JP2014051471A - Method of producing n,n-dialkylaminopyridines - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬、農薬、写真薬、染料を合成する際に重要な中間体となるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing N, N-dialkylaminopyridines that are important intermediates in the synthesis of pharmaceuticals, agricultural chemicals, photographic drugs, and dyes.
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類は、対応するアミノピリジンをＮａＨでＮａ塩とした後、アルキルハライドと反応させ得られるＮ−モノアルキルアミノピリジンを、再度ＮａＨでＮａ塩とした後、アルキルハライドと反応させ得られることが知られている（特許文献１）。 N, N-dialkylaminopyridines are prepared by converting the corresponding aminopyridine to Na salt with NaH and then reacting with alkyl halide, N-monoalkylaminopyridine again converted to Na salt with NaH, alkyl halide and It is known that it can be reacted (Patent Document 1).
また、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類は、対応するＮ−アルキルアミノピリジンを相関移動触媒及び三級アミンの存在下、ハロゲン化アルキルと反応させることで得られることが知られている（特許文献２） In addition, N, N-dialkylaminopyridines are known to be obtained by reacting the corresponding N-alkylaminopyridines with alkyl halides in the presence of a phase transfer catalyst and a tertiary amine (Patent Literature). 2)
また、アニリンやナフチルアミンに燐酸トリアルキルを作用させＮ，Ｎ−ジアルキルアミン誘導体が得られる事が知られている（非特許文献１）。 It is also known that a trialkyl phosphate is allowed to act on aniline or naphthylamine to obtain an N, N-dialkylamine derivative (Non-patent Document 1).
また、アルキルアミン類に硫酸ジエチルを作用させ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアルキルアミン誘導体が得られる事が知られている（非特許文献２）。 In addition, it is known that diethyl sulfate is allowed to act on alkylamines to obtain an N, N-diethylalkylamine derivative (Non-patent Document 2).
また、炭酸水素ナトリウムや水酸化カルシウム等の塩基存在下、ｍ−トルイジンに硫酸ジエチルを作用させ、Ｎ，Ｎ―ジエチルアミノ−ｍ−トルイジンが得られる事が知られている（非特許文献３） In addition, it is known that diethyl sulfate is allowed to act on m-toluidine in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate or calcium hydroxide to obtain N, N-diethylamino-m-toluidine (Non-patent Document 3).
また、アミノピリジン類とホルムアルデヒドにシアノ水素化ホウ素ナトリウムを作用させＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン類が得られる事が知られている。（非特許文献４）。 It is also known that sodium cyanoborohydride is allowed to act on aminopyridines and formaldehyde to obtain N, N-dimethylaminopyridines. (Non-Patent Document 4).
しかしながら、前述の従来技術にはそれぞれ特有の問題点があった。例えば、特許文献１の方法では、収率は良好であるものの、アミノピリジン類から２段階で目的物であるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類を得る方法であり、アミノピリジン類から１ポットでＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類を得る方法ではなかった。さらには、禁水物質であるＮａＨを使用する為、種々の安全対策を施した特殊な装置が必要となり、工業的には採用し難いという欠点があった。 However, each of the above prior arts has its own problems. For example, in the method of Patent Document 1, although the yield is good, the target N, N-dialkylaminopyridine is obtained from aminopyridines in two stages. , N-dialkylaminopyridines were not obtained. Furthermore, since NaH, which is a water-inhibiting substance, is used, a special device with various safety measures is required, which makes it difficult to employ industrially.
また、特許文献２では、Ｎ−アルキルアミノピリジン類からＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類を得る方法としては有用であるが、1級アミノピリジン類のアルキル化時に副生成物が大量に発生するため、１ポットでＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類を得るための合成法としては有用ではなかった。また、高価なトリアルキルアミンを原料のピリジンアミン類に対し等モル以上使用する必要があり、工業的にジアルキルピリジンアミン類を製造する方法としてはコストの面で満足できるものではなかった。 In Patent Document 2, although it is useful as a method for obtaining N, N-dialkylaminopyridines from N-alkylaminopyridines, a large amount of by-products are generated during alkylation of primary aminopyridines. It was not useful as a synthesis method for obtaining N, N-dialkylaminopyridines in one pot. Further, it is necessary to use an expensive trialkylamine in an equimolar amount or more with respect to the raw material pyridineamines, and this is not satisfactory in terms of cost as a method for industrially producing dialkylpyridineamines.
また、非特許文献１ではベンゼン環又はナフタレン環上のアミノ基のＮ−アルキル化であり、非特許文献２では、アルキルアミン類のＮ−ジエチル化であり、非特許文献３ではｍ−トルイジンのアミノ基のＮ−ジエチル化であるが、求核性の低くなるピリジン環上のアミノ基に応用した例は無かった。 Non-Patent Document 1 is N-alkylation of an amino group on a benzene ring or naphthalene ring, Non-Patent Document 2 is N-diethylation of alkylamines, and Non-Patent Document 3 is m-toluidine. N-diethylation of the amino group, but no example has been applied to the amino group on the pyridine ring, which is less nucleophilic.
また、非特許文献４ではシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用する為、種々の安全対策を施した特殊な装置が必要となり、工業的には採用し難いという欠点があった。
したがって、本発明が解決する課題は前記従来技術の問題点を解決することであり、即ちアミノピリジン誘導体から１ポットでＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン誘導体を簡便に、低コストで製造する方法を提供することにある。 Therefore, the problem to be solved by the present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art, that is, to provide a method for easily and inexpensively producing an N, N-dialkylaminopyridine derivative from an aminopyridine derivative in one pot. There is to do.
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、塩基存在下でアミノピリジン類に硫酸ジアルキルを作用させることにより、１ポットで簡便にＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類を製造する方法を見出し、本発明の完成に至った。すなわち、本発明は以下の手段により達成された。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the inventors of the present invention can easily produce N, N-dialkylaminopyridines in one pot by allowing dialkyl sulfate to act on aminopyridines in the presence of a base. As a result, the present invention has been completed. That is, the present invention has been achieved by the following means.
〔1〕
一般式（１）で表されるアミノピリジン類と、一般式（２）で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）で表されるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類の製造方法。
一般式（１）
一般式（１）において、Ｒ’は置換基を表し、ｎは０〜４の整数を表す。
一般式（２）
一般式（２）においてＲはアルキル基を表す。
一般式（３）
一般式（３）において、Ｒ’、ｎは、前記一般式（１）で定義したとおりであり、Ｒは前記一般式（２）で定義したとおりである。
〔2〕
一般式（１）で表されるアミノピリジン類が一般式（４）で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類の製造方法。
一般式（４）
一般式（４）において、Ｒ’’は電子供与基を表す。
〔3〕
一般式（２）および(3)においてＲが炭素数2〜4のアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜２に記載のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類の製造方法。
〔4〕
一般式（４）においてＲ’’が−ＣＨ３であることを特徴とする、請求項１〜３に記載のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類の製造方法。
一般式（１）で表されるアミノピリジン類と、一般式（２）で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）で表されるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類の製造方法。
[1]
N, N-dialkylaminopyridines represented by the general formula (3), wherein the aminopyridines represented by the general formula (1) are reacted with the compounds represented by the general formula (2) Manufacturing method.
General formula (1)
In the general formula (1), R ′ represents a substituent, and n represents an integer of 0 to 4.
General formula (2)
In the general formula (2), R represents an alkyl group.
General formula (3)
In the general formula (3), R ′ and n are as defined in the general formula (1), and R is as defined in the general formula (2).
[2]
The method for producing an N, N-dialkylaminopyridine according to claim 1, wherein the aminopyridine represented by the general formula (1) is a compound represented by the general formula (4).
General formula (4)
In the general formula (4), R ″ represents an electron donating group.
[3]
The method for producing N, N-dialkylaminopyridines according to claim 1, wherein R in the general formulas (2) and (3) is an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms.
〔Four〕
The method for producing N, N-dialkylaminopyridines according to claim 1, wherein R ″ in the general formula (4) is —CH 3 .
N, N-dialkylaminopyridines represented by the general formula (3), wherein the aminopyridines represented by the general formula (1) are reacted with the compounds represented by the general formula (2) Manufacturing method.
本発明の方法によれば、１ポットで簡便にアミノピリジン類からＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン誘導体を製造することができ、本発明は従来方法に比べて優れた方法である。 According to the method of the present invention, an N, N-dialkylaminopyridine derivative can be easily produced from aminopyridines in one pot, and the present invention is superior to conventional methods.
以下、本発明を実施するための最良の形態について詳述するが、本発明はこれにより限定されるものではない。 Hereinafter, the best mode for carrying out the present invention will be described in detail, but the present invention is not limited thereto.
本発明において、一般式（１）ならびに一般式（３）中のＲ’は置換基を表し、ｎは０〜４の整数を表す。置換基として具体的には、アルキル基（好ましくは炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基で、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、１−オクチル、トリデシル）、シクロアルキル基（好ましくは炭素数３〜８のシクロアルキル基で、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ノルボルニル、１−アダマンチル）、アリール基（好ましくは炭素数６〜１０のアリール基で、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル）、ヘテロ環基（５〜８員環のヘテロ環基で、例えば、２−チエニル、４−ピリジル、２−フリル、２−ピリミジニル、１−ピリジル、２−ベンゾチアゾリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル）、シアノ基、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ヒドロキシル基、ニトロ基、アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜１２のアルコキシ基で、例えば、メトキシ、エトキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ドデシルオキシ）、シクロアルキルオキシ基（好ましくは炭素数４〜１０のシクロアルキルオキシ基で、例えば、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）、アリールオキシ基（好ましくは炭素数６〜１０のアリールオキシ基で、例えば、フェノキシ、２−ナフトキシ）、アシルオキシ基（好ましくは炭素数２〜１２のアシルオキシ基で、例えば、アセトキシ、ピバロイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ドデカノイルオキシ）、アルコキシカルボニルオキシ基（好ましくは炭素数２〜１２のアルコキシカルボニルオキシ基で、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基（好ましくは炭素数４〜１６のシクロアルキルオキシカルボニルオキシ基で、例えば、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）、カルバモイルオキシ基（好ましくは炭素数１〜１２のカルバモイルオキシ基で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ、Ｎ−ブチルカルバモイルオキシ）、スルファモイルオキシ基（好ましくは炭素数１〜１２のスルファモイルオキシ基で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルオキシ、Ｎ−プロピルスルファモイルオキシ）、アルカンスルホニルオキシ基（好ましくは炭素数１〜１２のアルカンスルホニルオキシ基で、例えば、メタンスルホニルオキシ、ヘキサデカンスルホニルオキシ）、アレーンスルホニルオキシ基（好ましくは炭素数６〜１０のアレーンスルホニルオキシ基で、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ）、アシル基（好ましくは炭素数２〜１２のアシル基で、例えば、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、テトラデカノイル）、アルコキシカルボニル基（好ましくは炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基で、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、オクタデシルカルボニル）、カルバモイル基（好ましくは炭素数１〜１２のカルバモイル基で、例えば、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−オクチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル）、アミノ基（好ましくは炭素数１〜３２以下のアミノ基で、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミノ、テトラデシルアミノ、オクタデシルアミノ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）、ヘテロ環アミノ基（好ましくは炭素数１〜３２のヘテロ環アミノ基で、例えば、４−ピリジルアミノ）、カルボンアミド基（好ましくは炭素数２〜３２のカルボンアミド基で、例えば、アセトアミド、ベンズアミド、テトラデカンアミド）、ウレイド基（好ましくは炭素数１〜３２のウレイド基で、例えば、ウレイド、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレイド、Ｎ−フェニルウレイド）、イミド基（好ましくは炭素数１０以下のイミド基で、例えば、Ｎ−スクシンイミド、Ｎ−フタルイミド）、アルコキシカルボニルアミノ基（好ましくは炭素数２〜３２のアルコキシカルボニルアミノ基で、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、オクタデシルオキシカルボニルアミノ）、アリールオキシカルボニルアミノ基（好ましくは炭素数７〜３２のアリールオキシカルボニルアミノ基で、例えば、フェノキシカルボニルアミノ）、スルホンアミド基（好ましくは炭素数１〜３２のスルホンアミド基で、例えば、メタンスルホンアミド、ブタンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ヘキサデカンスルホンアミド）、スルファモイルアミノ基（好ましくは炭素数１〜３２のスルファモイルアミノ基で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ドデシルスルファモイルアミノ）、アルキルチオ基（好ましくは炭素数１〜３２のアルキルチオ基で、例えば、エチルチオ、オクチルチオ）、アリールチオ基（好ましくは炭素数６〜１２のアリールチオ基で、例えば、フェニルチオ）、等が挙げられる。 In the present invention, R ′ in the general formula (1) and the general formula (3) represents a substituent, and n represents an integer of 0 to 4. Specific examples of the substituent include an alkyl group (preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, 1-octyl, and tridecyl. ), A cycloalkyl group (preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-norbornyl, 1-adamantyl), an aryl group (preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms) And, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl), a heterocyclic group (a 5- to 8-membered heterocyclic group such as 2-thienyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 2-pyrimidinyl, 1- Pyridyl, 2-benzothiazolyl, 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl), cyano group, halogen atom (for example, fluorine atom) Chlorine atom, bromine atom, iodine atom), hydroxyl group, nitro group, alkoxy group (preferably an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, 1-butoxy, 2-butoxy, isopropoxy, t- Butoxy, dodecyloxy), a cycloalkyloxy group (preferably a cycloalkyloxy group having 4 to 10 carbon atoms, for example, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy), an aryloxy group (preferably an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms) , For example, phenoxy, 2-naphthoxy), an acyloxy group (preferably an acyloxy group having 2 to 12 carbon atoms, such as acetoxy, pivaloyloxy, benzoyloxy, dodecanoyloxy), an alkoxycarbonyloxy group (preferably having 2 to 2 carbon atoms). 12 alkoxy carboni An oxy group, for example, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, t-butoxycarbonyloxy), a cycloalkyloxycarbonyloxy group (preferably a cycloalkyloxycarbonyloxy group having 4 to 16 carbon atoms, for example, cyclohexyloxycarbonyloxy ), A carbamoyloxy group (preferably a carbamoyloxy group having 1 to 12 carbon atoms such as N, N-dimethylcarbamoyloxy, N-butylcarbamoyloxy), a sulfamoyloxy group (preferably having 1 to 12 carbon atoms). A sulfamoyloxy group, for example, N, N-diethylsulfamoyloxy, N-propylsulfamoyloxy), an alkanesulfonyloxy group (preferably an alkanesulfonyloxy group having 1 to 12 carbon atoms, for example, methanes Sulfonyloxy, hexadecanesulfonyloxy), arenesulfonyloxy group (preferably an arenesulfonyloxy group having 6 to 10 carbon atoms, such as benzenesulfonyloxy), acyl group (preferably an acyl group having 2 to 12 carbon atoms, for example, Acetyl, pivaloyl, benzoyl, tetradecanoyl), an alkoxycarbonyl group (preferably an alkoxycarbonyl group having 2 to 12 carbon atoms such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, octadecylcarbonyl), a carbamoyl group (preferably having 1 to 12 carbon atoms). A carbamoyl group such as carbamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl, N-ethyl-N-octylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl), an amino group (preferably an amino group having 1 to 32 carbon atoms, Tilamino, ethylamino, propylamino, butylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N, N-dipropylamino, N, N-dibutylamino, N, N-dioctylamino, tetradecylamino, Octadecylamino, anilino, N-methylanilino, N, N-diphenylamino), a heterocyclic amino group (preferably a heterocyclic amino group having 1 to 32 carbon atoms, such as 4-pyridylamino), a carbonamido group (preferably carbon A carbonamide group having a number of 2 to 32, such as acetamido, benzamide, tetradecanamide, a ureido group (preferably a ureido group having 1 to 32 carbon atoms, such as ureido, N, N-dimethylureido, N-phenylureido ), An imide group (preferably an imide group having 10 or less carbon atoms, N-succinimide, N-phthalimide), alkoxycarbonylamino group (preferably an alkoxycarbonylamino group having 2 to 32 carbon atoms, such as methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, t-butoxycarbonylamino, octadecyloxycarbonylamino ), An aryloxycarbonylamino group (preferably an aryloxycarbonylamino group having 7 to 32 carbon atoms, such as phenoxycarbonylamino), a sulfonamide group (preferably a sulfonamide group having 1 to 32 carbon atoms, such as methane Sulfonamide, butanesulfonamide, benzenesulfonamide, hexadecanesulfonamide), sulfamoylamino group (preferably a sulfamoylamino group having 1 to 32 carbon atoms, for example, N, N-dipropyl Sulfamoylamino, N-ethyl-N-dodecylsulfamoylamino), an alkylthio group (preferably an alkylthio group having 1 to 32 carbon atoms, for example, ethylthio, octylthio), an arylthio group (preferably 6 to 12 carbon atoms). Of the arylthio group, for example, phenylthio), and the like.
上記のようなＲ’で表わされる置換基は、更に置換基で置換されていてもよく、好ましい置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロ環基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基、シリルオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、スルファモイルオキシ基、アルカンスルホニルオキシ基、アレーンスルホニルオキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、アニリノ基、ヘテロ環アミノ基、カルボンアミド基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、ウレイド基、スルホンアミド基、スルファモイルアミノ基、イミド基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基、スルフィニル基、スルホ基、アルカンスルホニル基、アレーンスルホニル基、スルファモイル基、ホスホニル基等を挙げることができる。 The substituent represented by R ′ as described above may be further substituted with a substituent, and preferred substituents include a halogen atom, alkyl group, cycloalkyl group, alkenyl group, aryl group, heterocyclic group, cyano group. Group, hydroxyl group, nitro group, alkoxy group, aryloxy group, heterocyclic oxy group, silyloxy group, acyloxy group, alkoxycarbonyloxy group, cycloalkyloxycarbonyloxy group, aryloxycarbonyloxy group, carbamoyloxy group, sulfa Moyloxy group, alkanesulfonyloxy group, arenesulfonyloxy group, acyl group, alkoxycarbonyl group, cycloalkyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, carbamoyl group, amino group, anilino group, heterocyclic amino group, carboxamide , Alkoxycarbonylamino group, aryloxycarbonylamino group, ureido group, sulfonamido group, sulfamoylamino group, imide group, alkylthio group, arylthio group, heterocyclic thio group, sulfinyl group, sulfo group, alkanesulfonyl group, arene A sulfonyl group, a sulfamoyl group, a phosphonyl group, etc. can be mentioned.
本発明において一般式（２）ならびに一般式（３）中のＲはアルキル基を表す。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基である。 In the present invention, R in general formula (2) and general formula (3) represents an alkyl group. Specifically, they are a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group.
本発明において用いられる一般式（１）中のｎが１、Ｒ’が電子供与基であり且つ6-位（ピリジン環Ｎを支点にアミノ基と反対の位置）に置換したアミノピリジン誘導体を用いた場合、特に好反応結果をもたらす。即ち、一般式（４）中のＲ’’は電子供与基を表す。ここでいう電子供与基とは、電子を押し出す性質を有する原子または原子団を意味し、その具体例としては、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。R‘で表される電子供与性基として好ましいのはアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基である。 In the general formula (1) used in the present invention, an aminopyridine derivative in which n is 1, R ′ is an electron donating group and substituted at the 6-position (position opposite to the amino group with the pyridine ring N as a fulcrum) is used. If this is the case, the reaction will be particularly positive. That is, R ″ in the general formula (4) represents an electron donating group. The electron donating group here means an atom or an atomic group having a property of pushing out electrons, and specific examples thereof include an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, and an amino group. The electron donating group represented by R ′ is preferably an alkyl group, more preferably a methyl group.
本発明において製造される一般式（３）で表されるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類において、具体例としては、２−ジメチルアミノ−６−メチルピリジン、２−ジエチルアミノ−６−メチルピリジン、２−ジプロピルアミノ−６−メチルピリジン、２−ジイソプロピルアミノ−６−メチルピリジン、２−ジブチルアミノ−６−メチルピリジンが挙げられるが、本発明はこれらに限定されるものではない。 In the N, N-dialkylaminopyridines represented by the general formula (3) produced in the present invention, specific examples include 2-dimethylamino-6-methylpyridine, 2-diethylamino-6-methylpyridine, 2 Examples include -dipropylamino-6-methylpyridine, 2-diisopropylamino-6-methylpyridine, and 2-dibutylamino-6-methylpyridine, but the present invention is not limited thereto.
本発明において用いられる一般式（２）の硫酸ジアルキル類の使用量は特に限定されないが、一般式（１）のアミノピリジン類１モルに対して１モル以上であればよく、好ましくは１．６〜２．５モルである。一般式（２）の硫酸ジアルキル類の使用量が上記範囲より少ないと反応進行が遅く長時間を要する為、好ましくない。上記範囲より多いと反応に問題は無いが、コスト高となる為、上記範囲が好ましい。 The amount of the dialkyl sulfate of the general formula (2) used in the present invention is not particularly limited, but it may be 1 mol or more per 1 mol of the aminopyridines of the general formula (1), preferably 1.6. ~ 2.5 mol. If the amount of dialkyl sulfate of general formula (2) used is less than the above range, the reaction proceeds slowly and requires a long time, which is not preferable. If the amount is larger than the above range, there is no problem in the reaction, but the above range is preferable because the cost increases.
本発明の方法においては、一般式（１）のアミノピリジン類を加熱下に、一般式（２）の硫酸ジアルキル類を添加することにより本反応は進行する。反応温度は５０〜１５０℃の範囲が好ましく、さらに好ましくは１１０〜１５０℃の範囲である。所要反応時間は一般式（１）のアミノピリジン類の構造、反応温度、一般式（２）の硫酸ジアルキル類使用量によって異なるが、１〜４０時間の範囲が一般的である。 In the method of the present invention, this reaction proceeds by adding dialkyl sulfates of general formula (2) while heating aminopyridines of general formula (1). The reaction temperature is preferably in the range of 50 to 150 ° C, more preferably in the range of 110 to 150 ° C. The required reaction time varies depending on the structure of the aminopyridines of the general formula (1), the reaction temperature, and the amount of dialkyl sulfates of the general formula (2) used, but a range of 1 to 40 hours is common.
本発明の反応において、反応は無溶媒でも進行するが、通常有機溶媒中で実施される。有機溶媒としてはトルエン、キシレン、メシチレン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、トルエン、キシレン等が好ましく用いられる。溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（１）のアミノピリジン類に対して２〜１０倍量（重量）が適当である。 In the reaction of the present invention, the reaction proceeds even without solvent, but is usually carried out in an organic solvent. Examples of the organic solvent include toluene, xylene, mesitylene, acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like, and toluene, xylene and the like are preferably used. Although the usage-amount of a solvent is not specifically limited, 2-10 times amount (weight) is suitable with respect to aminopyridines of General formula (1).
本発明の反応において、反応を促進させる目的で塩基を添加することが好ましい。塩基としては有機塩基、無機塩基どちらでも使用することが可能であるが、コスト、環境面から無機塩基を使用することが好ましい。反応初期あるいは反応途中から反応系内に無機塩基を添加することで、反応率を向上させることが可能である。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウム等が挙げられるが、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸水素二カリウムが好ましく用いられる。 In the reaction of the present invention, it is preferable to add a salt group in order to promote the reaction. As the base, either an organic base or an inorganic base can be used, but it is preferable to use an inorganic base from the viewpoint of cost and environment. It is possible to improve the reaction rate by adding an inorganic base into the reaction system from the beginning of the reaction or during the reaction. Examples of the inorganic base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium carbonate, calcium hydroxide, calcium oxide, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate and the like. However, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and dipotassium hydrogen phosphate are preferably used.
本発明において用いられる無機塩基使用量は、一般式（２）の硫酸ジアルキル類の使用量により変動する。１価の塩基及びアルカリ金属燐酸塩類であれば一般式（２）の硫酸ジアルキル類１モルに対して１モル以上あればよく、好ましくは１モル〜２モルである。２価の塩基であれば一般式（２）の硫酸ジアルキル類１モルに対して０．５モル以上あればよく、好ましくは０．５モル〜１モルである。無機塩基使用量が上記範囲より少ないと反応率が低下する為、好ましくない。上記範囲より多いと反応に問題は無いが、コスト高となる為、上記範囲が好ましい。 The amount of inorganic base used in the present invention varies depending on the amount of dialkyl sulfate of general formula (2) used. If it is monovalent base and alkali metal phosphates, 1 mol or more should just be sufficient with respect to 1 mol of dialkyl sulfates of General formula (2), Preferably it is 1 mol-2 mol. If it is a divalent base, it may be 0.5 mol or more with respect to 1 mol of dialkyl sulfates of General formula (2), Preferably it is 0.5 mol-1 mol. If the amount of inorganic base used is less than the above range, the reaction rate decreases, which is not preferable. If the amount is larger than the above range, there is no problem in the reaction, but the above range is preferable because the cost increases.
また、本発明の方法においては、反応により生成した一般式（５）の化合物と系内塩基との中和反応により水が生成する。一般式（２）の硫酸ジアルキル類は水により加水分解する為、本反応は、トルエンやキシレンを溶媒として用い、還流下に一般式（２）の硫酸ジアルキル類を滴下しながら、且つ中和反応により生成する水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ等を用いて除去しながら行うことが好ましい。
一般式（5）
一般式（５）において、Ｒ’’’はＨ又はアルキル基を表す。
Moreover, in the method of this invention, water produces | generates by the neutralization reaction of the compound of General formula (5) produced | generated by reaction, and a base in a system. Since dialkyl sulfates of general formula (2) are hydrolyzed with water, this reaction is carried out using toluene or xylene as a solvent, while adding dialkyl sulfates of general formula (2) dropwise under reflux, and a neutralization reaction It is preferable to carry out while removing the water produced | generated by using Dean-Stark trap.
General formula (5)
In the general formula (5), R ′ ″ represents H or an alkyl group.
さらには、本発明の方法においては、一般式（６）の四級アンモニウム塩が副生成物として生成するが、一般式（６）の四級アンモニウム塩は水溶性であり、反応終了後にトルエン等の有機溶媒で希釈後、水洗により除去することができる。
一般式（６）
一般式（６）において、Ｒ’、ｎは前記一般式（１）で定義したとおりである。Ｒ１、Ｒ２は水素またはアルキル基を表し、Ｒ３はアルキル基を表す。Ｚ−は陰イオンを表す。
Furthermore, in the method of the present invention, the quaternary ammonium salt of the general formula (6) is produced as a by-product, but the quaternary ammonium salt of the general formula (6) is water-soluble and is subjected to toluene or the like after the reaction is completed After being diluted with an organic solvent, it can be removed by washing with water.
General formula (6)
In the general formula (6), R ′ and n are as defined in the general formula (1). R 1 and R 2 represent hydrogen or an alkyl group, and R 3 represents an alkyl group. Z − represents an anion.
本発明の方法により得た一般式（３）のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類は、従来よく知られた方法で単離可能である。例えば反応終了後、反応液を室温まで冷却し、トルエン等の有機溶媒で希釈後、水洗により残存する硫酸モノアルキル類、無機塩基、無機塩基類、四級アンモニウム塩類を除去した後、蒸留により単離できる。但し、本発明は前述した固液分離溶媒の種類、水洗の有無、蒸留の有無、蒸留の条件等に何ら限定されるものではない。 The N, N-dialkylaminopyridines of the general formula (3) obtained by the method of the present invention can be isolated by a conventionally well-known method. For example, after completion of the reaction, the reaction solution is cooled to room temperature, diluted with an organic solvent such as toluene, and then the remaining monoalkyl sulfates, inorganic bases, inorganic bases, and quaternary ammonium salts are removed by washing with water, followed by simple distillation. Can be separated. However, the present invention is not limited to the above-described types of solid-liquid separation solvent, presence or absence of water washing, presence or absence of distillation, distillation conditions, and the like.
以下、本発明を実施例に基づきより詳細に説明するが、本発明は以下の実施例により何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated in detail based on an Example, this invention is not limited at all by the following example.
（実施例１）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
温度計、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ付き２００ｍＬ四つ口フラスコに、２−アミノ−６−メチルピリジン１０．８ｇ（０．１モル）に炭酸ナトリウム１２．７ｇ（０．１２モル）、キシレン２２ｍｌを加え、窒素雰囲気、１３０℃〜１４０℃還流下に硫酸ジエチル３０．８ｇ（０．２モル）を２時間掛けて滴下した。滴下後エステル管で水を留去しながら２時間還流反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、キシレン３３ｍｌと水５４ｍｌを投入した。分液後キシレン層をさらに水で洗浄した。キシレン層を、ＨＰＬＣを用いた一点検量線法で分析すると、目的物である２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの生成量は１１．１ｇ、生成率8７．７％であった。このキシレン溶液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの微黄色液体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ（ｐｐｍ）（多重度、積分値）：１．１−１．２（６Ｈ，ｔ），２．４（３Ｈ，ｓ），３．５（４Ｈ，ｍ），６．２（１Ｈ，ｄ），６．３（１Ｈ，ｄ），７．１−７．３（１Ｈ，ｍ）
Example 1 Synthesis of 2-diethylamino-6-methylpyridine Into a 200 mL four-necked flask equipped with a thermometer, stirrer, and Dean-Stark trap, 10.8 g (0.1 mol) of 2-amino-6-methylpyridine To this solution, 12.7 g (0.12 mol) of sodium carbonate and 22 ml of xylene were added, and 30.8 g (0.2 mol) of diethyl sulfate was added dropwise under reflux in a nitrogen atmosphere at 130 ° C. to 140 ° C. over 2 hours. After the dropwise addition, the mixture was refluxed for 2 hours while distilling off water with an ester tube. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and 33 ml of xylene and 54 ml of water were added. After separation, the xylene layer was further washed with water. When the xylene layer was analyzed by a one-check quantitative curve method using HPLC, the production amount of 2-diethylamino-6-methylpyridine, which was the target product, was 11.1 g, and the production rate was 87.7%. The xylene solution was concentrated and the concentrate was purified by silica gel column chromatography to obtain a slightly yellow liquid of 2-diethylamino-6-methylpyridine.
1 H-NMR (400 MHz, solvent CDCl 3 -d 6 ) δ (ppm) (multiplicity, integral value): 1.1-1.2 (6H, t), 2.4 (3H, s), 3. 5 (4H, m), 6.2 (1H, d), 6.3 (1H, d), 7.1-7.3 (1H, m)
（実施例２）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
温度計、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ付き２００ｍＬ四つ口フラスコに、２−アミノ−６−メチルピリジン１０．８ｇ（０．１モル）に炭酸ナトリウム１２．７ｇ（０．１２モル）、キシレン２２ｍｌを加え、窒素雰囲気、１３０℃〜１４０℃還流下に硫酸ジエチル２４．８ｇ（０．１６モル）を１時間掛けて滴下した。滴下後エステル管で水を留去しながら２８時間還流反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、キシレン３３ｍｌと水５５ｍｌを投入した。分液後キシレン層をさらに水で洗浄した。キシレン層を、ＨＰＬＣを用いた一点検量線法で分析すると、目的物である２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの生成率は81．2％であった。
(Example 2) Synthesis of 2-diethylamino-6-methylpyridine Into a 200 mL four-necked flask equipped with a thermometer, stirrer and Dean-Stark trap, 10.8 g (0.1 mol) of 2-amino-6-methylpyridine 12.7 g (0.12 mol) of sodium carbonate and 22 ml of xylene were added thereto, and 24.8 g (0.16 mol) of diethyl sulfate was added dropwise over 1 hour under reflux in a nitrogen atmosphere at 130 to 140 ° C. After the dropwise addition, the mixture was refluxed for 28 hours while distilling off water with an ester tube. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and 33 ml of xylene and 55 ml of water were added. After separation, the xylene layer was further washed with water. When the xylene layer was analyzed by a one-point calibration method using HPLC, the production rate of 2-diethylamino-6-methylpyridine, which was the target product, was 81.2%.
（実施例３）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
温度計、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ付き２００ｍＬ四ッ口フラスコに、２−アミノ−６−メチルピリジン１０．８ｇ（０．１モル）に炭酸ナトリウム１４．８ｇ（０．１４モル）、トルエン２２ｍｌを加え、窒素雰囲気、１０５℃〜１１５℃還流下に硫酸ジエチル３５．５ｇ（０．２３モル）を２時間掛けて滴下した。滴下後エステル管で水を留去しながら３時間還流反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、トルエン３３ｍｌと水５５ｍｌを投入した。分液後トルエン層をさらに水で洗浄した。トルエン層を、ＨＰＬＣを用いた一点検量線法で分析すると、目的物である２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの生成率は89．４％であった。
Example 3 Synthesis of 2-diethylamino-6-methylpyridine Into a 200 mL four-necked flask equipped with a thermometer, stirrer and Dean-Stark trap, 10.8 g (0.1 mol) of 2-amino-6-methylpyridine 14.8 g (0.14 mol) of sodium carbonate and 22 ml of toluene were added thereto, and 35.5 g (0.23 mol) of diethyl sulfate was added dropwise over 2 hours under reflux in a nitrogen atmosphere at 105 to 115 ° C. After the dropwise addition, the mixture was refluxed for 3 hours while distilling off water with an ester tube. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and 33 ml of toluene and 55 ml of water were added. After separation, the toluene layer was further washed with water. When the toluene layer was analyzed by a one-point calibration method using HPLC, the production rate of 2-diethylamino-6-methylpyridine as the target product was 89.4%.
（実施例４）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
温度計、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ付き２００ｍＬ四ッ口フラスコに、２−アミノ−６−メチルピリジン１０．８ｇ（０．１モル）に燐酸水素二カリウム４２ｇ（０．２４モル）、キシレン２２ｍｌを加え、窒素雰囲気、１３０℃〜１４０℃還流下に硫酸ジエチル３３．９ｇ（０．２２モル）を１時間掛けて滴下した。滴下後２８時間還流反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、キシレン３３ｍｌと水５４ｍｌを投入した。分液後キシレン層をさらに水で洗浄した。キシレン層を、ＨＰＬＣを用いた一点検量線法で分析すると、目的物である２−ジエチルアミノ−６−メチルピリジンの生成率は90.1％であった。
(Example 4) Synthesis of 2-diethylamino-6-methylpyridine Into a 200 mL four-necked flask equipped with a thermometer, stirrer and Dean-Stark trap, 10.8 g (0.1 mol) of 2-amino-6-methylpyridine 42 g (0.24 mol) of dipotassium hydrogen phosphate and 22 ml of xylene were added thereto, and 33.9 g (0.22 mol) of diethyl sulfate was added dropwise over 1 hour under reflux in a nitrogen atmosphere at 130 to 140 ° C. The reaction was refluxed for 28 hours after the dropwise addition. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and 33 ml of xylene and 54 ml of water were added. After separation, the xylene layer was further washed with water. When the xylene layer was analyzed by a one-point calibration method using HPLC, the production rate of 2-diethylamino-6-methylpyridine, which was the target product, was 90.1%.
（実施例５）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
温度計、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ付き２００ｍＬ四ッ口フラスコに、２−アミノ−６−メチルピリジン１０．８ｇ（０．１モル）に炭酸水素ナトリウム３７．０ｇ（０．４４モル）、キシレン１０８ｍｌを加え、窒素雰囲気、１３０℃〜１４０℃還流下に硫酸ジエチル３３．９ｇ（０．２２モル）を１時間掛けて滴下した。滴下後エステル管で水を留去しながら２１時間還流反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水９０ｍｌを投入した。分液後キシレン層をさらに水で洗浄した。キシレン層を、ＨＰＬＣを用いた一点検量線法で分析すると、目的物である２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの生成率は86.4％であった。
Example 5 Synthesis of 2-diethylamino-6-methylpyridine Into a 200 mL four-necked flask equipped with a thermometer, stirrer and Dean-Stark trap, 10.8 g (0.1 mol) of 2-amino-6-methylpyridine 37.0 g (0.44 mol) of sodium hydrogen carbonate and 108 ml of xylene were added thereto, and 33.9 g (0.22 mol) of diethyl sulfate was added dropwise over 1 hour under reflux in a nitrogen atmosphere at 130 to 140 ° C. After the dropwise addition, the mixture was refluxed for 21 hours while distilling off water with an ester tube. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature and 90 ml of water was added. After separation, the xylene layer was further washed with water. When the xylene layer was analyzed by a one-check quantitative method using HPLC, the production rate of 2-diethylamino-6-methylpyridine, which was the target product, was 86.4%.
（実施例6）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
実施例２において炭酸ナトリウムを使用しないこと以外は、実施例２と同様の操作を行ったところ、目的物である２−ジエチルアミノ−６−メチルピリジンの生成率は７5．５％であった。この結果より安価な無機塩基を使用することにより収率がより向上し、コスト上有利なことがわかる。
（実施例7〜12）
実施例１において２−アミノ−６−メチルピリジンを等モルの表1に記載構造のアミノピリジンを用いた以外は同様の操作を行い、目的とするジエチルアミノピリジン類の生成率を測定した。表1に結果を示す。
表1からわかるように本発明のより好ましい態様とすることで、収率が向上することがわかる。
実施例13〜19
実施例１において、硫酸ジエチルを等モルの硫酸ジプロピルに置き換え、２−アミノ−６−メチルピリジンを等モルの表1に記載構造のアミノピリジンを用いた以外は同様の操作を行い、目的とするジプロピルアミノピリジン類の生成率を測定した。結果を表2に示す。
表1、2からわかるように、より好ましいRの態様を選択することで、収率が向上することがわかる。
（実施例20）
実施例１において硫酸ジエチルを等モルの硫酸ジメチルに置き換えた以外は同様の操作を行い、目的とするジメチルアミノピリジン類の生成率を測定したところ生成率は87.7％であった。
（実施例21）
実施例１において硫酸ジエチルを等モルの硫酸ジブチルに置き換えた以外は同様の操作を行い、目的とするジメチルアミノピリジン類の生成率を測定したところ生成率は89.9％であった。
（実施例22）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
実施例1において硫酸ジエチル滴下温度及び滴下後反応温度を７０℃〜８０℃に変更した以外は、実施例２と同様の操作を行ったところ、目的物である２−ジエチルアミノ−６−メチルピリジンの生成率は59.6％であった。
Example 6 Synthesis of 2-diethylamino-6-methylpyridine Except that sodium carbonate was not used in Example 2, the same operation as in Example 2 was performed. The production rate of methylpyridine was 75.5%. As a result, it can be seen that the use of a cheaper inorganic base improves the yield and is advantageous in terms of cost.
(Examples 7 to 12)
The same operation was performed except that 2-amino-6-methylpyridine was used in Example 1 and the aminopyridine having the structure shown in Table 1 was equimolar, and the production rate of the target diethylaminopyridines was measured. Table 1 shows the results.
As can be seen from Table 1, the yield is improved by using a more preferred embodiment of the present invention.
Examples 13-19
In Example 1, the same operation was performed except that diethyl sulfate was replaced with equimolar dipropyl sulfate and 2-amino-6-methylpyridine was used with equimolar aminopyridine having the structure described in Table 1. The production rate of dipropylaminopyridines was measured. The results are shown in Table 2.
As can be seen from Tables 1 and 2, the yield can be improved by selecting a more preferable embodiment of R.
(Example 20)
The same operation was carried out except that diethyl sulfate was replaced with equimolar dimethyl sulfate in Example 1, and the production rate of the target dimethylaminopyridines was measured. The production rate was 87.7%.
(Example 21)
The same procedure was performed except that diethyl sulfate was replaced with equimolar dibutyl sulfate in Example 1, and the production rate of the target dimethylaminopyridines was measured. The production rate was 89.9%.
(Example 22) Synthesis of 2-diethylamino-6-methylpyridine The same operation as in Example 2 was carried out except that the diethyl sulfate dropping temperature and the reaction temperature after dropping were changed from 70 ° C to 80 ° C in Example 1. However, the production rate of the target product, 2-diethylamino-6-methylpyridine, was 59.6%.
（実施例23）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
実施例1において硫酸ジエチル使用量を１８．５ｇ（０．１２モル）とした以外は、実施例２と同様の操作を行ったところ、目的物である２−ジエチルアミノ−６−メチルピリジンの生成率は54.4％であった。
(Example 23) Synthesis of 2-diethylamino-6-methylpyridine Except that the amount of diethyl sulfate used in Example 1 was changed to 18.5 g (0.12 mol), the same operation as in Example 2 was performed. The yield of the desired product, 2-diethylamino-6-methylpyridine, was 54.4%.
（比較例1〜3）
実施例1において２−アミノ−６−メチルピリジンを表3記載の等モルのアミノピリジン類に置き換えた以外は、実施例1と同様の操作を行い、目的とするジエチルアミノピリジン類の生成率を測定した。表3に結果を示す。
表3からわかるように本発明の一般式(1)に相当しないアミノピリジン類においては対応するジアルキルアミノピリジンの収率が低いことがわかる。
(Comparative Examples 1 to 3)
Except that 2-amino-6-methylpyridine was replaced with equimolar aminopyridines listed in Table 3 in Example 1, the same operation as in Example 1 was performed, and the production rate of the desired diethylaminopyridines was measured. did. Table 3 shows the results.
As can be seen from Table 3, in aminopyridines not corresponding to the general formula (1) of the present invention, the yield of the corresponding dialkylaminopyridine is low.
（比較例4）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
オートクレーブ反応容器中に、２−アミノ−６−メチルピリジン１．０８ｇ（０．０１モル）にヨウ化エチル７．８ｇ（０．０５モル）、燐酸水素二カリウム５．２ｇ（０．０３モル）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で１５時間反応させた。１５時間での反応液をＨＰＬＣ一点検量線法で分析すると、２−モノエチルアミノ−６−メチルピリジンの生成は確認されたが、目的物である２−ジエチルアミノ−６−メチルピリジンの生成率は１％未満であった。
Comparative Example 4 Synthesis of 2-diethylamino-6-methylpyridine In an autoclave reaction vessel, 1.08 g (0.01 mol) of 2-amino-6-methylpyridine and 7.8 g (0.05 mol) of ethyl iodide. ) And 5.2 g (0.03 mol) of dipotassium hydrogen phosphate were added and reacted at 100 ° C. for 15 hours in a nitrogen atmosphere. When the reaction solution at 15 hours was analyzed by the HPLC one-point calibration method, the production of 2-monoethylamino-6-methylpyridine was confirmed, but the production rate of the desired product, 2-diethylamino-6-methylpyridine, was It was less than 1%.
（比較例5）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
オートクレーブ反応容器中に、２−アミノ−６−メチルピリジン１．０８ｇ（０．０１モル）にｐ−トルエンスルホン酸エチル１０．０ｇ（０．０５モル）、燐酸水素二カリウム５．２ｇ（０．０３モル）を加え、窒素雰囲気下、１８５℃で１５時間反応させた。１５時間での反応液をＨＰＬＣ一点検量線法で分析すると、２−モノエチルアミノ−６−メチルピリジンの生成は確認されたが、目的物である２−ジエチルアミノ−６−メチルピリジンの生成率は１％未満であった。
（比較例6）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
オートクレーブ反応容器中に、２−アミノ−６−メチルピリジン１．０８ｇ（０．０１モル）にヨウ化エチル７．８ｇ（０．０５モル）、N,N-ジイソプロピルｊエチルアミン1.29ｇ（０．1モル）、臭化テトラブチルアンモニウム0.1ｇを加え、窒素雰囲気下、１００℃で１５時間反応させた。１５時間での反応液をＨＰＬＣ一点検量線法で分析すると、が、目的物である２−ジエチルアミノ−６−メチルピリジンが25％の生成率で、２−モノエチルアミノ−６−メチルピリジンが50％生成率で生成していることが確認された。反応をさらに5時間継続したが、各生成物の生成率に変化はなかった。
Comparative Example 5 Synthesis of 2-diethylamino-6-methylpyridine In an autoclave reaction vessel, 1.08 g (0.01 mol) of 2-amino-6-methylpyridine and 10.0 g of ethyl p-toluenesulfonate (0 0.05 mol) and 5.2 g (0.03 mol) of dipotassium hydrogen phosphate were added, and the mixture was reacted at 185 ° C. for 15 hours in a nitrogen atmosphere. When the reaction solution at 15 hours was analyzed by the HPLC one-point calibration method, the production of 2-monoethylamino-6-methylpyridine was confirmed, but the production rate of the desired product, 2-diethylamino-6-methylpyridine, was It was less than 1%.
Comparative Example 6 Synthesis of 2-diethylamino-6-methylpyridine In an autoclave reaction vessel, 1.08 g (0.01 mol) of 2-amino-6-methylpyridine and 7.8 g (0.05 mol) of ethyl iodide. ), 1.29 g (0.1 mol) of N, N-diisopropyljethylamine and 0.1 g of tetrabutylammonium bromide were added, and the mixture was reacted at 100 ° C. for 15 hours in a nitrogen atmosphere. When the reaction solution at 15 hours was analyzed by the HPLC one-point calibration curve method, the target product, 2-diethylamino-6-methylpyridine, was produced at a rate of 25%, and 2-monoethylamino-6-methylpyridine was 50%. It was confirmed that the product was produced at a% production rate. The reaction was continued for another 5 hours, but there was no change in the yield of each product.
上記に示す通り、本発明のアミノピリジン類のアルキル化条件を用いることにより、２−アミノピリジン類のアミノ基がアルキル化された目的物が１ポットで簡便に収率よく合成できる。また本発明におけるより好ましい様態を用いることで、より低コストで収率よく目的とする化合物が合成できることがわかる。
As described above, by using the alkylation conditions for the aminopyridines of the present invention, the target product in which the amino group of the 2-aminopyridines is alkylated can be easily synthesized in a single pot with a high yield. Moreover, it turns out that the target compound can be synthesize | combined at a low cost and a sufficient yield by using the more preferable aspect in this invention.
Claims (4)
一般式（１）
一般式（１）において、Ｒ’は置換基を表し、ｎは０〜４の整数を表す。
一般式（２）
一般式（２）においてＲはアルキル基を表す。
一般式（３）
一般式（３）において、Ｒ’、ｎは、前記一般式（１）で定義したとおりであり、Ｒは前記一般式（２）で定義したとおりである。
N, N-dialkylaminopyridines represented by the general formula (3), wherein the aminopyridines represented by the general formula (1) are reacted with the compounds represented by the general formula (2) Manufacturing method.
General formula (1)
In the general formula (1), R ′ represents a substituent, and n represents an integer of 0 to 4.
General formula (2)
In the general formula (2), R represents an alkyl group.
General formula (3)
In the general formula (3), R ′ and n are as defined in the general formula (1), and R is as defined in the general formula (2).
一般式（４）
一般式（４）において、Ｒ’’は電子供与基を表す。
The method for producing an N, N-dialkylaminopyridine according to claim 1, wherein the aminopyridine represented by the general formula (1) is a compound represented by the general formula (4).
General formula (4)
In the general formula (4), R ″ represents an electron donating group.
The method for producing N, N-dialkylaminopyridines according to claim 1, wherein R in the general formulas (2) and (3) is an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms.
The method for producing N, N-dialkylaminopyridines according to claim 1, wherein R ″ in the general formula (4) is —CH 3 .
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