JP2013538812A - 抗イディオタイプ抗体の迅速な産生 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
一実施形態において、本発明は、被検体により産生された1つ以上の自己抗体と特異的に結合する有効量の本発明の抗イディオタイプ抗体を投与することを含む、被検体内の自己免疫疾患を処置する方法を提供する。一実施形態において、自己免疫疾患は、グレーヴス病、実験的自己免疫性脳脊髄炎、アジソン病、筋萎縮性側索硬化症、抗リン脂質症候群、ベーチェット病、ベルガー病、クローン病、クッシング症候群、グッドパスチャー病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、川崎病、ライター症候群、シェーグレン症候群、ヴェグナー肉芽腫症またはウィルソン症候群である。
治療抗体は、多様な副作用または有害作用を有する恐れがある。有害作用の可能性として、高血圧、白質脳症、免疫監視機構の低下およびB細胞の減少があるがそれらに限定されない。
本発明の抗イディオタイプ抗体を、被検体が抗イディオタイプ抗体と特異的に結合する抗体または抗原を発現するかを決定する種々の診断アッセイに使用することができる。抗イディオタイプ抗体が、新生細胞により発現した抗原を模倣することができ、かつ非新生細胞によっては模倣することができないとして、抗イディオタイプ抗体を、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ウェスタンブロット法または組織試料中の腫瘍細胞のその場での検出のためのコントロール抗原として使用することができる。さらに、当業者であれば、患者が抗イディオタイプ抗体と特異的に結合する抗体を発現するかを決定するために抗イディオタイプ抗体を使用することができる。別のアッセイにおいて、抗イディオタイプ抗体を使用して、処置される被検体の血清中に残存する第1の治療抗体の量を測定することができる。本発明の抗イディオタイプ抗体を使用することができる他のアッセイとして、免疫組織化学的染色および蛍光活性化セルソーター(FACS)がある。
実験方法
マウス抗マウスCD20 18B12の産生。マウス抗mCD20ハイブリドーマ18B12およびそのアイソタイプ変異体の産生を、参照により本明細書に組み込まれる、特許出願米国特許第2007/0136826 A1号に記載のように行った。
抗mCD20 IgG2aアイソタイプがNODマウスにおける増幅可能な抗イディオタイプ抗体反応を生じさせる
抗mCD20 18B12 IgG2aに対するNODマウスにおける抗イディオタイプ抗体反応が必要であったかを試験するため、IgG2a Fc NODマウスに抗mCD20 18B12 IgG1a、IgG1b、IgG2b、IgG2c、IgG2aまたは抗mCD20 18B12アフコシル IgG2aのいずれかを投与し、18B12可変ドメインに対する抗体価について、血清を試験した。抗イディオタイプ免疫化中によく使用される補助剤を含有しないPBSに抗体を投与した。投与後10日目の血清力価の評価として、18B12 IgG2aまたは18B12アフコシル IgG2aを投与したマウスの抗mCD20 18B12可変ドメインに対して産生された抗イディオタイプIgG抗体の抗体価が高いことが同定されたが、抗mCD20 18B12 IgG1a、IgG1bまたはIgG2bを投与したマウスでは同定されなかった(図2A)。抗mCD20 18B12可変ドメインに対する弱い抗イディオタイプIgG反応が、抗mCD20 18B12 IgG2cを投与したマウスにおいて認められた。
NODマウスにおける抗mCD20 IgG2aを共投与した抗原の免疫原性の増強はウスIgG2a抗体の可変ドメインに制限される
抗mCD20 IgG2a処置の後、NODマウスにおいて認められたイディオタイプ免疫原性の増強を、無傷の抗体ではない抗原に広げることができるかについて試験するため、マウスを抗mCD20 IgG2a共投与の有無に関わらずトリニトロフェニル(TNP)−KLH(キーホールリンペットヘモシアニン)およびTNP−フィコール(それぞれ、T依存型およびT非依存型抗原)で免疫化した。さらに、mIgG2a Fcに結合するヒトBDCA2の細胞外ドメインおよびキメラマウスIgG2a抗体として遺伝子操作されたラット抗マウスCD103抗体からなる融合タンパク質を、抗mCD20 IgG2aの共投与に選択した。予測した通り、TNPコンジュゲートおよびヒトBDCA2は抗mCD20 IgG2a処置しない場合において免疫原性であった(図4)。抗mCD20 IgG2aの共投与では、免疫原性を有意に増加させなかったが(図4)、抗mCD20処置動物の力価を高い方へとする(有意ではない)傾向があった。これまでに2B8 IgG2a抗体と18B12 IgG2a抗体の共投与において認められたように、抗イディオタイプ反応は、抗mCD20 18B12 IgG2aを共投与した場合にのみマウスγ2aFc領域を有する抗体に生じた(図4)。
抗mCD20 IgG2a免疫化NODマウスから産生された抗イディオタイプモノクローナル抗体は、多様なエピトープを認識し、異なるアイソタイプを有する
異なる標的抗原に対する抗イディオタイプモノクローナル抗体を産生するための4つのハイブリドーマ融合が、IgG2a抗原および抗mCD20 18B12 IgG2a免疫化NODマウスの脾臓細胞を使用して行われた。各融合は、広範囲の結合特性を有するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマパネルを生じた(表2に要約)。18B12抗mCD20に対する抗イディオタイプ抗体を産生する融合は、18B12 IgG2a(PBS中100μg)の単回腹腔内投与後8日目に行われた。2B8、C12およびM290に対する抗イディオタイプ抗体を産生させる方法は、抗mCD20 18B12 IgG2a(2B8 IgG2aおよびM290 IgG2a抗原においてPBS中各100μg、腹腔内投与)と共投与した抗原(IgG2a)で一次免疫化を行った後、抗原のみ(それぞれPBS中2B8 IgG2aまたはM290 IgG2a100μg)で21日後または抗原のみ(PBS中C12 IgG2a 50μg)で17日後に腹腔内にブーストした。融合はブースト後3日目に行われた。M290 IgG2a融合は、2匹の血清学的陽性のマウスからプールされた脾臓細胞を利用したため、より多くのハイブリドーマを産生した(表2)。抗原に利用可能な全てのアイソタイプ変異体に結合するが、アイソタイプ適合コントール抗体パネルに結合しないIgG1、IgG2bまたはIgG2c抗体を産生するハイブリドーマについて、各融合をスクリーニングした。
抗イディオタイプ抗体は関連性の高いモノクローナル抗体の共有エピトープと結合することができる
一般に、抗体イディオタイプは相補決定領域内の同位体の違いにより定義されるが、個別の、または関連の抗体の可変領域内に類似または同一のエピトープがなお生じ得る。免疫抗原に対する特異性について、抗イディオタイプ抗体パネルを試験する場合、抗イディオタイプ抗体は、免疫原IgG2a抗体または同一の可変ドメインを有するクラススイッチしたアイソタイプにのみ結合し、他の抗原を認識する同じまたは異なるアイソタイプの抗体パネルには結合しないことが実証された。表2に示される抗ヒトBCMA C12に対して産生された3つの抗イディオタイプ抗体も(VHおよびVLアミノ酸配列により)2つの関連の高い抗ヒトBCMA抗体(C11およびC13)と結合することが認められた(図7)。抗ヒトBCMA抗体C11、C12およびC13は可変ドメインのアミノ酸数個のみが異なり、ヒトBCMAのオーバーラップエピトープと結合する。C12に対する抗イディオタイプ抗体は、ヒトBCMAの非オーバーラップエピトープおよび個別のエピトープに結合する他の2つの抗ヒトBCMA抗体(A7およびVicky−1)に結合しなかった。さらに、C12に対するこれら3つの抗イディオタイプ抗体は、抗マウスBCMA抗体パネルに結合せず、抗ヒトCD20 2B8または抗マウスCD20 18B12抗体にも結合しなかった(図7)。
抗mCD20 IgG2a:抗原IgG2aの最適比が高力価の抗イディオタイプ液性反応を生じる
抗イディオタイプ免疫化プロトコールを最適化するため、抗mCD20 IgG2a:抗原 IgG2aの比を免疫化に使用するIgG2a抗体の量を増減させることで変更した(図8に記載)。抗mCD20 18B12 IgG2aを共投与した場合、抗イディオタイプ抗体反応を引き出すことが知られているため、2B8 IgG2a抗体を試験抗原として使用した(図4参照)。NODマウスに抗mCD20 18B12 IgG2a 100μgおよびIgG2a抗原100μgを投与することにより予め行われた免疫化は、相対的に低いが一貫した一次抗イディオタイプIgG血清力化反応を生じた(500〜3000の力価、図3〜5参照)。図8の試験した5つの異なる抗mCD20 IgG2a:抗原IgG2aの比のうち、これまでに使用されたものと異なる比、抗mCD20 18B12 IgG2a 100μgおよび2B8 IgG2a25μgは、2B8 IgG2aに対する最も強い一次抗イディオタイプ血清力価反応を生じた(図8)。これらの量に対していずれかの抗体を増加させると、低い一次抗イディオタイプ抗体反応を生じた(図8)。
抗マウスCD20 18B12 IgG2aに対する抗イディオタイプ反応は、IgG2aのIgh−1bアレルを発現するNOD関連マウス系統に制限される
NODにかなり関連のあるいくつかのマウス系統を、抗mCD20 18B12 IgG2a、2B8 IgG2aまたは抗mCD20 18B12および2B8 IgG2aの両方の抗体での免疫化に選択し、NODマウスに発現したIgh−1アレルおよび/またはNODマウスに検出された抗体レパートリーおよび免疫系が抗イディオタイプ抗体産生に重要であるかを試験した。マウス系統、関連表現型および抗イディオタイプ抗体反応を産生する能力を表3に要約した。
抗CD20抗体を無効化するための抗イディオタイプ抗体の使用
抗mCD20 18B12 IgG2aで処置したNODマウスに産生される抗イディオタイプ抗体は、抗mCD20 18B12抗体の可変ドメインのみに結合する固有の能力を有する。生体外で抗mCD20 18B12のmCD20への結合をブロッキングさした抗イディオタイプ抗体のうち(表2、図6)、3つの抗体を選択し、抗mCD20 18B12 IgG2aと生体内で結合し、機能的に無効化する能力について試験した。マウスを抗mCD20 18B12 IgG2aの単回投与で処置し、7日後に、等量の抗イディオタイプ抗体(クローン4E8、5A7または50F1)を投与した。末梢血B細胞および血清抗mCD20 18B12抗体の濃度をさらに1、3および7日後にモニタリングした。試験した3つ全ての抗イディオタイプ抗体は、投与24時間以内に血液循環から検出可能な抗mCD20 18B12を除去したようであった(データは図示せず)。4E8抗イディオタイプ抗体で処置後7日目に、マウスは、抗イディオタイプ抗体で処置しなかった動物とあまり違いのないB細胞の回復をごくわずかに示した。5A7および50F1抗イディオタイプ抗体(ともにIgG1/κ)のいずれかで処置したマウスは、抗イディオタイプ処置後7日目にB細胞のかなりの再集合を示した。B細胞の再集合は、5A7抗イディオタイプ抗体の投与後のマウスにおいて最も高く、その後、B細胞の再集合はこの抗イディオタイプ抗体とともに経時的に変化した(図10)。全身のB細胞の再集合が開始され、それは5A7抗イディオタイプ抗体の投与後1日目で明らかであった(図10)。血中のCD19+B細胞は、5A7抗イディオタイプ抗体が投与された後1週間以内に通常の濃度の60%に達したが、5A7抗体を投与しなかった、抗mCD20 18B12処置マウスでは、B細胞が減少したままであった(図10)。5A7抗イディオタイプ抗体の投与後、マウスの健康に対する副作用は見られず、抗mCD20抗体の無効化を生じた。
NODマウスの細胞系抗CD20抗体免疫化
任意の細胞結合IgG2aが抗イディオタイプ抗体反応を誘発するか、かつB細胞が抗イディオタイプ抗体産生に必要であるかを決定するため、脾臓細胞(TおよびB細胞)および胸腺細胞(未熟T細胞;CD20−)を生体外で18B12 IgG2aまたは抗H−2Db IgG2a(クローン27−11−13S)で被覆し、洗浄し、可溶性2B8 IgG2aの有無に関わらずNODマウスに腹腔内注射した。10日目に血清を採取し、2B8または18B12に対する抗イディオタイプIgG反応について試験した。抗mCD20 18B12 IgG2aは、脾臓細胞(B細胞)に前被覆された場合、または細胞非含有もしくは胸腺細胞含有のPBSに可溶性に投与された場合に抗イディオタイプ抗体反応を誘発することができた(図11A)。抗H−2Db IgG2a処置マウスは、軽度の抗IgG2aアイソタイプ反応を生じ、かつ抗H−2Db IgG2aが脾臓細胞とともに投与された場合にのみ生じたが、2B8 IgG2a処置マウスは何ら抗体反応を生じなかった。さらに抗H−2Db IgG2aを投与したマウスにおいて2B8 IgG2aに対する抗イディオタイプ抗体は認められなかった(図11A)。可溶性抗原2B8 IgG2aは、脾臓細胞結合18B12 IgG2aによる抗イディオタイプ抗体産生を低レベルに低下させたようであった。これは、注射した抗体の比が最適未満であり(この場合、18B12 IgG2aが約20μgおよび2B8 IgG2aが50μg)、過剰な2B8 IgG2aが18B12 IgG2aと競合したことによる可能性があった。
Claims (34)
- (a)動物に、マウスIgG2aアイソタイプを有する第1の抗体、および、B細胞を標的としマウスIgG2aアイソタイプを有する第2の抗体を共投与し、第1および第2の抗体は異なる結合特異性を有し、
(b)ステップ(a)の第1の抗体に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体を単離することを含む抗イディオタイプ抗体を産生する方法。 - 前記動物が自己免疫疾患に罹患しやすい請求項1に記載の方法。
- さらに、前記免疫動物由来の脾臓細胞および骨髄腫融合パートナーのハイブリドーマ融合物を産生し、前記第1の抗体に特異的に結合するモノクローナル抗イディオタイプ抗体を単離することを含む請求項1または2に記載の方法。
- 前記骨髄腫融合パートナーがNS−1またはSP2/0細胞である請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記動物がマウスである請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記マウスがIgG2aのIgh−1bアレルを発現する請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記マウスが非肥満糖尿病(NOD)、非肥満耐性(NOR)、SJL、C.B−17およびC57BL/6からなる群より選択される請求項6に記載の方法。
- 前記マウスがNODマウスである請求項7に記載の方法。
- 前記共投与が連続して行われる請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記連続共投与がブースティング投与として行われる請求項9に記載の方法。
- 前記共投与が一斉に行われる請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記第1および第2の抗体が約1:1の比で投与される請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記第1および第2の抗体が約1:2の比で投与される請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記第1および第2の抗体が約1:4の比で投与される請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記第2の抗体がB細胞表面マーカーと結合する請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 前記B細胞表面マーカーがCD19、CD20、CD21、CD22、CD40、CD45、IgMまたはIgDである請求項15に記載の方法。
- 前記第2の抗体が抗mCD20抗体18B12である請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1の抗体がα4−インテグリン、糖タンパク質IIb/IIIa、血管内皮成長因子、上皮成長因子、補体C5タンパク質、ErbB2、CD3受容体、CD11a、CD20、CD23、CD25、CD33、CD52、BCMA、CD40、リンホトキシンα、リンホトキシンα1β2、LIGHT、TWEAK、CD154、VLA4、EGFR、IGF1R、CD169、IL−6、IL−23、TNF−α、新生児型Fc受容体(FcRn)、BDCA−2、DCIR、DR6(細胞死受容体6)、LINGO−1、Tyro3、RON受容体チロシンキナーゼ、DDR1(ジスコイジンドメイン受容体1)、HER3、FN14、VEGFおよびCD103からなる群から選択される抗原と特異的に結合する請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の抗体はリツキシマブの可変ドメインを含む請求項18に記載の方法。
- 請求項1〜19のいずれかに記載の方法により産生される抗イディオタイプ抗体。
- 請求項20に記載の抗体および薬理学的に許容される希釈剤、担体、塩または補助剤を含む医薬組成物。
- 被検体に請求項1〜19のいずれかに記載の方法により作製された有効量の抗イディオタイプ抗体を投与することを含む、前記被検体内の治療抗体の半減期を減少させる方法であって、前記抗イディオタイプ抗体が前記治療抗体に特異的に結合する方法。
- 被検体に請求項1〜19のいずれかに記載の方法により作製された有効量の抗イディオタイプ抗体を投与することを含む、前記被検体内の治療抗体の有害作用を最小限にする方法であって、前記抗イディオタイプ抗体が前記治療抗体に特異的に結合する方法。
- 前記被検体がヒトである請求項22または23に記載の方法。
- 前記治療抗体がアブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、インフリキシマブ、ナタリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブおよびトラスツズマブからなる群から選択される請求項22〜24のいずれかに記載の方法。
- 前記治療抗体がリツキシマブである請求項25に記載の方法。
- 前記有害作用が前記被検体内のB細胞の減少である請求項23に記載の方法。
- 前記第1の抗体がナタリズマブである請求項27に記載の方法。
- 前記有害作用が進行性多病巣性白質脳症である請求項23に記載の方法。
- 治療抗体と特異的に結合する有効量の抗イディオタイプ抗体を投与することを含む、被検体内の前記治療抗体の免疫原性を無効化する方法であって、前記抗イディオタイプ抗体が請求項1〜19のいずれかに記載の方法により産生された方法。
- 抗血小板自己抗体と特異的に結合する有効量の抗イディオタイプ抗体を投与することを含む、被検体内の特発性血小板減少性紫斑病(ITP)を処置する方法であって、前記抗イディオタイプ抗体が請求項1〜19のいずれかに記載の方法により産生される方法。
- 抗アセチルコリン受容体自己抗体と特異的に結合する有効量の抗イディオタイプ抗体を投与することを含む、被検体内の重症筋無力症を処置する方法であって、前記抗イディオタイプ抗体が請求項1〜19のいずれかに記載の方法により産生される方法。
- 被検体により産生された自己抗体と特異的に結合する有効量の抗イディオタイプ抗体を投与することを含む、前記被検体内の自己免疫疾患を処置する方法であって、前記抗イディオタイプ抗体が請求項1〜19のいずれかの方法により産生される方法。
- 前記自己免疫疾患がグレーヴス病、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、ANCA関連血管炎、IgA腎症、アジソン病、筋萎縮性側索硬化症、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病、ベルガー病、クローン病、クッシング症候群、グッドパスチャー病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、川崎病、ライター症候群、シェーグレン症候群、ヴェグナー肉芽腫症およびウィルソン病からなる群から選択される請求項33に記載の方法。
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