JP2014041121A - マイクロプレート用リッドリフタとマイクロプレートリーダ - Google Patents

Abstract

【課題】マイクロプレートを覆いにより蒸発から保護しつつ、マイクロプレートリーダ内の試料の光学的分析の間はマイクロプレートリッドを持ち上げて、測定可能とする。
【解決手段】光学的測定／検出装置２を備えるマイクロプレートリーダ１において、マイクロプレート８を光学的に測定する方法は、マイクロプレート支持体４上に蓋をしたマイクロプレート８を配置し、移動ユニット５によってマイクロプレートリーダ１の筐体内に後退させ、マイクロプレート８からマイクロプレートリッド７を持ち上げ、マイクロプレートリッド７が持ち上げられたマイクロプレート８を測定し、マイクロプレート８上のマイクロプレートリッド７を交換し、および移動ユニット５によりマイクロプレートリーダ１の筐体３からマイクロプレート支持体４と蓋をしたマイクロプレート８を出すことを有する。
【選択図】図１

Description

本出願は、２０１２年８月９日に出願されたスイス特許出願第０１３０６／１２号の優先権を主張し、その全体の内容が本明細書に明示の参照として援用される。

本発明は、少なくとも１つの光学的測定／検出装置と共にマイクロプレートリーダに取り付けられているマイクロプレート用のリッドリフタに関するものである。マイクロプレートは、例えば、多数の試料を並列に処理する生物学的または生化学的な検査を可能とする。マイクロプレートリーダは、マイクロプレートで得られた試験結果の光学的評価においてその価値を証明してきた。

すべてのマルチウェルプレートは、配列に整列された複数のウェルまたは容器を有する本発明に関してマイクロプレートと表す。特に、好ましいマイクロプレートは、少なくともおおよそ、米国規格協会（ＡＮＳＩ）によって発行されたＳＢＳ規格に準拠したマイクロプレートの寸法およびフットプリントを有する。マイクロプレートは、そのウェルが、例えば、丸底、平底またはＶ型底を備えたものが知られている。ウェルは、標準ウェルまたは深底ウェルとして構成することができる。円錐台または角錐台形状のウェルも同様に知られている。異なる種類のウェル形状を備えるすべてのマイクロプレートに共通の特徴は、これらが統一されたベース領域、すなわち、統一されたフットプリントを有すること、および各々配列に配置されたウェルの軸方向の距離も統一されていることである。この軸方向の距離は、２４個のウェル（４×６）のプレートにおいて１８ｍｍ、９６個のウェル（８×１２）のプレートにおいて９ｍｍ、３８４個のウェル（１６×２４）のプレートにおいて４.５ｍｍ、および１５３６個のウェル（３２×４８）のプレートにおいて２.２５ｍｍである。マイクロプレートの高さは、その種類に強く依存して異なり、一般的に、１０.４ｍｍ（例えば、１５３６個のＶ型深底ウェルプレート）と４４ｍｍ（例えば、グライナ製の９６個のウェルのＭａｓｔｅｒｂｌｏｃｋ（登録商標））との間である。

長期間（数時間から数日）にわたって、および／または室温以上の温度で、マイクロプレートの中で生物学的または生化学的な検査が実施される場合、電解質と高分子の量の減少を引き起こし、試料が枯渇するまで濃度を変化させる蒸発がしばしば一般的に起きる。このため、マイクロプレートは、蒸発が起きないように温度と湿度が制御された独立した培養器で処理されるのが好ましい。マイクロプレートを培養器とリーダの間で前後に手動で移送する必要があるという欠点がある。この議論は、自律型リーダとしての操作に関するものである。他方、リーダがロボットシステムの一部である場合（より大型の実験設置、特に自動実験システムは、流体の搬送のためのピペットチップ、またはマイクロプレートや試料管のような実験器具の搬送のためのグリッパが通常設けられたロボットを通常備えている。本出願人のＦｒｅｅｄｏｍ ＥＶＯ（登録商標）液処理ワークステーションは、このような検査システムの例として挙げることができる。）、このシステムのロボットは、リーダと複数の培養器の間の移送を前提としている。マイクロプレートは、リーダそれ自体の中で交互に処理でき、測定サイクルを中間で自動的に実施することができるという利点がある。しかし、単一のマイクロプレートを備えるリーダを数日間閉鎖することは、ロボットシステムにおいて不利になる。

マイクロプレートからの試料流体の蒸発には、標準として、リッドによってマイクロプレートを覆う、またはマイクロプレートまたはそのウェルを自己接着性または積層箔で密封するような方法で対処する。このような覆いまたは密閉は、以下のような多くの欠点を引き起こす。
−（例えば、試料中の発光反応をもたらすために）ウェルに作用物質を加えるための自動注入器を使用できない。
−覆いは、周囲環境からウェルに供給するガスを減少させ、それにより、ウェル中の酸素および／または二酸化炭素の欠乏を引き起こし、細胞の種類によっては、細胞増殖を遅らせ、処理時間を長くし、および最大達成可能細胞濃度を低下させる。
−ウェル中の試料と周囲環境の間のガス交換を低下させる、または妨げるので、（例えば、細胞培養または細胞に基づいた検査における）試料の上方のウェルの空隙内に危険なガス濃度が生じる可能性がある。
−試料から蒸発した流体は、リッドまたは自己接着性箔の底部側に結露することがあり、それによって付いた結露は、誤った光学的測定（例えば、吸光度）を引き起こすことがある。
−リッドと自己接着性箔は、好ましい上部検出（すなわち、上方から）による試料中の発光の光学的検出ができない、または少なくとも妨げる。
−リッドと自己接着性箔は、上部検出による試料中の発光の光学的検出ができない。

このような問題は、リッドまたは自己接着性箔は、マイクロプレートをマイクロプレートリーダに挿入する前に除去され、リッドまたは自己接着性箔は測定の終了またはリーダ内のプレートの光学的評価後に再度装着された点で、今では少なくとも部分的に阻止された。敏感な試料が入れられたマイクロプレートに対するこのような操作は、面倒であり、潜在的に試料に大きな損傷を与える可能性があることは明らかである。特に、以前使用された自己接着性箔を再取り付けする場合、クロスコンタミネーションが発生する可能性がある。これは、数日間に亘る試験プロトコル中に、同じマイクロプレートを数回、異なる時間にマイクロプレートリーダで検査する場合に特にそうである。さらに、リッドまたは自己接着性箔を取り外す位置とマイクロプレートリーダの位置との間の途中での事故を排除することができない。

マイクロプレートリッドを自動で取り外すための解決方法が従来技術から知られている。

例えば、特許文献１は、マイクロプレートからのリッドの自動昇降またはその上へのリッドの配置のための専用リッド操作装置を開示している。この装置は、装置外に移動させることができ、蓋をしたマイクロプレートを設置可能な、水平方向に変位可能なマイクロプレート支持体を備える。装置内へマイクロプレートを戻した後、水平方向と垂直方向に変位可能なリッドプレス装置がマイクロプレートの上に配置して降下される。マイクロプレートの専用リッドのロックを解除した後、リッドを吸引カップまたはロボットグリッパで持ち上げられる。このようにして蓋を外したマイクロプレートは、その後マイクロプレート支持体と共に装置の外に移動される。リッドの取り外しまたは交換のタスクは、比較的複雑な方法で行われる。また、この専用リッド操作装置の使用は、使用されるマイクロプレートの変更や調整、および専用リッドの使用を必要とする。

特許文献２は、ロボットグリッパにより操作可能な、専用のマイクロプレート／リッドの組み合わせの生産と使用を開示している。リッド付きのマルチウェルプレートの蓋を外すことの利点（試料の蒸発の減少）は認識されており、当業者はロボットの取り外しを明らかに認識しているが、ユーザは、これらの専用マイクロプレートおよびリッドを使用する必要があり、標準マイクロプレートおよび標準マイクロプレートリッドを使用できない。

特許文献３は、マイクロプレートを保持し、この専用リッドの繰り返される取り外しおよび交換のためのシールを備えた標準マイクロプレート用の専用リッドとロボットグリッパを開示している。リッドは、シールにばね圧を発揮し、そのためマイクロプレートに密閉するように接続される。ロボットグリッパは、この専用リッド構成に従ってリッドの弾性部分を解放するように構成され、比較的複雑に構成されている。ユーザは、標準マイクロプレートを使用できるが、標準マイクロプレートリッドを使用できない。

特許文献４は、自動グリッパ機構によってマイクロプレートリッドを除去する間、マイクロプレートをしっかりと保持するための吸引機構を開示している。

標準マイクロプレートおよび任意で標準マイクロプレートリッドを使用する可能性について部分的に開示されているが、従来の全ての既知の文献は、リッドの持ち上げとマイクロプレートリーダ内の試料の光学的分析の間、マイクロプレート（および特に蓋を外した試料）の頻繁に影響を受ける経路の問題に対して何ら解決方法を提供しない。

米国特許第２０１１／０２９３４８８（Ａ１）号明細書 米国特許第７，６６６，３６２（Ｂ２）号明細書 欧州特許出願公開第１１９２９９５（Ａ２）号明細書 米国特許第６，４４９，８２７（Ｂ１）号明細書

したがって、本発明の目的は、従来技術から知られている欠点を解消する別の装置および別の方法を提案することである。

この目的は、本明細書に開示されているような特徴に従うマイクロプレートリーダを備える第１の実施態様によって達成される。このマイクロプレートリーダは、少なくとも一つの光学的測定／検出装置、筐体、マイクロプレート支持体および移動ユニットを備える。移動ユニットは、筐体外に、筐体内に、筐体内で少なくとも１つの実質的に水平方向にマイクロプレート支持体を移動させるように構成されている。本発明によるマイクロプレートリーダは、マイクロプレート支持体上に配置されたマイクロプレートからマイクロプレートリッドを持ち上げ、マイクロプレート上にマイクロプレートリッドを配置するために筐体内に配置された一体型リッド保持装置を備えることを特徴とし、前記リッド保持装置は、マイクロプレートを移動させるために、マイクロプレートリッドおよび／またはマイクロプレート支持体を少なくとも略鉛直方向に移動させるように構成されている。

この目的は、本明細書に開示されているようなマイクロプレートリーダでマイクロプレートリッドを備えたマイクロプレートのウェル内の試料を光学的に測定する方法によって、第２の実施態様によって達成される。本発明に係る測定方法は、以下のステップを有する。
（ａ）マイクロプレートリーダのマイクロプレート支持体上にマイクロプレートリッドで蓋をしたマイクロプレートを載置し、
（ｂ）マイクロプレートリーダの筐体内に移動ユニットを用いてマイクロプレート支持体と蓋をしたマイクロプレートを後退し、
（ｃ）マイクロプレートリーダに組み込まれ、筐体内に配置されたリッド保持装置を用いてマイクロプレート支持体上に配置されたマイクロプレートからマイクロプレートリッドを持ち上げ、
（ｄ）少なくとも一つの光学的測定／検出装置によって、マイクロプレートリッドが持ち上げられたマイクロプレートを測定し、
（ｅ）マイクロプレートリーダに組み込まれたリッド保持装置を用いてマイクロプレート支持体上に配置されたマイクロプレート上のマイクロプレートリッドを交換し、
（ｆ）移動ユニットによってマイクロプレートリーダの筐体の外にマイクロプレート支持体と蓋をしたマイクロプレートを出す。

さらに好ましい本発明の特徴が各従属請求項に設けられている。

本発明によるマイクロプレートリーダまたは測定方法の利点は、以下を有する。
・すべての既知の測定方法（例えば、吸光、蛍光、発光）がリッド無しまたは蓋をしたマイクロプレートに適用することができ、一方で、マイクロプレートは、測定時間外にリッドで覆うことができる。
・標準マイクロプレートおよび（必要に応じてわずかに修正された）標準マイクロプレートリッドを使用することができる。
・細胞に基づく検査の場合、覆いによる蒸発からの保護は、マイクロプレートの短時間の曝露による十分なガス交換の提供と同時に実現することができる。
・リッドで保護されたマイクロプレート内で検査を実施しながら作用物質（例えば、発光または他の反応を引き起こす）の自動注入が可能である。

本発明による例示的なマイクロプレートリーダは、概略図を参照することにより示される。これらの図は、本発明によるマイクロプレートリーダの選択された実施の形態を文書化したものであり、本発明の範囲を限定するものではない。これは、以下に示されている。

マイクロプレート支持体上に蓋をしたマイクロプレートを手動または自動で配置した後、移動ユニットとマイクロプレート支持体が伸びた状態のマイクロプレートリーダの垂直断面図を示す。 一体型のリッド保持装置でマイクロプレートリッドを持ち上げる前、移動ユニットとマイクロプレート支持体が後退した状態のマイクロプレートリーダの垂直断面図を示す。 一体型のリフト保持装置の磁気リフタを用いてマイクロプレートリッドを持ち上げている間、移動ユニットとマイクロプレート支持体が後退されたマイクロプレートリーダの垂直断面図を示す。 移動ユニットとマイクロプレート支持体が後退され、マイクロプレートリッドが持ち上げられたマイクロプレートが測定の準備ができているマイクロプレートリーダの垂直断面図を示す。 マイクロプレートリッドが持ち上げられ、測定／検出装置までの作業距離を修正ししてマイクロプレートを光学的に測定する間、移動ユニットとマイクロプレート支持体が後退されたマイクロプレートリーダの垂直断面図を示す。 マイクロプレート上にマイクロプレートリッドを配置中に移動ユニットとマイクロプレート支持体が後退されたマイクロプレートリーダの垂直断面図を示す。 一体型のリッド保持装置の磁気リフタによって再度蓋をしたマイクロプレートを離す間、移動ユニットとマイクロプレート支持体が後退したマイクロプレートリーダの垂直断面図を示す。 マイクロプレート支持体から再度蓋をしたマイクロプレートを手動または自動で除去中、移動ユニットとマイクロプレート支持体が伸ばされたマイクロプレートリーダの垂直断面図を示す。 自己接着性鉄箔で修正された標準マイクロプレートリッドの上面図を示す。図９Ａは、９６個のウェルを有するマイクロプレート用のリッドの上に２つの狭い、横方向に配置され、厳しく位置決めされたストリップを示し、図９Ｂは、２４個のウェルを有するマイクロプレート用のリッドの上に、ランダムに配置された２つの少なくとも略三角形状の片を示し、図９Ｃは、ウェルの間に配置され、略正方形である６つのウェルを有するマイクロプレート用のリッド上にランダムに配置された２つの片を示し、図９Ｄは、ランダムな標準マイクロプレート用のリッド上にある少なくとも略長方形の片の２つの選択肢を示す。 マイクロプレート支持体上に配置されているマイクロプレートであって、マイクロプレートリッドで蓋をしたマイクロプレートを備える移動ユニットの立体図を示す。 移送ステーションでの移動ユニットの空のマイクロプレート支持体の少し拡大された立体図、およびマイクロプレートリッドが無い９６個のウェルを有するマイクロプレートの拡大立体図を示す。

図１は、マイクロプレート支持体４上に蓋をしたマイクロプレート８を手動または自動で配置した後、移動ユニット５とマイクロプレート支持体４が伸ばされたマイクロプレートリーダ１の垂直断面図を示す。マイクロプレートリーダ１は、リーダと移動ユニット５の機能を監視し、チェックするためのコントロールユニット２１を備える。

本明細書に示すように、マイクロプレートリーダ１は、少なくとも一つの光学的測定／検出装置２を備える。さらに、マイクロプレートリーダ１は、筐体３、マイクロプレート支持体４および移動ユニット５を備え、移動ユニット５は、筐体３の外へ、筐体３の中へ、少なくとも一つの実質的に水平方向に筐体３内で、マイクロプレート支持体４を移動させるように構成されている。筐体３は、周囲環境に対して光学的に封止されていることが好ましい。また、筐体は、温度、周囲環境に対してガス組成およびその相対湿度に関して隔離することができるので、気候室として構成することができる。

また、この光学的測定／検出装置２は、「測定ヘッド」と呼ぶことができ、不動状態で、すなわち、固定状態で固定することができる。この場合、移動ユニット５は、さらに、光学的測定／検出装置２の焦点を合わせるために高さ方向に移動可能に構成されている。また、光学的測定／検出装置２は、高さ方向に変位可能に構成することができるので、例えば、停止位置から測定位置まで移動させることができ、このような測定ヘッド２は、光学的測定／検出装置２の焦点を合わせるように構成された少なくとも１つの精密なＺ軸駆動部を備えるのが好ましい。さらなる代替手段は、高さ方向に移動可能な光学的測定／検出装置２と高さ方向に移動可能な移動ユニット５の構成を備える。光学的測定／検出装置２の焦点を合わせるため、測定ヘッド２は、この場合、光学的測定／検出デバイスの焦点を合わせるための精密なＺ軸駆動部が装備されているのが好ましい。

さらに、マイクロプレートリーダ１は、マイクロプレート支持体４上に配置されたマイクロプレート８からマイクロプレートリッド７を持ち上げるため、およびマイクロプレート８上にマイクロプレートリッド７を配置するために、筐体３内に配置された一体型のリッド保持装置６を備える。リッド保持装置６は、マイクロプレート８の光学的測定中に前記マイクロプレートリッド７を保持するため、および同じマイクロプレート８上に前記マイクロプレートリッド７を配置するために、マイクロプレート支持体４上に配置されたマイクロプレートからマイクロプレートリッド７を持ち上げるように構成されていることが好ましい。また、リッド保持装置６は、マイクロプレート８の測定中にマイクロプレートリーダ１の筐体３内でマイクロプレートリッド７を配置できるように構成することも可能である。

マイクロプレート８からマイクロプレートリッド７を離すために、リッド保持装置６および／またはマイクロプレート支持体４は、それぞれ略垂直方向に配置することができる。その結果、マイクロプレートリッド７がマイクロプレート８から持ち上げられるか、またはマイクロプレート８がマイクロプレートリッド７に対して下降される。第３の可能性は、マイクロプレートリッド７とマイクロプレート８が互いに離れることである。

図１から図８に示すように、例示的なマイクロプレートリーダ１は、磁気リフタ６'として構成されたリッド保持装置６を備えている。前記リッド保持装置６は、永久磁石列９を備えている。前記リッド保持装置６は、ここでは、可撓性または柔軟部材２２によって搬送装置１７に固定されている。前記可撓性または柔軟部材２２は、搬送装置７上でのそれらの固定位置が磁気リフタ６'上のそれらの締結部材よりもさらに離れて位置するように（図示のように）取り付けられるのが好ましい。この配置は、磁気リフタ６'の効果的な自己センタリングを自動的に生じさせ、さらに自然な振動を効率的に減衰させる。したがって、搬送装置１７は、各々片持ち状態で配置されなければならない。これらの可撓性または柔軟部材２２は、金属を含むコードまたはロープとして構成されるのが好ましい。図示された搬送装置１７は、高さが調節可能に構成されており、それぞれ方向の矢印と「Ｚ」で動きが示されている。

また、リッド保持装置６は、電磁石列１０（図示せず）または個々の交換可能な永久磁石１１（図１０を参照）を備えることができる。これらの場合のそれぞれにおいて、上昇および配置される各マイクロプレートリッド７は、磁化可能材料１２を備えることが好ましい。磁化可能材料１２は、自己接着性金属箔、塗布された金属ラッカ、インサート成形された金属チップまたは金属粒、および樹脂でインサート成形または背面成形（back-molded）された金属板または金属箔を含む群から選択されることが好ましい。金属は、鉄、ニッケル、コバルトおよびそれらの合金、並びに非磁化金属とこれらの金属の合金を含む群から選択されることが好ましい。

さらに、図１に示された例示的なマイクロプレートリーダ１は、実質的に水平状態に配置された光軸２３と、実質的に垂直状態に配置された検出軸２４とを備える。光軸２３上および移動ユニット５の上方には、マイクロプレート支持体４が配置され、前記マイクロプレートリーダ１は、検出光学系２'、光源Ｌおよび第１励起光学系２''を備える。さらに、このマイクロプレートリーダ１は、第２励起光学系２'''を備え、これは、マイクロプレート支持体４を備える移動ユニット５の下方で、検出軸２４上に配置されている。また、測定ヘッド２、すなわち光学的測定／検出装置は、マイクロプレート支持体４を備える移動ユニット５の上方で、検出軸２４上に配置されている。各光学素子２、２'、２''、２'''は、互いに光ファイバによって接続されていることが好ましく、これは、ここでは、一点鎖線、破線（必ずしも最善または実際の接続パスを表していない）によって概略的に示されている。

下方に折れるドア２０は、マイクロプレートリーダ１の筐体３からマイクロプレート支持体４を備える移動ユニット５を伸ばすために開かれた。下方に折れるドア２０の代わりに、例えば横方向に変位可能なドア２０（図示せず）を設けることも可能である。開口ドア２０のこの代替構成は、ドア２０の前方に位置する移送ステーション３７（図１１を参照）から処理すべきマイクロプレートを受け取るのを容易にする。また、開口ドア２０のこの代替構成は、ドア２０の前方に位置する移送ステーション３７（図１１を参照）へ既処理のマイクロプレートを運ぶのを容易にする。開口ドアのさらに別の構成は、フラップとして構成されたドア２０が開くためにプレート搬送の下方を内側で後退できることである。マイクロプレート支持体４上のマイクロプレート８の配置またはマイクロプレート支持体４からの磁石８の受け取りは、グリッパフィンガ１９を搭載したロボット１８によってまたは手動でも（図示のように）行うことができる。

第１の代替実施形態では、リッド保持装置６は、吸盤リフタ６''（図示せず）として構成することができ、真空源１３に接続できる少なくとも１つの吸盤１４を備える。真空源１３は、マイクロプレートリーダ１の筐体３内に配置されるのが好ましい。また、それは、例えば利用可能な空間の不足のために、マイクロプレートリーダ１の外部に配置することができる。第２の代替実施形態では、リッド保持装置６はグリッパ６'''（図示せず）として構成することができ、マイクロプレートリッド７の側面１６に適合するために少なくとも２つのグリッパフィンガ１５を備える。

好ましい実施形態によれば、リッド保持装置６は、昇降動作を行うように構成されている。他の実施形態によれば、リッド保持装置６は、移動不能に固定して配置されている。しかしながらこの場合、移動ユニット５は、マイクロプレート支持体４が昇降動作を行うように構成されなければならない。

同様の好ましい実施形態によれば、光学式測定／検出装置２、すなわち測定ヘッド２は、移動不能に固定して配置されている。また、デカルト座標系のＸ、Ｙ、およびＺ方向にマイクロプレート支持体４を移動させるように移動ユニット５を構成することが好ましい。

ここで、マイクロプレートリーダ１におけるマイクロプレートリッド７が設けられたマイクロプレート８のウェル中の試料を光学的測定する例示的な方法について、図１から図８を参照することにより、より詳細に説明する。マイクロプレート８を測定するためのこの方法は、少なくとも１つの光学的測定／検出装置２、筐体３、マイクロプレート支持体４および移動ユニット５を備えるマイクロプレートリーダ１において実施されることが好ましい。移動ユニット５は、筐体３の外へ、筐体３の中へおよび筐体３内で少なくとも実質的に水平なＸ方向に、マイクロプレート支持体４を移動させるように構成されていることが好ましい。本発明による方法は、以下の工程を有することを特徴とする。

ａ）マイクロプレートリッド７で蓋をしたマイクロプレート８のマイクロプレートリーダ１のマイクロプレート支持体４上への配置。これは、図１で現在行われている。マイクロプレートリーダ１のドア２０は、すべての可能なマイクロプレート形式がマイクロプレートリーダ１内の移動ユニット５により挿入できるように十分に大きいことが好ましい。

ｂ）マイクロプレート支持体４と蓋をしたマイクロプレート８は、マイクロプレートリーダ１の筐体３内に移動ユニット５によって引き込まれる。これは、図２でちょうど完了し、ドア２０は閉じられている。マイクロプレートリーダ１に組み込まれたすべての部品は、すべての可能なマイクロプレート形式がマイクロプレートリーダ１内の移動ユニット５により移動させることができるように、移動ユニット５とマイクロプレート支持体４のある程度上方に配置されていることが好ましい。

ｃ）マイクロプレートリーダ１に組み込まれ、筐体３の中に配置されたリッド保持装置６によって、マイクロプレート支持体４上に配置されたマイクロプレート８からマイクロプレートリッド７を持ち上げることについて、図２に用意されており、ここでは、蓋をしたマイクロプレート８を伴うマイクロプレート支持体４は、リッド保持装置６の受取領域に位置している。その後、リッド保持装置６は降下され、および／または移動ユニット５は、リッド保持装置６がマイクロプレートリッド７に当接するまでマイクロプレート支持体４と共に持ち上げられ、これは、図３の場合である。この当接の確立は、この場合、例として、自己接着性鉄箔（図１を参照）の形でマイクロプレートリッド７に適用された磁化可能材料１２によって確実に行われる。最後に、リッド保持装置６は、持ち上げられ、および／または移動ユニット５は、マイクロプレート支持体４と共に下降され、マイクロプレートリッド７が無いマイクロプレート８は、ウェル２５（図４を参照）中の試料の光学的測定のための準備ができる。磁気リフタ６'として構成されたリッド保持装置６で示された手順に代わるものとして、マイクロプレートリッド７は、吸引カップリフタ６''として、またはグリッパ６'''として構成されているリッド保持装置６によって持ち上げることができる。

ｄ）少なくとも一つの光学的測定／検出装置２によって、持ち上げられたマイクロプレートリッド７を備えるマイクロプレート８の光学的測定は、マイクロプレート８が実質的に水平なＸ方向およびＹ方向に段階的に変位した後に行われ、そこで、測定される各ウェル２５は、マイクロプレートリーダ１の検出軸２４に移動される。マイクロプレート８と測定ヘッド２との間の最適な作動距離は、実質的に垂直なＺ方向にマイクロプレート８および／または測定ヘッド２を移動させることにより設定することができる（図５を参照）。マイクロプレートリッド７は、リッドプレート８の測定中、リッド保持装置６によってマイクロプレートリーダ１の筐体３内に保持する、または筐体３内に配置することができる。

ｅ）マイクロプレート支持体４上に配置されたマイクロプレート８上でのマイクロプレートリッド７の交換は、マイクロプレートリーダ１（図６を参照）に組み込まれたリッド保持装置６を用いて行う。このために、マイクロプレート８とリッド保持装置６は、マイクロプレートリッド７がマイクロプレート８上に正確に載置されるように、互いに逆方向に移動される。リッド保持装置６として、永久磁石列９を有し、マイクロプレートリッド７上に自己接着性鉄箔１２を備えた磁気リフタ６'を現在使用する場合、マイクロプレートリッド７は、その上に配置されたマイクロプレートリッド７を伴うマイクロプレート８を移動ユニット５（図７を参照）によって水平に移動する方法で、リッド保持装置６から分離される。マイクロプレートリッド７は、このようにリッド保持装置６の底面側から剥がされ、マイクロプレート８の上で横になる。

ｆ）ドア２０は、マイクロプレートリーダ１（図８を参照）の筐体３から移動ユニット５によってマイクロプレート支持体４と蓋をしたマイクロプレート８を出すために再び開かれる。蓋をしたマイクロプレート８は、グリッパフィンガ１９を装備したロボット１８または手動により、伸ばされたマイクロプレート支持体４から持ち上げることができる。また、移送ステーション３７においてマイクロプレート８を配置することができ（図１１を参照）、そこから既述のロボット１８またはこの目的に適した他の実験器具の他の工具を用いて取り外すことができる。

また、ステップｃ）にしたがって、マイクロプレート支持体４上に配置されたマイクロプレート８からマイクロプレートリッド７を持ち上げる間、マイクロプレート８のウェル２５内の試料が空気および／または発光または他の反応を引き起こすための反応物にさらされ、ステップｄ）にしたがって、少なくとも１つの光学的測定／検出装置２によって、マイクロプレートリッド７が持ち上げられたマイクロプレート８を光学的に測定する測定方法が好ましい。

マイクロプレートリーダ１（任意にマイクロプレートリーダ１の内部に気候室として構成された試料空間との組み合わせた）の内部に、本発明によるマイクロプレートリッド７の持ち上げおよび交換は、マイクロプレート８のウェル２５中での細胞培養の長期試験の実施と長期動態（例えば成長）の監視を可能にする。散発的に、繰り返し実行される試料についての光学的測定は、マイクロプレートリッド７の短時間の持ち上げや交換によって可能となる。同様に、マイクロプレート８のウェル２５に細胞培養に培地または他の物質および薬剤の付加は、マイクロプレートリッド７の短時間の持ち上げや交換によって可能となる。このような長期の試験は、自律型のマイクロプレートリーダ１で実施されるのが好ましい。

図１から図８に示すように、マイクロプレートリッド７は、マイクロプレートリーダ１の筐体３内のリッド保持装置６を用いたマイクロプレート８の光学的測定の後、マイクロプレート８上に載置され、マイクロプレート支持体４と蓋をしたマイクロプレート８は、マイクロプレートリーダ１の筐体３の外へ移動ユニット５によって搬送されることが説明した測定方法において好ましい。

図９は、自己接着性鉄箔１２によって修正された標準マイクロプレートリッド７の上面図を示している。磁化可能材料１２は、永久磁石列９を使用した結果として意のままにほぼ形成することができ、必要に応じてほとんど配置することができる。図９Ａ、９Ｂ、９Ｃおよび９Ｄに示すように、自己接着性鉄箔１２の取り付け例は、例外なくマイクロプレートリッド７を完全に持ち上げたり、交換したりすることができる。
−２つの狭い、横方向の厳しく位置決めされたストリップ１２は、９６個のウェルを有するマイクロプレート用リッド７上に接着された（図９Ａを参照）。
−２つのランダムに配置された少なくとも略三角形の片１２は、２４個のウェルを有するマイクロプレート用リッド上に接着された（図９Ｂを参照）。
−２つのランダムに配置された少なくとも略正方形の片１２は、６つのウェルを有するマイクロプレート用リッド７上に接着された（図９Ｃを参照）。
−２つの択一的な少なくとも略長方形の片１２がランダムな標準マイクロプレート用リッド７上に接着された（図９Ｄを参照）。

永久磁石列９のようなものの使用は、マイクロプレートリッド７がマイクロプレート８から持ち上がる間に自然にずれてしまう問題を解決する。このようなずれは、特に、リッド保持装置６の磁気リフタ６'が単一の永久磁石や電磁石を備えている場合、この磁石が受け取られるマイクロプレートリッド７よりも実質的に小さい面積を持つ場合、およびマイクロプレートリッド７の上または中の磁化材料１２が磁石と同様の面積を持つが、磁石にオフセット投影して配置されている場合に生じる。このような場合に磁気リフタ６'を備えるリッド保持装置６が持ち上げるべきマイクロプレートリッド７に近づくと、このマイクロプレートリッド７は、磁気リフタ６'の個別の磁石に関する磁化可能材料１２の水平方向のずれに従って自然に水平方向にずれやすい。このようにずれたマイクロプレートリッド７は、もはや自動ではマイクロプレート８上で正確に交換することができないことは明らかである。一方、このずれ問題は、個別の磁石の代わりに、（図示のように）永久磁石列９を使用するような方法で解決することができる。他方、このずれの問題は、磁気リフタ６'および磁化可能材料１２の個別の永久磁石が互いの上に投影して正確に取り付けられるような方法で解決することができる。

さらに、リッド保持装置６は、磁気リフタ６'の代わりに磁化可能材料（例えば、鉄、ニッケル、コバルトまたはこれらの金属の少なくとも一つを含む金属合金）からなるプレートを備えることは、このずれの問題を解決する可能性がある。ここで、このプレートは、受け取るマイクロプレートリッド７の表面より大きい表面を有することが好ましい。そして、例えばマイクロプレートリッド（図示せず）上に磁性材料（例えば、磁性箔または個別の永久磁石）を固定することが十分であろう。同様に、リッド保持装置６は、自己接着性金属箔、塗布された金属ラッカ、インサート成形された金属チップまたは金属粒、および樹脂でインサート成形または背面成形された金属板または金属箔を含む群から選択される磁化可能材料１２を含んでもよい。

図１０は、その上に側面１６と磁化可能材料１２を有するマイクロプレートリッド７が配置され、マイクロプレート支持体４上に配置されたマイクロプレート８を伴う移動ユニット５の立体図を示している。デカルト座標系は、３つの矢印（Ｘ、ＹおよびＺ）で示されている。移動ユニット５は、２つの平行なガイドロッド２７を備え、その上に１つの滑り軸受３０がそれぞれ配置されている。これら一対のスライドベアリング３０は、キャリッジ３６を介して相互に接続されている。第１偏向プーリ２９上を案内される第１歯付きベルトと共に、デカルト座標系のＸ方向に前記キャリッジ３６を第１モータ２６が動かす。マイクロプレート支持体４は、リンク３３によって前記キャリッジ３６に固定され、そこで前記リンク３３は、リニアガイド３２に沿って、および前記キャリッジ３６に沿って移動自在に案内される。第２偏向プーリ３５を介して案内される第２歯付きベルト３４によって、デカルト座標系のＹ方向にマイクロプレート支持体４と共にリンク３３を第２モータ３１が動かす。上述のように、移動ユニット５は、デカルト座標系のＺ方向（図１０に示さない）に好ましくは移動可能である。

さらに、図１０は、単体の交換可能な永久磁石１１を有する磁気リフタ６'を備えたリッド保持装置６を示している。交換可能な永久磁石は、従来技術（例えば、欧州特許出願公開第０１１４２５９（Ｂ１）号明細書を参照）から知られており、マイクロプレートリッド７を持ち上げるために必要な構造および配置を備える本発明の知見を有する当業者によって調整される。

磁気リフタ６'を伴うリッド保持装置６の代わりに、本発明の知見を有する当業者は、吸引カップリフタ６''またはグリッパ６'''として構成されたリッド保持装置６を容易に提供でき、ここで、前記当業者は、リッド保持装置６の必要な昇降動作を、デカルト座標系のＸ、ＹおよびＺ方向にマイクロプレート支持体４を移動させるための移動ユニット５の動きと調和させる。

図１１は、移送ステーション３７で移動ユニット５（図１０による）の空のマイクロプレート支持体４のやや拡大された立体図と、マイクロプレートリッド７が無い９６個のウェル付きのマイクロプレート８の拡大された立体図を示している。移送ステーション３７は、マイクロプレート支持体４に調整された形状の支持プレート３８を備え、マイクロプレート支持体４は、標準マイクロプレート８のフットプリント４０を越えて突出する切り欠き３９を備えるので、これらの切り欠き３９内に突出する支持プレート３８の部分は、マイクロプレート８を運ぶのに十分である。

移動ユニット５のマイクロプレート支持体４は、移送ステーション３７の支持プレート３８の下、したがって前記支持プレート３８のマイクロプレート８のフットプリント４０の下に位置するＺレベルで移送ステーション３７においてマイクロプレート４を受け取るために伸ばされる。正しい移送位置を経て、マイクロプレート支持体４は、マイクロプレート８がマイクロプレート支持体４の上に載るまで、Ｚ方向に持ち上げられる。同時に、支持プレート３８（図１１における下部）の大きな切り欠き３９は、前記支持プレート３８が実験室のワークステーション（図示せず）の作業面上の中央柱（図示せず）によって支持されている場合、移送ステーション３７を支持プレートの表面よりも低いレベルに近づくことを可能にする。

移送ステーション３７でマイクロプレート４を搬送するために、移動ユニット５のマイクロプレート支持体４は、移送ステーション３７の支持プレート３８のレベルより上に位置するＺレベルに伸ばされる。正しい移送位置を経て、マイクロプレート支持体４は、マイクロプレート８が移送ステーション３７の支持プレート３８上に載るまで、Ｚ方向に下降される。

図面において同一の参照符号は、その都度、詳細に説明されていない場合でも、同一または少なくとも類似の特徴を示す。

１ マイクロプレートリーダ
２ 光学的測定／検出装置、測定ヘッド
２' 検出光学系
２'' 第１励起光学系
２''' 第２励起光学系
３ 筐体
４ マイクロプレート支持体
５ 移動ユニット
６ リッド保持装置
６' 磁気リフタ
６'' 吸引カップリフタ
６''' グリッパ
７ マイクロプレートリッド
８ マイクロプレート
９ 永久磁石列
１０ 電磁石列
１１ 単一の交換可能な永久磁石
１２ 磁化可能材料
１３ 真空源
１４ 吸盤
１５ ６'''のグリッパフィンガ
１６ ７の側面
１７ 搬送装置
１８ ロボット
１９ １８のグリッパフィンガ
２０ ドア
２１ コントロールユニット
２２ 可撓性、柔軟部材
２３ 光軸
２４ 検出軸
２５ ８のウェル
２６ 第１モータ
２７ ガイドロッド
２８ 第１歯付きベルト
２９ 第１偏向プーリ
３０ すべり軸受
３１ 第２モータ
３２ リニアガイド
３３ リンク
３４ 第２歯付きベルト
３５ 第２偏向プーリ
３６ キャリッジ
３７ 移送ステーション
３８ ３７の支持プレート
３９ ３８の切り欠き
４０ ４のフットプリント
Ｌ 光源

Claims (20)

1. 少なくとも一つの光学的測定／検出装置（２）を備えたマイクロプレートリーダ（１）であって、さらに、前記マイクロプレートリーダ（１）は、筐体（３）、マイクロプレート支持体（４）および移動ユニット（５）を備え、前記移動ユニット（５）は、前記筐体（３）の外へ、前記筐体（３）の中へ、および少なくとも一つの実質的に水平方向に前記筐体（３）の内で、前記マイクロプレート支持体（４）を移動させるように構成され、
   前記マイクロプレートリーダ（１）は、前記マイクロプレート支持体（４）上に配置されたマイクロプレート（８）からマイクロプレートリッド（７）を持ち上げるため、および前記マイクロプレート（８）上にマイクロプレートリッド（７）を配置するために前記筐体（３）内に配置された一体型のリッド保持装置（６）を備え、前記リッド保持装置（６）は、少なくとも略鉛直方向に前記マイクロプレート（８）を移動させるために前記マイクロプレートリッド（７）および／または前記マイクロプレート支持体（４）を移動させるように構成された
   ことを特徴とするマイクロプレートリーダ。
2. 前記リッド保持装置（６）は、マイクロプレート（８）を光学的に測定中に前記マイクロプレートリッド（７）を保持するため、および前記マイクロプレートリッド（７）をマイクロプレート（８）上に配置するために、前記マイクロプレート支持体（４）上に配置された前記マイクロプレート（８）から前記マイクロプレートリッド（７）を持ち上げるように構成された
   ことを特徴とする請求項１に記載のマイクロプレートリーダ。
3. 前記リッド保持装置（６）は、磁気リフタ（６'）として構成され、永久磁石列（９）、電磁石列（１０）または個別に交換可能な永久磁石（１１）を備え、持ち上げられるまたは配置される前記各マイクロプレートリッド（７)は、磁化可能材料（１２）を含む
   ことを特徴とする請求項１に記載のマイクロプレートリーダ。
4. 前記リッド保持装置（６）は、磁気リフタ（６'）として構成され、磁化可能材料（１２）を含み、持ち上げて配置される各マイクロロリッド（７）は、少なくとも１つの永久磁石（９）を備える
   ことを特徴とする請求項１に記載のマイクロプレートリーダ。
5. 前記磁化可能材料（１２）は、自己接着性金属箔、塗布されたメタリックラッカ、インサート成形された金属チップまたは粒子、およびインサート成形または樹脂で背面成形した金属板または金属箔を含む群から選択され、
   前記金属は、鉄、ニッケル、コバルトおよびそれらの合金、並びに非磁化金属とこれらの金属の合金を含む群から選択される
   ことを特徴とする請求項３に記載のマイクロプレートリーダ。
6. 前記磁化可能材料（１２）は、自己接着性金属箔、塗布されたメタリックラッカ、インサート成形された金属チップまたは粒子、およびインサート成形または樹脂で背面成形した金属板または金属箔を含む群から選択され、
   前記金属は、鉄、ニッケル、コバルトおよびそれらの合金、並びに非磁化金属とこれらの金属の合金を含む群から選択される
   ことを特徴とする請求項４に記載のマイクロプレートリーダ。
7. 前記リッド保持装置（６）は、吸引カップリフタ（６''）として構成され、真空源（１３）に接続できる少なくとも１つの吸盤（１４）を備える
   ことを特徴とする請求項１に記載のマイクロプレートリーダ。
8. 前記真空源（１３）は、前記マイクロプレートリーダ（１）の前記筐体（３）内に配置されている
   ことを特徴とする請求項７に記載のマイクロプレートリーダ。
9. 前記リッド保持装置（６）は、グリッパ（６'''）として構成され、マイクロプレートリッド（７）の側面（１６）に適合するために少なくとも２つのグリッパフィンガ（１５）を備えている
   ことを特徴とする請求項１に記載のマイクロプレートリーダ。
10. 前記リッド保持装置（６）は、搬送装置（１７）に可撓性または柔軟部材（２２）で固定されている
    ことを特徴とする請求項１に記載のマイクロプレートリーダ。
11. 前記リッド保持装置（６）は、昇降運動するように構成されている
    ことを特徴とする請求項１に記載のマイクロプレートリーダ。
12. 前記リッド保持装置（６）は、移動不能に固定して配置され、前記移動ユニット（５）は、前記マイクロプレート支持体（４）を昇降運動させるように構成されている
    ことを特徴とする請求項１に記載のマイクロプレートリーダ。
13. 前記光学的測定／検出装置（２）は、移動不能に固定して配置されている
    ことを特徴とする請求項１に記載のマイクロプレートリーダ。
14. 前記移動ユニット（５）は、デカルト座標系のＸ、ＹおよびＺ方向に前記マイクロプレート支持体（４）を動かすように構成されている
    ことを特徴とする請求項１に記載のマイクロプレートリーダ。
15. マイクロプレートリーダ（１）においてマイクロプレートリッド（７）が設けられたマイクロプレート（８）のウェル（２５）内の試料を光学的に測定するための方法であって、前記マイクロプレートリーダ（１）は、少なくとも一つの光学的測定／検出装置（２）、筐体（３）、
    マイクロプレート支持体（４）および移動ユニット（５）を備え、前記移動ユニット（５）は、前記筐体の外へ、前記筐体（３）の中へ、および少なくとも一つの実質的に水平方向に前記筐体（３）内で、前記マイクロプレート支持体（４）を移動させるように構成されており、
    前記測定方法は、
    （ａ）前記マイクロプレートリーダ（１）の前記マイクロプレート支持体（４）上に前記マイクロプレートリッド（７）によって蓋をしたマイクロプレート（８）を配置するステップと、
    （ｂ）前記マイクロプレート支持体（４）と前記蓋をしたマイクロプレート（８）を前記移動ユニット（５）によって前記マイクロプレートリーダ（１）の前記筐体（３）内に後退させるステップと、
    （ｃ）前記マイクロプレートリーダ（１）に組み込まれ、前記筐体（３）内に配置されたリッド保持装置（６）と共に、前記マイクロプレート支持体（４）上に配置された前記マイクロプレート（８）から前記マイクロプレートリッド（７）を持ち上げるステップと、
    （ｄ）前記少なくとも一つの光学的測定／検出装置（２）によって、前記マイクロプレートリッド（７）が持ち上げられた前記マイクロプレート（８）を測定するステップと、
    （ｅ）前記マイクロプレートリーダ（１）に組み込まれた前記リッド保持装置（６）を用いて、前記マイクロプレート支持体（４）上に配置された前記マイクロプレート（８）上に前記マイクロプレートリッド（７）を再配置するステップと、
    （ｆ）前記マイクロプレート支持体（４）と前記蓋をしたマイクロプレート（８）を前記移動ユニット（５）によって前記マイクロプレートリーダ（１）の前記筐体（３）から出すステップと、
    を有することを特徴とする測定方法。
16. 前記マイクロプレートリッド（７）は、磁気リフタ（６'）、吸引カップリフタ（６''）またはグリッパ（６'''）として構成されたリッド保持装置（６）によって持ち上げられる
    ことを特徴とする請求項１５に記載の測定方法。
17. 前記マイクロプレートリッド（７）は、前記マイクロプレート（８）の前記ウェル（２５）内の試料の前記光学的測定の間、前記マイクロプレートリーダ（１）の前記筐体（３）内に前記リッド保持装置（６）によって保持されるか、または前記筐体（３）内に配置される
    ことを特徴とする請求項１６に記載の測定方法。
18. 前記マイクロプレート（８）の前記ウェル（２５）内の前記試料は、ステップ（ｃ）に従った前記マイクロプレート支持体（４）上に配置された前記マイクロプレート（８）からの前記マイクロプレートリッド（７）の上昇と、ステップ（ｄ）に従った前記少なくとも一つの光学的測定／検出装置（２）による前記マイクロプレートリッド（７）が上昇された前記マイクロプレート（８）のウェル（２５）中の試料の光学的測定との間、空気および／または発光または他の反応を誘発するための試薬と接触される
    ことを特徴とする請求項１５に記載の測定方法。
19. 前記マイクロプレートリッド（７）は、前記マイクロプレート（８）の前記ウェル（２５）中の前記試料の前記光学的測定の後、前記リッド保持装置（６）を用いて前記マイクロプレートリーダ（１）の前記筐体（３）内の前記マイクロプレート（８）上に配置されており、前記マイクロプレート支持体（４）および前記蓋をしたマイクロプレート（８）は、前記マイクロプレートリーダ（１）の前記筐体（３）の外へ前記移動ユニット（５）によって搬送される
    ことを特徴とする請求項１５に記載の測定方法。
20. 前記マイクロプレート（８）のウェル（２５）中の試料の光学的測定のために、前記マイクロプレートリッド（７）は、長期間の試験中に何度も持ち上げて交換される
    ことを特徴とする請求項１５に記載の測定方法。

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