JP2014114286A - 1,2−シクロヘキサンジアミン白金(ii)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)およびその水和物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の二水和物によって解決される。
【選択図】なし
Description
a)1,2−シクロヘキサンジアミンジハロゲン白金(II)と銀4−メチルベンゼンスルホネートとを含水溶剤中で反応させて、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)とハロゲン化銀とを形成させる工程と、
b)前記ハロゲン化銀を工程a)からの反応混合物から分離する工程と、
c)水と共沸混合物を形成する化合物を添加する工程と、
d)その共沸混合物から水の少なくとも一部を除去する工程と、
e)水の割合を調節して、所望の1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の水和物を形成する工程と、
f)1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)または1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の水和物を単離する工程と、
を含む前記方法を提供する。
a)1,2−シクロヘキサンジアミンジハロゲン白金(II)であって、その2つのハロゲンが同一でありかつ塩素、臭素もしくはヨウ素から選択される化合物と、銀4−メチルベンゼンスルホネートとを含水溶剤中で、その銀4−メチルベンゼンスルホネートを前記白金(II)化合物に対して化学量論量を下回って存在するようにして反応させて、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)とハロゲン化銀を形成させる工程と、
b)工程a)からの反応混合物からハロゲン化銀を分離し、引き続き活性炭を該反応混合物へと添加する工程と、
c)n−ブタノールを添加する工程と、
d)共沸混合物から共沸蒸留によって全ての水を除去する工程と、
e)水の割合を調節して、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の二水和物を形成させる工程と、
f)その1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の二水和物を、逆溶剤として酢酸エチルを添加することによって単離する工程と、
を含む前記方法を含む。
参照標準として使用するために、5mgのオキサリプラチンの不純物BのCRS(CRS=現状の参照標準(current reference standard))を25mlのメタノール中に溶解させ、容器を水で100mlまで満たす。その溶液を1.5時間にわたり溶液が澄明となるまで超音波処理する。分析のために、100mgのオキサリプラチン剤を水中に溶解させ、容器を50mlまで満たす。
i)オキサリプラチン溶液を提供する工程と、
ii)参照標準として、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)またはその水和物の溶液を提供する工程と、
iii)工程i)からのオキサリプラチン溶液のクロマトグラムを記録する工程と、
iv)工程ii)からの参照標準溶液のクロマトグラムを記録する工程と、
v)工程iii)と工程iv)からのクロマトグラムを比較して、(SP−4−2)−ジアクア[(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン−κN,κN′]白金の割合を決定する工程と、
を含む。
i)オキサリプラチン水溶液を提供する工程と、
ii)参照標準として、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の二水和物の水溶液を提供する工程と、
iii)工程i)からのオキサリプラチン溶液のHPLCクロマトグラムを記録する工程と、
iv)工程ii)からの参照標準溶液のHPLCクロマトグラムを記録する工程と、
v)工程iii)と工程iv)からのクロマトグラムを比較して、(SP−4−2)−ジアクア[(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン−κN,κN′]白金の割合を決定する工程と、
を含む。
a)1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)またはその水和物を提供する工程と、
b)白金と結合を形成できる少なくとも1つのもしくはそれより多くの基を含むポリマーを提供する工程と、
c)1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)またはその水和物と前記ポリマーとを溶剤中で反応させる工程と、
を含む。
a)1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の二水和物を提供する工程と、
b)ポリ(HPMA)−GGG−Ameを提供する工程と、
c)1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)とポリ(HPMA)−GGG−Ameとを水中で反応させる工程と、
を含む前記使用に関する。
1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の二水和物(Pt(DACH)ビス−トシレート)の化学合成のために、ジクロロ−R,R−(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)の懸濁液は、水中で懸濁され、水中に0.97モル当量の銀(p−トルエンスルホネート)を含む溶液を添加した。該混合物を、暗中55℃で48時間にわたり撹拌した。引き続き、前記懸濁液を4℃に冷却し、更に4時間にわたり撹拌し続けた。得られた塩化銀を濾過により取り除き、次いで濾液を活性炭(出発物質に対して5質量%)の存在下で更に20時間にわたり室温で撹拌し、次いで再び濾過した。得られた濾液を、次いで出発容量の30%にまで50℃で真空中で減らし、次いで僅かに過剰な1−ブタノールを前記水性反応混合物へとエントレイナーとして添加して水を完全に除去した。これを真空中で50℃で更なる容量の低下によって達成した。この1−ブタノール中の無水溶液へと、白金に対して15当量の水を添加し、そしてその溶液を更に16時間にわたり撹拌した。目標化合物を、次いで逆溶剤である酢酸エチルを1−ブタノール溶液に添加することによって沈殿させた。こうして得られた固体を濾過により取り除き、真空中で40℃で乾燥させた。
1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の二水和物を、後続の再結晶化によって再現的に精製することが可能であった。
Pt(II)DACH−ビストシレート(4.28g;6.568ミリモル)を、精製水45ml中で50℃で1時間にわたり撹拌した。この溶液を、次いでSartorius社製の0.2μmのRCフィルタ(不織布補強)を通じて濾過し、40mlの精製水で洗浄した。該溶液を室温にまで冷却させた。
11gのポリ(HPMA)−GGG−Ame(5.5ミリモルのAmeと等価)を、62mlの精製水中に入れ、室温で30分にわたり撹拌した。次いで、5mlの2NのNaOH水溶液を添加し(pH=13)、そのバッチを更に30分間にわたり室温で撹拌した。次いで該反応溶液を、5%のHNO3水溶液でpH7.4へと調整し、次いでP5フリットを通じて濾過し、その後にSteritop(Merck社;ポアサイズ 0.1μm)を通じて濾過し、10mlの精製水ですすいだ。濾液をフラスコに移し、Pt−DACH−ジアクア種(例3から)の新たに調製した溶液を添加しながら激しく撹拌した。その際、pHは5にまで低下した。前記溶液のpHを、次いで、2NのNaOH水溶液を使用して5.2に調整した。該溶液を、室温で2時間にわたり一定のpHで撹拌した(pHは、必要に応じてNaOH溶液を使用して再調整した)。次いで、該反応溶液のpHを、2NのNaOH水溶液を使用して7.4に調整し、そのバッチを38℃にまで加熱し、次いで17時間にわたり38℃で7.4の一定のpHで撹拌した(pH値は、滴定装置(Metrohm社製の716 DMS Titrino)を用いて一定に保った)。引き続き、前記溶液をSteritop(Merck社;0.1μm)を通じて濾過し、そして10mlの精製水ですすいだ。該溶液を、TFFによって約60mlにまで濃縮し、そして約50mlの精製水を用いて5回にわたり清浄化した。次いでその保持液(retentate)を二重壁フラスコに移し、次いで1.29gのNaCl、243mgのNaH2PO4・H2O、および1.89gのNa2HPO4・7H2Oを添加した。前記溶液を精製水で、150mlの全容量にまで満たし、添加された塩が完全に溶けたら、pHを、2NのNaOH水溶液で7.4へと調整した。そのバッチを38℃にまで加熱し、そしてこの温度で撹拌せずに4時間にわたり保持した。次いで、前記溶液を、Steritop(Merck社;0.1μm)を通じて濾過し、そして濾液をTFFによって約60mlにまで濃縮し、そして精製水ですすいだ(7つの透過液(permeate)を回収した)。保持液を注いで凍結乾燥させた。
ポリ(HPMA)=ポリ(N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)
DACH=1R,2R−ジアミノシクロヘキサン
TFF=タンジェンシャルフロー濾過
RW=精製水
RT=室温(20℃)
5.) 先行技術との比較
5a.) Pt−DACH−ニトレートから出発するジアクア種の製造(図5)
PtDACH(NO3)2(10g;23.079ミリモル)を149mlの精製水中に入れた。全体で657μlの5%HNO3を添加し、次いで70℃で1時間にわたり撹拌した。この溶液を、次いでSartorius社製の0.2μmのRCフィルタ(不織布補強)を通じて濾過し、40mlの精製水で洗浄した。該溶液を室温にまで冷却させた。
例4と同様に行われるが、例5aで製造されたPt−DACHニトレートから製造されたジアクア種を、Pt−DACH−トシレートから製造されたジアクア種に代えて使用する製造が使用された。
[本発明の態様]
1. 1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の二水和物。
2. 1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)およびその水和物の製造方法であって、以下の工程:
a)1,2−シクロヘキサンジアミンジハロゲン白金(II)と銀4−メチルベンゼンスルホネートとを含水溶剤中で反応させて、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)とハロゲン化銀とを形成させる工程と、
b)前記ハロゲン化銀を工程a)からの反応混合物から分離する工程と、
c)水と共沸混合物を形成する化合物を添加する工程と、
d)その共沸混合物から水の少なくとも一部を除去する工程と、
e)水の割合を調節して、所望の1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の水和物を形成する工程と、
f)1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)または1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の水和物を単離する工程と、
を含む前記方法。
3. 2に記載の方法であって、1,2−シクロヘキサンジアミンジハロゲン白金(II)中のハロゲンとして、塩素、臭素および/またはヨウ素が使用されることを特徴とする前記方法。
4. 2または3に記載の方法であって、前記反応は、化学量論量を下回るレベルの銀4−メチルベンゼンスルホネートで行われることを特徴とする前記方法。
5. 2から4までのいずれかに記載の方法であって、活性炭を工程c)で反応混合物へと、工程b)におけるハロゲン化銀の分離の後で、かつ水と共沸混合物を形成する化合物を添加する前に添加すること特徴とする前記方法。
6. 2から5までのいずれかに記載の方法であって、工程a)における含水溶剤が、水であるか、または水および水と共沸混合物を形成する少なくとも1つの更なる化合物とを含有する混合物であることを特徴とする前記方法。
7. 2から6までのいずれかに記載の方法であって、水と共沸混合物を形成する化合物がn−ブタノールであることを特徴とする前記方法。
8. 2から7までのいずれかに記載の方法であって、前記共沸混合物は、工程d)において、完全に取り除かれて、水と共沸混合物を形成する前記化合物中の1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の溶液が形成されることを特徴とする前記方法。
9. 2から8までのいずれかに記載の方法であって、水の割合を、適宜、工程e)において、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の二水和物が得られ、前記物質が次いで工程f)で取り除かれるように調整することを特徴とする前記方法。
10. 2から9までのいずれかに記載の方法であって、逆溶剤、好ましくは酢酸エチルを、工程f)における混合物へと添加して、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)または1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の水和物を単離することを特徴とする前記方法。
11. (SP−4−2)−ジアクア[(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン−κN,κN′]白金についての参照標準としての、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)およびその水和物の使用であって、
i)オキサリプラチン溶液を提供する工程と、
ii)参照標準として、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)またはその水和物の溶液を提供する工程と、
iii)工程i)からのオキサリプラチン溶液のクロマトグラムを記録する工程と、
iv)工程ii)からの参照標準溶液のクロマトグラムを記録する工程と、
v)工程iii)と工程iv)からのクロマトグラムを比較して、(SP−4−2)−ジアクア[(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン−κN,κN′]白金の割合を決定する工程と、
を含む前記使用。
12. 11に記載の使用であって、水溶液が、工程i)および/または工程ii)で使用されることを特徴とする前記使用。
13. 11または12に記載の使用であって、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の二水和物を、工程ii)における参照標準として使用することを特徴とする前記使用。
14. 11から13までのいずれかに記載の使用であって、工程iii)および工程iv)におけるクロマトグラムは、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)からのクロマトグラムであることを特徴とする前記使用。
15. ポリマー結合型のシクロヘキサンジアミン白金(II)錯体を製造するための、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)およびその水和物の使用であって、
a)1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)またはその水和物を提供する工程と、
b)白金と結合を形成できる少なくとも1つのもしくはそれより多くの基を含むポリマーを提供する工程と、
c)1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)またはその水和物と前記ポリマーとを溶剤中で反応させる工程と、
を含む前記使用。
16. 15に記載の使用であって、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の二水和物を工程a)で使用することを特徴とする前記使用。
17. 15または16に記載の使用であって、前記ポリマーが、白金と4員ないし7員のキレート環を形成することができる基を含むことを特徴とする前記使用。
18. 15から17までのいずれかに記載の使用であって、前記ポリマーは、カルボキシレート基、アミド基またはアミノ基を含むことを特徴とする前記使用。
19. 15から17までのいずれかに記載の使用であって、前記溶剤が水を含むことを、特に前記溶剤が水であることを特徴とする前記使用。
Claims (19)
- 1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の二水和物。
- 1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)およびその水和物の製造方法であって、以下の工程:
a)1,2−シクロヘキサンジアミンジハロゲン白金(II)と銀4−メチルベンゼンスルホネートとを含水溶剤中で反応させて、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)とハロゲン化銀とを形成させる工程と、
b)前記ハロゲン化銀を工程a)からの反応混合物から分離する工程と、
c)水と共沸混合物を形成する化合物を添加する工程と、
d)その共沸混合物から水の少なくとも一部を除去する工程と、
e)水の割合を調節して、所望の1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の水和物を形成する工程と、
f)1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)または1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の水和物を単離する工程と、
を含む前記方法。 - 請求項2に記載の方法であって、1,2−シクロヘキサンジアミンジハロゲン白金(II)中のハロゲンとして、塩素、臭素および/またはヨウ素が使用されることを特徴とする前記方法。
- 請求項2または3に記載の方法であって、前記反応は、化学量論量を下回るレベルの銀4−メチルベンゼンスルホネートで行われることを特徴とする前記方法。
- 請求項2から4までのいずれか1項に記載の方法であって、活性炭を工程c)で反応混合物へと、工程b)におけるハロゲン化銀の分離の後で、かつ水と共沸混合物を形成する化合物を添加する前に添加すること特徴とする前記方法。
- 請求項2から5までのいずれか1項に記載の方法であって、工程a)における含水溶剤が、水であるか、または水および水と共沸混合物を形成する少なくとも1つの更なる化合物とを含有する混合物であることを特徴とする前記方法。
- 請求項2から6までのいずれか1項に記載の方法であって、水と共沸混合物を形成する化合物がn−ブタノールであることを特徴とする前記方法。
- 請求項2から7までのいずれか1項に記載の方法であって、前記共沸混合物は、工程d)において、完全に取り除かれて、水と共沸混合物を形成する前記化合物中の1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の溶液が形成されることを特徴とする前記方法。
- 請求項2から8までのいずれか1項に記載の方法であって、水の割合を、適宜、工程e)において、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の二水和物が得られ、前記物質が次いで工程f)で取り除かれるように調整することを特徴とする前記方法。
- 請求項2から9までのいずれか1項に記載の方法であって、逆溶剤、好ましくは酢酸エチルを、工程f)における混合物へと添加して、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)または1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の水和物を単離することを特徴とする前記方法。
- (SP−4−2)−ジアクア[(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン−κN,κN′]白金についての参照標準としての、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)およびその水和物の使用であって、
i)オキサリプラチン溶液を提供する工程と、
ii)参照標準として、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)またはその水和物の溶液を提供する工程と、
iii)工程i)からのオキサリプラチン溶液のクロマトグラムを記録する工程と、
iv)工程ii)からの参照標準溶液のクロマトグラムを記録する工程と、
v)工程iii)と工程iv)からのクロマトグラムを比較して、(SP−4−2)−ジアクア[(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン−κN,κN′]白金の割合を決定する工程と、
を含む前記使用。 - 請求項11に記載の使用であって、水溶液が、工程i)および/または工程ii)で使用されることを特徴とする前記使用。
- 請求項11または12に記載の使用であって、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の二水和物を、工程ii)における参照標準として使用することを特徴とする前記使用。
- 請求項11から13までのいずれか1項に記載の使用であって、工程iii)および工程iv)におけるクロマトグラムは、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)からのクロマトグラムであることを特徴とする前記使用。
- ポリマー結合型のシクロヘキサンジアミン白金(II)錯体を製造するための、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)およびその水和物の使用であって、
a)1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)またはその水和物を提供する工程と、
b)白金と結合を形成できる少なくとも1つのもしくはそれより多くの基を含むポリマーを提供する工程と、
c)1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)またはその水和物と前記ポリマーとを溶剤中で反応させる工程と、
を含む前記使用。 - 請求項15に記載の使用であって、1,2−シクロヘキサンジアミン白金(II)−ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の二水和物を工程a)で使用することを特徴とする前記使用。
- 請求項15または16に記載の使用であって、前記ポリマーが、白金と4員ないし7員のキレート環を形成することができる基を含むことを特徴とする前記使用。
- 請求項15から17までのいずれか1項に記載の使用であって、前記ポリマーは、カルボキシレート基、アミド基またはアミノ基を含むことを特徴とする前記使用。
- 請求項15から17までのいずれか1項に記載の使用であって、前記溶剤が水を含むことを、特に前記溶剤が水であることを特徴とする前記使用。
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