JP2013536409A - 分子相互作用を解析する方法及び装置並びに当該方法及び装置の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
− 前記相互作用を可能にする条件下で前記第1分子と前記粒子に結合する前記第2分子とを接触させる手順;
− 前記第2分子に結合する前記粒子へ所定の液体流を与える手順;
− 前記液体流により生じる前記第2分子に結合する前記粒子の運動を観察する手順;
− 前記液体流と前記運動による前記相互作用を解析する手順
を有する。前記粒子は、前記第1分子及び/又は前記第2分子よりも大きな流体力学的抵抗、及び、1よりも大きな質量ペクレ数を有する。
− 所定の液体流を与える手段;
− 第1分子及び該第1分子と相互作用しうる第2分子と結合する粒子を受ける支持体;
− 前記粒子の運動を観察する手段
を有する。前記粒子は、前記第1分子及び/又は前記第2分子よりも大きな流体力学的抵抗、及び、1よりも大きな質量ペクレ数を有する。
粒径が20〜80nmのユーロピウムイオンがドープされたバナジン酸イットリウムのナノ粒子(NPs)が、Y(NO3)3、Eu(NO3)3、及びNa3VO4を共沈されることによって得られる(非特許文献16を参照のこと)。これらのナノ粒子は蛍光である。これらのナノ粒子内部のユーロピウムイオンは、466nmで励起され、かつ、617nmを中心とした蛍光を放出しうる。
i) 遠心分離によってナノ粒子をサイズで選択する
ii) NPsを水溶液からジメチルスルホキシド(DMSO)溶媒へ移す
iii) ナノ粒子とBS3架橋剤との間での第1アシル化反応を起こす
iv) NPsをDMSOから水溶液に移し、ナノ粒子−BS3とタンパク質との間での第2反応を起こす
v) 自由タンパク質とタンパク質が結合したナノ粒子とを遠心分離により分離する
選ばれたタンパク質は、嫌気性バクテリアであるB型及びD型ボツリヌス菌により生成されるイプシロン毒素である。毒素は、MDCK細胞の膜内の洗浄耐性を有する領域内に存在する固有の受容体と結合する(非特許文献47,48を参照のこと)。
ポリジメチルシロキサン(PDMS)で構成されるマイクロチャネルがソフトリソグラフィによって準備される(非特許文献18を参照のこと)。
培養培地(DMEM+10%のウシ胎児血清(FCS)+1%のペニシリン−ストレプトマイシン)中のMDCK細胞の濃縮溶液(〜6×106個/ml)が、マイクロチャネルに注入される。続いて細胞は37℃かつ5%CO2で1日間培養される。そのように培養されることで、細胞は、マイクロチャネルの表面に付着して、その内部で分化する。
ペプチド毒素が結合したナノ粒子が、バナジン酸イオンの濃度が.05mMの最小培地からなる溶液(HBSS+10mMのHEPES+1%のFCS)中で懸濁される。ナノ粒子は、シリンジドライバを用いることによって顕微鏡に注入される。粒子が結合した毒素が細胞と結合することを可能にするため、培養が5〜30分間行われる。その間流れは与えられない。
流れによる試料の操作が顕微鏡内で実行される。所定の流れがマイクロチャネル内で与えられる。所定の流れは、シリンジドライバを用いて単位時間あたりに流体の選ばれた体積を注入することによって生成される。使用される流体は最小培地(HBSS+10mMのHEPES+1%のFCS)である。この流体注入方法は、マイクロチャネル内でのポアズイユ型の流れを生成する。流体の流れはどこであっても壁に対して平行で、流体の速度は壁ではゼロで、かつ、圧力は流れの幅の範囲内では変化しない。
粒子は、粒子により放出される蛍光信号を広視野蛍光顕微鏡によって監視することによって監視される。ナノ粒子は、530DCXR二色ミラー(クロマ社製)を用いて465.8nmのアルゴンレーザーによって励起される。レーザーは、顕微鏡の対物レンズ(63倍、NA=1.4の油浸対物レンズ(Zeiss社製))によって集束される。励起領域の中央での高さは82μmである。粒子によって放出される蛍光は、同一の対物レンズを用いて収集され、かつ、617/8M帯域フィルタ(クロマ社製)を用いてフィルタリングされる。蛍光像は、EM-CCDカメラ(Roper Scientific Qaunt:512SC)によって記録される。像1枚の取得時間は200msである。
像は、バックグラウンドノイズを除去するため、ローパスフィルタ及びラプラスフィルタによってフィルタリングされる。最初の手順後、粒子の位置が、2Dガウス関数による修正によって決定される。これによって、顕微鏡の分解能によって課される限界を超えた精度で粒子の発光スポットの中心を与えることが可能となる。順次記録される像から得られる一連の粒子の位置によって、その粒子の運動の測定は可能となる。一定の流速が与えられた後、粒子は移動し、数秒後に新たな平衡位置に到達する。図2A及び図2B(上の図)での粒子の運動は、流れが与えられる前の初期位置に対して示される。平均の運動を得るためには、所与の流速が与えられた後の平衡状態で測定されたすべての位置の平均値が計算される。この平均値と流れが与えられる前の初期位置との差異が、平均運動と呼ばれる。この平均運動は、様々な流速の値について計算された、加えられた力の関数として図3に示されている。
Claims (13)
- 第1分子と、粒子と結合する第2分子との間での相互作用を解析する方法であって:
前記相互作用を可能にする条件下で前記第1分子と前記粒子に結合する前記第2分子とを接触させる手順;
前記第2分子に結合する前記粒子へ所定の液体流を与える手順;
前記液体流により生じる前記第2分子に結合する前記粒子の運動を観察する手順;
前記液体流と前記運動による前記相互作用を解析する手順;
を有し、
前記粒子は、前記第1分子及び/又は前記第2分子よりも大きな流体力学的抵抗、1よりも大きな質量ペクレ数、並びに、1乃至100nmナノメートルサイズの寸法を有する、
方法。 - 前記粒子の運動が、前記粒子の物理的特性及び/又は化学的特性によって観察される、請求項1に記載の方法。
- 前記観察する手順は、光学的方法、化学的方法、電気化学的方法、及び磁気的方法からなる群から選ばれる方法によって実行される、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記観察する手順は、蛍光放出体の利用、励起手段の利用、及び、蛍光検出手段の利用からなる群から選ばれる方法によって実行される、請求項3に記載の方法。
- 前記蛍光放出体は、前記粒子自体、又は、前記粒子及び/若しくは前記第1分子と前記第2分子からなる群から選ばれる少なくとも1つの分子に係るラベルである、請求項4に記載の方法。
- 前記所定の液体流が、6πμRvに等しい力Fを前記粒子に加えることを可能にし、
ここで、μは前記流体の粘度を表し、Rは前記粒子の流体力学的半径を表し、vは前記粒子の位置での前記流体の速度を表す、
請求項1乃至5のうちのいずれか一項に記載の方法。 - 前記解析する手順が定量的又は定性的である、請求項1乃至6のうちのいずれか一項に記載の方法。
- 前記相互作用が、生物分子同士の相互作用又は生物分子と化学分子との間での相互作用である、請求項1乃至7のうちのいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1分子が細胞膜の分子である、請求項1乃至8のうちのいずれか一項に記載の方法。
- 第1分子と少なくとも1つの第2分子との間での相互作用を解析する装置であって:
所定の液体流を与える手段;
第1分子及び該第1分子と相互作用しうる第2分子と結合しうる1乃至100nmナノメートルサイズの寸法を有する粒子を受ける支持体;
前記粒子の運動を観察する手段;
を有し、
前記粒子は、前記第1分子及び/又は前記第2分子よりも大きな流体力学的抵抗、及び、1よりも大きな質量ペクレ数を有する、
装置。 - 前記所定の液体流を与える手段が、前記所定の液体流を介して6πμRvに等しい力Fを前記粒子に加えることを可能にする手段で、
ここで、μは前記流体の粘度を表し、Rは前記粒子の流体力学的半径を表し、vは前記粒子の位置での前記流体の速度を表す、
請求項10に記載の装置。 - 前記粒子の運動を観察する手段が、前記粒子の物理的特性及び/又は化学的特性を利用した観察手段である、請求項10又は11に記載の装置。
- 医薬開発の候補となる分子のスクリーニングでの請求項1乃至9のうちのいずれか一項に記載の方法又は請求項10乃至12のうちのいずれか一項に記載の装置の使用。
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