JP2013535458A - Hcv阻害剤としてのヘテロ−二環式誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)の阻害剤であるヘテロ−二環式誘導体、特にキノリノン誘導体、それらの合成及びHCVの処置又は予防における単独のもしくは他のHCV阻害剤と組み合わされたそれらの使用に関する。
HCVは、ヘパシウイルス(hepacivirus)属中のウイルスのフラビウイルス(flaviviridae)科に属する一本鎖ポジティブ−センスRNAウイルスである。ウイルスゲノムは、多数の構造及び非構造タンパク質をコードする単一の読み取り枠(a single open reading frame)に翻訳される。
1つの側面において、本発明は式I:
それぞれの
Z…C…YはCR4=C−NH、NH−C=CH又はNH−C=Nであり;
X1はCHであり、X2はCHであるか;あるいは
X1はCHであり、X2はNであるか;あるいは
X1はNであり、X2はCHであり;
Wはカルボニル、スルホニル又はCR5R6であり;
R及びR’は独立して−CR1R2R3、場合によりハロ及びメチルから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるアリールあるいはヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで
R1は、場合によりメトキシ、ヒドロキシル又はジメチルアミノで置換されていることができるC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;テトラヒドロピラニル;場合によりハロ、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシから独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基あるいは1,3−ジオキソラン基を形成する隣接環原子上の2個の置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロ又はメトキシで置換されていることができるベンジル;ヘテロアリール;及びヘテロアリールメチルから選ばれ;
R2は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノ、(C3−6シクロアルキル)(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルカルボニルアミノ、フェニルアミノ、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、(C1−4アルキルオキシカルボニル)(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノカルボニルアミノ、テトラヒドロ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル、モルホリン−1−イル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ−7−イル及びイミダゾール−1−イルから選ばれ;そして
R3は水素又はC1−4アルキルであるか、あるいは
CR2R3は一緒になってカルボニルを形成するか;あるいは
CR1R3はシクロプロピル基を形成し;
R4は水素、C1−4アルキル又はシアノであり;
R5及びR6はそれぞれ独立してC1−4アルキルであるか;あるいは
CR5R6は一緒になってC3−7シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフランを形成する]
により示され得る、それらの可能な立体異性体を含む化合物あるいは製薬学的に許容され得るそれらの塩又は溶媒和物を提供する。
それぞれの
Z…C…YはCH=C−NH、NH−C=CH又はNH−C=Nであり;
R及びR’は独立して−CR1R2R3、場合によりハロ及びメチルから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるアリールあるいはヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで
R1は、場合によりメトキシ、ヒドロキシル又はジメチルアミノで置換されていることができるC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;テトラヒドロピラニル;場合によりハロ、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシから独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基あるいは1,3−ジオキソラン基を形成する隣接環原子上の2個の置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロ又はメトキシで置換されていることができるベンジル;ヘテロアリール;及びヘテロアリールメチルから選ばれ;
R2は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノ、(C3−6シクロアルキル)(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルカルボニルアミノ、フェニルアミノ、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、(C1−4アルキルオキシカルボニル)(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノカルボニルアミノ、テトラヒドロ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル、モルホリン−1−イル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ−7−イル及びイミダゾール−1−イルから選ばれ;そして
R3は水素又はC1−4アルキルであるか、あるいは
CR2R3は一緒になってカルボニルを形成するか;あるいは
CR1R3はシクロプロピル基を形成する]
により示され得る、それらの可能な立体異性体を含む化合物あるいは製薬学的に許容され得るそれらの塩又は溶媒和物を提供する。
定義した化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、特に遺伝子型1a又は1bのHCV感染の処置又は予防のための方法も提供する。
1〜4個の炭素原子を有する飽和直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピルを定義する。本発明の目的のために、C1−4アルキルの中で興味深いのはC3−4アルキル、すなわち3もしくは4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えば1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピルである。特に興味深いのは分枝鎖状C3−4アルキル、例えば2−プロピル、2−ブチル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピルであることができる。
とカップリングさせ、続いて酸性条件下で、例えば酢酸中で50℃において化合物A.XVIに環化することにより、化合物A.XVIに転換することができる。
=O)OH及びビスアミンXXの間の古典的なアミド形成により、化合物XXをR及びR’が同一である式Ibの化合物に変換することができる。好ましい方法は、DIPEAのような塩基の存在下におけるHATUの使用である。
物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び/又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により小さい割合におけるいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができ、その添加剤は皮膚に有意な悪影響を導入しない。本発明の化合物を、当該技術分野において既知の送達系を用い、経口的吸入又は吹入を介して、溶液、懸濁剤又は乾燥粉剤の形態で投与することもできる。
本発明は、式Iの化合物、製薬学的に許容され得るその塩又は溶媒和物と他の抗ウイルス性化合物、特に他の抗−HCV性化合物の組み合わせにも関する。「組み合わせ」という用語は、(a)上記で定義された式Iの化合物ならびに(b)他の抗−HCV阻害剤を、HCV感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として含有する製品に関する。
に種々の他のヌクレオシド及びヌクレオチド類似体ならびに2’−C−メチル修飾ヌクレオシド、4’−アザ修飾ヌクレオシド及び7’−デアザ修飾ヌクレオシドとして誘導されるものを含むHCV阻害剤が含まれる。本発明において有用な非−ヌクレオシドHCVポリメラーゼ阻害剤にはHCV−796、HCV−371、VCH−759、VCH−916、VCH−222、ANA−598、MK−3281、ABT−333、ABT−072、PF−00868554、BI−207127、GS−9190、A−837093、JKT−109、GL−59728、GL−60667、ABT−072、AZD−2795及びTMC647055が含まれる。
LCMS法
方法A:一般:,移動相A:H2O(0.1%TFA;B:CH3CN(0.05%TFA)停止時間:2分;勾配時間(分)[%A/%B]0.01[90/10]から0.9[20/80]から1.5[20/80]から1.51[90/10]へ;流量:1.2mL/分;カラム温度:50℃
方法A1:Shimadzu LCMS 2010,Shim−pack XR−ODS,3*30mm
方法A2:Xtimate C18 2.1*30mm,3um
方法A3:SHIMADZU Shim pack 2*30
方法A4:Welch Xtimate C18 2.1*30mm,3um
方法B:Agilent 1100,YMC−PACK ODS−AQ,50x2.0mm 5μm 移動相A:H2O(0.1%TFA;B:CH3CN(0.05%TFA 停止時間:10分;勾配時間(分)[%A/%B]0[100/0]から1[100/0]から5[40/60]から7.5[40/60]から8[100/0]へ;流量:0.8mL/分;カラム温度:50℃
方法C:Agilent 1100,YMC−PACK ODS−AQ,50x2.0mm 5μm 移動相A:H2O(0.1%TFA;B:CH3CN(0.05%TFA)停止時間:10分;勾配時間(分)[%A/%B]0[90/10]から0.8[90/10]から4.5[20/80]から7.5[20/80]から8[90/10]へ;流量:0.8mL/分;カラム温度:50℃
方法D:Shimadzu LCMS 2010,Shim−pack XR−ODS,3*30mm,移動相A:H2O(0.1%TFA;B:CH3CN(0.05%TFA)停止時間:2分;勾配時間(分)[%A/%B]0.01[100/0]から0.9[70/30]から1.5[70/30]から1.51[100/0]へ;流量:1.2mL/分;カラム温度:50℃
方法E:液体クロマトグラフィー:Waters Alliance 2695,UV検出器:Waters 996 PDA,範囲:210−400nm;質量検出器:Waters ZQ,イオン源:ES+,ES− 用いられるカラム:Sunfire C18
3.5μ 4.6x100mm 移動相A:10mMNH4OOCH+H2O中の0.1%HCOOH;移動相B:CH3OH;カラム温度:50℃;流量:1.5mL/分
勾配時間(分)[%A/%B]0[65/35]から7[5/95]から9.6[5/95]から9.8[65/35]から12[65/35]へ。
方法F:Xtimate C18 2.1*30mm,3um,移動相A:H2O(1.5mL TFA/4L);B:CH3CN(0.75mL TFA/4L) 停止時間:3分;勾配時間(分)[%A/%B]0.0[90/10]から1.35[20/80]から2.25[20/80]から2.26[90/10];3.0[90/10]へ 流量:0.8mL/分;カラム温度50℃
方法G:一般的な条件:移動相A:H2O(1.5mL TFA/4L);B:CH3CN(0.75mL TFA/4L) 停止時間:2分;勾配時間(分)[%A/%B]0.0[100/0]から0.9[40/60]から1.5[40/60]から1.51[100/0];2.0[100/0]へ 流量:1.2mL/分;カラム温度50℃
方法G1:Xtimate C18,2.1*30mm,3um
4.8ミリモル)の混合物にTHF(1000mL)中のCbz−L−プロリン(400g)の溶液をゆっくり加え、30℃で2時間撹拌した。溶液を20〜30℃で20分かけてマロン酸エチル混合物に加え、30℃で終夜撹拌した。混合物を20℃に冷まし、希HCl(4N,1800mL)を用いて中和した。溶液を濃縮し、生成物を酢酸エチル中に溶解し、5%重炭酸ナトリウム水溶液を用いて濯いだ。有機層を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=20:1から3:1)により精製して、純粋な(S)−2−(3−エトキシ−3−オキソプロパノイル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルを与えた(460g,収率90%)。方法A4 保持時間:1.23分。m/z:341.9(M+Na)+ 正確な質量:319.1
た(662g)。撹拌機、蒸留ヘッド及び滴下ロートが取り付けられたフラスコを窒素でパージした。DowthermTM A(90mL)を加え、次いで240℃に加熱した。温度を230〜245℃の範囲内に保持しながら、DowthermTM A(900mL)中の縮合中間体3(662g)の溶液を10分かけて加えた。混合物を240℃でさらに1時間加熱し、次いで室温に冷ました。石油エーテル(2000mL)及びヘプタン(2400mL)を加えた。油性の残留物が生成し、溶媒をデカンテーションした。集めた油性残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2:EtOAc=10:1から1:3)により精製し、化合物4を得た(38g)。方法B;保持時間:5.20分。m/z:429.0(M+H)+ 正確な質量:428.1 カラム:AD−H 50mm*4.6mm,3um 流量:4mL/分;移動相:A:CO2 B:EtOH(0.05% ジエチルアミン),A中の5%から40%B;温度:40℃,異性体4a:保持時間:1.53分;4b 保持時間:1.73分。
SFC:カラム:(AS)−H 150mmx4.6mm;5um 流量:3mL/分,移動相:A:CO2 B:EtOH(0.05%ジエチルアミン);A中の5から40%B,:保持時間:3.11分
SFC:カラム:OD−H 50mmx4.6mm;3um 流量:4mL/分,移動相:A:CO2 B:EtOH(0.05%ジエチルアミン);A中の5から40%B,:保持時間:1.34分
方法A1;保持時間:1.22分。m/z:710.3(M+H)+ 正確な質量:709.3
用いる溶離によって精製した。関連する画分を集め、揮発性物質を蒸発させた後、化合物13−A1が黄−白色の粉末として得られた(105mg,0.130ミリモル,41%)。
方法E;保持時間:5.01分。m/z:806.3(M+H)+ 正確な質量:805.4
3分。m/z:806.4(M+H)+ 正確な質量:805.4
方法E;保持時間:4.88分。m/z:792.4(M+H)+ 正確な質量:791.4
な上層の溶液をデカンテーションし、黒油残留物を除去した。得られる溶液にさらなる石油エーテル(800mL)を加えた。得られる固体を濾過により集め、次いで乾燥して生成物17(14.7g,収率72%)を与えた。方法A3;保持時間:1.28分。m/z:553.2(M+H)+ 正確な質量:552.3
H)+正確な質量:789.4;SFC:カラム:Chiralpak AS−H 250mm*4.6mm;5um 流量:2.35mL/分 移動相:CO2中の40%MeOH(0.05%ジエチルアミン) 20a:保持時間:4.5分;20b:保持時間:8.0分
(MeOH中の7N)/CH2Cl2 0−6.5%)を用いて粉末を精製し、化合物22を白色の粉末として与えた(ジアステレオマー混合物,636mg;93%)。ジアステレオマー混合物の一部(586mg)をメタノール/アセトニトリル/DMSO 5/2/2(9mL)から再結晶した。固体を濾過し、メタノール(2x2mL)で洗浄し、40℃における真空炉中で週末に及んで乾燥し、異性体22b(122mg,92% de)を与えた。SFC:カラム:(AS) 500mmx4.6mm;流量:3mL/分;移動相:35%MeOH(0.2%のiPrNH2を含有する)15分間保持;温度:50℃;保持時間(6.38分) UV:4.0%異性体22a;UV:96.0%異性体22b.LC−MS(22b)方法E;保持時間:4.81分。m/z:790.3(M+H)+正確な質量:789.4
;保持時間:4.40分及び4.52分。m/z:822.3(M+H)+ 正確な質量:821.4
合物にiPrOH中のHCl(5〜6N,10mL)を加え、得られる溶液を飽和Na2CO3水溶液(2x200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空中で蒸発させ、褐色の粉末を与えた。カラムクロマトグラフィー(NH3(MeOH中の7N)/DCM 0−6.5%)を用いて粉末を精製し、ジアステレオマー混合物24(395mg)を白色の粉末として与えた。LC−MS:方法E;保持時間:5.5分及び5.7分。m/z:818.4(M+H)+ 正確な質量:817.4
方法A1;保持時間:1.36分。m/z=:446.1(M+H)+ 正確な質量:445.1
[α]589 20=0.75(CH2Cl2,9.47mg/mL)
SFC:カラム:Chiralpak OD−3 50mm*4.6mm;3um;流量:4mL/分;移動相:A:CO2 B:EtOH(0.05%ジエチルアミン;A中の5から40%B,温度 40℃;保持時間:1.4分
SFC:カラム:Chiralpak AS−H 150mm*4.6mm;5um;流量:3mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン;A中の5から40%B,温度 40℃;保持時間:4.4分
留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1から1/2)により精製した。得られる生成物を調製的高−性能クロマトグラフィー(溶離剤:CH3CN/H2O=20/80から70/30,0.1%CF3COOH)によりさらに精製した。所望の画分を集め、K2CO3を加えることにより溶液のpH値を約8に調整した。次いで有機溶媒を減圧下で除去した。水層を酢酸エチル(3x300mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4下で乾燥した。溶液を蒸発させ、化合物32(収率23%)を得た。
方法C;保持時間:4.21分。m/z=:711.3(M+H)+ 正確な質量:710.3
SFC:カラム:Chiralpak OJ−H 250mmx4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン;A中の40%B,温度 40℃:保持時間:5.47分
[α]589 20=−44.54(CH2Cl2,5.25mg/mL)
SFC:カラム:Chiralpak AS−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン;A中の40%B,温度 40℃:保持時間:4.25分
、CH2Cl2(30mL)及び0.5N NaOH水溶液(15mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(3x15mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して粗生成物を与えた。粗生成物を調製的高−性能クロマトグラフィー(溶離剤:CH3OH/H2O=40/60から70/30,0.1%CF3COOH)により精製した。所望の画分を集め、K2CO3を用いて溶液のpH値を約8に調整した。次いで減圧下でCH3OHを除去し、水層を酢酸エチル(3x300mL)により抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥した。溶液を蒸発させ、化合物35(1.0g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,主要な異性体を記載する)δppm11.79−12.44(m,2H,11.84及び12.34に2つの主な一重項)7.82−8.49(m,8H)7.56−7.68(m,2H)7.23−7.33(m,2H)5.09−5.17(m,1H)4.78−4.87(m,1H)4.07−4.17(m,2H)3.73−3.96(m,4H)3.55(2x s,6H)1.89−2.36(m,10H)0.79−1.07(m,12H)
方法C;保持時間:3.97分。m/z=:791.5(M+H)+ 正確な質量:790.4;SFC:カラム:Chiralpak OJ−H 250mmx4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン;A中の40%B,温度 40℃:保持時間:3.05分 [α]589 20=−24.25(CH2Cl2,2.55mg/mL)
した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮して化合物38(6.2g,収率67%)を与えた。
SFC:カラム:Chiralpak AD−H 50mm*4.6mm;3um;流量:4mL/分;移動相:A:CO2 B:EtOH(0.05%ジエチルアミン;A中の5%から40%B,温度 40℃:保持時間:1.98分
SFC:カラム:Chiralpak OD−H 50mm*4.6mm;3um;流量:4mL/分;移動相:A:CO2 B:EtOH(0.05%ジエチルアミン;A中の5%から40%B,温度 40℃:保持時間:1.45分
方法C;保持時間:4.11分。m/z=:711.3(M+H)+ 正確な質量:710.3
SFC:カラム:Chiralpak OD−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2 B:EtOH(0.05%ジエチルアミン;A中の40%B,温度 40℃:保持時間:8.45分
SFC:カラム:Chiralpak OJ−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン;A中の40%B,温度 40℃:保持時間:5.72分
方法A;保持時間:1.02分。m/z=:477.3(M+H)+ 正確な質量:476.2
SFC:カラム:Chiralpak AS−H 150mm*4.6mm;5um;流量:3mL/分;移動相:A:CO2 B:EtOH(0.05%ジエチルアミン;A中の5%から40%B,温度 40℃:保持時間:5.26分
[α]589 20=−228.0(CH2Cl2,1mg/mL)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,主要な異性体を記載する)δppm11
.67−12.44(2H,m,11.82 and 12.26に2つの主な一重項)7.61−8.36(10H,m)7.23(2H,d,J=8.3Hz)5.08−5.16(1H,m)4.82(1H,dd,J=4.9,7.7Hz)4.06−4.17(2H,m)3.70−3.98(4H,m)3.55(3H,s)3.54(3H,s)1.85−2.35(10H,m)0.8−1.05(12H,m)
方法A2;保持時間:0.84分。m/z=:767.8(M+H)+ 正確な質量:767.3
:733.4。固体をCH2Cl2(5mL)中に溶解し、4N HCl/ジオキサン(3mL,12ミリモル)を0℃で滴下した。混合物を10℃で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、t−ブチルメチルエーテル(2mL)を用いて残留物を固化させた。固体を濾過し、高真空下で乾燥して化合物42b(0.36g)を与えた。
方法A2;保持時間:0.82分。m/z=:634.1(M+H)+ 正確な質量:633.3
方法A2;保持時間:0.85分。m/z=:767.3(M+H)+ 正確な質量:766.4
留物を凍結乾燥し、化合物44−3(34mg)を得た。方法B;保持時間:5.35分。m/z=:879.6(M+H)+ 正確な質量:878.4
方法B;保持時間:5.16分。m/z=:865.3(M+H)+ 正確な質量:86
4.4
SFC:カラム:Chiralpak OJ−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン;A中の5%から40%B,温度 40℃:保持時間:4.27分
SFC:カラム:Chiralpak AD−3 150mm*4.6mm;3um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2 B:イソプロパノール(0.05%ジエチルアミン;A中の5%から40%B,温度 40℃:保持時間:5.64分
[α]589 20=−96.8(CH3OH,2.5mg/mL)
[α]589 20=−232.8(CH2Cl2,2.5mg/mL)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,主要な異性体を記載する)δppm11.79−12.44(m,2H two main singlets at 11.86及び12.33に2つの主な一重項)8.12−8.34(m,3H)7.83−8.05(m,6H)7.63−7.69(m,1H)7.49(d,1H;J=8.0Hz)7.31(d,1H,J=8.5Hz)5.08−5.16(m,1H)4.94−5.05(m,1H)4.50−4.65(m,1H)4.21−4.39(m,1H)4.04−4.16(m,1H)3.93−4.04(m,1H)3.75−3.89(m,2H)3.55(s,6H)2.88−3.04(m,1H)2.60−2.77(m,1H)2.10−2.26(m,2H)1.83−2.10(m,4H)0.79−1.07(m,12H)
SFC:カラム:Chiralpak AS−H 150mm*4.6mm;5um;流量:3mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン);A中の5から40%B,:保持時間:5.73分
SFC:カラム:Chiralpak OD−3 150mm*4.6mm;3um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン);A中の40%B,:保持時間:5.98分
SFC:カラム:Chiralpak OJ−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン);A中の40%B,:保持時間:3.49分
7.0g,収率80%)を得た。
2g,29.8ミリモル)をジクロロメタン(150mL)中に溶解し、HATU(20.6g,54.2ミリモル)及びトリエチルアミン(8.22g,81.4ミリモル)を加えた。得られる溶液を室温で15分間撹拌し、次いで化合物55(7.1g,27.4ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水(150mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過の後に真空中で濃縮した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)により精製し、化合物56(8.9g,72%)を得た。方法A2;保持時間:1.30分。m/z=:477.9(M+Na)+ 正確な質量:455.1
[α]589 20=−93.12(CH3OH,2.50mg/mL)
方法G1;保持時間:1.19分。m/z=:408.1(M+H)+ 正確な質量:407.1
CO3の溶液(2M,2.68mL)を加え、次いでPd(dppf)Cl2(105mg,0.143ミリモル)を加えた。添加の後、混合物を60〜70℃において1時間撹拌した。完了後、ジクロロメタン(50mL)を加え、混合物を水(3x100mL)及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー上のシリカゲル上で(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=1/100)精製し、化合物59(778mg;63%)を得た。方法A2;保持時間:1.01分。m/z=:691.5(M+H)+ 正確な質量:690.4
方法C;保持時間:3.53分。m/z=:805.4(M+H)+ 正確な質量:804.4
[α]589 20=−146.67(CH3OH,1.07mg/mL)
SFC:カラム:Chiralcel OD−H 150mm*4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2 B:EtOH(0.05%ジエチルアミン);A中の5から40%B,:保持時間:9.10分
SFC:カラム:Chiralcel OJ−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2 B:EtOH(0.05%ジエチルアミン
);A中の5から40%B,:保持時間:7.71分
1H NMR(600MHz,DMF+TFA滴)δppm0.87(d,J=6.7Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.95(d,J=6.7Hz,3H),1.00(d,J=6.9Hz,3H),1.77(s,3H),1.85(s,3H),2.05−2.16(m,2H),2.17−2.38(m,6H),2.48−2.59(m,2H),3.62(s,3H),3.62(s,3H),3.91(dd,J=12.8,8.6Hz,1H),3.96−4.01(m,1H),4.01−4.07(m,2H),4.32(dd,J=8.5,6.7Hz,2H),4.85(t,J=7.8Hz,1H),5.42(dd,J=7.8,6.5Hz,1H),7.07(d,J=8.7Hz,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.84(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.89(d,J=1.2Hz,1H),7.96(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),8.08(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),8.10(d,J=8.7Hz,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),8.21(s,1H),8.34(s,1H),8.58(s,1H),10.76(br.s.,1H),12.83(br.s.,1H)
られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=3/1)により精製し、化合物63(1.3g,収率38%)を得た。
方法A2;保持時間:1.04分。m/z=:378.7(M+H)+ 正確な質量:378.0
方法A2;保持時間:0.77分。m/z=:505.1(M+H)+ 正確な質量:504.3
方法C;保持時間:3.37分。m/z=:819.4(M+H)+ 正確な質量:818.4
SFC:カラム:Chiralcel OD−3 150mm*4.6mm;3um;流
量:2.5mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン);A中の40%B,:保持時間:5.66分
SFC:カラム:Chiralcel OJ−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン);A中の40%B,:保持時間:3.44分
1H NMR(600MHz,DMF−d7+TFA滴)δppm0.87(d,J=6.7Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.95(d,J=6.9Hz,3H),1.00(d,J=6.7Hz,3H),2.07−2.16(m,2H),2.18−2.25(m,1H),2.26−2.37(m,4H),2.37−2.43(m,1H),2.49−2.58(m,2H),3.62(s,3H),3.63(s,3H),3.91(dd,J=14.2,8.0Hz,1H),3.96−4.12(m,3H),4.32(dd,J=8.4,6.9Hz,1H),4.35(dd,J=8.6,6.7Hz,1H),4.91(t,J=8.1Hz,1H),4.98(d,J=7.2Hz,1H),5.00(d,J=7.3Hz,1H),5.10(d,J=7.2Hz,1H),5.24(d,J=7.3Hz,1H),5.42(dd,J=7.8,6.5Hz,1H),7.08(d,J=8.7Hz,1H),7.19(d,J=8.8Hz,1H),7.94(d,J=1.2Hz,1H),7.99(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),8.00(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),8.09(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),8.10(d,J=8.1Hz,1H),8.12(d,J=8.7Hz,1H),8.15(d,J=8.7Hz,1H),8.23(s,1H),8.38(s,1H),8.59(s,1H),11.64(br.s.,1H),13.33(br.s.,1H)
ニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.8g,13.4ミリモル)及びPd(dppf)Cl2(0.245g,0.335ミリモル)の混合物を、2MPa.の圧力における一酸化炭素下に120℃で撹拌した。6時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をCH2Cl2(50mL)中に溶解し、ブライン(2x20mL)で洗浄した。次いで有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=30/1から1/30)により精製した。所望の部分を集め、濃縮した。残留物をCH3OHにより磨砕し、固体(不純物)を濾過により除去した。濾液を濃縮し、得られる残留物を高−性能液体クロマトグラフィー(溶離剤:CH3CN/H2O=30/70から60/40,0.05%トリフルオロ酢酸)により精製した。次いでNaHCO3を用いて溶液のpHを約7〜8に調整し、アセトニトリルを減圧下で除去した。水層をCH2Cl2(3x50mL)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥した。濾過の後、濾液を蒸発させ、合わせた残留物を真空下で乾燥して化合物73(0.21g,収率8%)を得た。
方法A2;保持時間:1.10分。m/z=:408.9(M+H)+ 正確な質量:408.1
方法A2;保持時間:1.02分。m/z=:690.4(M+H)+ 正確な質量:689.4
方法A2;保持時間:0.76分。m/z=:490.2(M+H)+ 正確な質量:489.3
方法B;保持時間:5.11分及び5.03分。m/z=:804.2(M+H)+ 正確な質量:803.4
SFC:カラム:Chiralcel OJ−H 250mm*4.6mm;5um;流
量:2mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン);A中の30%B,:保持時間:3.71分及び4.87分
方法B;保持時間:3.36分。m/z=:250.9(M+H)+ 正確な質量:249.9
方法A2;保持時間:1.05分。m/z=:487.8(M+Na)+ 正確な質量:465.0
方法B;保持時間:4.83分。m/z=:827.6(M+H)+ 正確な質量:826.4
SFC:カラム:Chiralcel AS−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン);A中の40%B,:保持時間:2.73分及び3.55分
SFC:カラム:Chiralcel OJ−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン);A中の40%B,:保持時間:2.58分及び3.05分
NaOH(水溶液,15mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(3x20mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過の後に真空中で濃縮した。得られる粗生成物を高−性能液体クロマトグラフィー(溶離剤:CH3CN/H2O 32/68から62/38,緩衝剤として0.75%CF3COOHを含む)により精製した。所望の画分を集め、飽和NaHCO3(水溶液)によりpH〜8まで塩基性化した。混合物を濃縮し、得られる混合物をCH2Cl2(3x100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、化合物85(750mg)を得た。
方法G1;保持時間:0.89分。m/z=:803.1(M+H)+ 正確な質量:802.3
SFC:カラム:Chiralcel OJ−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2 B:EtOH(0.05%ジエチルアミン);A中の40%B,:保持時間:5.39分
正確な質量:366.0
方法A2;保持時間:1.22分。m/z=:445.8(M+H)+ 正確な質量:445.1
g,0.45ミリモル)を窒素下で一度に加えた。混合物を90℃で10時間撹拌した。次いで溶液を室温に冷まし、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2(20mL)中に溶解し、水(3x10mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離剤:酢酸エチル/ジクロロメタン=1/5から3/1)により精製し、化合物94(2.0g,61%)を得た。方法A2;保持時間:1.08分。m/z=:728.3(M+H)+
正確な質量:729.2
正確な質量:710.3
方法A2;保持時間:1.07分。m/z=:441.0(M+H)+ 正確な質量:440.1
102a:方法B;保持時間:4.63分。m/z=:804.3(M+H)+ 正確な質量:803.4
SFC:カラム:Chiralcel AS−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2 B:EtOH(0.05%ジエチルアミン);A中の40%B,:保持時間:2.84分
SFC:カラム:Chiralcel OJ−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2 B:EtOH(0.05%ジエチルアミン);A中の40%B,:保持時間:2.43分
102b:方法B;保持時間:4.79分。m/z=:804.3(M+H)+ 正確な質量:803.4
SFC:カラム:Chiralcel AS−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン);A中の5から40%B,:保持時間:8.75分
SFC:カラム:Chiralcel OD−H 150mm*4.6mm;5um;流
量:2.35mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン);A中の5から40%B,:保持時間:9.63分
方法A2;保持時間:1.09分。m/z=:462.8(M+H)+ 正確な質量:462.0
方法A2;保持時間:1.02分。m/z=:744.2(M+H)+ 正確な質量:743.3
106a:方法C;保持時間:3.58分。m/z=:824.4(M+H)+ 正確な質量:823.4
SFC:カラム:Chiralcel OD−H 150mm*4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2 B:EtOH(0.05%ジエチルアミン);A中の40%B,:保持時間:5.38分
SFC:カラム:Chiralcel AS−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2 B:EtOH(0.05%ジエチルアミン);A中の40%B,:保持時間:9.27分
106b:方法C;保持時間:3.70分。m/z=:824.4(M+H)+ 正確な質量:823.4
SFC:カラム:Chiralcel OD−H 150mm*4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2 B:EtOH(0.05%ジエチルアミン
);A中の40%B,:保持時間:5.38分
SFC:カラム:Chiralcel OJ−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2 B:EtOH(0.05%ジエチルアミン);A中の5から40%B,:保持時間:8.66分
方法A2;保持時間:1.55分。m/z=:447.0(M+H)+ 正確な質量:446.1
110a:方法C;保持時間:3.49分。m/z=:808.5(M+H)+ 正確な質量:807.4
SFC:カラム:Chiralcel OJ−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2 B:iPrOH(0.05%ジエチルアミン);A中の5から40%B,:保持時間:9.14分
SFC:カラム:Chiralcel OD−H 150mm*4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン);A中の40%B,:保持時間:6.08分
110b:方法C;保持時間:3.60分。m/z=:808.4(M+H)+ 正確な質量:807.4
SFC:カラム:Chiralcel OJ−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2 B:iPrOH(0.05%ジエチルアミン);A中の5から40%B,:保持時間:9.43分
SFC:カラム:Chiralcel OD−H 150mm*4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン);A中の40%B,:保持時間:4.62分
方法A2;保持時間:0.98分。m/z=:215.7(M+H)+ 正確な質量:215.0
的に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。生成物を水で希釈し、ジクロロメタン(2x50mL)で抽出した。有機層を分離し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル;2/1)により精製し、化合物115(14.5g)を得た。
方法A2;保持時間:1.36分。m/z=:521.0(M+Na)+ 正確な質量:498.1
方法A2;保持時間:1.21分。m/z=:483.1(M+H)+ 正確な質量:482.1
方法A2;保持時間:0.83分(主要でない異性体(minor isomer)),0.89分(主要な異性体(major isomer))。m/z=:346.9(M+H)+ 正確な質量:346.1
方法A2;保持時間:1.04分。m/z=:503.9(M+H)+ 正確な質量:503.1
OJ,5μm,Daicel Chemical Industries,Ltd 50x30mm内径.移動相:A:超臨界CO2,B:MeOH(0.2%ジエチルアミンを含有した),60mL/分においてA:B=70:30 カラム温度:38℃ 波長:220nm.ノズル圧力:100バール.ノズル温度:60℃.蒸発器温度:20℃.トリマー温度:25℃)によりさらに精製した。集めた画分を真空中で濃縮した。得られる残留物を調製的TLC(溶離剤:CH2Cl2/メタノール,10:1)により精製した。集めた画分を真空下で濃縮し、CH3CN(1mL)及び次いでMTBE(3mL)中に懸濁させた。得られる固体をメタノール(2mL)中に溶解し、濾過した。得られる濾液を真空中で濃縮し、化合物119b(20mg)を得た。
119a:方法C;保持時間:3.86分。m/z=:844.5(M+H)+ 正確な質量:843.4
SFC:カラム:Chiralcel OJ−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン);A中の30%B,:保持時間:4.45分
1H NMR(400MHz,DMSO−d6;主要な異性体を記載する)δppm0.82−0.99(m,12H),1.17−2.43(m,17H),3.54(s,3H),3.55(s,3H)3.78−3.89(m,2H),3.95(t,J=8.5Hz,1H),4.09(t,J=8.3Hz,1H),4.41−4.53(m,1H),4.76−4.85(m,1H),5.08−5.16(m,1H),5.88(s,1H),7.30(d,J=8.5Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.63−7.67(m,1H),7.72−7.80(m,1H),7.82−8.06(m,5H),8.11−8.18(m,1H),8.22−8.33(m,2H),11.77−11.92(m,2H)
119b:方法B;保持時間:5.20分。m/z=:844.3(M+H)+ 正確な質量:843.4
SFC:カラム:Chiralcel OJ−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2 B:MeOH(0.05%ジエチルアミン);A中の30%B,:保持時間:3.22分
SFC:カラム:Chiralcel OJ−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2 B:EtOH(0.05%ジエチルアミン);A中の5%から40%B,:保持時間:7.91分
21(0.6g)を得た。
。純粋な画分を集め、飽和NaHCO3により中和し、有機溶媒を蒸発させた。得られる混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。有機層を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をtert−ブチルメチルエーテルにより固化させ、次いでCH3CNと共−蒸発させ、化合物123(136.6mg)を得た。方法C;保持時間:3.70分。m/z=:816.3(M+H)+ 正確な質量:815.4;SFC:カラム:Chiralcel OJ−H 250mm*4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2 B:EtOH(0.05%ジエチルアミン);A中の5から40%B,:主要でない異性体(4.6%)保持時間:7.97分;主要な異性体(95.4%),保持時間:8.37分。
レプリコンアッセイ
式(I)の化合物をHCVレプリコンにおいて阻害活性に関して調べた。この細胞アッセイは、多重−標的スクリーニング(multi−target screening)戦略において、Lohmann et al.著,Science vol.285 1999年,pp.110−113により記載され、Krieger et al.著,Journal of Virology 75:2001年,4614−4624により記載された修正を有するビシストロン性発現構築物(bicistronic expression construct)に基づく。
アッセイは、安定にトランスフェクションされた細胞系Huh−7 luc/neo(下記でHuh−Lucと呼ぶ)を使用した。この細胞系は、脳心筋炎ウイルス(EMCV)からの内部リボソームエントリーサイト(IRES)から翻訳されたHCV型1bの野生型NS3−NS5B領域を含んでなり、それにリポーター部分(FfL−ルシフェラーゼ)及び選択可能マーカー部分(neoR,ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ)が先行しているビシストロン性発現構築物をコードするRNAを宿している。構築物はHCV型1bからの5’及び3’NTRs(非−翻訳領域)により境界付けられている。G418(neoR)の存在下におけるレプリコン細胞の培養の継続は、HCV RNAの複製に依存する。自律的に且つ高いレベルまで複製し、中でもルシフェラーゼをコードするHCV RNAを発現する、安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞を、抗ウイルス性化合物のスクリーニングに用いた。
式(I)の化合物をレプリコンアッセイにおいて1回より多く調べた場合、すべての試験結果の平均をこの表1に示す。
P−gp阻害剤GF120918の存在下における試験化合物の先端から基底外側への(apical to basolateral)(AtoB)浸透性(Pappx10−6cm/秒)を、120分のインキュベーション時間の後に測定した。蛍光性の低浸透性マーカー化合物、Fluoresceinを含めることを介して、各インキュベーションウェル中の細胞単層の一体性を評価した。
system)においてMDR1が安定に形質導入されたLLC−PK1細胞)を、1cm2当たり400000個の細胞において24−ウェル細胞培養挿入断片(inserts)(Millicell(R)−PCF,0.4μm,13mmφ,0.7cm2)上に播種した。細胞培養培地は、10%胎児ウシ血清(FBS)及び100U/mLのペニシリン/ストレプトマイシンが補足されたMedium 199から成り、播種の翌日及び実験の前日に置き換えた。輸送実験は播種から5日後に行われた。実験の日に、試験化合物の溶液を単層の先端側に適用し、AtoB方向における輸送を評価した。アッセイにおいて用いられる培地は、1w/v%ウシ血清アルブミンを含む(OPTI−MEM(1x)(GIBCO)であった。5%CO2を含有する加湿されたインキュベーター中で37℃において挿入断片をインキュベーションした。120分のインキュベーション時間
の後にアクセプター及びドナー分画(compartments)からの試料を集め、浸透性を評価し、且つそれぞれ実験の間の試験化合物回収率の見積もりを可能にした。輸送実験は三重に行われた。LC−MS/MSを用い、キャリブレーション曲線を介して定量して、試験化合物の絶対濃度を測定した。
Claims (11)
- 式I
それぞれの
Z…C…YはCR4=C−NH、NH−C=CH又はNH−C=Nであり;
X1はCHであり、X2はCHであるか;あるいは
X1はCHであり、X2はNであるか;あるいは
X1はNであり、X2はCHであり;
Wはカルボニル、スルホニル又はCR5R6であり;
R及びR’は独立して−CR1R2R3、場合によりハロ及びメチルから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるアリールあるいはヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで
R1は、場合によりメトキシ、ヒドロキシル又はジメチルアミノで置換されていることができるC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;テトラヒドロピラニル;場合によりハロ、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシから独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基あるいは1,3−ジオキソラン基を形成する隣接環原子上の2個の置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロ又はメトキシで置換されていることができるベンジル;ヘテロアリール;及びヘテロアリールメチルから選ばれ;
R2は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノ、(C3−6シクロアルキル)(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルカルボニルアミノ、フェニルアミノ、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、(C1−4アルキルオキシカルボニル)(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノカルボニルアミノ、テトラヒドロ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル、モルホリン−1−イル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ−7−イル及びイミダゾール−1−イルから選ばれ;そして
R3は水素又はC1−4アルキルであるか、あるいは
CR2R3は一緒になってカルボニルを形成するか;あるいは
CR1R3はシクロプロピル基を形成し;
R4は水素、C1−4アルキル又はシアノであり;
R5及びR6はそれぞれ独立してC1−4アルキルであるか;あるいは
CR5R6は一緒になってC3−7シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフランを形成する]
の化合物又はその立体異性体あるいは製薬学的に許容され得るその塩又は溶媒和物。 - Z…C…YがCH=C−NHである請求項1〜3のいずれか1つに従う式Iの化合物。
- R及びR’が同じである請求項1〜3のいずれか1つに従う化合物。
- R2がヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキル−カルボニルアミノ、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノであり;特にR2がC1−4アルキルカルボニルアミノ又はC1−4アルキルオキシカルボニルアミノであり、R3が水素である請求項1〜3のいずれか1つに従う化合物。
- R1がC1−4アルキル;メトキシ又はヒドロキシルで置換されたC2−4アルキル;ならびに場合によりハロ及びメチルから独立して選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるフェニルから選ばれる、特にR1が分枝鎖状C3−4アルキル;メトキシで置換されたC2−3アルキル;ならびに場合によりハロ及びメチルから選ばれる1個の置換基で置換されていることができるフェニルから選ばれる請求項1〜3のいずれか1つに従う化合物。
- 請求項1〜8のいずれかに従う化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
- 哺乳類におけるHCV感染の予防又は処置における使用のための請求項1〜8のいずれかに従う化合物又は請求項8に従う製薬学的組成物。
- (a)請求項1〜8のいずれか1つに記載の式Iの化合物及び(b)他のHCV阻害剤を、HCV感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として含有する製品。
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