JP2013533890A5 - - Google Patents

Description

本発明者らによって知られている本発明を実施するための最良の形態を含む本発明の好ましい実施形態が本明細書に記載されている。これらの好ましい態様の変形は、上記の説明を読めば当業者には明らかとなり得る。本発明者らは、当業者が必要に応じてそのような変形を利用することを予期しており、本発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載されているものとは別の方法で実施されることを意図している。従って、本発明は、準拠法により認められるものとして、本明細書に添付されている特許請求の範囲に記載されている主題の全ての変更及び等価物を含む。本明細書で別途指示されない限り、或いは文脈と明らかに矛盾しない限り、これらの全ての可能な変形における上記の要素の任意の組合せが、本発明に包含される。
本発明の態様として、例えば以下のものがある。
〔１〕式Ｉの環状ペプチドであって：
（Ｉ） Ｈ−Ｔｙｒ−ｃ［Ｘ ₁ −Ｘ ₂ −Ｘ ₃ −Ｘ ₄ ］−Ｘ ₅
式中、Ｘ ₁ 及びＸ ₄ は、各々独立に、酸性アミノ酸又は塩基性アミノ酸であり；
Ｘ ₂ 及びＸ ₃ は、各々独立に、芳香族アミノ酸であり；
Ｘ ₅ は、ＮＨＲ、Ａｌａ−ＮＨＲ、Ａｒｇ−ＮＨＲ、Ａｓｎ−ＮＨＲ、Ａｓｐ−ＮＨＲ、Ｃｙｓ−ＮＨＲ、Ｇｌｕ−ＮＨＲ、Ｇｌｎ−ＮＨＲ、Ｇｌｙ−ＮＨＲ、Ｈｉｓ−ＮＨＲ、Ｉｌｅ−ＮＨＲ、Ｌｅｕ−ＮＨＲ、Ｍｅｔ−ＮＨＲ、Ｏｒｎ−ＮＨＲ、Ｐｈｅ−ＮＨＲ、Ｐｒｏ−ＮＨＲ、Ｓｅｒ−ＮＨＲ、Ｔｈｒ−ＮＨＲ、Ｔｒｐ−ＮＨＲ、Ｔｙｒ−ＮＨＲ、又はＶａｌ−ＮＨＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ又はアルキル基であり；かつアミノ酸Ｘ ₁ 及びＸ ₄ の側鎖上のアミノ基とカルボン酸基の間にアミド結合があり；
但し、Ｘ ₁ が酸性アミノ酸である場合、Ｘ ₄ は塩基性アミノ酸であり；Ｘ ₁ が塩基性アミノ酸である場合、Ｘ ₄ は酸性アミノ酸であることを特徴とする、環状ペプチド。
〔２〕前記〔１〕に記載のペプチドであって：
（ｉ）Ｘ ₁ が、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、及びＯｒｎからなる群から選択され；かつＸ ₄ が、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｕからなる群から選択されるか；又は
（ｉｉ）Ｘ ₁ が、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｕからなる群から選択され；かつＸ ₄ が、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、及びＯｒｎからなる群から選択される、ペプチド。
〔３〕前記〔１〕に記載のペプチドであって：
Ｘ ₂ が、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、及びＮ−アルキル−Ｐｈｅからなる群から選択され、ここで、Ｎ−アルキル−Ｐｈｅのアルキル基が、１〜約６個の炭素原子を含み；かつ
Ｘ ₃ が、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、及びｐ−Ｙ−Ｐｈｅからなる群から選択され、ここで、Ｙが、ＮＯ ₂ 、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである、ペプチド。
〔４〕Ｘ ₂ がＮ−メチル−Ｐｈｅである、前記〔３〕に記載のペプチド。
〔５〕Ｘ ₃ がｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅである、前記〔３〕に記載のペプチド。
〔６〕ＲがＨであり、Ｘ ₅ がＮＨ ₂ である、前記〔１〕に記載のペプチド。
〔７〕ＲがＨであり、Ｘ ₅ が、Ａｌａ−ＮＨ ₂ 、Ａｒｇ−ＮＨ ₂ 、Ａｓｎ−ＮＨ ₂ 、Ａｓｐ−ＮＨ ₂ 、Ｃｙｓ−ＮＨ ₂ 、Ｇｌｕ−ＮＨ ₂ 、Ｇｌｎ−ＮＨ ₂ 、Ｇｌｙ−ＮＨ ₂ 、Ｈｉｓ−ＮＨ ₂ 、Ｉｌｅ−ＮＨ ₂ 、Ｌｅｕ−ＮＨ ₂ 、Ｍｅｔ−ＮＨ ₂ 、Ｏｒｎ−ＮＨ ₂ 、Ｐｈｅ−ＮＨ ₂ 、Ｐｒｏ−ＮＨ ₂ 、Ｓｅｒ−ＮＨ ₂ 、Ｔｈｒ−ＮＨ ₂ 、Ｔｒｐ−ＮＨ ₂ 、Ｔｙｒ−ＮＨ ₂ 、又はＶａｌ−ＮＨ ₂ である、前記〔１〕に記載のペプチド。
〔８〕前記アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、又はイソヘプチル基である、前記〔１〕に記載のペプチド。
〔９〕前記〔１〕に記載のペプチドであって：
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ］−ＮＨ ₂ （配列番号：１）、
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ］−ＮＨ ₂ （配列番号：２）、
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ］−Ｇｌｙ−ＮＨ ₂ （配列番号：３）、
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ］−Ｇｌｙ−ＮＨ ₂ （配列番号：４）、
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ］−ＮＨ ₂ （配列番号：５）、
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｇｌｕ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ］−ＮＨ ₂ （配列番号：６）、及び
Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｏｒｎ−Ｐｈｅ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ］−Ｖａｌ−ＮＨ ₂ （配列番号：７）からなる群から選択される、ペプチド。
〔１０〕薬学的に許容される担体及び前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドを含む薬学的組成物。
〔１１〕患者を治療する方法であって、前記患者に、有効量の前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドを投与することを含む、方法。
〔１２〕鎮痛を提供するためか、胃腸障害の緩和を提供するためか、又は薬物依存の治療を提供するためのものである、前記〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕前記胃腸障害が下痢である、前記〔１２〕に記載の方法。
〔１４〕前記患者が薬物乱用の病歴を有する、前記〔１１〕に記載の方法。
〔１５〕前記ペプチドが非経口的に投与される、前記〔１１〕に記載の方法。
〔１６〕μ−オピオイド受容体を活性化する方法であって、前記μ−オピオイド受容体を前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドと接触させることを含む、方法。
〔１７〕試料中のμオピオイド受容体の量を測定する方法であって：
（ｉ）μオピオイド受容体を含有すると考えられる試料を、前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドと接触させて、化合物−受容体複合体を形成させること；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成される複合体を検出すること；及び
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で検出される複合体の量を定量すること
を含む、方法。
〔１８〕μオピオイド受容体に結合する分子の存在を検出する競合アッセイ法であって：
（ｉ）μオピオイド受容体に結合する分子を含有すると考えられる試料を、μオピオイド受容体及び前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドと接触させ、前記ペプチド及び受容体が、化合物−受容体複合体を形成すること；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成される複合体の量を測定すること；並びに
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で測定される複合体の量を、前記試料の非存在下で前記μオピオイド受容体と前記ペプチドの間で形成される複合体の量と比較すること
を含む、競合アッセイ法。
〔１９〕疼痛の治療に使用するための前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチド。
〔２０〕薬物依存の治療に使用するための前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチド。
〔２１〕胃腸障害の治療に使用するための前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチド。
〔２２〕疼痛を治療するための医薬の調製のための前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドの使用。
〔２３〕薬物依存を治療するための医薬の調製のための前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドの使用。
〔２４〕胃腸障害を治療するための医薬の調製のための前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドの使用。
〔２５〕疼痛を治療するための前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドの使用。
〔２６〕薬物依存を治療するための前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドの使用。
〔２７〕胃腸障害を治療するための前記〔１〕又は〔２〕又は〔３〕又は〔４〕又は〔５〕又は〔６〕又は〔７〕又は〔８〕又は〔９〕に記載のペプチドの使用。

Claims (18)

1. 式Ｉの環状ペプチドであって：
   （Ｉ） Ｈ−Ｔｙｒ−ｃ［Ｘ₁−Ｘ₂−Ｘ₃−Ｘ₄］−Ｘ₅
   式中、Ｘ₁及びＸ₄は、各々独立に、酸性アミノ酸又は塩基性アミノ酸であり；
   Ｘ₂及びＸ₃は、各々独立に、芳香族アミノ酸であり；
   Ｘ₅は、Ａｌａ−ＮＨＲ、Ａｒｇ−ＮＨＲ、Ａｓｎ−ＮＨＲ、Ａｓｐ−ＮＨＲ、Ｃｙｓ−ＮＨＲ、Ｇｌｕ−ＮＨＲ、Ｇｌｎ−ＮＨＲ、Ｇｌｙ−ＮＨＲ、Ｈｉｓ−ＮＨＲ、Ｉｌｅ−ＮＨＲ、Ｌｅｕ−ＮＨＲ、Ｍｅｔ−ＮＨＲ、Ｏｒｎ−ＮＨＲ、Ｐｈｅ−ＮＨＲ、Ｐｒｏ−ＮＨＲ、Ｓｅｒ−ＮＨＲ、Ｔｈｒ−ＮＨＲ、Ｔｒｐ−ＮＨＲ、Ｔｙｒ−ＮＨＲ、又はＶａｌ−ＮＨＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ又はアルキル基であり；かつアミノ酸Ｘ₁及びＸ₄の側鎖上のアミノ基とカルボン酸基の間にアミド結合があり；
   但し、Ｘ₁が酸性アミノ酸である場合、Ｘ₄は塩基性アミノ酸であり；Ｘ₁が塩基性アミノ酸である場合、Ｘ₄は酸性アミノ酸であることを特徴とする、環状ペプチド。
2. 請求項１に記載のペプチドであって：
   （ｉ）Ｘ₁が、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、及びＯｒｎからなる群から選択され；かつＸ₄が、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｕからなる群から選択されるか；又は
   （ｉｉ）Ｘ₁が、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｕからなる群から選択され；かつＸ₄が、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、及びＯｒｎからなる群から選択される、ペプチド。
3. 請求項１に記載のペプチドであって：
   Ｘ₂が、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、及びＮ−アルキル−Ｐｈｅからなる群から選択され、ここで、Ｎ−アルキル−Ｐｈｅのアルキル基が、１〜約６個の炭素原子を含み；かつ
   Ｘ₃が、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、及びｐ−Ｙ−Ｐｈｅからなる群から選択され、ここで、Ｙが、ＮＯ₂、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである、ペプチド。
4. Ｘ₂がＮ−メチル−Ｐｈｅである、請求項３に記載のペプチド。
5. Ｘ₃がｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅである、請求項３に記載のペプチド。
6. Ｘ ₁ がＤ−アミノ酸である、請求項１に記載のペプチド。
7. ＲがＨであり、Ｘ₅が、Ａｌａ−ＮＨ₂、Ａｒｇ−ＮＨ₂、Ａｓｎ−ＮＨ₂、Ａｓｐ−ＮＨ₂、Ｃｙｓ−ＮＨ₂、Ｇｌｕ−ＮＨ₂、Ｇｌｎ−ＮＨ₂、Ｇｌｙ−ＮＨ₂、Ｈｉｓ−ＮＨ₂、Ｉｌｅ−ＮＨ₂、Ｌｅｕ−ＮＨ₂、Ｍｅｔ−ＮＨ₂、Ｏｒｎ−ＮＨ₂、Ｐｈｅ−ＮＨ₂、Ｐｒｏ−ＮＨ₂、Ｓｅｒ−ＮＨ₂、Ｔｈｒ−ＮＨ₂、Ｔｒｐ−ＮＨ₂、Ｔｙｒ−ＮＨ₂、又はＶａｌ−ＮＨ₂である、請求項１に記載のペプチド。
8. 前記アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、又はイソヘプチル基である、請求項１に記載のペプチド。
9. 式：Ｔｙｒ−ｃ［Ｄ−Ｏｒｎ−Ｐｈｅ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ］−Ｖａｌ−ＮＨ₂（配列番号：７）を有するペプチド。
10. 薬学的に許容される担体及び請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドを含む薬学的組成物。
11. 試料中のμオピオイド受容体の量を測定する方法であって：
    （ｉ）μオピオイド受容体を含有すると考えられる試料を、請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドと接触させて、化合物−受容体複合体を形成させること；
    （ｉｉ）工程（ｉ）で形成される複合体を検出すること；及び
    （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で検出される複合体の量を定量すること
    を含む、方法。
12. μオピオイド受容体に結合する分子の存在を検出する競合アッセイ法であって：
    （ｉ）μオピオイド受容体に結合する分子を含有すると考えられる試料を、μオピオイド受容体及び請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドと接触させ、前記ペプチド及び受容体が、化合物−受容体複合体を形成すること；
    （ｉｉ）工程（ｉ）で形成される複合体の量を測定すること；並びに
    （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で測定される複合体の量を、前記試料の非存在下で前記μオピオイド受容体と前記ペプチドの間で形成される複合体の量と比較すること
    を含む、競合アッセイ法。
13. 請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドを含む、疼痛を治療するための医薬組成物。
14. 請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドを含む、薬物依存を治療するための医薬組成物。
15. 請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドを含む、胃腸障害を治療するための医薬組成物。
16. 疼痛を治療するための医薬の調製のための請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドの使用。
17. 薬物依存を治療するための医薬の調製のための請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドの使用。
18. 胃腸障害を治療するための医薬の調製のための請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載のペプチドの使用。