JP2014015450A - Aqueous ophthalmic composition - Google Patents

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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an aqueous ophthalmic composition to which an action is given to suppress white turbidness, improve light stability and improve a corneal epithelium barrier function.SOLUTION: A aqueous ophthalmic composition is combined with (A) a polyoxyethylene castor oil, and (B) at least one selected from the group consisting of a cellulose type thickening agent, an epsilon-aminocaproic acid, an asparagine acid, an aminoethyl sulfonic acid, a pyridoxine and their salts, thereby giving the aqueous ophthalmic composition an action to suppress white turbidness, improve light stability, and improve a corneal epithelium barrier function.

Description

本発明は、水性眼科組成物に関する。更に詳しくは、本発明は、白濁が抑制され、光安定性が改善され、角膜上皮バリア機能を改善する作用が付与された水性眼科組成物に関する。   The present invention relates to an aqueous ophthalmic composition. More specifically, the present invention relates to an aqueous ophthalmic composition to which white turbidity is suppressed, light stability is improved, and an action for improving a corneal epithelial barrier function is imparted.

眼科分野において、溶解補助剤は、多くの処方に配合されている。特に水性眼科組成物においては、水溶性の比較的低い生理活性成分、添加物等の溶解補助を目的に、様々な溶解補助剤の配合が工夫されている。眼科分野において用いられる溶解補助剤の一つとして、界面活性剤が挙げられる。ポリオキシエチレンヒマシ油は非イオン界面活性剤の一種であり、他の配合成分の溶解補助等を目的として、水性眼科組成物に配合されることが知られている（特許文献１）。   In the ophthalmic field, solubilizers are incorporated in many formulations. In particular, in an aqueous ophthalmic composition, various solubilizing agents have been devised for the purpose of assisting dissolution of physiologically active components and additives having relatively low water solubility. One of the solubilizing agents used in the ophthalmic field is a surfactant. Polyoxyethylene castor oil is a kind of nonionic surfactant and is known to be blended into an aqueous ophthalmic composition for the purpose of assisting dissolution of other blended components (Patent Document 1).

また、水性組成物においては、製造工程、市場流通工程での安定性、開封後の長期安定性を担保することが重要である。このため、澄明な溶液の白濁や、光に晒された場合に生じる含有成分の分解が、品質へ及ぼす影響は無視できない。従って、白濁や光分解を防いで溶液を長期間安定に保存する方法が望まれている。   Moreover, in an aqueous composition, it is important to ensure the stability in a manufacturing process, a market distribution process, and long-term stability after opening. For this reason, the influence on the quality of the cloudiness of a clear solution and the decomposition of the components that occur when exposed to light cannot be ignored. Therefore, a method for stably storing a solution for a long period of time while preventing white turbidity and photolysis is desired.

また、角膜上皮は、外界と角膜実質との間のバリアとして機能しており、アレルゲン等の外界からの刺激物質や涙液中に存在する物質及び病原体等が、角膜上皮から角膜実質へ浸透することを制御することによって、角膜の恒常性が維持される。このため、角膜上皮のバリア機能が一旦低下すると、炎症性メディエーターの透過性の亢進、角膜実質細胞の活性化、炎症関連分子の発現と分泌、及び角膜での炎症の助長という悪循環が生じる。よって、眼科用組成物においては、角膜上皮バリア機能を改善する作用を有することは、眼科症状の発症を抑える観点から重要である。   In addition, the corneal epithelium functions as a barrier between the external world and the corneal stroma, and allergens and other stimulating substances, substances present in tears, pathogens, etc. penetrate from the corneal epithelium into the corneal stroma. By controlling this, the corneal homeostasis is maintained. For this reason, once the barrier function of the corneal epithelium is reduced, a vicious cycle of increased permeability of inflammatory mediators, activation of corneal parenchymal cells, expression and secretion of inflammation-related molecules, and promotion of inflammation in the cornea occurs. Therefore, in an ophthalmic composition, having an action of improving the corneal epithelial barrier function is important from the viewpoint of suppressing the onset of ophthalmic symptoms.

一方、セルロース系粘稠化剤は、薬物の滞留性を改善して生物学的利用能を高めたり、保水効果を高めたりする粘稠化剤などとして眼科組成物において広く使用されている。また、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン等は、エネルギー代謝を促進させることや、新陳代謝や細胞呼吸を促進して目の疲れを解消させること、あるいは涙液成分を補給すること、抗炎症作用を発揮すること等を目的として従来から眼科組成物に配合されている。   On the other hand, cellulosic thickeners are widely used in ophthalmic compositions as a thickener that improves the bioavailability by improving drug retention and enhances the water retention effect. In addition, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine, etc. promote energy metabolism, promote metabolism and cellular respiration, relieve eye fatigue, or supplement tear fluid components For the purpose of exhibiting anti-inflammatory action, etc., it has been conventionally incorporated into ophthalmic compositions.

しかしながら、ポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物において、セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン等の成分が含まれる場合に、これらの成分が相互にどのような影響を及ぼすかは知られていない。   However, when an aqueous ophthalmic composition containing polyoxyethylene castor oil contains components such as a cellulosic thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine, etc., these components are It is not known how they affect each other.

特開２００５−２９８４４８号公報JP 2005-298448 A

本発明者等は、ポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物について種々の検討を行ってきた。その結果、ポリオキシエチレンヒマシ油を含む水性眼科組成物を保存すると白濁が生じ易いことを見出した。特に、該水性眼科組成物を加熱した状態で保存する場合に白濁の発生が顕著である。また、水性眼科組成物には、ポリオキシエチレンヒマシ油の他に、様々な薬理活性成分、生理活性成分などが配合されているが、これらの成分の中には光に晒すことによって分解し易い成分が含まれることがある。本発明者等の研究によれば、後述する本発明の水性眼科組成物に含まれる成分の内で、ポリオキシエチレンヒマシ油及び塩酸ピリドキシンが光に晒された場合に分解が生じ易い成分であることが確認された。水性眼科組成物における白濁の発生及び含有成分の光分解は、安全性を含む品質の低下や商品価値の低下を招来し、更に、含有成分が本来有する性能を発揮することを妨げることから、これらの現象を抑制することは極めて重要な課題である。   The present inventors have conducted various studies on aqueous ophthalmic compositions containing polyoxyethylene castor oil. As a result, it was found that when an aqueous ophthalmic composition containing polyoxyethylene castor oil was stored, white turbidity was likely to occur. In particular, when the aqueous ophthalmic composition is stored in a heated state, the occurrence of white turbidity is significant. In addition to polyoxyethylene castor oil, the aqueous ophthalmic composition contains various pharmacologically active ingredients, physiologically active ingredients, etc., but these ingredients are easily decomposed by exposure to light. Ingredients may be included. According to the studies by the present inventors, among the components contained in the aqueous ophthalmic composition of the present invention, which will be described later, polyoxyethylene castor oil and pyridoxine hydrochloride are components that are likely to be decomposed when exposed to light. It was confirmed. The occurrence of white turbidity in the aqueous ophthalmic composition and the photodecomposition of the contained components cause a reduction in quality including safety and a reduction in commercial value, and further prevent the contained components from exerting their inherent performance. It is a very important issue to suppress this phenomenon.

また、前述した通り、水性眼科組成物に角膜上皮バリア機能を改善する作用を付与することは、眼科症状の発症を抑える観点から重要な課題である。   Further, as described above, imparting an action to improve the corneal epithelial barrier function to the aqueous ophthalmic composition is an important problem from the viewpoint of suppressing the onset of ophthalmic symptoms.

従って、本発明の主な目的は、 白濁が抑制され、光安定性が向上し、更に、角膜上皮バリア機能を改善する作用が付与された水性眼科組成物を提供すること、及び水性眼科組成物に対して、白濁を抑制し、光安定性を向上させ、更に、角膜上皮バリア機能を改善する作用を付与できる方法を提供することである。   Therefore, the main object of the present invention is to provide an aqueous ophthalmic composition in which white turbidity is suppressed, photostability is improved, and further, an action of improving the corneal epithelial barrier function is provided, and the aqueous ophthalmic composition On the other hand, it is to provide a method capable of imparting an action of suppressing white turbidity, improving light stability, and further improving a corneal epithelial barrier function.

本発明者等は、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、ポリオキシエチレンヒマシ油（以下、「(A)成分」ということがある）を含有する水性眼科組成物に、セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種（以下、「(B)成分」ということがある）を配合することにより、該ポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物における白濁の発生を抑制できることを見出した。更に、水性眼科組成物に上記した(A)成分と(B)成分を配合することによって、水性眼科組成物に含まれる(A)成分の光分解を抑制することができ、光安定性が改善されることを見出した。更に、水性眼科組成物に上記した(A)成分と(B)成分を配合することによって、光分解が生じ易い成分である塩酸ピリドキシンについても光分解が抑制されて光安定性が改善されることを見出した。更に、水性眼科組成物に上記した(A)成分と(B)成分を配合することによって、該眼科組成物に角膜上皮バリア機能を改善する作用を付与できることを見出した。   The inventors of the present invention have made extensive studies to solve the above problems. As a result, an aqueous ophthalmic composition containing polyoxyethylene castor oil (hereinafter sometimes referred to as “component (A)”) was added to a cellulosic thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid. , Pyridoxine and salts thereof, and at least one selected from the group consisting of the salts thereof (hereinafter sometimes referred to as “component (B)”), the cloudiness in the aqueous ophthalmic composition containing the polyoxyethylene castor oil It has been found that the occurrence of can be suppressed. Furthermore, by blending the above-mentioned components (A) and (B) into the aqueous ophthalmic composition, photodegradation of the (A) component contained in the aqueous ophthalmic composition can be suppressed, and light stability is improved. I found out that Furthermore, by blending the above-described components (A) and (B) with the aqueous ophthalmic composition, photodegradation is also suppressed and light stability is improved for pyridoxine hydrochloride, which is a component that easily undergoes photolysis. I found. Furthermore, it discovered that the effect | action which improves a corneal-epithelial barrier function can be provided to this ophthalmic composition by mix | blending the above-mentioned (A) component and (B) component with an aqueous ophthalmic composition.

本発明は、これらの知見に基づいて更に研究を重ねた結果完成されたものである。   The present invention has been completed as a result of further research based on these findings.

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の水性眼科組成物を提供するものである。
項1-1．(A)ポリオキシエチレンヒマシ油と、(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含む水性眼科組成物。
項1-2. (A)成分が、酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油である、項1-1に記載の水性眼科組成物。
項1-3．セルロース系粘稠化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選ばれた少なくとも一種である、項1-1又は1-2に記載の水性眼科組成物。
項1-4．水性眼科組成物の総量を基準として、(A) 成分の総含有量が０．０００５〜５w/v％である、項1-1乃至1-3のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-5．水性眼科組成物の総量を基準として、(B)成分の総含有量が０．０００５〜２０w/v％である、項1-1乃至1-4のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-6．(A)成分の総含有量１重量部に対して、(B)成分の総含有量が０．０００１〜５００００重量部である、項1-1乃至1-5のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-7．(A)成分の総含有量１重量部に対して、(B)成分の総含有量が０．０２〜５０００重量部である、項1-1乃至1-6のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-8．更に緩衝剤を含有する、項1-1乃至1-7のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-9．緩衝剤がホウ酸緩衝剤である、項1-8に記載の水性眼科組成物。
項1-10．水性眼科組成物の総量を基準として、緩衝剤の総含有量が０．０１〜１５w/v％である、項1-8又は1-9に記載の水性眼科組成物。
項1-11．更に(A)成分以外の界面活性剤及び／又は等張化剤を含有する、項1-1乃至1-10のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-12．(A)成分以外の界面活性剤が非イオン性界面活性剤であり、等張化剤が多価アルコール又は無機塩である、項1-11に記載の水性眼科組成物。
項1-13．水性眼科組成物の総量を基準として、(A)成分以外の非イオン性界面活性剤の総含有量が０．００１〜３w/v％である、項1-11又は1-12に記載の水性眼科組成物。
項1-14．ポリエチレンテレフタレート製容器に充填されてなる、項1-1乃至1-13のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-15．ポリエチレン製ノズルが装着された容器に充填されてなる、項1-1乃至1-14のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-16．点眼剤である項1-1乃至1-15のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-17．洗眼剤である項1-1乃至1-15のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-18．コンタクトレンズ装着液である項1-1乃至1-15のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-19．コンタクトレンズケア用剤である項1-1乃至1-15のいずれかに記載の水性眼科組成物。 That is, this invention provides the aqueous ophthalmic composition of the aspect hung up below.
Item 1-1. (A) Polyoxyethylene castor oil and (B) an aqueous solution containing at least one selected from the group consisting of a cellulose-based thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine and salts thereof Ophthalmic composition.
Item 1-2. The aqueous ophthalmic composition according to Item 1-1, wherein the component (A) is polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxide of 2 to 30.
Item 1-3. Item 11. The aqueous ophthalmic composition according to Item 1-1 or 1-2, wherein the cellulose thickening agent is at least one selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose and hydroxyethylcellulose.
Item 1-4. Item 4. The aqueous ophthalmic composition according to any one of Items 1-1 to 1-3, wherein the total content of the component (A) is 0.0005 to 5 w / v% based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition.
Item 1-5. Item 5. The aqueous ophthalmic composition according to any one of Items 1-1 to 1-4, wherein the total content of the component (B) is 0.0005 to 20 w / v% based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition.
Item 1-6. The aqueous ophthalmologic according to any one of Items 1-1 to 1-5, wherein the total content of component (B) is 0.0001 to 50000 parts by weight relative to 1 part by weight of component (A) Composition.
Item 1-7. The aqueous ophthalmologic according to any one of Items 1-1 to 1-6, wherein the total content of the component (B) is 0.02 to 5000 parts by weight with respect to 1 part by weight of the total content of the component (A) Composition.
Item 1-8. Item 8. The aqueous ophthalmic composition according to any one of Items 1-1 to 1-7, further comprising a buffer.
Item 1-9. Item 9. The aqueous ophthalmic composition according to Item 1-8, wherein the buffer is a borate buffer.
Item 1-10. Item 10. The aqueous ophthalmic composition according to Item 1-8 or 1-9, wherein the total content of the buffer is 0.01 to 15 w / v% based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition.
Item 1-11. Item 11. The aqueous ophthalmic composition according to any one of Items 1-1 to 1-10, further comprising a surfactant and / or an isotonic agent other than the component (A).
Item 1-12. Item 12. The aqueous ophthalmic composition according to Item 1-11, wherein the surfactant other than the component (A) is a nonionic surfactant, and the tonicity agent is a polyhydric alcohol or an inorganic salt.
Item 1-13. The aqueous solution according to Item 1-11 or 1-12, wherein the total content of the nonionic surfactant other than the component (A) is 0.001 to 3 w / v% based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition. Ophthalmic composition.
Item 1-14. Item 14. The aqueous ophthalmic composition according to any one of Items 1-1 to 1-13, which is filled in a polyethylene terephthalate container.
Item 1-15. Item 15. The aqueous ophthalmic composition according to any one of Items 1-1 to 1-14, which is filled in a container equipped with a polyethylene nozzle.
Item 1-16. The aqueous ophthalmic composition according to any one of Items 1-1 to 1-15, which is an eye drop.
Item 1-17. The aqueous ophthalmic composition according to any one of Items 1-1 to 1-15, which is an eye wash.
Item 1-18. The aqueous ophthalmic composition according to any one of Items 1-1 to 1-15, which is a contact lens mounting liquid.
Item 1-19. The aqueous ophthalmic composition according to any one of Items 1-1 to 1-15, which is a contact lens care agent.

また、本発明は、下記に掲げる態様の、水性眼科組成物における白濁を抑制する方法を提供するものである。
項２．(A)ポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物に、(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン、イプシロン−アミノカプロン酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することを含む、該水性眼科組成物における白濁を抑制する方法。
項３．(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、並びに(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における白濁を抑制する方法。 Moreover, this invention provides the method of suppressing white turbidity in the aqueous | water-based ophthalmic composition of the aspect hung up below.
Item 2. (A) an aqueous ophthalmic composition containing polyoxyethylene castor oil, (B) a cellulose-based thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine, epsilon-aminocaproic acid and salts thereof A method for suppressing white turbidity in the aqueous ophthalmic composition, comprising blending at least one selected from the group consisting of:
Item 3. (A) polyoxyethylene castor oil, and (B) at least one selected from the group consisting of a cellulosic thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine, and salts thereof. The method to suppress the cloudiness in this aqueous | water-based ophthalmic composition including mix | blending with a composition.

また、本発明は、下記に掲げる態様の、水性眼科組成物における光安定性を向上させる方法を提供するものである。
項４．(A)ポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物に、(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することを含む、該水性眼科組成物における光安定性を向上させる方法。
項５．(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、並びに(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における光安定性を向上させる方法。 Moreover, this invention provides the method of improving the light stability in the aqueous | water-based ophthalmic composition of the aspect hung up below.
Item 4. The aqueous ophthalmic composition containing (A) polyoxyethylene castor oil is selected from the group consisting of (B) a cellulose-based thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine and salts thereof. A method for improving the light stability in the aqueous ophthalmic composition, comprising blending at least one of the above.
Item 5. (A) polyoxyethylene castor oil, and (B) at least one selected from the group consisting of a cellulosic thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine, and salts thereof. A method for improving light stability in the aqueous ophthalmic composition, comprising blending into the composition.

また、本発明は、下記に掲げる態様の、水性眼科組成物に角膜上皮バリア機能を改善する作用を付与する方法を提供するものである。
項６．(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、並びに(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物に角膜上皮バリア機能改善作用を付与する方法。
項７． 水性眼科組成物が、上記項1-1乃至1-19のいずれかに記載の組成物である、項６に記載の使用。 Moreover, this invention provides the method of providing the effect | action which improves a corneal-epithelial barrier function to the aqueous ophthalmic composition of the aspect hung up below.
Item 6. (A) polyoxyethylene castor oil, and (B) at least one selected from the group consisting of a cellulosic thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine, and salts thereof. A method of imparting a corneal epithelial barrier function improving action to the aqueous ophthalmic composition, comprising blending the composition with the composition.
Item 7. Item 7. The use according to Item 6, wherein the aqueous ophthalmic composition is the composition according to any one of Items 1-1 to 1-19.

更に、本発明は、下記の掲げる態様の使用も提供する。
項８. 水性眼科組成物の製造のための、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、並びに(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種の使用。
項９． 水性眼科組成物が、上記項1-1乃至1-19のいずれかに記載の組成物である、項８に記載の使用。 Furthermore, the present invention also provides the use of the following aspects.
Item 8. (A) Polyoxyethylene castor oil, and (B) cellulosic thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine, and their for the production of an aqueous ophthalmic composition At least one use selected from the group consisting of salts;
Item 9. Item 9. The use according to Item 8, wherein the aqueous ophthalmic composition is the composition according to any one of Items 1-1 to 1-19.

更に、本発明は、下記に掲げる態様の使用も提供する。
項１０. 水性眼科組成物としての、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、並びに(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含む組成物の使用。
項１１. 組成物が、上記項1-1乃至1-19のいずれかに記載の組成物である、項１０に記載の使用。 Furthermore, the present invention also provides the use of the embodiments listed below.
Item 10. As an aqueous ophthalmic composition, comprising (A) polyoxyethylene castor oil, and (B) a cellulose-based thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine and salts thereof Use of a composition comprising at least one selected from the group.
Item 11. The use according to Item 10, wherein the composition is the composition according to any one of Items 1-1 to 1-19.

更に、本発明は、下記に掲げる態様の組成物も提供する。
項１２. 水性眼科組成物としての使用のための、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、並びに(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含む組成物。
項１３. 上記項1-1乃至1-19のいずれかに記載されたものである、項１２に記載の組成物。 Furthermore, this invention also provides the composition of the aspect hung up below.
Item 12. For use as an aqueous ophthalmic composition, (A) polyoxyethylene castor oil, and (B) cellulosic thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine and the like A composition comprising at least one selected from the group consisting of:
Item 13. The composition according to Item 12, which is described in any one of Items 1-1 to 1-19.

更に、本発明は、下記に掲げる態様の水性眼科組成物の製造方法も提供する。
項１４. 水を含む担体に、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、並びに(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を添加することを含む、水性眼科組成物の製造方法。
項１５. 水性眼科組成物が、上記項1-1乃至1-19のいずれかに記載の組成物である、項１４に記載の製造方法。 Furthermore, this invention also provides the manufacturing method of the aqueous ophthalmic composition of the aspect hung up below.
Item 14. A group comprising (A) polyoxyethylene castor oil and (B) a cellulose-based thickening agent, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine, and salts thereof on a carrier containing water A method for producing an aqueous ophthalmic composition, comprising adding at least one selected from more.
Item 15. The method according to Item 14, wherein the aqueous ophthalmic composition is the composition according to any one of Items 1-1 to 1-19.

本発明によれば、ポリオキシエチレンヒマシ油（(A)成分）と、セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種（（B）成分）とを併用することによって、水性眼科組成物の保存時に生じ易い白濁を抑制することができる。更に、水性眼科組成物において(A)成分と(B)成分を併用することによって、該水性眼科組成物に含まれる成分の内で、光分解を生じ易い成分であるポリオキシエチレンヒマシ油及び塩酸ピリドキシンの光分解を抑制して、光安定性を向上させることができる。   According to the present invention, polyoxyethylene castor oil (component (A)) and a cellulosic thickening agent, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine, and salts thereof are selected. When used in combination with at least one kind (component (B)), white turbidity that tends to occur during storage of the aqueous ophthalmic composition can be suppressed. Furthermore, by using the components (A) and (B) in combination in the aqueous ophthalmic composition, among the components contained in the aqueous ophthalmic composition, polyoxyethylene castor oil and hydrochloric acid, which are components that easily cause photolysis Photostability of pyridoxine can be suppressed and light stability can be improved.

よって、本発明の水性眼科組成物は、白濁や光分解が生じ難く、含有成分の性能を長期間に亘って安定して発揮することが可能な、品質や安定性に優れた水性眼科組成物である。   Therefore, the aqueous ophthalmic composition of the present invention is less likely to be clouded or photodegraded, and can exhibit the performance of the components stably over a long period of time, and is excellent in quality and stability. It is.

更に、水性眼科組成物において(A)成分と(B)成分を併用することによって、該水性眼科組成物に対して、角膜上皮バリア機能を改善する作用を付与することができる。   Furthermore, the combined use of the components (A) and (B) in the aqueous ophthalmic composition can impart an action of improving the corneal epithelial barrier function to the aqueous ophthalmic composition.

よって、本発明の水性眼科組成物は、各種眼科症状の抑制に有用であり、特に、花粉やハウスダスト（室内塵）などによる目のアレルギー症状の抑制に好適に用いることができる。   Therefore, the aqueous ophthalmic composition of the present invention is useful for suppressing various ophthalmic symptoms, and can be suitably used particularly for suppressing allergic symptoms of eyes caused by pollen, house dust (indoor dust) and the like.

試験例２で用いた各水性眼科組成物について、保存１４日後の状態を示す写真。The photograph which shows the state 14 days after preservation | save about each aqueous ophthalmic composition used in Test Example 2. FIG.

本明細書において含有量の単位「％」は「w/v％」を意味し、「g/１００mL」と同義である。   In the present specification, the unit “%” of content means “w / v%” and is synonymous with “g / 100 mL”.

本明細書中、特に記載の無い限り、略号「ＰＯＥ」はポリオキシエチレンを意味する。   In the present specification, unless otherwise specified, the abbreviation “POE” means polyoxyethylene.

本明細書中、特に記載の無い限り、略号「ＰＯＰ」はポリオキシプロピレンを意味する。   In this specification, unless otherwise specified, the abbreviation “POP” means polyoxypropylene.

本明細書中、特に記載の無い限り、コンタクトレンズとは、ハード、酸素透過性ハード、ソフト（シリコーンハイドロゲルレンズを含む）、カラー等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味とする。   In the present specification, unless otherwise specified, the contact lens is meant to include all types of contact lenses such as hard, oxygen-permeable hard, soft (including silicone hydrogel lenses), and color.

以下、本発明について、具体的に説明する。   Hereinafter, the present invention will be specifically described.

［１．水性眼科組成物］
本発明の水性眼科組成物は、ポリオキシエチレンヒマシ油（(A)成分）を含有するものである。これを、後述するセルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種と併用することによって、上記した本発明の優れた効果が発揮される。 [1. Aqueous ophthalmic composition]
The aqueous ophthalmic composition of the present invention contains polyoxyethylene castor oil (component (A)). By using this together with at least one selected from the group consisting of a cellulose-based thickening agent, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine, and salts thereof described later, the present invention described above The excellent effect is exhibited.

ポリオキシエチレンヒマシ油は、ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる公知の化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。本発明では、(A)成分として用いられるポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数は特に定めないが、例えば、２〜７０モル程度である。具体的には酸化エチレンの平均付加モル数が３であるポリオキシエチレンヒマシ油３、酸化エチレンの平均付加モル数が４であるポリオキシエチレンヒマシ油４、酸化エチレンの平均付加モル数が６であるポリオキシエチレンヒマシ油６、酸化エチレンの平均付加モル数が７であるポリオキシエチレンヒマシ油７、酸化エチレンの平均付加モル数が１０であるポリオキシエチレンヒマシ油１０、酸化エチレンの平均付加モル数が１３．５であるポリオキシエチレンヒマシ油１３．５、酸化エチレンの平均付加モル数が１７であるポリオキシエチレンヒマシ油１７、酸化エチレンの平均付加モル数が２０であるポリオキシエチレンヒマシ油２０、酸化エチレンの平均付加モル数が２５であるポリオキシエチレンヒマシ油２５、酸化エチレンの平均付加モル数が３０であるポリオキシエチレンヒマシ油３０、酸化エチレンの平均付加モル数が３５であるポリオキシエチレンヒマシ油３５、酸化エチレンの平均付加モル数が４０であるポリオキシエチレンヒマシ油４０、酸化エチレンの平均付加モル数が５０であるポリオキシエチレンヒマシ油５０、酸化エチレンの平均付加モル数が６０であるポリオキシエチレンヒマシ油６０、酸化エチレンの平均付加モル数が７０であるポリオキシエチレンヒマシ油７０などを用いることができる。   Polyoxyethylene castor oil is a known compound obtained by addition polymerization of ethylene oxide to castor oil, and several types having different average added mole numbers of ethylene oxide are known. In the present invention, the average added mole number of ethylene oxide in the polyoxyethylene castor oil used as the component (A) is not particularly limited, but is, for example, about 2 to 70 moles. Specifically, polyoxyethylene castor oil 3 having an average addition mole number of ethylene oxide of 3, polyoxyethylene castor oil 4 having an average addition mole number of ethylene oxide of 4, and an average addition mole number of ethylene oxide of 6. A certain polyoxyethylene castor oil 6, polyoxyethylene castor oil 7 with an average addition mole number of ethylene oxide of 7, polyoxyethylene castor oil 10 with an average addition mole number of ethylene oxide of 10, an average addition mole of ethylene oxide Polyoxyethylene castor oil 13.5 having a number of 13.5, polyoxyethylene castor oil 17 having an average addition mole number of ethylene oxide of 17, polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxide of 20 20. Polyoxyethylene castor oil 25 having an average added mole number of ethylene oxide of 25, Polyoxyethylene castor oil 30 having an addition mole number of 30, polyoxyethylene castor oil 35 having an average addition mole number of ethylene oxide of 35, polyoxyethylene castor oil 40 having an average addition mole number of ethylene oxide of 40, Polyoxyethylene castor oil 50 having an average addition mole number of ethylene oxide of 50, polyoxyethylene castor oil 60 having an average addition mole number of ethylene oxide of 60, and polyoxyethylene having an average addition mole number of ethylene oxide of 70 Castor oil 70 or the like can be used.

これらのポリオキシエチレンヒマシ油の内で、本発明の効果を特に良好に発揮できる成分の一例として、酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３５、好ましくは２〜３０、更に好ましくは２〜２０、特に好ましくは２〜１２モルのポリオキシエチレンヒマシ油を挙げることができる。   Among these polyoxyethylene castor oils, as an example of a component that can exhibit the effects of the present invention particularly well, the average added mole number of ethylene oxide is 2 to 35, preferably 2 to 30, and more preferably 2 to 20 Particularly preferred is 2 to 12 moles of polyoxyethylene castor oil.

本発明において、これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。尚、本発明で用いるポリオキシエチレンヒマシ油は、硬化ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することにより得られるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とは異なる化合物であり、これとは区別される。   In the present invention, these polyoxyethylene castor oils may be used alone or in any combination of two or more. In addition, the polyoxyethylene castor oil used by this invention is a compound different from the polyoxyethylene hydrogenated castor oil obtained by addition-polymerizing ethylene oxide to hydrogenated castor oil, and is distinguished from this.

本発明の水性眼科組成物における、(A)成分の含有量は特に限定はなく、(A)成分の種類、併用する(B)成分の種類及び含有量、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、(A)成分の総含有量として、０．０００５〜５w/v％、好ましくは０．００１〜３w/v％、より好ましくは０．００２〜１．５w/v％、更に好ましくは０．００５〜０．８w/v％、特に好ましくは０．０１〜０．５w/v％である。   In the aqueous ophthalmic composition of the present invention, the content of the component (A) is not particularly limited, the type of the component (A), the type and content of the component (B) to be used in combination, the use and formulation of the aqueous ophthalmic composition It is appropriately set according to the form, usage method, and the like. For example, based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition of the present invention, the total content of the component (A) is 0.0005 to 5 w / v%, preferably 0.001 to 3 w / v%, more preferably 0.00. 002 to 1.5 w / v%, more preferably 0.005 to 0.8 w / v%, particularly preferably 0.01 to 0.5 w / v%.

上記(A)成分の含有量は、水性眼科組成物において、白濁を抑制し、光安定性を向上させ、角膜上皮バリア機能を改善する作用を付与するという効果の観点から好適である。   The content of the component (A) is suitable from the viewpoint of the effect of suppressing white turbidity, improving light stability, and improving the corneal epithelial barrier function in the aqueous ophthalmic composition.

本発明の水性眼科組成物は、上記(A)成分に加えて、セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種（(B)成分）を含有することが必要である。このように、水性眼科組成物において(A)成分と(B)成分を併用することによって、(A)成分を含有する水性眼科組成物の白濁を抑制でき、更に、該組成物中に含まれるポリオキシエチレンヒマシ油及び塩酸ピリドキシンの光分解を抑制して、光安定性を向上させ、更に、角膜上皮バリア機能を改善する作用を付与することができる。   The aqueous ophthalmic composition of the present invention is selected from the group consisting of a cellulosic thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine and salts thereof in addition to the component (A). It is necessary to contain at least one (component (B)). Thus, by using the components (A) and (B) in combination in the aqueous ophthalmic composition, it is possible to suppress white turbidity of the aqueous ophthalmic composition containing the component (A), and further included in the composition. The photodegradation of polyoxyethylene castor oil and pyridoxine hydrochloride can be suppressed to improve the photostability and further to provide an action of improving the corneal epithelial barrier function.

セルロース系粘稠化剤は、セルロースのヒドロキシル基を極性基もしくは非極性基で置き換えることで得られるセルロース誘導体であって、水性組成物に粘性を付与することができる化合物である。   A cellulose-based thickening agent is a cellulose derivative obtained by replacing the hydroxyl group of cellulose with a polar group or a nonpolar group, and is a compound that can impart viscosity to an aqueous composition.

本発明に用いられるセルロースのヒドロキシル基を置換する官能基としてはメトキシル基、エトキシル基、ヒドロキシエトキシル基やヒドロキシプロポキシル基等がある。セルロース誘導体を例示すると、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースまたはこれらの薬理学的に許容される塩などを挙げることができる。ここで、薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属との塩などが例示できる。   Examples of the functional group that substitutes the hydroxyl group of cellulose used in the present invention include a methoxyl group, an ethoxyl group, a hydroxyethoxyl group, and a hydroxypropoxyl group. Examples of cellulose derivatives include methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, and pharmacologically acceptable salts thereof. Here, examples of the pharmacologically acceptable salt include alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and salts with metals such as aluminum.

これらの中でも好ましくは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びこれらの塩からなる群から選ばれる少なくとも１種が好適である。特に、角膜上皮バリア機能を改善する作用を付与する効果の観点から、好ましくはヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種である。また、白濁を抑制でき、光安定性を向上させる効果の観点から、特に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。   Among these, at least one selected from the group consisting of methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and salts thereof is preferable. In particular, from the viewpoint of providing an effect of improving the corneal epithelial barrier function, it is preferably at least one selected from the group consisting of hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose. Further, hydroxypropylmethylcellulose is particularly preferred from the viewpoint of the effect of suppressing white turbidity and improving the light stability.

本発明に使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロースについては、その種類は特に制限されないが、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０などが挙げられる。特に好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０等が挙げられる。   The type of hydroxypropylmethylcellulose used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include hydroxypropylmethylcellulose 2208, hydroxypropylmethylcellulose 2906, and hydroxypropylmethylcellulose 2910. Particularly preferred are hydroxypropylmethylcellulose 2906, hydroxypropylmethylcellulose 2910 and the like.

また、本発明に用いられるセルロース系粘稠化剤は、置換基の置換度や分子量に制限はないが、例えば、重量平均分子量０．５万〜１００万、好ましくは１万〜５０万、さらに好ましくは１万〜３０万程度のものを使用することができる。また、これらのセルロース系粘稠化剤は、市販のものを用いることができる。本発明において、セルロース系粘稠化剤及びその塩は、これらの化合物の中から、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。   In addition, the cellulose thickening agent used in the present invention is not limited in the degree of substitution and the molecular weight of the substituent. For example, the weight average molecular weight is 50,000 to 1,000,000, preferably 10,000 to 500,000. Preferably, about 10,000 to 300,000 can be used. Moreover, a commercially available thing can be used for these cellulose thickening agents. In the present invention, the cellulosic thickener and the salt thereof may be used alone or in combination of two or more of these compounds.

イプシロン−アミノカプロン酸は、６−アミノヘキサン酸とも称される中性アミノ酸として公知の化合物である。   Epsilon-aminocaproic acid is a compound known as a neutral amino acid, also called 6-aminohexanoic acid.

本発明で用いられるイプシロン−アミノカプロン酸の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。イプシロン−アミノカプロン酸の塩として、具体的には、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］等が挙げられる。これらの中でも、好ましくはイプシロン−アミノカプロン酸である。本発明において、イプシロン−アミノカプロン酸及びその塩は、これらの中から１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。   The epsilon-aminocaproic acid salt used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Specific examples of epsilon-aminocaproic acid salts include organic acid salts [for example, monocarboxylates (acetate, trifluoroacetate, butyrate, palmitate, stearate, etc.), polyvalent carboxylates (Fumarate, maleate, succinate, malonate, etc.), oxycarboxylate (lactate, tartrate, citrate, etc.), organic sulfonate (methanesulfonate, toluenesulfonate) , Tosylate, etc.], inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, etc.), salts with organic bases (eg, methylamine, triethylamine, triethanol) Salts with organic amines such as amines, morpholine, piperazine, pyrrolidine, tripyridine, picoline, etc.), salts with inorganic bases [eg ammonium salts; alkali metals (sodium, potassium, etc.) Um, etc.), alkaline earth metal (calcium, magnesium etc.), salts with metals such as aluminum, etc.] and the like. Among these, epsilon-aminocaproic acid is preferable. In the present invention, epsilon-aminocaproic acid and salts thereof may be used alone or in combination of two or more thereof.

アスパラギン酸は、2-アミノブタン二酸とも称される酸性アミノ酸として公知の化合物である。アスパラギン酸は、Ｌ体、Ｄ体、ＤＬ体のいずれであってもよいが、好ましくはＬ体である。   Aspartic acid is a compound known as an acidic amino acid, also called 2-aminobutanedioic acid. Aspartic acid may be any of L, D, and DL, but is preferably L.

本発明で用いられるアスパラギン酸の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。具体的には、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］等が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは、アスパラギン酸の無機塩基との塩、より好ましくはアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、更に好ましくはアスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、及びアスパラギン酸マグネシウム・カリウム、特に好ましくはアスパラギン酸カリウムである。本発明において、アスパラギン酸及びその塩は、これらの中から１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。   The salt of aspartic acid used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Specifically, a salt with an organic base (for example, a salt with an organic amine such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, tripyridine, picoline, etc.), a salt with an inorganic base [for example, ammonium Salts; alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), salts with metals such as aluminum, etc.]. Among these salts, preferably, a salt of aspartic acid with an inorganic base, more preferably an alkali metal salt and an alkaline earth metal salt, still more preferably potassium aspartate, magnesium aspartate, and magnesium potassium aspartate, particularly Preferably, it is potassium aspartate. In this invention, aspartic acid and its salt may be used individually by 1 type from these, and may be used in combination of 2 or more types arbitrarily.

アミノエチルスルホン酸は、タウリンとも称される公知の化合物である。   Aminoethylsulfonic acid is a known compound also called taurine.

本発明で用いられるアミノエチルスルホン酸の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。アミノエチルスルホン酸の塩として、具体的には、上記アスパラギン酸がとり得る塩と同形態のものが例示される。これらの中でも、好ましくはアミノエチルスルホン酸である。本発明において、アミノエチルスルホン酸及びその塩は、これらの中から１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。   The salt of aminoethylsulfonic acid used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Specific examples of the salt of aminoethylsulfonic acid include those having the same form as the salt that can be taken by the aspartic acid. Among these, aminoethylsulfonic acid is preferable. In this invention, aminoethylsulfonic acid and its salt may be used individually by 1 type from these, and may be used in combination of 2 or more types arbitrarily.

ピリドキシンは、水溶性ビタミンのビタミンＢ６として公知の化合物である。   Pyridoxine is a compound known as vitamin B6, a water-soluble vitamin.

本発明で用いられるピリドキシンの塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものである限り、特に制限されない。具体的には、有機酸塩（例えば、乳酸塩、酢酸塩、酪酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）；無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）等が挙げられる。これらのピリドキシンの塩の中でも、好ましくは無機酸塩が挙げられ、更に好ましくは塩酸塩（塩酸ピリドキシン）が挙げられる。本発明において、ピリドキシン及びその塩は、これらの中から１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。   The salt of pyridoxine used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Specifically, organic acid salts (eg, lactate, acetate, butyrate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, succinate, malonate, methanesulfone Acid salts, toluenesulfonate, tosylate, palmitate, stearate, etc.); inorganic acid salts (for example, hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, etc.) It is done. Among these pyridoxine salts, inorganic acid salts are preferable, and hydrochloride (pyridoxine hydrochloride) is more preferable. In this invention, pyridoxine and its salt may be used individually by 1 type from these, and may be used in combination of 2 or more types arbitrarily.

本発明の水性眼科組成物における、(B)成分の含有量は特に限定はなく、(B)成分の種類、併用する(A)成分の種類及び含有量、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、(B)成分の総含有量として、０．０００５〜２０ｗ／ｖ%、好ましくは０．００５〜１５ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．０２〜１０ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．１〜５ｗ／ｖ％である。   In the aqueous ophthalmic composition of the present invention, the content of the component (B) is not particularly limited, the type of the component (B), the type and content of the component (A) to be used in combination, the use and formulation of the aqueous ophthalmic composition It is appropriately set according to the form, usage method, and the like. For example, based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition of the present invention, the total content of the component (B) is 0.0005 to 20 w / v%, preferably 0.005 to 15 w / v%, more preferably 0.00. It is 02-10 w / v%, Most preferably, it is 0.1-5 w / v%.

セルロース系粘稠化剤及びその塩の含有量は、例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、セルロース系粘稠化剤及びその塩の総含有量として、０．０００５〜３w/v％、好ましくは０．００５〜１w/v％、更に好ましくは０．０５〜０． ５w/v％である。   The content of the cellulosic thickener and the salt thereof is, for example, 0.0005 to 3 w /% as the total content of the cellulosic thickener and the salt thereof based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition of the present invention. v%, preferably 0.005-1 w / v%, more preferably 0.05-0. 5 w / v%.

イプシロン−アミノカプロン酸及びその塩の含有量は、例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、イプシロン−アミノカプロン酸及びその塩の総含有量として、０．０１〜１０w/v％、好ましくは０．０５〜８w/v％、更に好ましくは０．１〜５w/v％である。   The content of epsilon-aminocaproic acid and its salt is, for example, 0.01 to 10 w / v% as the total content of epsilon-aminocaproic acid and its salt, preferably based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition of the present invention. Is 0.05-8 w / v%, more preferably 0.1-5 w / v%.

アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びそれらの塩の含有量は、例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びそれらの塩の総含有量として、０．００１〜５w/v％、好ましくは０．０１〜２w/v％、更に好ましくは０．１〜１w/v％である。   The content of aspartic acid, aminoethylsulfonic acid and their salts is, for example, 0. 0 as the total content of aspartic acid, aminoethylsulfonic acid and their salts based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition of the present invention. It is 001-5 w / v%, preferably 0.01-2 w / v%, more preferably 0.1-1 w / v%.

ピリドキシン及びその塩の含有量は、例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、ピリドキシン及びその塩の総含有量として、０．０００５〜１w/v％、好ましくは０．００１〜０．５w/v％、更に好ましくは０．０１〜０．１w/v％である。   The content of pyridoxine and its salt is, for example, 0.0005 to 1 w / v%, preferably 0.001 to 0 as the total content of pyridoxine and its salt, based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition of the present invention. 0.5 w / v%, more preferably 0.01 to 0.1 w / v%.

上記(B)成分の含有量は、本発明の効果をより一層高めるという観点から好適である。   The content of the component (B) is suitable from the viewpoint of further enhancing the effects of the present invention.

また、本発明の水性眼科組成物における、(A)成分に対する(B)成分の含有比率は特に限定はなく、(A)成分及び(B)成分の種類、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物に含まれる(A)成分の総含有量１重量部に対して、(B)成分の総含有量として、０．０００１〜５００００重量部、好ましくは０．００１〜２００００重量部、更に好ましくは０．００５〜１００００重量部、特に好ましくは０．０２〜５０００重量部である。   Further, the content ratio of the component (B) to the component (A) in the aqueous ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited, the types of the components (A) and (B), the use of the aqueous ophthalmic composition, and the preparation It is appropriately set according to the form, usage method, and the like. For example, with respect to 1 part by weight of the total content of the component (A) contained in the aqueous ophthalmic composition of the present invention, the total content of the component (B) is 0.0001 to 50000 parts by weight, preferably 0.001. To 20000 parts by weight, more preferably 0.005 to 10,000 parts by weight, and particularly preferably 0.02 to 5000 parts by weight.

セルロース系粘稠化剤及びその塩の(A)成分に対する含有比率は、例えば、本発明の水性眼科組成物に含まれる(A)成分の総量１重量部に対して、セルロース系粘稠化剤及びその塩の総含有量として、０．００１〜１０００重量部、好ましくは０．０１〜２００重量部、更に好ましくは０．０５〜５０重量部、特に好ましくは０．３〜２０重量部である。   The content ratio of the cellulosic thickener and the salt thereof to the component (A) is, for example, a cellulosic thickener with respect to 1 part by weight of the total amount of the component (A) contained in the aqueous ophthalmic composition of the present invention. And the total salt content is 0.001 to 1000 parts by weight, preferably 0.01 to 200 parts by weight, more preferably 0.05 to 50 parts by weight, and particularly preferably 0.3 to 20 parts by weight. .

イプシロン−アミノカプロン酸及びその塩の(A)成分に対する含有比率は、例えば、本発明の水性眼科組成物に含まれる(A)成分の総量１重量部に対して、イプシロン−アミノカプロン酸及びその塩の総含有量として、０．０１〜５０００重量部、好ましくは０．１〜１０００重量部、更に好ましくは１〜５００重量部、特に好ましくは１０〜２００重量部である。   The content ratio of epsilon-aminocaproic acid and its salt to component (A) is, for example, that of epsilon-aminocaproic acid and its salt with respect to 1 part by weight of the total amount of component (A) contained in the aqueous ophthalmic composition of the present invention. The total content is 0.01 to 5000 parts by weight, preferably 0.1 to 1000 parts by weight, more preferably 1 to 500 parts by weight, and particularly preferably 10 to 200 parts by weight.

アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びそれらの塩の(A)成分に対する含有比率は、例えば、本発明の水性眼科組成物に含まれる(A)成分の総含有量１重量部に対して、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸及びそれらの塩の総含有量として、０．００２〜２０００重量部、好ましくは０．０１〜５００重量部、更に好ましくは０．０５〜１００重量部、特に好ましくは０．３〜５０重量部である。   The content ratio of aspartic acid, aminoethylsulfonic acid and salts thereof to component (A) is, for example, aspartic acid with respect to 1 part by weight of the total content of component (A) contained in the aqueous ophthalmic composition of the present invention. The total content of aminoethylsulfonic acid and salts thereof is 0.002 to 2000 parts by weight, preferably 0.01 to 500 parts by weight, more preferably 0.05 to 100 parts by weight, particularly preferably 0.3. ~ 50 parts by weight.

ピリドキシン及びその塩の(A)成分に対する含有比率は、例えば、本発明の水性眼科組成物に含まれる(A)成分の総含有量１重量部に対して、ピリドキシン及びその塩の総含有量として、０．００１〜５００重量部、好ましくは０．００５〜１００重量部、更に好ましくは０．０５〜５０重量部、特に好ましくは０．３〜２０重量部である。   The content ratio of pyridoxine and its salt to the component (A) is, for example, as the total content of pyridoxine and its salt with respect to 1 part by weight of the total content of the component (A) contained in the aqueous ophthalmic composition of the present invention. 0.001 to 500 parts by weight, preferably 0.005 to 100 parts by weight, more preferably 0.05 to 50 parts by weight, and particularly preferably 0.3 to 20 parts by weight.

上記 (A)成分に対する(B)成分の含有比率は、本発明の効果をより一層高めるという観点から好適である。   The content ratio of the component (B) to the component (A) is preferable from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention.

本発明の水性眼科組成物には、後述する通り、その使用目的に応じて、種々の薬理活性成分、生理活性成分等を配合することができ、更に、各種の添加剤も配合することができる。この場合、生理活性成分、添加物等の溶解性を向上させるために、溶解補助剤として、(A)成分以外に、更に、その他の界面活性剤を配合することができる。   In the aqueous ophthalmic composition of the present invention, as described later, various pharmacologically active ingredients, physiologically active ingredients and the like can be blended according to the purpose of use, and various additives can be blended. . In this case, in order to improve the solubility of physiologically active ingredients and additives, in addition to the component (A), other surfactants can be further blended as a solubilizing agent.

本発明の水性眼科組成物に配合することができる、(A)成分以外の界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。   The surfactant other than the component (A) that can be blended in the aqueous ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. However, any of nonionic surfactants, amphoteric surfactants, anionic surfactants, and cationic surfactants may be used.

本発明の水性眼科組成物に配合可能な(A)成分以外の非イオン性界面活性剤としては、具体的には、モノラウリン酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノパルミチン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート40）、モノステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート60）、トリステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート65）、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)等のPOEソルビタン脂肪酸エステル；POE(40)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40）、POE(60)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60）等のPOE硬化ヒマシ油；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE-POPアルキルエーテル；POE（196）POP（67）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）、POE（200）POP（70）グリコール等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレンヒマシ油４０、ポリオキシエチレンヒマシ油５０、ポリオキシエチレンヒマシ油６０、ポリオキシエチレンヒマシ油７０等の酸化エチレンの平均付加モル数が３０を上回るポリオキシエチレンヒマシ油等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、括弧内の数字は付加モル数を示す。   Specific examples of the nonionic surfactant other than the component (A) that can be blended in the aqueous ophthalmic composition of the present invention include monolauric acid POE (20) sorbitan (polysorbate 20) and monopalmitic acid POE (20). POE sorbitan fatty acid esters such as sorbitan (polysorbate 40), monostearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 60), tristearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 65), monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80) ; POE (40) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40), POE (60) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60), etc .; POE (9) POE such as lauryl ether; POE-POP alkyl ethers such as POE (20) POP (4) cetyl ether; POE (196) POP (67) glycol (poloxamer 407, Pluronic F127) Polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers such as POE (200) POP (70) glycol; polyoxyethylene castor oil 35, polyoxyethylene castor oil 40, polyoxyethylene castor oil 50, polyoxyethylene castor oil 60, Examples thereof include polyoxyethylene castor oil such as polyoxyethylene castor oil 70 whose average added mole number of ethylene oxide exceeds 30. In the compounds exemplified above, the numbers in parentheses indicate the number of added moles.

また、本発明の水性眼科組成物に配合可能な両性界面活性剤としては、具体的には、アルキルジアミノエチルグリシン又はその塩（例えば、塩酸塩等）等が例示される。   Specific examples of the amphoteric surfactant that can be incorporated into the aqueous ophthalmic composition of the present invention include alkyldiaminoethylglycine or a salt thereof (for example, hydrochloride).

また、本発明の水性眼科組成物に配合可能な陽イオン性界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。   Specific examples of the cationic surfactant that can be blended in the aqueous ophthalmic composition of the present invention include benzalkonium chloride and benzethonium chloride.

また、本発明の水性眼科組成物に配合可能な陰イオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α−スルホメチルエステル、α−オレフィンスルホン酸等が例示される。   Specific examples of the anionic surfactant that can be incorporated into the aqueous ophthalmic composition of the present invention include alkylbenzene sulfonate, alkyl sulfate, polyoxyethylene alkyl sulfate, and aliphatic α-sulfomethyl ester. And α-olefin sulfonic acid.

本発明の水性眼科組成物に配合可能な(A)成分以外の界面活性剤として、好ましくは、非イオン性界面活性剤であり、更に好ましくは、POEソルビタン脂肪酸エステル、POE硬化ヒマシ油、POE・POPブロックコポリマーであり、特に好ましくは、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポロクサマー４０７である。   The surfactant other than the component (A) that can be blended in the aqueous ophthalmic composition of the present invention is preferably a nonionic surfactant, more preferably POE sorbitan fatty acid ester, POE hydrogenated castor oil, POE POP block copolymers, particularly preferably polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and poloxamer 407.

本発明の水性眼科組成物において、上記(A)成分以外の界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。   In the aqueous ophthalmic composition of the present invention, surfactants other than the component (A) may be used singly or in combination of two or more.

本発明の水性眼科組成物に上記(A)成分以外の界面活性剤を配合する場合、その含有量は、該界面活性剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、(A)成分以外の界面活性剤の総含有量として、０．００１〜３w/v％、好ましくは０．００５〜２w/v％、更に好ましくは０．０１〜１w/v％、特に好ましくは０．０５〜１w/v％である。   When a surfactant other than the component (A) is blended in the aqueous ophthalmic composition of the present invention, the content thereof is the type of the surfactant, the type and content of other blended components, the aqueous ophthalmic composition. Is appropriately set according to the use, formulation form, method of use and the like. For example, based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition of the present invention, the total content of surfactants other than the component (A) is 0.001 to 3 w / v%, preferably 0.005 to 2 w / v%, More preferably, it is 0.01-1 w / v%, Most preferably, it is 0.05-1 w / v%.

本発明の水性眼科組成物は、更に緩衝剤を含有することができる。これにより、本発明の水性眼科組成物のｐＨを調整できる。本発明の水性眼科組成物に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤等が挙げられる。これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、又はホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、又はリン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸、又は炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸、又はクエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等)；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等)；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤の中でも、ホウ酸緩衝剤（特に、ホウ酸とホウ砂の組合せ）、リン酸緩衝剤（特に、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの組合せ）が好ましく、ホウ酸緩衝剤が特に好ましい。   The aqueous ophthalmic composition of the present invention can further contain a buffer. Thereby, pH of the aqueous ophthalmic composition of this invention can be adjusted. The buffer that can be incorporated into the aqueous ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Examples of such buffers include borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, acetate buffer, Tris buffer, and the like. These buffering agents may be used alone or in any combination of two or more. Examples of the boric acid buffer include boric acid or boric acid salts such as alkali metal borate and alkaline earth metal borate. Examples of the phosphate buffer include phosphoric acid or phosphates such as alkali metal phosphates and alkaline earth metal phosphates. Examples of the carbonate buffer include carbonates or carbonates such as alkali metal carbonates and alkaline earth metal carbonates. Examples of the citrate buffer include citric acid, alkali metal citrate, and alkaline earth metal citrate. Moreover, you may use the borate or the hydrate of a phosphate as a borate buffer or a phosphate buffer. As a more specific example, boric acid or a salt thereof (sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.); as a phosphate buffer, phosphoric acid or a salt thereof Salt (disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, etc.); Or a salt thereof (sodium bicarbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, potassium bicarbonate, magnesium carbonate, etc.); citric acid or a salt thereof (sodium citrate, potassium citrate, citric acid, etc.) Calcium acetate, sodium dihydrogen citrate, disodium citrate, etc.); with acetate buffer Examples thereof include acetic acid or a salt thereof (ammonium acetate, potassium acetate, calcium acetate, sodium acetate, etc.). Among these buffering agents, boric acid buffering agents (especially a combination of boric acid and borax) and phosphoric acid buffering agents (especially a combination of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate) are preferable, and borate buffering is preferable. Agents are particularly preferred.

本発明の水性眼科組成物に緩衝剤を配合する場合、その含有量は、該緩衝剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の該水性眼科組成物の総量を基準として、該緩衝剤の総含有量として、０．０１〜１５w/v％、好ましくは０．０５〜１０w/v％、更に好ましくは０．１〜７．５w/v％、特に好ましくは０．５〜５w/v％である。   When a buffering agent is blended in the aqueous ophthalmic composition of the present invention, the content thereof includes the type of the buffering agent, the type and content of other blending components, the use of the aqueous ophthalmic composition, the formulation form, the method of use, etc. It is set appropriately according to For example, based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition of the present invention, the total content of the buffer is 0.01 to 15 w / v%, preferably 0.05 to 10 w / v%, more preferably 0. 1 to 7.5 w / v%, particularly preferably 0.5 to 5 w / v%.

また、本発明の水性眼科組成物は、更に等張化剤を含有していてもよい。本発明の水性眼科組成物に配合できる等張化剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような等張化剤の具体例として、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。これらの等張化剤の中でも、好ましくは、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、及び塩化マグネシウム等の無機塩が挙げられ、更に好ましくは塩化ナトリウム、塩化カリウム、プロピレングリコール及びグリセリンが挙げられ、特に好ましくはグリセリンが挙げられる。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。   The aqueous ophthalmic composition of the present invention may further contain an isotonic agent. The isotonic agent that can be incorporated into the aqueous ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Specific examples of such isotonic agents include, for example, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, magnesium chloride Potassium acetate, sodium acetate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium thiosulfate, magnesium sulfate, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, glucose, mannitol, sorbitol and the like. Among these isotonic agents, polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, and polyethylene glycol, and inorganic salts such as sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, and magnesium chloride are preferable, and sodium chloride is more preferable. , Potassium chloride, propylene glycol and glycerin, particularly preferably glycerin. These isotonic agents may be used alone or in any combination of two or more.

本発明の水性眼科組成物に等張化剤を配合する場合、その含有量は、該等張化剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、該等張化剤の総含有量として、０．０１〜１０w/v％、好ましくは０．０５〜５w/v％、更に好ましくは０．１〜３w/v％である。   When an isotonic agent is blended in the aqueous ophthalmic composition of the present invention, the content thereof includes the type of tonicity agent, the type and content of other compounding ingredients, the use of the aqueous ophthalmic composition, and the formulation form. It is set as appropriate according to the method of use. For example, based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition of the present invention, the total content of the tonicity agent is 0.01 to 10 w / v%, preferably 0.05 to 5 w / v%, more preferably 0. .1-3 w / v%.

本発明の水性眼科組成物のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本発明の水性眼科組成物のｐＨの一例として、４．０〜９．５、好ましくは５．０〜９．０となる範囲が挙げられ、更に好ましくは５．５〜８．５である。   The pH of the aqueous ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable range. An example of the pH of the aqueous ophthalmic composition of the present invention is 4.0 to 9.5, preferably 5.0 to 9.0, and more preferably 5.5 to 8.5.

また、本発明の水性眼科組成物の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。本発明の水性眼科組成物の浸透圧比の一例として、０．５〜５．０、好ましくは０．６〜３．０、更に好ましくは０．７〜２．０、特に好ましくは０．９〜１．５５である。浸透圧の調整は、無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき、２８６ｍOsm（０．９ w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ w/v％塩化ナトリウム水溶液）については、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いればよい。   In addition, the osmotic pressure of the aqueous ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited as long as it is within a range acceptable for a living body. As an example of the osmotic pressure ratio of the aqueous ophthalmic composition of the present invention, 0.5 to 5.0, preferably 0.6 to 3.0, more preferably 0.7 to 2.0, and particularly preferably 0.9 to 1.55. The adjustment of the osmotic pressure can be performed by a method known in the art using an inorganic salt, a polyhydric alcohol, a sugar alcohol, a sugar or the like. The osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to 286 mOsm (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) based on the 16th revised Japanese Pharmacopeia. Measured with reference to the method (freezing point depression method). In addition, about the standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution), after drying sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) at 500-650 degreeC for 40-50 minutes, it is a desiccator (silica gel). It is allowed to cool, and 0.900 g is accurately weighed and dissolved in purified water to prepare exactly 100 mL, or a commercially available standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) may be used. .

本発明の水性眼科組成物の粘度については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。例えば、回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター：1°34‘ｘ24）で測定した２５℃における粘度が、０．０１〜１０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは０．０５〜１００ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは０．１〜１０ｍＰａ・ｓである。   The viscosity of the aqueous ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited as long as it is within a range acceptable for a living body. For example, the viscosity at 25 ° C. measured with a rotational viscometer (RE550 type viscometer, manufactured by Toki Sangyo Co., Ltd., rotor: 1 ° 34 ′ × 24) is 0.01 to 1000 mPa · s, preferably 0.05 to 100 mPa · s. s, more preferably 0.1 to 10 mPa · s.

本発明の水性眼科組成物は、本発明の効果が奏される限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分及び／又は生理活性成分を単独又は適宜組み合わせて適当量含有してもよい。このような成分は特に制限されず、具体的には、眼科用薬において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。   The aqueous ophthalmic composition of the present invention may contain an appropriate amount of various pharmacologically active ingredients and / or physiologically active ingredients in addition to the above ingredients, as long as the effects of the present invention are exhibited. Such components are not particularly limited, and specific examples of components used in ophthalmic drugs include the following components.

抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤：例えば、イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、ペミロラストカリウム等。   Antihistamine or antiallergic agent: for example, iproheptin, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, ketotifen fumarate, pemirolast potassium and the like.

充血除去剤：例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硫酸ナファゾリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン等。   Decongestant: For example, tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, naphazoline sulfate, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, and the like.

眼筋調節薬剤：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピンなど。   Eye muscle modulating agent: for example, cholinesterase inhibitor having an active center similar to acetylcholine, specifically, neostigmine methyl sulfate, tropicamide, atropine sulfate helenien.

ビタミン：例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。   Vitamins: For example, flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamin, retinol acetate, retinol palmitate, panthenol, calcium pantothenate, tocopherol acetate, etc.

消炎剤：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、ブロムフェナクナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、プラノプロフェン、アラントイン、アズレン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グアイアズレン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、塩化リゾチーム、甘草等。   Anti-inflammatory agents: for example, zinc sulfate, zinc lactate, bromfenac sodium, dipotassium glycyrrhizinate, pranoprofen, allantoin, azulene, sodium azulenesulfonate, guaiazulene, berberine chloride, berberine sulfate, lysozyme chloride, licorice, etc.

その他：例えば、クロモグリク酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム等。   Other: For example, sodium cromoglycate, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, sulfamethoxazole, sodium sulfamethoxazole and the like.

また、本発明の水性眼科組成物には、発明の効果が奏される範囲であれば、その用途、製剤形態等に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。   Further, in the aqueous ophthalmic composition of the present invention, various additives are appropriately selected according to conventional methods depending on the use, formulation form, etc., as long as the effects of the invention are exerted, and one type or An appropriate amount may be added in combination. Typical additives include the following additives.

担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。   Carrier: An aqueous carrier such as water or hydrous ethanol.

糖：例えば、シクロデキストリン等。
糖アルコール：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。 Sugar: For example, cyclodextrin and the like.
Sugar alcohol: For example, xylitol, sorbitol, mannitol and the like. These may be d-form, l-form or dl-form.

防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸ポリヘキサニド、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、グローキル（商品名、ローディア社）、塩酸ポリヘキサニド等。   Preservatives, bactericides or antibacterials: for example, cetylpyridinium, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, polyhexanide hydrochloride, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, sodium benzoate, ethanol, chlorhexidine gluconate, chlorobutanol , Sorbic acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, glowul (trade name, Rhodia) , Polyhexanide hydrochloride, etc.

粘稠化剤又は増粘剤：アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ソルビトール、デキストラン７０、トラガント末、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール４０００等。   Thickening agent or thickener: gum arabic powder, sodium alginate, propylene glycol alginate, sodium chondroitin sulfate, sorbitol, dextran 70, tragacanth powder, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, macrogol 4000 and the like.

油類：ゴマ油、ヒマシ油等。   Oils: sesame oil, castor oil, etc.

香料又は清涼化剤：メントール、アネトール、オイゲノール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、ボルネオール、リモネン、リュウノウ等。これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよく、また精油（ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油等 ）として配合してもよい。   Perfume or refreshing agent: menthol, anethole, eugenol, camphor, geraniol, cineol, borneol, limonene, ryuno and the like. These may be either d-form, l-form or dl-form, and are formulated as essential oils such as peppermint oil, cool mint oil, spearmint oil, peppermint oil, fennel oil, cinnamon oil, bergamot oil, eucalyptus oil, rose oil, etc. May be.

その他：エタノール、ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸ナトリウム等。   Others: ethanol, dibutylhydroxytoluene, sodium edetate, etc.

本発明の水性眼科組成物は、所望量の上記(A)成分及び(B)成分、及び必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように担体に添加することにより調製される。例えば、点眼剤、コンタクトレンズ装着液、洗眼剤又はコンタクトレンズケア用剤の場合、精製水で前記成分を溶解又は懸濁させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。上記(A)成分及び(B)成分の溶解及びその他疎水性の高い成分の溶解に関しては、予め界面活性剤などの溶解補助作用のある成分とあわせて攪拌を行なってから、さらに精製水を加えて溶解又は懸濁させてもよい。   The aqueous ophthalmic composition of the present invention is prepared by adding a desired amount of the above components (A) and (B) and, if necessary, other blending components to a desired concentration. For example, in the case of eye drops, contact lens mounting solution, eye wash or contact lens care agent, the above components are dissolved or suspended in purified water, adjusted to a predetermined pH and osmotic pressure, and sterilized by filtration sterilization or the like. Can be prepared. Regarding the dissolution of the above component (A) and component (B) and other highly hydrophobic components, stir in advance with a component having a solubilizing action such as a surfactant, and then add purified water. It may be dissolved or suspended.

従って、本発明は、別の観点から、水を含む担体に、(A)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油、並びに(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を添加することを含む、水性眼科組成物の製造方法を提供するものである。   Therefore, from another viewpoint, the present invention provides (A) a polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxide of 2 to 30 mol, and (B) a cellulose-based thickening agent. A method for producing an aqueous ophthalmic composition, comprising adding at least one selected from the group consisting of epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine, and salts thereof.

本発明において水性眼科組成物とは、水の含有量が、該水性眼科組成物の総量を基準として、８５w/v％以上の眼科組成物を意味する。該水性眼科組成物における水の含有量は、好ましくは９０w/v％以上、より好ましくは９２w/v％以上、更に好ましくは９４w/v％以上、特に好ましくは９６w/v％以上である。本発明の水性眼科組成物に用いられる水としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される水を使用すればよく、このような水として、具体的には、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等が例示される。また本発明における水性眼科組成物の剤型については、眼科分野で使用可能である限り特に制限されないが、液状が好ましい。これらの定義は第十六改正日本薬局方に基づく。   In the present invention, the aqueous ophthalmic composition means an ophthalmic composition having a water content of 85 w / v% or more based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition. The water content in the aqueous ophthalmic composition is preferably 90 w / v% or more, more preferably 92 w / v% or more, still more preferably 94 w / v% or more, and particularly preferably 96 w / v% or more. As water used in the aqueous ophthalmic composition of the present invention, water that is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable may be used, and as such water, specifically, Examples include distilled water, ordinary water, purified water, sterilized purified water, water for injection, distilled water for injection, and the like. In addition, the dosage form of the aqueous ophthalmic composition in the present invention is not particularly limited as long as it can be used in the ophthalmic field, but a liquid form is preferable. These definitions are based on the 16th revised Japanese Pharmacopoeia.

本発明の水性眼科組成物は、医薬品や医薬部外品等の製剤として使用でき、点眼剤［但し、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む］、人工涙液、洗眼剤［但し、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む］、コンタクトレンズ用組成物［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）等］等が含まれる。本発明の水性眼科組成物の好適な一例として、点眼剤、人工涙液、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液が挙げられ、特に好適な例として点眼剤、
人工涙液が挙げられる。なお、コンタクトレンズ用組成物として用いる場合には、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含むあらゆるコンタクトレンズに適用可能である。 The aqueous ophthalmic composition of the present invention can be used as a pharmaceutical preparation, quasi-drug, and the like, and includes eye drops [however, eye drops include eye drops that can be applied while wearing contact lenses], artificial tears, and eyewashes. [However, eyewash contains eyewash that can be washed while wearing contact lens], contact lens composition [contact lens mounting solution, contact lens care composition (contact lens disinfectant, contact lens preservative] , Contact lens cleaning agents, contact lens cleaning preservatives, etc.]. Preferred examples of the aqueous ophthalmic composition of the present invention include eye drops, artificial tears, eye washes, and contact lens mounting liquids. Particularly preferred examples are eye drops,
Artificial tears. In addition, when using as a composition for contact lenses, it is applicable to all contact lenses including a hard contact lens and a soft contact lens.

本発明の水性眼科組成物を収容する容器としては、水性眼科組成物を収容する容器として通常用いられる容器を用いることができ、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。本発明の水性眼科組成物を収容する容器として、プラスチック製を使用する場合、該プラスチック容器の構成材質については、特に制限されないが、例えば、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン及びポリイミドのいずれか１種、これらの共重合体、または２種以上の混合体が挙げられる。また、上記共重合体としては、エチレン−２，６−ナフタレート単位、アリレート単位、エチレンテレフタレート単位、プロピレン単位、エチレン単位及びイミド単位のいずれか１種を主体として、他のポリエステル単位、イミド単位等を含む共重合体が挙げられる。尚、本発明において例えばポリエチレンテレフタレート製容器と記載する場合は、容器の構成材質全体の重量に対し、ポリエチレンテレフタレートが５０w/w％以上であるものを意味する。   As a container for containing the aqueous ophthalmic composition of the present invention, a container usually used as a container for containing the aqueous ophthalmic composition can be used, and it may be made of glass or plastic. When the plastic container is used as the container for containing the aqueous ophthalmic composition of the present invention, the constituent material of the plastic container is not particularly limited. For example, polyethylene naphthalate, polyarylate, polyethylene terephthalate, polypropylene, polyethylene and Any one of polyimides, a copolymer thereof, or a mixture of two or more types can be given. In addition, as the copolymer, ethylene-2,6-naphthalate unit, arylate unit, ethylene terephthalate unit, propylene unit, ethylene unit and imide unit are mainly used as another polyester unit, imide unit, etc. The copolymer containing is mentioned. In the present invention, for example, a container made of polyethylene terephthalate means that the polyethylene terephthalate is 50 w / w% or more based on the weight of the entire material constituting the container.

また、本発明の水性眼科組成物を収容する容器に備えられているノズルなどの容器注口周辺部についても、その構造、構成素材等については特に制限されるものではない。ノズルなどの容器注口周辺部の構造については、眼科組成物用容器(例えば点眼剤容器)の注出口(例えばノズル)として一般的に採用されている構造であればよく、容器本体と一体に成形されていてもよく、容器本体とは別に成形されていても良い。注口周辺部また注出口(例えばノズル)の構成素材については、例えば、上記プラスチック容器の構成素材と同様のものが例示される。   In addition, the structure, constituent materials, and the like of the peripheral portion of the container inlet such as a nozzle provided in the container for storing the aqueous ophthalmic composition of the present invention are not particularly limited. The structure around the container inlet such as a nozzle may be a structure generally employed as a spout (for example, a nozzle) of a container for an ophthalmic composition (for example, an eye drop container), and is integrated with the container body. It may be molded or may be molded separately from the container body. As the constituent material of the spout peripheral portion or the spout (for example, nozzle), for example, the same material as that of the plastic container is exemplified.

また、本発明は、別の観点から、水性眼科組成物の製造のための、(A)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油と、(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種の使用も提供する。   In another aspect, the present invention provides (A) polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxide of 2 to 30 for the production of an aqueous ophthalmic composition, and (B) a cellulose-based viscosity. There is also provided at least one use selected from the group consisting of a thickening agent, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine and salts thereof.

更に、本発明は、別の観点から、水性眼科組成物としての、(A)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油、並びに(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含む組成物の使用も提供する。   Furthermore, the present invention provides, from another viewpoint, (A) polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxide of 2 to 30 as an aqueous ophthalmic composition, and (B) a cellulose-based thickening agent. There is also provided the use of a composition comprising at least one selected from the group consisting of epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine and salts thereof.

更に、本発明は、別の観点から、水性眼科組成物としての使用のための、(A)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油、並びに(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含む組成物を提供する。   Furthermore, the present invention provides, from another point of view, (A) polyoxyethylene castor oil having an average addition mole number of ethylene oxide of 2 to 30 for use as an aqueous ophthalmic composition, and (B) a cellulose-based composition. Provided is a composition comprising at least one selected from the group consisting of a thickening agent, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine, and salts thereof.

［２．白濁を抑制する方法］
前述した通り、水性眼科組成物中に、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油と共に、(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することによって、(A)成分を含有する水性眼科組成物を加熱した状態で保存した場合に生じ易い白濁を抑制することができる。 [2. Method for suppressing cloudiness]
As described above, in the aqueous ophthalmic composition, together with (A) polyoxyethylene castor oil, (B) cellulosic thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine and salts thereof. By blending at least one selected from the group, white turbidity that tends to occur when the aqueous ophthalmic composition containing the component (A) is stored in a heated state can be suppressed.

従って、本発明は、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物に、(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することを含む、該水性眼科組成物における白濁を抑制する方法を提供するものである。   Therefore, the present invention provides (A) an aqueous ophthalmic composition containing polyoxyethylene castor oil, (B) a cellulose-based thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine, and their The present invention provides a method for suppressing white turbidity in the aqueous ophthalmic composition, which comprises blending at least one selected from the group consisting of salts.

また、本発明は、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、並びに(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における白濁を抑制する方法を提供するものである。   Further, the present invention is selected from the group consisting of (A) polyoxyethylene castor oil, and (B) cellulosic thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine, and salts thereof. A method for suppressing white turbidity in the aqueous ophthalmic composition, comprising blending at least one of the above into the aqueous ophthalmic composition.

上記した方法において、水性眼科組成物中に(A)成分と(B)成分が共存するのであれば、それらの添加順序は特に限定されない。また、(A)成分及び(B)成分については、各成分の種類や含有量、その他に配合される成分の種類や含有量、該組成物の製剤形態などは、本発明の「１．水性眼科組成物」と同様である。   In the above-described method, the order of addition is not particularly limited as long as the component (A) and the component (B) coexist in the aqueous ophthalmic composition. Regarding the component (A) and the component (B), the type and content of each component, the type and content of other components to be blended, the preparation form of the composition, etc. The same as “ophthalmic composition”.

なお、本明細書において、水性眼科組成物における白濁が抑制されているか否かは、後述の実施例に記載の方法によって判定することが可能である。   In addition, in this specification, it can be determined by the method as described in the below-mentioned Example whether the cloudiness in the aqueous ophthalmic composition is suppressed.

［３．光安定化方法］
前述した通り、水性眼科組成物中に、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油と共に、(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することによって、水性眼科組成物に含まれるポリオキシエチレンヒマシ油及び塩酸ピリドキシンの光分解を抑制することができる。 [3. Light stabilization method]
As described above, in the aqueous ophthalmic composition, together with (A) polyoxyethylene castor oil, (B) cellulosic thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine and salts thereof. By blending at least one selected from the group consisting of, the photodegradation of polyoxyethylene castor oil and pyridoxine hydrochloride contained in the aqueous ophthalmic composition can be suppressed.

従って、本発明は、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物に、(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することを含む、該水性眼科組成物における光安定性を向上させる方法を提供するものである。   Therefore, the present invention provides (A) an aqueous ophthalmic composition containing polyoxyethylene castor oil, (B) a cellulose-based thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine, and their The present invention provides a method for improving the light stability in the aqueous ophthalmic composition, which comprises blending at least one selected from the group consisting of salts.

また、本発明は、水性眼科組成物中に、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、並びに(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することを含む、該水性眼科組成物における光安定性を向上させる方法を提供するものである。   The present invention also provides an aqueous ophthalmic composition comprising (A) polyoxyethylene castor oil, and (B) a cellulose-based thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine, and their The present invention provides a method for improving the light stability in the aqueous ophthalmic composition, which comprises blending at least one selected from the group consisting of salts.

上記した方法において、水性眼科組成物中に(A) 成分と（B）成分が共存するのであれば、それらの添加順序は特に限定されない。また、(A)成分及び(B)成分については、各成分の種類や含有量、その他に配合される成分の種類や含有量、該組成物の製剤形態などは、本発明の「１．水性眼科組成物」と同様である。   In the above-described method, the order of addition thereof is not particularly limited as long as the component (A) and the component (B) coexist in the aqueous ophthalmic composition. Regarding the component (A) and the component (B), the type and content of each component, the type and content of other components to be blended, the preparation form of the composition, etc. The same as “ophthalmic composition”.

なお、本明細書において、水性眼科組成物における光安定性が改善されているか否かは、後述の実施例に記載の方法によって判定することが可能である。 ［４．角膜上皮バリア機能を改善する作用を付与する方法］
前述した通り、水性眼科組成物中に、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油と共に、(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することによって、該水性眼科組成物に角膜上皮バリア機能を改善する作用を付与することができる。 In addition, in this specification, it can be determined by the method as described in the below-mentioned Example whether the light stability in the aqueous ophthalmic composition is improved. [4. Method for imparting action to improve corneal epithelial barrier function]
As described above, in the aqueous ophthalmic composition, together with (A) polyoxyethylene castor oil, (B) cellulosic thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine and salts thereof. By blending at least one selected from the group, the aqueous ophthalmic composition can be imparted with an action of improving the corneal epithelial barrier function.

従って、本発明は、水性眼科組成物中に、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、並びに(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することを含む、該水性眼科組成物に角膜上皮バリア機能改善作用を付与する方法を提供するものである。   Accordingly, the present invention provides an aqueous ophthalmic composition comprising (A) polyoxyethylene castor oil, and (B) cellulosic thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine and their The present invention provides a method for imparting a corneal epithelial barrier function improving action to the aqueous ophthalmic composition, comprising blending at least one selected from the group consisting of salts.

上記した方法において、水性眼科組成物中に(A) 成分と（B）成分が共存するのであれば、それらの添加順序は特に限定されない。また、(A)成分及び(B)成分については、各成分の種類や含有量、その他に配合される成分の種類や含有量、該組成物の製剤形態などは、本発明の「１．水性眼科組成物」と同様である。   In the above-described method, the order of addition thereof is not particularly limited as long as the component (A) and the component (B) coexist in the aqueous ophthalmic composition. Regarding the component (A) and the component (B), the type and content of each component, the type and content of other components to be blended, the preparation form of the composition, etc. The same as “ophthalmic composition”.

なお、本明細書において、水性眼科組成物に角膜上皮バリア機能を改善する作用が付与されているか否かは、後述の実施例に記載の方法によって判定することが可能である。   In addition, in this specification, it can be determined by the method as described in the below-mentioned Example whether the effect | action which improves a corneal epithelial barrier function is provided to the aqueous ophthalmic composition.

以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。   Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited to these Examples and the like.

［試験例１ 白濁に関する試験（１）］
下記表１に示される水性眼科組成物を常法により調製し、保存時の白濁の発生状態を評価した。ポリオキシエチレンヒマシ油１０としては、医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合するものであって、酸化エチレンの平均付加モル数が１０のものを用いた。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イプシロン−アミノカプロン酸としては、第十六改正日本薬局方の規格に適合するものを用いた。 [ Test Example 1 Test for cloudiness (1) ]
The aqueous ophthalmic composition shown in the following Table 1 was prepared by a conventional method, and the occurrence of white turbidity during storage was evaluated. As the polyoxyethylene castor oil 10, one that conforms to the standard of polyoxyethylene castor oil of the pharmaceutical additive standard 2003 and has an average added mole number of ethylene oxide of 10 is used. As hydroxypropylmethylcellulose and epsilon-aminocaproic acid, those meeting the standard of the 16th revision Japanese Pharmacopoeia were used.

次いで、調製した水性眼科組成物を１０ｍL容量のガラスヘッドスペースバイアルに５ｍLずつ充填し、７０℃の恒温器内に遮光下にて保存した。１４日間保存した後に、各水性眼科組成物中の白濁度を観察し、下記の指標にて評価した。評価の結果を表１に併せて示す。   Next, the prepared aqueous ophthalmic composition was filled into a 10 mL capacity glass headspace vial by 5 mL, and stored in a thermostat at 70 ° C. under light shielding. After storage for 14 days, the white turbidity in each aqueous ophthalmic composition was observed and evaluated according to the following indices. The evaluation results are also shown in Table 1.

白濁度 −：澄明である
＋：よく見ると白濁している
＋＋：ひとめで白濁が認識できる程度
＋＋＋：背景がさえぎられるほどの白濁 White turbidity-: Clear
+: If you look closely, it is cloudy
++: To the extent that cloudiness can be recognized at a glance
+++: Cloudiness that can block the background

Figure 2014015450
Figure 2014015450

表1に示す通り、ポリオキシエチレンヒマシ油１０を含有する水性眼科組成物では７０℃で保存した際に白濁が認められた（比較例１）。これに対して、ポリオキシエチレンヒマシ油１０と共に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はイプシロン−アミノカプロン酸を含有する水性眼科組成物では、７０℃で１４日保存した後にも白濁が認められず、澄明性を保持できることが確認できた（実施例１、２）。   As shown in Table 1, the aqueous ophthalmic composition containing polyoxyethylene castor oil 10 showed white turbidity when stored at 70 ° C. (Comparative Example 1). On the other hand, in the aqueous ophthalmic composition containing hydroxypropylmethylcellulose or epsilon-aminocaproic acid together with polyoxyethylene castor oil 10, white turbidity is not observed even after storage at 70 ° C. for 14 days, and the clarity can be maintained. (Examples 1 and 2).

［試験例２ 白濁に関する試験（２）］
下記表２に示される水性眼科組成物を常法により調製し、保存時の白濁の発生状態を評価した。ポリオキシエチレンヒマシ油１０としては、試験例１と同じものを用いた。L-アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、及び塩酸ピリドキシンとしては、第十六改正日本薬局方の規格に適合するものを用いた。 [ Test Example 2 Test on cloudiness (2) ]
The aqueous ophthalmic composition shown in the following Table 2 was prepared by a conventional method, and the state of occurrence of cloudiness during storage was evaluated. As the polyoxyethylene castor oil 10, the same one as in Test Example 1 was used. As potassium L-aspartate, aminoethylsulfonic acid, and pyridoxine hydrochloride, those meeting the standard of the 16th revision Japanese Pharmacopoeia were used.

これらの水性眼科組成物を、試験例１と同様の方法で保存し、下記の指標にて白濁度を評価した。保存１４日後の評価の結果を表２に併せて示す。また、比較例及び実施例の各水性眼科組成物について、保存１４日後の状態を示す写真を図1に示す。   These aqueous ophthalmic compositions were stored in the same manner as in Test Example 1, and the turbidity was evaluated using the following indices. The results of evaluation after 14 days of storage are also shown in Table 2. Moreover, about each aqueous ophthalmic composition of a comparative example and an Example, the photograph which shows the state 14 days after a preservation | save is shown in FIG.

白濁度 −：澄明である
＋：よく見ると白濁している
＋＋：ひとめで白濁が認識できる程度
＋＋＋：背景がさえぎられるほどの白濁 White turbidity-: Clear
+: If you look closely, it is cloudy
++: To the extent that cloudiness can be recognized at a glance
+++: Cloudiness that can block the background

Figure 2014015450
Figure 2014015450

表２及び図１に示す通り、ポリオキシエチレンヒマシ油１０を含有する水性眼科組成物では、７０℃で１４日間保存した後に白濁が認められた（比較例１）。   As shown in Table 2 and FIG. 1, in the aqueous ophthalmic composition containing polyoxyethylene castor oil 10, white turbidity was observed after storage at 70 ° C. for 14 days (Comparative Example 1).

これに対して、ポリオキシエチレンヒマシ油１０と共に、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸及び塩酸ピリドキシンをそれぞれ含有する水性眼科組成物では、７０℃で１４日保存した後にも白濁が認められず、澄明性を保持できることが確認できた（実施例３〜５）。   In contrast, the aqueous ophthalmic composition containing potassium polyoxyethylene castor oil 10 and potassium aspartate, aminoethylsulfonic acid and pyridoxine hydrochloride, respectively, showed no cloudiness even after storage at 70 ° C. for 14 days. (Examples 3 to 5).

［試験例３ 光安定性に関する試験（１）］
下記表３に示す組成の水性眼科組成物を常法により調製し、光安定性を評価した。ポリオキシエチレンヒマシ油１０、L-アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸及び塩酸ピリドキシンとしては、試験例１と同じものを用いた。 [ Test Example 3 Photostability Test (1) ]
An aqueous ophthalmic composition having the composition shown in Table 3 below was prepared by a conventional method, and photostability was evaluated. As polyoxyethylene castor oil 10, potassium L-aspartate, aminoethylsulfonic acid and pyridoxine hydrochloride, the same ones as in Test Example 1 were used.

次いで、調製した水性眼科組成物を１０ｍL容量のガラスヘッドスペースバイアルに５ｍLずつ充填した。光安定性試験装置（「Light-Tron LT-120 D3CJ型」、ナガノ科学株式会社製）を用いて、D６５ランプを光源として、室温の下、５０００lxの光を１２０時間連続照射し、水性眼科組成物に対して積算照射量６０万lx・hrの光を曝光した。曝光後、ＨＰＬＣを用いて水性眼科組成物におけるポリオキシエチレンヒマシ油１０の含有量を定量し、下記式に従い、残存率を算出した。   Next, 5 mL each of the prepared aqueous ophthalmic composition was filled into a 10 mL glass headspace vial. Using an optical stability tester (“Light-Tron LT-120 D3CJ”, manufactured by Nagano Science Co., Ltd.), using a D65 lamp as a light source, irradiating 5000 lx light continuously at room temperature for 120 hours to produce an aqueous ophthalmic composition The object was exposed to light with an integrated irradiation amount of 600,000 lx · hr. After exposure, the content of polyoxyethylene castor oil 10 in the aqueous ophthalmic composition was quantified using HPLC, and the residual rate was calculated according to the following formula.

残存率（％）＝（光照射後のポリオキシエチレンヒマシ油１０含有量）/（光照射前のポリオキシエチレンヒマシ油１０含有量）×１００
更には、次式を用いて、光安定性改善率（％）を算出した。算出の結果を表３に併せて示す。 Residual rate (%) = (polyoxyethylene castor oil 10 content after light irradiation) / (polyoxyethylene castor oil 10 content before light irradiation) × 100
Furthermore, the light stability improvement rate (%) was calculated using the following equation. The calculation results are also shown in Table 3.

光安定性改善率(％)＝{(各実施例の残存率／比較例３の残存率)−1}×１００   Light stability improvement rate (%) = {(residual rate of each example / residual rate of comparative example 3) −1} × 100

Figure 2014015450
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表３に示す通り、ポリオキシエチレンヒマシ油１０を含有する水性眼科組成物（比較例２）に対して、ポリオキシエチレンヒマシ油１０と共に、L-アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸又は塩酸ピリドキシンを含有する水性眼科組成物では、ポリオキシエチレンヒマシ油１０の残存率が顕著に向上し、ポリオキシエチレンヒマシ油１０の光安定性改善率が上昇することが確認された（実施例６〜８）。   As shown in Table 3, with respect to the aqueous ophthalmic composition (Comparative Example 2) containing polyoxyethylene castor oil 10, together with polyoxyethylene castor oil 10, potassium L-aspartate, aminoethylsulfonic acid or pyridoxine hydrochloride was added. In the aqueous ophthalmic composition to be contained, it was confirmed that the residual rate of the polyoxyethylene castor oil 10 was significantly improved and the light stability improvement rate of the polyoxyethylene castor oil 10 was increased (Examples 6 to 8). .

［試験例４ 光安定性に関する試験（２）］
下記表４に示す組成の水性眼科組成物を常法により調製し、光安定性を評価した。ポリオキシエチレンヒマシ油１０及び塩酸ピリドキシンとしては、試験例１と同じものを用いた。 [ Test Example 4 Photostability Test (2) ]
An aqueous ophthalmic composition having the composition shown in Table 4 below was prepared by a conventional method, and the photostability was evaluated. The same polyoxyethylene castor oil 10 and pyridoxine hydrochloride as in Test Example 1 were used.

これらの水性眼科組成物に、試験例２と同様の方法で光を照射して、積算照射量６０万lx・hrの光を曝光した。曝光後、ＨＰＬＣを用いて水性眼科組成物における塩酸ピリドキシンの含有量を定量し、下記式に従って残存率を算出した。   These aqueous ophthalmic compositions were irradiated with light in the same manner as in Test Example 2 to expose light with an integrated irradiation amount of 600,000 lx · hr. After exposure, the content of pyridoxine hydrochloride in the aqueous ophthalmic composition was quantified using HPLC, and the residual rate was calculated according to the following formula.

残存率（％）＝（光照射後の塩酸ピリドキシン含有量）/（光照射前の塩酸ピリドキシン含有量）×１００
更には、次式を用いて、光安定性改善率（％）を算出した。算出の結果を表４に併せて示す。 Residual rate (%) = (pyridoxine hydrochloride content after light irradiation) / (pyridoxine hydrochloride content before light irradiation) × 100
Furthermore, the light stability improvement rate (%) was calculated using the following equation. The calculation results are also shown in Table 4.

光安定性改善率(％)＝{(実施例９の残存率／比較例３の残存率)−1}×１００   Photostability improvement rate (%) = {(residual rate of Example 9 / residual rate of Comparative Example 3) −1} × 100

Figure 2014015450
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表４に示す通り、塩酸ピリドキシンを含有する水性眼科組成物（比較例３）に対して、塩酸ピリドキシンと共に、ポリオキシエチレンヒマシ油１０を含有する水性眼科組成物では、塩酸ピリドキシンの残存率が顕著に向上し、塩酸ピリドキシンの光安定性改善率が上昇することが確認された（実施例９）。   As shown in Table 4, the residual rate of pyridoxine hydrochloride was remarkable in the aqueous ophthalmic composition containing polyoxyethylene castor oil 10 together with pyridoxine hydrochloride as compared to the aqueous ophthalmic composition containing pyridoxine hydrochloride (Comparative Example 3). It was confirmed that the photostability improvement rate of pyridoxine hydrochloride was increased (Example 9).

［試験例5 角膜上皮バリア機能に関する試験（１）］
下記表５に示す組成の水性眼科組成物を常法により調製し、角膜上皮バリア機能の改善作用を評価した。ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、L-アスパラギン酸カリウム及び塩酸ピリドキシンとしては、試験例１及び２と同じものを用いた。ヒドロキシエチルセルロースとしては、第十六改正日本薬局方の規格に適合するものを用いた。 [ Test Example 5 : Test on corneal epithelial barrier function (1) ]
An aqueous ophthalmic composition having the composition shown in Table 5 below was prepared by a conventional method, and the effect of improving the corneal epithelial barrier function was evaluated. As polyoxyethylene castor oil 10, hydroxypropyl methylcellulose, potassium L-aspartate and pyridoxine hydrochloride, the same ones as in Test Examples 1 and 2 were used. As the hydroxyethyl cellulose, one conforming to the standard of the 16th revision Japanese Pharmacopoeia was used.

次いで、ヒト角膜上皮細胞株HCE-TをTranswell（24well, Corning）のインサート内に1.0×105細胞／ウェル（200μL）の割合となるように播種を行った（n=3）。ウェルには培養培地600μLを入れ、37℃、5％CO2条件下で24時間培養した。培養後、600μLの各水性眼科組成物を入れたウェルにインサートを移し、室温下で10分間静置した。処理後、600μLのリン酸緩衝液を入れたウェルにインサートを移し、1回洗浄後、インサート内の培養液を吸引除去し、インサート内にリン酸緩衝液で調製した0.01重量%フルオレセインナトリウム溶液100μLを入れた。600μLのリン酸緩衝液を入れたウェルにインサートを移し、20分間室温で静置した。ウェル中の液100μLを96wellマイクロプレートに移し、蛍光プレートリーダー（Fluoroskan Ascent CF、Labsystems社製）を用いて励起波長485 nm／発光波長527 nmにおける蛍光値を測定した。 Subsequently, the human corneal epithelial cell line HCE-T was seeded in an insert of Transwell (24 well, Corning) at a rate of 1.0 × 10 5 cells / well (200 μL) (n = 3). 600 μL of culture medium was placed in the wells and cultured under conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 for 24 hours. After culturing, the insert was transferred to a well containing 600 μL of each aqueous ophthalmic composition and allowed to stand at room temperature for 10 minutes. After the treatment, the insert is transferred to a well containing 600 μL phosphate buffer, and after washing once, the culture medium in the insert is removed by suction, and 100 μL of 0.01 wt% sodium fluorescein solution prepared with phosphate buffer in the insert. Put. The insert was transferred to a well containing 600 μL of phosphate buffer and allowed to stand at room temperature for 20 minutes. 100 μL of the solution in the well was transferred to a 96-well microplate, and the fluorescence value at an excitation wavelength of 485 nm / emission wavelength of 527 nm was measured using a fluorescence plate reader (Fluoroskan Ascent CF, manufactured by Labsystems).

各比較例、実施例における蛍光値を用いて、下記式に従って透過抑制率を算出した。透過抑制率が高いほど、角膜上皮細胞間のバリアが強固になり、バリア機能が改善されたことを意味する。   Using the fluorescence values in the respective comparative examples and examples, the transmission inhibition rate was calculated according to the following formula. It means that the higher the permeation inhibition rate, the stronger the barrier between corneal epithelial cells and the improved barrier function.

透過抑制率(％)＝{1−(各実施例、比較例の蛍光値／比較例４の蛍光値) }×１００   Permeation suppression rate (%) = {1− (fluorescence value of each example, comparative example / fluorescence value of comparative example 4)} × 100

Figure 2014015450
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表５に示す通り、ポリオキシエチレンヒマシ油１０を含有する水性眼科組成物（比較例５）では、ポリオキシエチレンヒマシ油１０を含有しない水性眼科組成物（比較例４）と蛍光値が近似し、わずかな透過抑制率であったのに対して、ポリオキシエチレンヒマシ油１０と共に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、L-アスパラギン酸カリウム又は塩酸ピリドキシンを含有する水性眼科組成物では、透過抑制率が顕著に向上しており、角膜上皮バリア機能が改善されていることが確認された（実施例１０〜１３）。   As shown in Table 5, the aqueous ophthalmic composition containing the polyoxyethylene castor oil 10 (Comparative Example 5) approximates the fluorescence value to that of the aqueous ophthalmic composition not containing the polyoxyethylene castor oil 10 (Comparative Example 4). The aqueous ophthalmic composition containing hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, potassium L-aspartate or pyridoxine hydrochloride together with polyoxyethylene castor oil 10 has a slight permeation suppression rate. It was remarkably improved and it was confirmed that the corneal epithelial barrier function was improved (Examples 10 to 13).

［試験例６ 角膜上皮バリア機能に関する試験（２）］
下記表６に示す組成の水性眼科組成物を常法により調製し、角膜上皮バリア機能の改善作用を評価した。ポリオキシエチレンヒマシ油３５としては、医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合するものであって、酸化エチレンの平均付加モル数が３５のものを用いた。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、L-アスパラギン酸カリウム及び塩酸ピリドキシンとしては、試験例１、２及び５と同じものを用いた。 [ Test Example 6 : Test on corneal epithelial barrier function (2) ]
An aqueous ophthalmic composition having the composition shown in Table 6 below was prepared by a conventional method, and the effect of improving the corneal epithelial barrier function was evaluated. As the polyoxyethylene castor oil 35, one that conforms to the standard of polyoxyethylene castor oil of the pharmaceutical additive standard 2003 and has an average added mole number of ethylene oxide of 35 is used. As hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, potassium L-aspartate, and pyridoxine hydrochloride, the same ones as in Test Examples 1, 2, and 5 were used.

次いで、試験例5と同じ方法で蛍光値を測定し、各比較例、実施例における蛍光値を用いて、下記式に従って透過抑制率を算出した。透過抑制率が高いほど角膜上皮細胞間のバリアが強固になり、バリア機能が改善されたことを意味する。   Next, the fluorescence value was measured by the same method as in Test Example 5, and the transmission inhibition rate was calculated according to the following formula using the fluorescence value in each comparative example and example. The higher the permeation inhibition rate, the stronger the barrier between corneal epithelial cells, meaning that the barrier function has been improved.

透過抑制率(％)＝{1−(各実施例、比較例の蛍光値／比較例６の蛍光値) }×１００   Permeation inhibition rate (%) = {1− (fluorescence value of each example, comparative example / fluorescence value of comparative example 6)} × 100

Figure 2014015450
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表６に示す通り、ポリオキシエチレンヒマシ油３５を含有する水性眼科組成物（比較例７）では、ポリオキシエチレンヒマシ油１０を含有しない水性眼科組成物（比較例６）に対する透過抑制率が低下したのに対して、ポリオキシエチレンヒマシ油３５と共に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、L-アスパラギン酸カリウム又は塩酸ピリドキシンを含有する水性眼科組成物では、透過抑制率が顕著に向上しており、角膜上皮バリア機能が改善されていることが確認された（実施例１４〜１７）。   As shown in Table 6, in the aqueous ophthalmic composition containing the polyoxyethylene castor oil 35 (Comparative Example 7), the permeation suppression rate for the aqueous ophthalmic composition not containing the polyoxyethylene castor oil 10 (Comparative Example 6) is reduced. In contrast, in the aqueous ophthalmic composition containing hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, potassium L-aspartate or pyridoxine hydrochloride together with polyoxyethylene castor oil 35, the permeation inhibition rate is remarkably improved, and the cornea It was confirmed that the epithelial barrier function was improved (Examples 14 to 17).

製剤例
表7及び表８に記載の処方で、常法により、点眼剤（製剤例１〜８）を調製する。 Formulation Examples Eye drops (Formulation Examples 1 to 8) are prepared by a conventional method with the formulations shown in Tables 7 and 8.

Figure 2014015450
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Claims (7)

(A)ポリオキシエチレンヒマシ油と、(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含む水性眼科組成物。 Aqueous containing (A) polyoxyethylene castor oil and (B) at least one selected from the group consisting of a cellulose thickening agent, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine and salts thereof. Ophthalmic composition. (A)成分が、酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油である、請求項１に記載の水性眼科組成物。 The aqueous ophthalmic composition according to claim 1, wherein the component (A) is polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxide of 2 to 30. セルロース系粘稠化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選ばれた少なくとも一種である、請求項１又は２に記載の水性眼科組成物。 The aqueous ophthalmic composition according to claim 1 or 2, wherein the cellulosic thickener is at least one selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose and hydroxyethylcellulose. 水性眼科組成物の総量を基準として、(A) 成分の総含有量が０．０００５〜５w/v％である、請求項１〜３のいずれかに記載の水性眼科組成物。 The aqueous ophthalmic composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the total content of the component (A) is 0.0005 to 5 w / v% based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition. 更に、(A)成分以外の界面活性剤及び／又は等張化剤を含有する、請求項１〜４のいずれかに記載の水性眼科組成物。 The aqueous ophthalmic composition according to any one of claims 1 to 4, further comprising a surfactant and / or an isotonic agent other than the component (A). 更に、ホウ酸緩衝剤を含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の水性眼科組成物。 Furthermore, the aqueous ophthalmic composition in any one of Claims 1-5 containing a borate buffer. 水性眼科組成物中に、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、並びに(B) セルロース系粘稠化剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、ピリドキシン及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することを含む、水性眼科組成物に角膜上皮バリア機能改善作用を付与する方法。 In the aqueous ophthalmic composition, selected from the group consisting of (A) polyoxyethylene castor oil, and (B) cellulosic thickener, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, pyridoxine and salts thereof A method of imparting a corneal epithelial barrier function improving action to an aqueous ophthalmic composition, comprising blending at least one of the above.
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