JP2013534313A - 腸の炎症状態の生物学的マーカーとしてのhmgb1の使用、糞便サンプル中のhmgb1を検出するための非侵襲法およびそのキット - Google Patents
腸の炎症状態の生物学的マーカーとしてのhmgb1の使用、糞便サンプル中のhmgb1を検出するための非侵襲法およびそのキット Download PDFInfo
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Abstract
Description
腸粘膜におけるストレス、組織損傷または微生物抗原の徴候は、自然免疫応答に関与する細胞(例えば、マクロファージおよび樹状細胞)を活性化させ、炎症応答の引き金となる。
ヒトにおける腸の炎症に対するHMGB1の役割に関する研究はほとんど存在しない。近年の刊行物は、RAGEのリガンド(したがってHMGB1を含む)が、関節炎および大腸炎のような病的な状態の「バイオマーカー」となり得ることを示しており(21)、第2の刊行物は、潰瘍性大腸炎患者の血清を観察したときに、HMGB1をANCA(抗好中球細胞質抗体)の新しい抗原であると特定している(22)。
生物学的マーカーは、炎症を客観的に測定するための非侵襲法を示し、炎症性腸疾患(IBD、「Inflammatory bowel disease」)を含め、ある種の疾患の評価に対し、主要な役割または二次的な役割を果たすことがある(23)。
HMGB1には、細胞炎症体系の供給に関するシグナルを放出し、外的刺激または内的刺激に起因する免疫応答を活性化するというよく知られた能力があるため、本願発明者らは、ヒトの炎症性腸疾患(さらに特定的には、CDおよびUC)におけるこのタンパク質の関与としてありそうなものを調べることを提案してきた。
IBDに罹患した40人の小児患者(それぞれ、クローン病(CD)患者19人、潰瘍性大腸炎(UC)患者21人、およびコントロール被験者13人)から集めた糞便サンプルを分析し、ウェスタンブロットによってHMGB1の存在を評価した。ウェスタンブロットの条件は、特に、HMGB1を検出するための2種類の特異的な抗体を使用するという目的のために開発された。
Department of Pediatrics,Pediatric Gastroenterology and Hepatology Unit,University of Rome「La Sapienza」に申し込んでくれた疾病の重篤度がさまざまなIBDに罹患した小児患者および健康なコントロール被験者から、Salvatore Cucchiara教授の指示によって糞便サンプルを得た(表1)。
各サンプル(糞便用の標準容器の内側のスプーンの内容物と等しい)を、滅菌チップで容器から取り出し、1.5mlのエッペンドルフ管に入れ、デジタル秤を用いて計量した。このサンプルを、ScheBo Biotech社から販売されている洗剤およびナトリウムアジドが入った抽出バッファー(リン酸緩衝化食塩水溶液PBS pH7.2)に再び懸濁させ、最終濃度500mg/mlを得た。
室温(RT)で、サンプルをボルテックスで1分間撹拌し、オービタルシェーカーに室温で約1時間入れた。10000rpm、4℃で5分間遠心分離処理した後、上澄み(所定の抽出された糞便)を集め、タンパク質の濃度をブラッドフォードアッセイ(Biolabs)によって測定した。得られたサンプルを、ウェスタンブロットアッセイによってすぐに分析してもよく、または−80℃で保存し、後に分析してもよい。
糞便タンパク質抽出物20μgに、同じ容積の2×サンプルバッファー(100mM トリス−Cl pH6.8、10%β−メルカプトエタノール、4%SDS、20%グリセロール、0.2%ブロモフェノールブルー)を加え、次いで、サンプルを5分間沸騰させ、ウェスタンブロット(WB)による抽出物の分析に進む前に軽く遠心分離処理した。糞便タンパク質抽出物を、12%SDS−ポリアクリルアミドゲルを用いて分離し、次いで、70ボルトで1時間、電子移動によってPVDFフィルタ(Amersham)に移した。フィルタ上の非特異的な部位は、ブロッキングバッファー(0.02M トリス−Cl pH7.6、0.137M NaCl、5%無脂肪乳粉末)を用いて室温で1時間インキュベーションすることによってブロックされ、次いで、抗体バッファー(0.02M トリス−Cl pH7.6、0.137M NaCl、3%無脂肪乳粉末)で1:1000に希釈した抗HMGB1ポリクローナル抗体(カタログ番号H9593、Sigma)、または抗体バッファーで1:500に希釈した抗HMGB1モノクローナル抗体(カタログ番号MAB 1690、R&D Systems,Minneapolis,USA)を用い、このフィルタを4℃で16時間インキュベーションした。次いで、TBS−T 0.1% Tween(0.02M トリス−Cl pH7.6、0.137M NaCl、0.1% Tween)で5分間洗浄を3回行い、その後に、Sigma製の抗HMGB1を用いるときは抗ウサギ二次抗体を用い、抗HMGB1抗体R&Dシステムを用いてインキュベーションする場合には、抗マウス二次抗体を用い、フィルタを室温で1時間インキュベーションした。いずれの場合も、ペルオキシダーゼ(Santacruz)と複合体化しており、抗体バッファーで1:4000に希釈した。TBS−T+0.1% Tweenで5分間洗浄をさらに3回行い、次いで、ECLplus(Amersham)およびオートラジオグラフィー膜(Kodak)を用いた化学発光シグナルの検出へと進んだ。
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Claims (12)
- ヒト患者の糞便サンプル中のHMGB1レベルを検出することを特徴とする、ヒト患者の腸の炎症状態を検出し、診断し、予測する非侵襲法。
- 糞便サンプル中のHMGB1レベルの低下を、所与の処置に対する応答マーカーとして使用する方法。
- 前記腸の炎症状態が、慢性炎症性腸疾患(IBD)、特に、クローン病(CD)および潰瘍性大腸炎(CU)からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒト患者が、IBDを患う小児患者である、請求項1および2に記載の方法。
- 以下の工程
・糞便サンプルおよびPBS抽出バッファー中の懸濁物の重さを測ること、
・サンプルの均質化および糞便の上澄み抽出物を遠心分離した後の抽出、
・ブラッドフォードアッセイによるタンパク質濃度の評価、
・ウェスタンブロットによる糞便抽出物の分析
を想定することを特徴とする、前記請求項に記載の方法。 - ウェスタンブロットによる抽出物の分析中に、PVDFフィルタ上に移した糞便抽出物を抗HMGB1ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体とともにインキュベートすることを特徴とする、前記請求項に記載の方法。
- 前記抗HMGB1ポリクローナル抗体が、ヒトHMGB1の165−180アミノ酸に対応する合成ペプチドを免疫原として用いてウサギ中で産生されたものであり、抗HMGB1モノクローナル抗体が、マウス骨髄腫と、組み換えヒトHMGB1タンパク質に由来する精製大腸菌で免疫化されたマウスから得たB細胞とを融合して得られるハイブリドーマのクローン115603に対応することを特徴とする、前記請求項に記載の方法。
- 糞便抽出物の分析がELISAアッセイによって行われることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- ウェスタンブロットアッセイで用いられるのと同じ抗体を、ELISAアッセイにおける抗体として使用することを特徴とする、前記請求項に記載の方法。
- 使用する抗HMGB1抗体が、ヒトHMGB1の165−180アミノ酸に対応する合成ペプチドを免疫原として用いてウサギ中で産生された抗HMGB1ポリクローナル抗体、およびマウス骨髄腫と、組み換えヒトHMGB1タンパク質に由来する精製大腸菌で免疫化されたマウスから得たB細胞とを融合して得られるハイブリドーマのクローン115603に対応する抗HMGB1モノクローナル抗体であることを特徴とする、前記請求項に記載の方法。
- 抗HMGB1ポリクローナル抗体または抗HMGB1モノクローナル抗体による特異的抗原−抗体反応に基いて、前記請求項に記載の方法にしたがって、ヒト糞便サンプル中のHMGB1タンパク質を検出する、比色分析キット
- 使用する抗HMGB1抗体が、ヒトHMGB1の165−180アミノ酸に対応する合成ペプチドを免疫原として用いてウサギ中で産生された抗HMGB1ポリクローナル抗体、およびマウス骨髄腫と、組み換えヒトHMGB1タンパク質に由来する精製大腸菌で免疫化されたマウスから得たB細胞とを融合して得られるハイブリドーマのクローン115603に対応する抗HMGB1モノクローナル抗体であることを特徴とする前記請求項に記載の比色分析キット。
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