KR101653521B1 - 1,2-시클로헥산디아민백금(ii)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트) 및 그의 수화물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물, 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)와 그의 수화물을 제조하기 위한 방법 및 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)와 그의 수화물의 용도를 기재하고 있다.
Description
본 발명은 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물, 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)와 그의 수화물을 제조하기 위한 방법 및 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)와 그의 수화물의 용도에 관한 것이다.
시스플라틴(디아미노디클로로백금)의 세포증식억제 효과를 발견한 이후로 줄곧 백금 착물은 항종양제의 연구 개발에 있어서 중요한 역할을 해왔다. 상기 백금 착물의 효과는 하나의 DNA 가닥 중 2개의 인접한 구아닌 염기 사이의 가교 연결에 의한 DNA 복제를 억제하는 것을 기반으로 한다. 이는 DNA의 구조를 교란시키고 비-기능적으로 만든다. 그 결과, 세포 대사가 저지되고 세포는 사멸하기 시작한다.
세포증식억제 효과가 있는 상기 백금 착물은 통상적으로 2개의 안정한 리간드와 반응 과정에서 결합이 끊어지는 2개의 비-안정성 리간드를 포함한다. 상기 착체 내부에서 백금 착물은 물과 반응하여 비-안정성 리간드와의 결합이 끊어진다. 다음, 이렇게 얻어진 아쿠아(aqua) 착물은 세포 내 DNA와 반응하여 세포사를 유도하게 된다.
백금 착물을 지속적으로 개발하는 목적은 첫 번째로 물에 대한 상기 착물의 안정성으로 아쿠아 착물이 인체 내에서 형성될 뿐 제조나 저장 중에 조기 형성되지 않도록 하는 것이다. 또한 상기 제제는 종양 조직에 대해서는 가급적 선택적으로 작용하고 종양의 영향을 받지 않는 건강한 세포는 침습하지 않아야 한다.
옥살리플라틴(옥살레이토[(1R,2R)-시클로헥산디아민]백금(II))은 백금 이온이 1,2-디아미노시클로헥실 리간드(DACH 리간드)와 옥살레이트 이온에 의해 착화되어 있는 세포증식억제 효과를 가진 최근의 백금 착물이다. 시스플라틴과 비교하면 옥살리플라틴은 특히 안정성 측면에서 개선된 특성을 보인다. 그러나 이 경우에도 저장 중에 반응이 진행되고 그 과정에서 옥살리플라틴이 분해되어 상기 제제의 농도가 감소되고 불순물이 쌓이게 된다. 유럽약전에 따르면, 옥살리플라틴은 불순물 A, B, C, D와 E를 동반하는 것으로 알려져 있다. 이들을 통상 "불순물"이라 부르기로 한다.
"불순물 A"는 옥살리플라틴의 가수분해 중에 생성되는 옥살산이다. 가수분해 중에 생성되는 또 다른 불순물은 (SP-4-2)-디아쿠아[(1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민-κN, κN']백금(디아쿠오디아미노시클로헥산백금)으로, "불순물 B"라고 한다.
옥살리플라틴의 산화물인 (OC-6-33)-[(1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민-κN,κN'][에탄-디오에이토(2-)κO1,κO2]디히드로백금은 "불순물 C"라고 한다. "불순물 D"는 (SP-4-2)-[(1S,2S)-시클로헥산-1,2-디아민-κN,κN'][에탄디오에이토(2-)-κO1,κO2]백금이고 "불순물 E"는 (SP-4-2)-디-g-옥소비스[(1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민-κN,κN']디백금이다. 또한 다른 불순물들도 알려져 있지만 매우 적은 양으로만 존재한다.
불순물의 양을 적게 유지하거나 이들을 완전히 제거하기 위해서 US 2010/0267824 A1은 장관외 흡수를 위해 옥살리플라틴 화합물에 대한 pH 범위 3 내지 4.5를 제안하고 있다. 이는 불순물의 분율을 감소시킬 수 있지만 이들을 전적으로 제거할 수는 없다.
유럽약전은 불순물의 분율을 측정하기 위한 참고 기준을 정의하고 있다. 현재, 디니트레이토(1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)은 불순물 B에 대한 참고 기준으로서 이용되고 있다. 이 물질은 수중에서 반응성이 있는 디아미노시클로헥산디아쿠아백금(II) 착물을 형성한다. 놀랍게도 디니트레이토(1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)이 폭발성 물질이어서 운반, 저장과 취급이 곤란하다는 것이 밝혀졌다. 도 1은 디니트레이토(1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)(Pt(DACH)(NO3)2)의 시차열분석(DTA 측정)을 보여주는 것으로, 폭발 경향성이 있음을 증명하고 있다. Pt(DACH)(NO3)2의 2개의 시료 Mz1, Mz2를 측정하였다. 상기 시료 각각을 질소로 충전된 폐쇄된 유리 앰플 내에서 상온으로부터 450℃로 3 K/분의 승온 속도로 가열하였다. 백금 화합물 Pt(DACH)(NO3)2과 참고 시료(Al2O3) 사이의 온도차를 기록하였다. 1.175 J/g의 열 톤(heat tone)에서 상기 2개의 시료의 발열 거동은 170℃에서 시작되는 것으로 나타났다. 측정은 지침 VDI 2263에 따라 실시하였다.
따라서 폭발 없이 반응성이 있는 디아미노시클로헥산디아쿠아백금(II) 착물을 형성하는 (1,2-디아미노시클로헥산)백금(II) 화합물에 대한 요구가 있어왔다.
Schwartz 등의 Preparation and Antitumor Evaluation of Water-Soluble Derivatives of Dichloro(1,2-diaminocyclohexane)platinum(II), Cancer Treatment Reports Vol. 61, No. 8, November 1977, 1519-1525는 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 일수화물을 기재하고 있다. 상기 물질은 수중에서 목적으로 하는 반응성 디아쿠아 착물을 형성한다. 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 일수화물의 수중 용해도는 3 mg/ml이다. 상기 용해도는 또한 지금까지 기준으로서 이용되고 있으며 수중 용해도가 대략 0.5 mg/ml인 디니트레이토(1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)의 용해도로부터 향상된 것이었다. 그렇지만 용해도를 더 향상시키는 것은 바람직할 것이다.
Schwartz 등(dito)의 상기 문헌은 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 일수화물을 제조하기 위한 방법을 기재하고 있다. 이 방법에서 용매인 물은 증발된다. 그 결과, 상기 생성물의 결정화가 사실상 제어될 수 없다. 생성물 분리는 기계적 수단을 통해 실시한다. 이는 다량의 단단하고 딱딱한 층을 긁어 내야만 할 것이므로 생성물의 대량생산에 있어서는 문제가 될 것이다. 이는 기계적 분리가 흡입 가능성이 있는 분진과 미립자 발생을 수반하기 때문에 담당자에게는 위험할 수도 있다.
얻어진 형태는 수용해성이 양호하여야 하고 취급하기가 전적으로 용이하여야 한다. 이는 디니트레이토(1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)의 불리한 특성을 피하고자 하는 것이다.
안정성 이외에 항종양제의 또 다른 중요한 작용자는 항종양제가 종양의 영향을 받는 조직에 대해 특이적으로 작용해야 한다는 점이다. 이를 위해, 폴리머 또는 표적 분자를 백금 착물에 결합시킬 수 있다. 적절한 폴리머와 표적 분자들이 예를 들면 US 2011/0286958 A1에 기재되어 있다. 상기 폴리머는 백금 착물의 비-안정성 리간드를 대체한다. 상기 폴리머를 백금 착물에 결합시키기 위해 사용되는 출발물질은 디니트레이토(1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)이다. 그렇지만 이 물질은 수용성이 크게 떨어진다. 또한 위에서 언급한대로 폭발성 물질이어서 제조, 운반, 저장과 취급이 곤란하다.
따라서 제1요지에 따르면, 본 발명의 목적은 디니트레이토(1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)의 대체 화합물로서 비교적 양호한 용해성을 가진 화합물을 제공하는데 있다. 또한 상기 화합물은 안정하면서 다루기가 용이하여야 한다. 또한 상기 화합물은 또한 옥살리플라틴의 불순물 B에 대한 참고 기준으로서 이용하기에 적합하여야 한다.
따라서 본 발명의 또 다른 요지는 디니트레이토(1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)의 대체 화합물로서 사용될 수 있고 위에서 언급한 단점을 극복하는 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다. 상기 방법으로부터 얻어진 화합물도 옥살리플라틴의 불순물 B에 대한 참고 기준으로서 이용하기에 적합하여야 한다. 또한 상기 화합물은 폴리머-결합 시클로헥산디아미노-백금(II) 착물의 합성에 있어서 디니트레이토(1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)을 대체하는 대체 출발 물질로서 사용하기에 적합하여야 한다.
놀랍게도 본 발명의 제1요지에 따른 목적은 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물에 의해 충족된다는 것이 입증되었다. 25℃와 상압에서 상기 2수화물의 수중 용해도는 대략 90 mg/ml이다. 따라서 상기 수중 용해도는 종래기술에 따라 공지되어 있고 동일 조건에서 수중 용해도가 대략 3 mg/ml인 일수화물에 비해 크게 향상되었다.
상기 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물은 바람직하게는 결정 형태로 존재한다. 이들은 X-선 분말 회절분석법(XRPD)(도 2)과 동적 시차주사 열량분석법(DSC)(도 3)에 의해 분석되어 있다.
도 2의 X-선 분말 회절분석도는 상기 결정성 물질의 전형적인 신호 위치인 6.35±0.2, 10.47±0.2, 10.62±0.2, 12.77±0.2, 19.05±0.2, 20.27±0.2, 20.40±0.2, 23.04±0.2, 23.38±0.2, 27.61±0.2, 30.51±0.2와 34.95±0.2의 2θ값을 보여주고 있다. 상기 XRPD 측정에서 오차범위는 시료 내 존재하는 용매의 잔류량과 같은 기지의 불확실성에 의한 것이다. 도 2는 불연속 신호 피크와 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물의 스펙트럼을 모두 보여주고 있다. 상기 XRPD 스펙트럼은 바람직하게는 Cu K1 방사선(1.54056 옹스트롬 = 0.154056 nm)를 이용하는 Stoe사(다름슈타트, 독일) 제 Stadi P 분말 회절계를 이용하여 기록한 것이다. 상기 측정은 바람직하게는 만곡형 Ge 단색화 장치(111)와 IP-PSD 검출기(영상판 위치-감지 검출기)를 이용하여 40 kV의 X-선 튜브 발생기 전압과 30 mA에서 투과법으로 실시한 것이다. 바람직하게는, 상기 시료를 40°의 고정각 오메가로 도입하는데, 오메가는 측정 중에 1차 X-선 빔에 대한 시료 또는 시편 거치대의 배향을 의미한다. 3.0° 내지 79.05°의 2θ 주사 범위에 걸쳐 측정하는 것이 바람직하다.
DSC 스펙트럼(도 3)은 물 방출 또는 상전이와 관련된 다수 개의 흡열 및 발열 신호를 나타내고 있다. 11.550 mg의 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트) 2수화물로 이루어진 시료를 측정하였다. 그러나 Pt(DACH)(NO3)2의 경우와 같이 폭발성 분해의 지표일 수 있는 인식 가능한 피크는 없다. DSC는 바람직하게는 TA Instruments사(뉴캐슬, 델라웨어, USA) 제 DSC Q2000을 이용하여 기록한다. 바람직하게는 상기 시료를 25℃에서 평형화하고 측정은 400℃의 온도까지 2℃의 승온 속도로 수행한다.
상기 2개의 기술(XRPD와 DSC)은 잘 확립된 종래기술의 측정법이다.
또한 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물은 의외로 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 일수화물보다 열역학적으로 더 안정하다.
수중에서 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물은 반응성이 있는 디아미노시클로헥산디아쿠아백금(II) 착물을 형성한다. 따라서 1,2-시클로헥산디아미노디아쿠아백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트) 착물은 용해된 상태로 존재한다. 본 발명에 따른 화합물은 고체 상태의 다양한 형태를 가질 수 있다. 이와 관련하여 디아미노시클로헥산(DACH)기 뿐 아니라 2개의 토실레이트기(4-메틸벤젠술포네이트기)가 배위결합에 의해 중심원자인 백금(II)에 결합될 수 있다. 또한 2개의 물 분자는 고체 상태에서 배위결합에 의해 백금(II)원자에 결합되거나 토실레이트 분자와 물 분자가 배위결합에 의해 백금(II) 원자에 결합되어 있는 혼합 형태가 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물은 종래기술에 알려진 일수화물 착물에 비해 명백히 향상된 80 mg/ml가 넘는 수중 용해도를 갖는다. 종래기술에서 상세하게 기재된 디니트레이토(1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)은 또한 본 발명에 따른 화합물에 비해 크게 떨어진 불과 약 0.5 mg/ml의 용해도를 갖고 있다. 본 발명의 범위에서 사용되는 용해도는 상온과 상압에서의 용해도이다. 본원에서는 표준 조건에서의 용해도라고도 한다. 또한 본 발명에 따른 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물은 폭발성이 없는 화합물로서, 이는 도 3으로 첨부한 DSC 스펙트럼으로부터 명백하다. 또한 이 화합물은 소정의 결정 형태로 존재할 수 있는데, 이는 본 명세서에 도 2로서 첨부한 x-선 분말 회절분석도에 의해 입증될 수 있다.
본 발명의 다른 요지에 따르면, 본 발명은 디니트레이토(1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)의 대체 화합물을 제조하기 위한 방법으로서, 아래에 주어진 순서에 따른 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
a) 함수 용매 중에서 1,2-시클로헥산디아민디할로겐백금(II)과 은 4-메틸벤젠술포네이트를 반응시켜 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)와 할로겐화 은을 형성하는 단계;
b) 단계 a)의 반응 혼합물로부터 할로겐화 은을 분리하는 단계;
c) 물과 공비 혼합물을 형성하는 화합물을 첨가하는 단계;
d) 상기 공비 혼합물로부터 적어도 일부의 물을 제거하는 단계;
e) 상기 물 분율을 조정하여 목적으로 하는 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 수화물을 형성하는 단계; 및
f) 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트) 또는 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 수화물을 분리하는 단계.
본 발명에 따른 방법에 의하면 Schwartz 등이 상기 문헌에서 이미 기재한 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 일수화물을 제조할 수 있다. 상기 참고문헌에 기재된 제조방법에 비해, 용매는 제어되지 않는 방식으로 증발되지 않는다. 이로 인해 목적으로 하는 생성물의 결정화를 제어할 수 있다. 본 발명에 따른 방법에 의하면 목적 생성물을 대량 생산할 수도 있다. 생산을 담당하는 사람들에 대한 위험이 수반되지 않는다.
또한 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 일수화물 뿐 아니라 2수화물 또는 그의 다른 수화물들을 제조할 수도 있다. 상기 방법에 의하면 무수화 백금 착물인 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 제조 또한 가능하다. 따라서 본 발명은 종래기술로부터 알려진 단점을 극복하는 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)와 그의 수화물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
단계 a)에 존재하는 기본 물질인 1,2-시클로헥산디아미노디할로겐백금(II)에서 할로겐 원자는 모든 할로겐 원자일 수 있다. 불소(Cl), 브롬(Br) 및/또는 요오드(I)가 바람직하다. 이와 관련하여 사용되는 상기 백금(II) 착물은 2개의 동일하거나 2개의 서로 다른 할로겐 리간드를 함유할 수 있다. 2개의 동일한 할로겐 리간드가 백금(II) 착물에 위치하는 것이 은염과의 반응에서 화학양론비를 확실하게 결정할 수 있어 바람직하다. 따라서 본 발명에 따른 방법의 단계 a)에서 1,2-시클로헥산디아민디브로모백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트), 1,2-시클로헥산디아민디클로로백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트) 또는 1,2-시클로헥산디아민디요오도백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)를 유리체로서 사용하는 것이 바람직하다.
단계 a)에서 1,2-시클로헥산디아민디할로겐백금(II)과 은 4-메틸벤젠술포네이트의 반응은 함수 용매 중에서 진행한다. 바람직하게는, 상기 용매는 물이거나 물과 공비 혼합물을 형성하는 적어도 하나의 다른 화합물과 물을 함유하는 혼합물이다. 이와 관련하여, 물을 서로 다른 다수의 화합물과 혼합할 수 있다. 상기 화합물들은 물과 소정의 비로 혼합할 수 있어야 하고 물과 공비 혼합물을 형성하여야 한다. 본 발명에 따르면, 단 하나의 화합물을 물과 혼합함으로써 공비 혼합물을 형성할 수도 있다.
단계 a)에서 1,2-시클로헥산디아민디할로겐백금(II) 착물과 은 4-메틸벤젠술포네이트의 반응은 바람직하게는 은 4-메틸벤젠술포네이트의 화학양론비 이하의 수준에서 진행한다. 따라서 합성 과정에서 상기 백금 착물을 2 몰당량 미만의 은염과 반응시킨다. 은 4-메틸벤젠술포네이트의 바람직한 양은 1.88 내지 1.99 몰당량 범위, 특히 바람직한 양은 1.92 내지 1.96 몰당량 범위이다. 상기 2개의 성분의 반응 결과, 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)와 할로겐화 은이 제조된다. 상기 반응은 함수 용매 중에서 진행한다. 얻어진 할로겐화 은은 상기 용매 중에 매우 난용성이어서 침전하게 된다. 이에 따라, 해당 침전물은 반응 혼합물의 나머지로부터 바람직하게는 여과에 의해 쉽게 분리될 수 있다. 상기 반응에서 은 4-메틸벤젠술포네이트를 화학양론비 이하의 양으로 사용하면 최종 생성물 중에 은이 존재하지 않게 된다. 이는 분리를 어렵게 할 것이다. 그럼에도 불구하고 은 4-메틸벤젠술포네이트의 분율이 너무 낮아서는 안 되는데, 그렇지 않을 경우에 1,2-시클로헥산디아민디할로겐백금(II)의 일부만이 토실레이트기와 반응할 것이고 목적 생성물(1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)과 그의 수화물)의 수율이 낮을 것이기 때문이다.
부산물과 미전환 유리체를 흡수하기 위해서, 본 발명에 따른 방법의 단계 b)에서 할로겐화 은을 분리한 후와 물과 공비 혼합물을 형성하는 화합물을 첨가하기 전에 단계 c)에서 반응 혼합물에 활성탄을 첨가할 수 있다. 바람직한 실시형태에 따라 상기 반응을 화학양론비 이하의 수준에서 진행하는 경우에 활성탄은 특히 반응 혼합물로부터 미반응 1,2-시클로헥산디아민디할로겐백금(II)을 제거한다. 더 나아가, 상기 활성탄은 은염과 부산물을 제거하기도 한다.
바람직하게는, 활성탄의 첨가 분율은 사용한 백금(II) 화합물 대비 1중량% 내지 20중량%, 특히 바람직하게는 2중량% 내지 10중량%, 훨씬 더 특히 바람직하게는 3중량% 내지 7중량%, 더욱 더 바람직하게는 5중량%이다. 상기 양은 반응 혼합물로부터 존재하는 미반응 유리체와 부산물을 제거하기에 충분한 양이다.
상기 할로겐화 은을 분리한 후, 본 발명에 따른 방법의 단계 c)에서는 물과 공비 혼합물을 형성하는 적어도 하나의 화합물을 첨가한다. 이와 관련하여, 상기 반응 혼합물에는 하나의 화합물을 첨가할 수 있다. 본 발명에 따르면, 상기 방법의 단계 c)에서는 물과 공비 혼합물을 형성하는 다수 개의 화합물을 첨가할 수도 있다. 상기 적어도 하나의 화합물은 바람직하게는 알코올과 할로겐화 탄화수소를 포함하는 군으로부터 선택된다. 이들은 물과 공비 혼합물을 형성한다. 또한 상기 화합물에서 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)와 그의 수화물의 용해도는 특히 높다. 바람직하게는 상기 백금(II) 화합물의 용해도는 표준 조건(상온, 상압)에서 5 g/l 이상, 특히 바람직하게는 7 g/l 이상이다. 특히 바람직하게는, 상기 화합물은 n-부탄올, 톨루엔, 클로로포름과 에탄올을 포함하는 군으로부터 선택된다. 물과 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 혼합물을 본 발명에 따른 방법의 단계 a)에서 함수 용매로서 사용하는 것이 좋을 수도 있다.
상기 반응 혼합물에 단 하나의 화합물, 바람직하게는 알코올 또는 할로겐화 탄화수소를 포함하는 군으로부터, 특히 바람직하게는 n-부탄올, 톨루엔, 클로로포름과 에탄올을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나의 화합물을 첨가하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 방법의 단계 c)에서 상기 반응 혼합물에 n-부탄올을 첨가한다. n-부탄올과 물로 구성된 공비 혼합물의 비점이 92℃이고 그 자체가 본 발명에 따른 방법의 후속 단계들을 위해 바람직하기 때문에 n-부탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 또한 상기 단계에서 얻어진 생성물인 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)는 n-부탄올에서 매우 용해성이 커서 생성물의 추가 정제를 단순하게 하고 고수율로 얻어질 수 있다.
이어서, 이렇게 형성된 공비 혼합물로부터 적어도 일부의 물을 제거한다. 이는 종래기술에 따라 알려져 있는 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, 공비 증류에 의해 물을 제거한다. 본 발명에 따른 방법의 단계 d)에서는 상기 공비 혼합물로부터 물을 일부 뿐 아니라 모두 제거하는 것이 특히 바람직할 수 있다. 그 결과, 물과 공비 혼합물을 형성하는 화합물이 얻어진다. 상기 화합물에서 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)와 그의 수화물은 가용성이다.
상기 공비 혼합물로부터 적어도 일부의 물을 제거한 후, 목적으로 하는 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 수화물 형성을 위해 필요한 물의 분율을 조정한다. 필요한 물 분율은 화학양론비에 의해 계산할 수 있다. 본 발명에 따른 방법이 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 무수 형태를 제조하는 경우에는 물을 첨가하지 않는다. 상기 화합물의 수화물을 얻기 위해서 필요한 물의 양을 계산하여 상기 반응 혼합물에 혼합할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 방법의 단계 e)에서 물 분율을 적절히 조정하여 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물을 얻은 다음, 상기 물질을 본 발명에 따른 방법의 단계 f)에서 제거한다.
종래기술로부터 알려져 있는 방법에 따라 상기 생성물을 단계 f)에서 분리할 수 있다. 바람직하게는, 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트) 또는 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 수화물을 분리하기 위해 상기 반응 혼합물에 안티솔벤트(anti-solvent)를 첨가한다. 목적 생성물은 표준 조건(상온, 상압)에서 상기 안티솔벤트 중 바람직하게는 2 g/l 미만, 특히 1 g/l 미만의 낮은 용해도를 갖는다. 동시에, 상기 안티솔벤트는 물과 공비 혼합물을 형성하는 화합물 중 높은 용해도를 갖는다. 본 발명의 범위에서 높은 용해도라 함은 바람직하게는 균질상을 형성하면서 임의의 비로 물과 공비 혼합물을 형성하는 화합물 중 안티솔벤트가 무한정 혼합 가능하다는 의미로 이해되어야 한다. 본 발명에 따르면, 안티솔벤트는 단독으로 사용하거나 서로 혼합된 다수의 화합물을 안티솔벤트로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서 에틸 아세테이트 및/또는 아세톤을 안티솔벤트로서 사용하는 것이 바람직하다. 특히 n-부탄올이 물과 공비 혼합물을 형성하는 화합물인 경우에 상기 안티솔벤트로서 에틸 아세테이트가 특히 바람직하다. 에틸 아세테이트와 n-부탄올은 서로 잘 섞일 수 있다. 동시에, 목적 생성물인 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트) 또는 그의 수화물은 n-부탄올에 용해되지만 에틸 아세테이트에는 용해되지 않는다.
이렇게 얻어진 상기 화합물을 재결정하여 더 정제할 수 있다. 이를 위해, 상기 화합물을 물과 공비 혼합물을 형성하는 화합물에 용해시킨다. 상기 안티솔벤트를 첨가하면 바람직하게는 목적 화합물의 결정을 얻을 수 있다.
따라서 특정 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)와 그의 수화물의 제조방법을 포함한다:
a) 2개의 할로겐이 동일하고 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 1,2-시클로헥산디아민디할로겐백금(II)과 상기 백금(II) 화합물 대비 화학양론비 이하의 양으로 존재하는 은 4-메틸벤젠술포네이트를 함수 용매 중에서 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)와 할로겐화 은을 형성하면서 반응시키는 단계;
b) 단계 a)의 반응 혼합물로부터 할로겐화 은을 분리하고, 이어서 상기 반응 혼합물에 활성탄을 첨가하는 단계;
c) n-부탄올을 첨가하는 단계;
d) 공비 증류에 의해 상기 공비 혼합물로부터 모든 물을 제거하는 단계;
e) 상기 물 분율을 조정하여 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물을 형성하는 단계; 및
f) 에틸 아세테이트를 안티솔벤트로서 첨가하여 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물을 분리하는 단계.
상기 안티솔벤트 첨가에 의해 바람직하게는 생성물의 결정화가 바라는 대로 서서히 제어 가능하게 진행되도록 할 수 있다. 이는 상기 용매가 증발될 때 일반적인 제어되지 않는 결정화를 방지할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 방법을 이용하여 소정 조성의 결정성 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 따라 제조를 제어하면 특히 참고 기준으로서 이용이 가능한데, 상기 목적을 위해서는 확실하게 정의된 물질을 이용하여야 하기 때문이다.
유럽약전 EP 7.3은 현재 옥살리플라틴의 불순물 B에 대한 참고 기준으로서 화합물 1,2-시클로-헥산디아민디니트레이토백금(II)(=디니트레이토(1,2-디아미노시클로헥산)-백금(II))을 명시하고 있다. 상기 화합물의 이용은 후술하기로 한다:
참고 기준으로서 이용하기 위해, 5 mg의 옥살리플라틴 불순물 B CRS(CRS = 현재의 참고 기준)를 25 ml 메탄올에 용해하고 용기에 100 ml까지 물로 채운다. 상기 용액이 투명해질 때까지 1.5 시간 동안 용액을 초음파 처리한다. 분석을 위해, 100 mg의 옥살리플라틴을 수중에 용해하고 용기에 50 ml까지 채운다.
이어서, 상기 2개의 용액을 교대로 HPLC 장치(칼럼 l = 0.25 m; 직경 = 4.6 mm; 정지상: 염기-탈활성화 옥타데실실릴 실리카겔 5 ㎛)에 주입한다. 측정 온도는 40 ℃이다. 이동상은 아세토니트릴 20% 및 1,000 ml 물 중에 1.36 g의 인산수소칼륨과 1 g의 헵탄술폰산나트륨을 함유하는 수용액 80%로 이루어져 있으며 인산으로 pH를 3.0 ± 0.05으로 조정한다. 측정 조건: 유속 2.0 mL/분, 검출: 분광광도계(215 nm), 주입 부피: 20 μL.
옥살리플라틴 제제 중 불순물 B의 분율은 각각의 HPLC 크로마토그램에서 면적비율의 비로부터 계산한다.
불순물 B((SP-4-2)-디아쿠아[(1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민-κN,κN']백금)에 대한 기준으로서 1,2-시클로헥산디아민디니트레이토백금(II)을 이용하면 단점으로서 폭발성과 수난용성이 있다.
놀랍게도 위에서 명시한 단점을 극복하면서 상기 참고 기준을 대체할 수 있다는 것이 입증되었다. 따라서 본 발명에 따라 옥살리플라틴의 불순물 B에 대한 참고 기준으로서 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)와 그의 수화물의 용도는 하기 단계를 포함한다:
i. 옥살리플라틴 용액을 제공하는 단계;
ii. 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트) 또는 그의 수화물의 용액을 참고 기준으로서 제공하는 단계;
iii. 단계 i)의 옥살리플라틴 용액의 크로마토그램을 기록하는 단계;
iv. 단계 ii)의 참고 기준 용액의 크로마토그램을 기록하는 단계; 및
v. 단계 iii)와 iv)의 크로마토그램을 비교하여 (SP-4-2)-디아쿠아[(1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민-κN,κN']백금의 분율을 결정하는 단계.
옥살리플라틴 합성을 위해 흔히 이용하는 방법에서는 물질 디니트레이토(1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)이 부산물로서 생성된다. 따라서 종래기술에 따르면 상기 물질은 불순물 B인 (SP-4-2)-디아쿠아[(1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민-κN,κN']백금에 대한 참고 기준으로서 이용한다. 그러나 도 1로서 첨부한 DTA 측정으로부터 명백한 바와 같이 상기 물질은 열에 노출시 폭발할 수 있음이 입증되었다. 본 발명에 따라 사용한 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)는 이러한 폭발 경향을 보이지 않는다. 또한 본 발명에 따라 사용할 수 있는 수화물은 2수화물의 경우에 대해 첨부 DSC 스펙트럼(도 3)으로부터 명백한 바와 같이 열적으로 안정하다. 또한 본 발명에 따른 방법을 이용하면 결정화가 제어적으로 수행되고 조성이 명백하게 정의된 생성물을 수득할 수 있다. 따라서 단계 ii)에서 용액의 농도는 재현성 있게 조정될 수 있다.
옥살리플라틴의 수용액과 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트) 또는 그의 수화물의 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 이와 관련하여, 본 발명에 따른 화합물은 종래기술에 알려진 디니트레이토 화합물에 비해 수중 용해성이 더 좋다는 추가 이점이 있다. 따라서 참고 기준으로서 더 진한 용액을 제공할 수도 있다.
옥살리플라틴 중 불순물 B의 분율을 결정하기 위해서 예를 들면 수중에서 2 mg/ml 농도의 옥살리플라틴 수용액을 제조할 수 있다. 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트) 또는 그의 수화물의 수용액을 참고 기준으로서 이용한다. 상기 용액은 0.05 mg/ml의 농도를 가질 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물을 참고 기준으로서 이용한다. 상기 2수화물의 수중 용해도는 80 mg/ml 이상이다. 따라서 서로 다른 참고 기준을 용이하게 제공할 수 있다.
추후 과정에서, 옥살리플라틴 용액의 크로마토그램을 기록한 다음, 참고 기준 용액의 크로마토그램을 기록한다. 상기 크로마토그램을 비교하면 옥살리플라틴 중 불순물 B의 분율을 결정할 수 있다.
바람직하게는, 상기 옥살리플라틴 용액과 참고 기준 용액의 크로마토그램은 고성능 액체 크로마토그래피(high-pressure liquid chromatography)(HPLC)의 크로마토그램일 것이다. HPLC는 충분하게 잘 알려져 있는 크로마토그래피 분석법이다. 상기 크로마토그램에 존재하는 신호 피크의 면적을 비교하면 옥살리플라틴 중에 존재하는 불순물의 분율에 대한 결론을 내릴 수 있다.
따라서 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 옥살리플라틴의 불순물 B를 측정하기 위한 참고 기준으로서 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물의 용도에 관한 것이다. 상기 용도는 하기 단계를 포함한다:
i. 옥살리플라틴 수용액을 제공하는 단계;
ii. 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물의 수용액을 참고 기준으로서 제공하는 단계;
iii. 단계 i)의 옥살리플라틴 용액의 HPLC 크로마토그램을 기록하는 단계;
iv. 단계 ii)의 참고 기준 용액의 HPLC 크로마토그램을 기록하는 단계; 및
v. 단계 iii)와 iv)의 크로마토그램을 비교하여 (SP-4-2)-디아쿠아[(1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민-κN,κN']백금의 분율을 결정하는 단계.
1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)와 그의 수화물, 특히 2수화물의 양호한 수중 용해성으로 인해 상기 참고 기준 용액은 제조하기가 용이하다. 옥살리플라틴 중 불순물 B의 분율 결정을 참고하여, 유럽약전 EP 7.3에 명시된 제제와 참고 기준의 양 및/또는 농도를 이용하고 이전 기준을 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물로 대체하는 경우에는 HPLC 크로마토그램에서 면적 비교시 보정 인자를 고려할 필요가 있다. 상기 보정 인자는 불순물 B(1,2-시클로헥산디아미노디니트레이토백금(II))에 대한 현재의 기준과 본 발명에 따라 사용된 참고 기준(1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트) 또는 그의 수화물)의 몰 질량비로부터 비롯된 것이다. 참고 기준으로서 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물을 이용하여 얻어지는 보정 인자는 (687.69 g/몰)/(433.29 g/몰) = 1.587이다. 이 값을 면적비(상기 제제의 크로마토그램에서 면적/상기 참고 기준의 크로마토그램에서 면적)에 곱해야 한다.
이와 달리, 보정 인자에 의해 새로운 참고 기준, 즉, 추가된 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물의 양을 조정하는 것이 좋을 수도 있다. 유럽약전 7.3에 나와 있는 현재의 규격에 따라 사용되는 기준의 양에 상기 보정 인자를 곱하는 경우에, 옥살리플라틴의 측정량이 변하지 않는 한 크로마토그램에서 면적을 직접 비교할 수 있다.
따라서 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 일수화물, 다른 모든 수화물 또는 무수 화합물이 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물 대신 사용하는 경우에, 상기 보정 인자를 계산할 필요가 있다.
제조 안정성과 용이성 이외에도, 표적화 방식으로 적용하는 것이 항종양제에게 있어 중요하다. 적절한 폴리머-변형 백금 착물들이 종래기술에 기재되어 있다. 예를 들면 US 2011/0286958 A1에는 디니트레이토(1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)이 출발물질로서 사용되고 있다.
놀랍게도 본 발명에 따른 물질인 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)와 그의 수화물은 폴리머-결합 시클로헥산디아민백금(II) 착물을 제조하기 위해 사용할 수 있다는 것이 입증되었다. 본 발명에 따른 용도는
a. 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트) 또는 그의 수화물을 제공하는 단계;
b. 백금에 결합을 형성할 수 있는 적어도 하나 이상의 작용기를 포함하는 폴리머를 제공하는 단계;
c. 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트) 또는 그의 수화물과 상기 폴리머를 용매 중에서 반응시키는 단계를 포함한다.
1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트) 또는 그의 수화물을 사용하면 상기 생성물의 높은 수중 용해성으로 인해 유연하게 반응을 진행할 수 수 있다. 상기 2수화물은 특히 종래기술에 알려져 있는 화합물에 비해 높은 80 mg/ml가 넘는 수중 용해도를 갖는다. 따라서 단계 a에서 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물이나 다른 수화물 중 어느 것도 또는 상기 화합물 자체는 본질적으로 폭발성 물질이 아니다. 따라서 종래기술로부터 유래된 단점들이 극복된다. 이와 관련하여, 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트) 또는 그의 수화물 중 임의의 수화물을 공지의 폴리머와 반응시킬 수 있다. 이와 관련하여, 백금-결합 토실레이트 또는 물 작용기는 이탈기로서 작용한다. 이들은 백금에 결합, 바람직하게는 배위결합을 형성할 수 있는 폴리머 내 작용기에 의해 치환된다.
상기 시클로헥산디아민백금(II) 착물에 결합된 폴리머는 바람직하게는 백금과 4- 내지 7-원 킬레이트 고리를 형성할 수 있는 작용기를 포함한다. 적절한 킬레이트 고리에 의해 특히 안정한 백금(II) 착물이 얻어진다. 본 발명의 범위에서, 4- 내지 7-원 킬레이트 고리는 4-원, 5-원, 6-원과 7-원 킬레이트 고리를 포함한다.
바람직하게는, 상기 폴리머는 카르복실레이트기, 아미드기 또는 아미노기를 포함한다. 적절한 폴리머 화합물이 예를 들면 US 2011/0286958 A1에 기재 및 청구되어 있다.
상기 시클로헥산디아민백금 착물 또는 그의 수화물과 폴리머의 반응은 용매에서 진행한다. 상기 용매는 바람직하게는 물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 용매는 물이다.
바람직하게는, 상기 폴리머는 폴리(N-(2-히드록시프로필)메타크릴아미도-gly-gly-gly-디에틸아미노말로네이트(폴리(HPMA)-GGG-Ame)로서, 여기에서 gly는 글리실을 나타낸다.
따라서 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 폴리머-결합 시클로헥산디아민백금(II) 착물을 제조하기 위한 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물의 용도로서, 하기 단계를 포함하는 용도에 관한 것이다:
a. 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물을 제공하는 단계;
b. 폴리(HPMA)-GGG-Ame를 제공하는 단계;
c. 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸-벤조술포네이트)의 2수화물과 폴리(HPMA)-GGG-Ame를 수중에서 반응시키는 단계.
이와 관련하여, 상기 글리실기는 결합을 더욱 용이하게 하기 위한 연결기로서 작용한다. 백금(II)에 대한 상기 폴리머의 실제 결합은 아미노말로네이트(Ame)기를 통해 이루어진다.
도 1은 디니트레이토(1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)(Pt(DACH)(NO3)2)의 시차열분석 결과를 보여주는 도면이다.
도 2는 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물의 X-선 분말 회절분석도이다.
도 3은 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물의 동적 시차주사 열량분석(DSC) 스펙트럼이다.
도 4는 실시예 3에서 디아쿠아 화합물종의 제조를 보여주는 반응식이다.
도 5는 실시예 5.a에서 디아쿠아 화합물종의 제조를 보여주는 반응식이다.
도 2는 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물의 X-선 분말 회절분석도이다.
도 3은 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물의 동적 시차주사 열량분석(DSC) 스펙트럼이다.
도 4는 실시예 3에서 디아쿠아 화합물종의 제조를 보여주는 반응식이다.
도 5는 실시예 5.a에서 디아쿠아 화합물종의 제조를 보여주는 반응식이다.
실시예:
1. 1,2-
시클로헥산디아민백금
(
II
)-
비스
-(4-
메틸벤젠술포네이트
)의
2수화물의
화학적 합성
1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)(Pt(DACH)비스-토실레이트)의 2수화물의 화학적 합성을 위해, 디클로로-R,R-(1,2-디아미노시클로헥산)백금(II)의 현탁액을 수중에 현탁시키고 0.97 몰당량의 은 (p-톨루엔술포네이트)를 함유하는 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 55℃의 암소에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 현탁액을 4℃로 냉각하고 4시간 동안 교반을 더 계속하였다. 얻어진 염화은을 여과에 의해 제거한 다음, 여액을 상온에서 추가 20시간 동안 활성탄(출발물질 기준 5중량%)이 존재하는 상태에서 교반한 후, 다시 여과하였다. 다음, 얻어진 여액을 진공 중 50℃에서 초기 부피의 30%까지 줄인 다음, 상기 수성 반응 혼합물에 물을 완전히 제거하기 위한 첨가 용매로서 1-부탄올을 약간 과량으로 첨가하였다. 진공 중 50℃에서 부피를 더 줄임으로써 물을 완전히 제거하였다. 상기 1-부탄올 중 무수 용액에 백금 대비 15 당량의 물을 첨가하고, 상기 용액을 16시간 동안 더 교반하였다. 이후, 상기 1-부탄올 용액에 안티솔벤트로서 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 표적 화합물을 침전시켰다. 이렇게 얻은 고체를 여과에 의해 제거하고 진공 중 40℃에서 건조하였다.
상기 화합물을 분석하였더니 상기 2수화물인 것으로 밝혀졌다(검출 함수량은 5.12%이었고, 이론 함수량은 5.24%이다).
수율은 60 내지 85%이었다.
2. 1,2-
시클로헥산디아민백금
(
II
)-
비스
-(4-
메틸
-
벤조술포네이트
)의
2수화물
의 정제
1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸-벤젠술포네이트)의 2수화물을 후속 재결정에 의해 재현성 있게 정제할 수 있었다.
이를 위해, 상기 1에서 기재한 과정: 무수 1-부탄올 중에 용해, 소정량의 물을 첨가하여 2수화물 형성, 상기 1-부탄올 용액에 에틸 아세테이트 첨가에 의한 침전 과정을 반복하였다.
이렇게 하여 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물을 결정으로 수득하였다.
3.
디아쿠아
화합물종의
제조
Pt(II)DACH-비스토실레이트(4.28g; 6.568 mmol)를 50℃의 정제수 45 ml 중에서 1시간 동안 교반하였다. 다음, 상기 용액을 Sartorius사 제 0.2 ㎛ RC 필터(부직포-보강)를 통해 여과하고 40 ml의 정제수로 세척하였다. 상기 용액을 RT까지 냉각하였다.
해당 반응을 도 4에 나타내었다.
4.
Pt
-
DACH
-
토실레이트와의
폴리머
복합체 제조
11 g의 폴리(HPMA)-GGG-Ame(5.5 mmol Ame에 해당)를 62 ml 정제수에 넣고 RT에서 30분 동안 교반하였다. 다음, 5ml의 2N NaOH 수용액을 첨가하고(pH = 13) 상기 배치를 RT에서 30분 동안 더 교반하였다. 다음, 상기 반응액을 5% HNO3 수용액을 이용하여 pH 7.4로 조정한 다음, P5 프릿을 통해 여과한 후, Steritop(Merck; 기공 크기 0.1 ㎛)를 통해 여과하고 10 ml 정제수로 헹구었다. 상기 여액을 플라스크로 옮기고 Pt-DACH-디아쿠아 화합물종(실시예 3 제조)의 새로 제조한 용액을 첨가하면서 격렬하게 교반하여 pH를 5로 떨어뜨렸다. 이후, 상기 용액의 pH를 2N NaOH 수용액을 이용하여 5.2로 조정하였다. 상기 용액을 RT에서 2시간 동안 일정한 pH에서 교반하였다(필요에 따라 NaOH 용액을 이용하여 pH를 재조정하였다). 이후, 상기 반응액의 pH를 2N NaOH 수용액을 이용하여 7.4로 조정하고 상기 배치를 38℃로 가열한 다음, pH 7.4를 일정하게 유지하면서 38℃에서 17시간 동안 교반하였다(pH 값은 적정 장치(Metrohm사 제 716 DMS Titrino)를 이용하여 일정하게 유지하였다). 이어서, 상기 용액을 Steritop(Merck; 0.1 ㎛)을 통해 여과하고 10 ml 정제수로 헹구었다. 상기 용액을 TFF에 의해 약 60 ml로 농축하고 약 50 ml의 정제수로 5번 세정하였다. 이후, 농축물을 2중벽 플라스크로 옮긴 다음, 1.29 g의 NaCl, 243 mg의 NaH2PO4·H2O와 1.89 g의 Na2HPO4·7H2O를 첨가하였다. 상기 용액을 정제수로 총 부피 150 ml까지 채우고, 첨가한 염이 완전히 용해되면 pH를 2N NaOH 수용액을 이용하여 7.4로 조정하였다. 상기 배치를 38℃까지 가열하고 이 온도에서 교반하지 않고 4시간 동안 유지하였다. 다음, 상기 용액을 Steritop(Merck; 0.1 ㎛)를 통해 여과하고 여액을 TFF에 의해 약 60 ml까지 농축하고 정제수로 헹구었다(7개의 투과액을 모았다). 이후, 상기 농축물을 동결건조하였다.
수율은 6.35g(49.3%)이었다.
폴리(HPMA)-GGG-Ame = 폴리(N-(2-히드록시프로필)메타크릴아미도-gly-gly-gly-디에틸아미노-말로네이트
폴리(HPMA) = 폴리(N-(2-히드록시프로필)메타크릴아미드
DACH = 1R,2R-디아미노시클로헥산
TFF = 접선 유동 여과법
RW = 정제수
RT = 상온(20℃)
5. 종래기술과 비교
5.a 출발물질
Pt
-
DACH
-
니트레이트로부터
디아쿠아
화합물종의
제조(도 5)
PtDACH(NO3)2(10 g; 23.079 mmol)을 149 ml의 정제수에 넣었다. 총 657 ㎕의 5% HNO3을 첨가한 다음, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용액을 Sartorius사 제 0.2 ㎛ RC 필터(부직포-보강)를 통해 여과하고 40 ml의 정제수로 세척하였다. 상기 용액을 RT까지 냉각하였다.
해당 반응을 도 5에 나타내었다.
5.b.
Pt
-
DACH
-
니트레이트와의
폴리머
복합체 제조
실시예 4에서 Pt-DACH-토실레이트로부터 제조한 디아쿠아 화합물종 대신에 실시예 5.a에서 Pt-DACH 니트레이트로부터 제조한 디아쿠아 화합물종을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4와 유사하게 제조하였다.
수율은 7.13 g(66.8 %)이었다.
Claims (12)
- 하기 단계를 포함하는, 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸-벤젠술포네이트)의 2수화물을 제조하기 위한 방법:
a) 함수 용매 중에서 1,2-시클로헥산디아민디할로겐백금(II)과 은 4-메틸벤젠술포네이트를 반응시켜 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)와 할로겐화 은을 형성하는 단계;
b) 단계 a)의 반응 혼합물로부터 할로겐화 은을 분리하는 단계;
c) 물과 공비 혼합물을 형성하는 화합물을 첨가하는 단계;
d) 상기 공비 혼합물로부터 적어도 일부의 물을 제거하는 단계;
e) 상기 물 분율을 조정하여 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물을 형성하는 단계; 및
f) 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물을 분리하는 단계. - 제1항에 있어서, 염소, 브롬 및 요오드 중 적어도 하나를 1,2-시클로헥산디아민디할로겐백금(II)의 할로겐으로서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응을 은 4-메틸벤젠술포네이트의 화학양론비 이하의 수준에서 진행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 b)에서 할로겐화 은을 분리한 후와 물과 공비 혼합물을 형성하는 화합물을 첨가하기 전에 단계 c)에서 상기 반응 혼합물에 활성탄을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a)에서 함수 용매가 물이거나 물과 공비 혼합물을 형성하는 적어도 하나의 다른 화합물과 물을 함유하는 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 물과 공비 혼합물을 형성하는 상기 화합물이 n-부탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 공비 혼합물이 물과 공비 혼합물을 형성하는 화합물 중 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 용액을 형성하는 동안 단계 d)에서 완전 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 f)에서 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물을 분리하기 위해 상기 혼합물에 안티솔벤트를 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 안티솔벤트로서 에틸 아세테이트를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 단계를 포함하는, (SP-4-2)-디아쿠아[(1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민-κN,κN']백금에 대한 참고 기준으로서 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물을 이용하는 방법:
i. 옥살리플라틴 용액을 제공하는 단계;
ii. 1,2-시클로헥산디아민백금(II)-비스-(4-메틸벤젠술포네이트)의 2수화물의 용액을 참고 기준으로서 제공하는 단계;
iii. 단계 i)의 옥살리플라틴 용액의 크로마토그램을 기록하는 단계;
iv. 단계 ii)의 참고 기준 용액의 크로마토그램을 기록하는 단계; 및
v. 단계 iii)와 iv)의 크로마토그램을 비교하여 (SP-4-2)-디아쿠아[(1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민-κN,κN']백금의 분율을 결정하는 단계. - 제10항에 있어서, 단계 i) 및/또는 단계 ii)에서 수용액을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 단계 iii)과 iv)에서 크로마토그램이 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 크로마토그램인 것을 특징으로 하는 방법.
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