周波数をおよそ200kHzに設定し、およそ20ミリトールのヘリウム緩衝気体を四重極イオントラップに適用した。広帯域出力増幅器を用いて無線周波数の振幅を150Vの一定電圧まで上げ、イオントラップをおよそ2,000VのDCバイアスに曝した。この実験では電荷増強ステップを全く行わなかった。レーザー脱離によって発生した小分子イオンが単一電荷を有するので、検出したイオン数は生成した本当のイオン数を反映するはずであり、これによって定量的測定を実現することができる。
本発明を用いて癌細胞、具体的には白血病細胞株CEMの質量分布を決定した。そのCEM細胞をダルベッコのリン酸塩緩衝塩水(PBS、Gibco BRL社)で洗浄し、PBS中の4%パラホルムアルデヒドで15分間室温にて固定した。その後、その細胞を蒸留脱イオン水中で3回洗浄し、その後、図1Aに示した質量分析計に入れる前にカウントし再懸濁させた。
図4A〜4Hは、3μm、7.2μm、10.1μm、および29.6μmの大きさを有するポリスチレン微粒子の質量分布および電荷分布を示す。各カウントは単一の検出した微粒子を表す。重力に起因して、大きい粒子をトラップすることがより困難になるので、29.6μmに関してはより少ないカウントしか得なかった。これらの分布に基づいて、9.9×1012Da、1.3×1014Da、3.5×1014Da、および7.1×1015Daとしてそれぞれその平均質量を測定したが、これらは、8.8×1012Da、1.2×1014Da、3.4×1014Da、および8.6×1015Daという計算質量とそれぞれ良好な一致を示す。さらに、これらのポリスチレン粒子の質量(Δm)のFWHM値(半値幅)を、9.1×1011Da、2.3×1013Da、6.2×1013Da、および1.5×1015Daであるとそれぞれ測定した。ポリスチレン二量体のピーク(2.7×1014Da)を図4Bで観察し得、単量体に対する二量体の個体比をおよそ11%であると推定した。
様々な種類の細胞の質量分布も測定した。例えば、Tリンパ球(CD3+細胞)および単球(CD14+細胞)は末梢血単核細胞の主成分であり、これらは免疫系において必要不可欠な役割を果たす。図5は、図1Aのシステムを用いて測定した、それぞれ2×1013Daと4.2×1013Daのリンパ球細胞と単球細胞の質量分布を示す。それらの質量分布における差異のために、これら2つの異なる種類の細胞を本発明を用いてはっきりと区別することができる。特に、リンパ球と単球の質量分布にはいくらかの重複があるので、場合によっては、わずか数個の細胞の質量を測定することによって特定の細胞の種類を同定するのは困難であり得る。この危険性にもかかわらず、当該質量分析計はこれら2つの異なる種類の細胞を区別することができた。
同数のCEM細胞とリンパ球(CD3+細胞)を単一の試料に混合した。図6Aに示すように、このような混合試料のヒストグラムは、CEM細胞とリンパ球細胞の個別のスペクトル(図6B〜6C)を付加することによって得られるヒストグラムとほぼ同一であり、当該質量分析計が単一種類の細胞だけでなく、細胞の混合物も測定することができることを実証した。粒度測定機器でCEM細胞の大きさをおよそ直径9.8±1.8μmであると測定し、空気中における平均の細胞重量はおよそ3×1014Daであった。これらの結果は、当該四重極イオントラップ質量分析計の真空室内における細胞内水の損失を示唆する。また、図6Aにおける大きさ分布は真の質量分布を反映しない可能性があるが、その理由は、CEM細胞の密度がその二倍の数の染色体のために通常リンパ球の密度と異なり得るからである。図1Aのシステムを用いて、CEM細胞に付着する平均の電子数を約45,000であると測定し、これは同程度の大きさのポリスチレン粒子の電子数とほぼ同一であった。
下記の資料は、本出願において特定の用語がどのように用いられているかを説明する。
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Claims (12)
- 検体生体粒子の電荷監視質量分析を行うための方法であって、
a)前記検体生体粒子をレーザー脱離によって脱離板から圧力制御放電内に気化し、イオン化して、緩衝気体の存在下、検体生体粒子イオンを生成しつつ、1,000Vより高いピーク振幅を伴う無線周波数電圧を質量分析器に印加し、それによって、前記脱離板と前記質量分析器との間に前記圧力制御放電を発生させるステップであって、ここに、前記脱離板および前記質量分析器は前記緩衝気体を含有する同一の室内に保持され、前記室は10〜100ミリトールの緩衝気体の圧力に維持され、かつ、前記圧力制御放電は前記質量分析器に隣接する、ステップと、
b)質量分析器内において前記検体生体粒子イオンの質量対電荷比を決定するステップと、
c)電荷検出器を用いて前記検体生体粒子イオンの電荷を測定するステップと、
を含む方法。 - 前記放電がコロナ放電、グロー放電またはRF誘起放電である、請求項1に記載の方法。
- 前記気化がMALDIまたはレーザー誘起音波脱離による、請求項1に記載の方法。
- 前記質量分析器が四重極イオントラップまたは直線状イオントラップである、請求項1に記載の方法。
- 前記電荷検出器が電荷増幅を伴わずに作動することができる、請求項1に記載の方法。
- 前記電荷検出器がファラデー板またはファラデーカップである、請求項1に記載の方法。
- 前記電荷検出器が誘起電荷検出器である、請求項1に記載の方法。
- 前記電荷検出器が多段誘起電荷検出器である、請求項1に記載の方法。
- 電荷検出器導電性板が、信号対雑音比を増加させるために冷却される、請求項1に記載の方法。
- 電荷監視質量分析を行うための装置であって、
a)検体生体粒子をレーザー脱離によって脱離板から圧力制御放電内に気化し、イオン化して、緩衝気体の存在下、検体生体粒子イオンを生成する気化器と、
b)前記検体生体粒子イオンの質量対電荷比を決定し、1,000Vより高いピーク振幅を伴う無線周波数電圧を質量分析器に印加することによって、前記脱離板と前記質量分析器との間に前記圧力制御放電を発生させる質量分析器と、
c)前記脱離板、前記質量分析器および前記緩衝気体を封入する室であって、ここに、前記室は10〜100ミリトールの緩衝気体の圧力に維持され、かつ、前記圧力制御放電は前記質量分析器に隣接する、室と、
d)前記検体生体粒子イオンの電荷を決定する少なくともひとつの電荷検出器と、
を含む装置。 - 前記気化が、MALDIまたはレーザー誘起音波脱離による、請求項10に記載の装置。
- 前記質量分析器が四重極イオントラップまたは直線状イオントラップである、請求項10に記載の装置。
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