JP2013533852A - トリカルボニルテクネシウム−99mまたはレニウム−188標識サイクリックRGD誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含む新生血管関連疾患の診断または治療用薬学的組成物 - Google Patents
トリカルボニルテクネシウム−99mまたはレニウム−188標識サイクリックRGD誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含む新生血管関連疾患の診断または治療用薬学的組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R1は、N,N(CH2CH2O)nCH2CH2CONHまたはN(CH2CONH)nCH2CH2CONHで、Xは直接結合、
2)サイクリック{(トリカルボニル[188Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−リジン)−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン}、
3)サイクリック{(トリカルボニル−[185,187Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−リジン)−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン}、
4)サイクリック{(トリカルボニル[99mTc]テクネシウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−NH2(CH2CH2O)4CH2CH2CONH−リジン)−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン}、
5)サイクリック{(トリカルボニル[188Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−NH2(CH2CH2O)4CH2CH2CONH−リジン)−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン}、
6)サイクリック{(トリカルボニル−[185,187Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−NH2(CH2CH2O)4CH2CH2CONH−リジン)−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン}、
7)サイクリック{(トリカルボニル[99mTc]テクネシウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−グリシン−CONH(CH2CH2O)4CH2CH2CONH−リジン)−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン}、
8)サイクリック{(トリカルボニル[188Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−グリシン−CONH(CH2CH2O)4CH2CH2CONH−リジン)−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン}、
9)サイクリック{(トリカルボニル−[185,187Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−グリシン−CONH(CH2CH2O)4CH2CH2CONH−リジン)−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン}、
10)(トリカルボニル[99mTc]テクネシウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−アスパラギン酸)−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2、
11)(トリカルボニル[188Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−アスパラギン酸)−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2、
12)(トリカルボニル−[185,187Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−アスパラギン酸)−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2、
13){トリカルボニル[99mTc]テクネシウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2、(n=0−8)、
14){トリカルボニル[188Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2、(n=0−8)、
15){トリカルボニル−[185,187Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2、(n=0−8)、
16){トリカルボニル[99mTc]テクネシウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−{(ポリエチレングリコール)n−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]}2、(n=0−8)、
17){トリカルボニル[188Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−{(ポリエチレングリコール)n−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]}2、(n=0−8)、
18){トリカルボニル−[185,187Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−{(ポリエチレングリコール)n−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]}2、(n=0−8)、
19)(トリカルボニル[99mTc]テクネシウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−アスパラギン酸)−{アスパラギン酸−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2}4、
20)(トリカルボニル[188Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−アスパラギン酸)−{アスパラギン酸−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2}4、
21)(トリカルボニル−[185,187Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−アスパラギン酸)−{アスパラギン酸−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2}4、
22){トリカルボニル[99mTc]テクネシウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−{アスパラギン酸−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2}4、(n=0−8)、
23){トリカルボニル[188Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−{アスパラギン酸−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2}4、(n=0−8)、
24){トリカルボニル−[185,187Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−{アスパラギン酸−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2}4、(n=0−8)、
25){トリカルボニル[99mTc]テクネシウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−{アスパラギン酸−(ポリエチレングリコール)n−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2}4、(n=0−8)、
26){トリカルボニル[188Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−{アスパラギン酸−(ポリエチレングリコール)n−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2}4、(n=0−8)、及び
27){トリカルボニル−[185,187Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−{アスパラギン酸−(ポリエチレングリコール)n−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2}4、(n=0−8)。
本発明において、放射性同位元素であるトリカルボニルテクネシウム−99mまたはトリカルボニルレニウム−188が標識されたサイクリックRGD誘導体は、下記スキーム1に示したように、
化学式2の前駆体化合物にトリカルボニルテクネシウム−99mまたはトリカルボニルレニウム−188を反応させて、化学式1のトリカルボニルテクネシウム−99mまたはトリカルボニルレニウム−188が標識されたサイクリックRGD誘導体を製造する工程を含む方法で製造することができる。
本発明において、非放射性同位元素であるトリカルボニル185,187Reを導入したサイクリックRGD誘導体は、下記スキーム2に示したように、
化学式2の前駆体に(NEt4)2Re(CO)3Br3を入れて反応させて、化学式1Aのトリカルボニル185,187Reが導入されたサイクリックRGD誘導体を製造する工程を含む方法で製造することができる。
1−(N−(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノ)−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカノン酸(1−(Boc−amino)−3,6,9,12−tetraoxapentadecanoic acid,224mg,0.61mmol,5)をアルゴンガス下でアセトニトリル(5ml)に溶解してセシウムカーボネート(CsCO3,596mg,1.83mmol)とベンジルクロライド(211μl,1.83mmol)を加えた後、80℃下で30分間撹拌させた。反応容器を常温で冷却させて減圧下で溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーを通じて分離して目的化合物(6)を得た。
工程1で得た化学式6の化合物(260mg,0.57mmol)をメチレンクロライド(10ml)で溶解して、0℃下でトリフルオロ酢酸(TFA,1ml)を加えた後、室温で1時間撹拌した後、飽和ナトリウムバイカーボネート(saturated NaHCO3,25ml)を加えてメチレンクロライド(100ml×3)溶液で抽出した後、有機溶媒層を減圧下で除去して、目的化合物であるベンジル 1−アミノ−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン−15−オエート(7)を得た。
標識されるトリカルボニルテクネシウム−99mまたはレニウム−188化合物は、文献(Alberto, R., Schibli, R., Egli, A., Schubiger, A.P., Abram, U., Kaden, T.A., J. Am. Chem. Soc. 1998年,第120巻,p.7987-7988; Alberto, R., Schibli, R., Schubiger, A.P., Abram, U., Pietzsch, H-P., Johannsen, B., J. Am. Chem. Soc. 1999年,第121巻,p.6076-6077; Schibli, R., Netter, M., Scapozza, L., Birringer, M., Schelling, P., Dumas, C., Schoch, J., Schubiger, P.A., J. Organomet. Chem. 2003年,第668巻,p.67-74; Schibli, R., Schwarzbach, R., Alberto, R., Ortner, K., Schmalle, H., Dumas, C., Egli, A., Schubiger, P.A. Bioconjuate Chem. 2002年,第13巻,p.750-756)に記載された方法を行なって製造した。
<実施例1>サイクリック{(トリカルボニル−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−リジン)−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン}(2a)の製造
前記製造例1で製造された化学式3の化合物(240mg,0.26mmol)とt−ブチルブロモアセテート(115μl,0.77mmol)をアセトニトリル(CH3CN,5ml)とN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA,130μl,0.77mmol)に溶解して50℃下で12時間撹拌させた。反応後、溶媒を減圧下で除去して得られた化合物は、有機溶媒であるメタノールとジクロロメタン(10:90=MeOH:CH2Cl2)溶液でカラムクロマトグラフィーを通じて分離して化学式4の化合物を得た。
前記工程1で製造された化学式4の化合物を、TFA:Et3SiH:H2O(95:2.5:2.5,10ml)に溶解して常温で12時間反応させた後、すべての溶液を減圧下でほとんど蒸発させた後に、ジエチルエーテルを添加して得られた固体をロ過した。このようにして得られた白色固体を充分にエーテルで洗浄した後、乾燥して化学式2Aの化合物を製造した。
出発物質として化学式3の化合物の代わりに化学式8のグリシン−メチルエステル−ヒドロクロライドを使用することを除き、前記実施例1の工程1と同一な方法で行なって化学式9の化合物を得た。
前記工程1で製造された化学式9の化合物(550mg,1.73mmol)をメタノール(MeOH,10ml)に溶解した後、1M水酸化リチウム(1M LiOH,3.4ml,3.4mmol)を加えて50℃下で1時間の間撹拌させた後、1N塩酸(1N HCl,3.8ml,2.2mmol)を加えて中和させて有機溶媒層を減圧下で除去して化学式10の化合物を得た。
前記工程2で製造された化学式10の化合物(60mg,0.19mmol)をN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(51mg,0.38mmol)、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスファート(144mg,0.38mmol)とともにアルゴン下で、N,N’−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解して30分間撹拌させた後、前記製造例2で製造された化学式7の化合物(47mg,0.13mmol)とN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(133μl,0.762mmol)を入れて常温で16時間撹拌させた。減圧下でN,N’−ジメチルホルムアミドを除去した後、カラムクロマトグラフィーを通じて分離して目的化合物(11)を得た。
反応容器に10%パラジウムチャコール(10%Pd/C,34mg,0.032mmol)を窒素充填下に入れて前記工程3で製造された化学式11の化合物(70mg,0.11mmol)をメタノール(5ml)に溶解して反応容器に加えた後、反応容器内を水素ガスに転換して常温で水素ガス下で16時間の間撹拌させた。セライト(celite)フィルターを通じてパラジウムを除去した後、減圧下でメタノールを除去して目的化合物(12)を得た。
反応物質として前記工程4で製造された化学式12の化合物と前記製造例1で製造された化学式3の化合物を使用することを除き、前記実施例2の工程5と同一な方法で行なって目的化合物(13)を得た。
出発物質として前記工程5で製造された化学式13の化合物の化合物を使用することを除き、前記実施例1の工程2と同一な方法で行なって目的化合物(2b)を得た。
出発物質としてO,O’−ダイベンジルアスパラギン酸ヒドロクロライドを使用することを除き、前記実施例1の工程1と同一な方法で行なって目的化合物(15)を得た。
出発物質として前記工程1で製造された化学式15の化合物を使用することを除き、前記実施例2の工程2と同一な方法で行なって目的化合物(16)を得た。
出発物質として前記工程2で製造された化学式16の化合物を使用することを除き、前記実施例2の工程5と同一な方法で行なって目的化合物(17)を得た。
出発物質として前記工程3で製造された化学式17の化合物を使用することを除き、前記実施例1の工程2と同一な方法で行なって目的化合物(2c)を得た。
出発物質として化学式3の化合物の代わりに化学式16の化合物を使用することを除き、前記実施例2の工程5と同一な方法で行なって化学式18の化合物を得た。
出発物質として前記工程1で製造された化学式18の化合物を使用することを除き、前記実施例2の工程6と同一な方法で行なって化学式19の化合物を得た。
出発物質として前記工程2で製造された化学式19の化合物と前記製造例1で製造された化学式3の化合物を使用することを除き、前記実施例2の工程5と同一な方法で行なって化学式20の化合物を得た。
出発物質として前記工程3で製造された化学式20の化合物を使用することを除き、前記実施例1の工程2と同一な方法で行なって目的化合物(2d)を得た。
出発物質として前記製造例2で製造された化学式7の化合物を使用することを除き、前記実施例1の工程1と同一な方法で行なって化学式21の化合物を得た。
出発物質として前記工程1で製造された化学式21の化合物を使用することを除き、前記実施例2の工程6と同一な方法で行なって化学式22の化合物を得た。
出発物質として前記工程2で製造された化学式22の化合物とO,O’−ダイベンジルアスパラギン酸ヒドロクロライドを使用することを除き、前記実施例2の工程5と同一な方法で行なって化学式23の化合物を得た。
出発物質として前記工程3で製造された化学式23の化合物を使用することを除き、前記実施例2の工程6と同一な方法で行なって化学式24の化合物を得た。
出発物質として前記工程4で製造された化学式24の化合物と前記製造例1で製造された化学式3の化合物を使用することを除き、前記実施例2の工程5と同一な方法で行なって化学式25の化合物を得た。
出発物質として前記工程5で製造された化学式25の化合物を使用することを除き、前記実施例1の工程2と同一な方法で行なって目的化合物(2e)を得た。
<1−1>結合親和力(IC50)値測定
本発明によるトリカルボニルテクネシウムまたはレニウム標識サイクリックRGD誘導体の新生血管作用の有力バイオマーカーであるαvβ3インテグリンに対する結合活性を調べるために、次のような実験を行なった。
先天的胸腺欠損マウス(7週齢,BALB/c−nu Slc strain、以下ヌードマウス)を用いて本発明で得られた三種類のトリカルボニルテクネシウム−99m標識サイクリックRGD誘導体(実施例13−15)の時間による腫瘍モデルマウスの腫瘍と臓器別摂取及び排出程度を実験した。
%ID/g=(薬物の摂取率/薬物の注射量×100)/各臓器の重さ(g)・・・数式1
腫瘍モデルマウスの製作は、前記<1−2>と同一な方法で製作した。腫瘍形成マウスモデルを用いて本発明による実施例13〜15の化合物(0.5〜1mCi)を生理食塩水100μlに溶解して尾静脈に注射して、映像獲得時間の間動物モデルの痲酔は2%イソフルランガスを用い、注射時間から180分間マウス映像を騒動物専用単光子放射型コンピュータ断層撮影ギ(Bioscan,nanoSPECT/CT)を通じて静止画像を獲得した。映像プロトコルは次のように放射と送信を繰り返した。
サイクリックRGD誘導体の特異的腫瘍摂取を確認するために、競争反応基準物質サイクリックRGD(cRGDyV)を投与した後、SPECT/CT映像を獲得した。基準物質には、サイクリックRGD−タイロシン−バリン誘導体を18mg/Kgの濃度で尾静脈注射した。基準物質注射後10分後にテクネシウム−99mが標識された実施例15の化合物(1mCi/200μl)を尾静脈に注射した。注射と同時にSPECT/CT映像を獲得し、その条件は下記のとおりである。
トリカルボニルレニウム−188標識サイクリックRGD誘導体の腫瘍成長抑制能力を確認するため、治療効果実験を行なった。
同じ腫瘍大きさ(0.3cc)の体内腫瘍モデルマウス二匹を用いて、レニウム−188標識サイクリックRGD誘導体である実施例12の化合物(600μCi/200μl)を注射したモデルと注射しない腫瘍モデルを、3日後に実施例15の化合物を用いてSPECT映像撮影した結果を図10に示した。
本発明の化学式1の化合物 5mCi
エタノール 100mg
生理食塩水 2000mg
Claims (18)
- 下記化学式1で表されるトリカルボニルテクネシウム−99mまたはレニウム−188標識サイクリックRGD誘導体またはその薬学的に許容可能な塩:
R1は、N,N(CH2CH2O)nCH2CH2CONHまたはN(CH2CONH)nCH2CH2CONHで、Xは直接結合、
Zは−CH2CH2O−または−CH2CONH−で、
nは0ないし8の整数で、Yは、
- 前記トリカルボニルテクネシウム−99mまたはレニウム−188標識サイクリックRGD誘導体は、
1)サイクリック{(トリカルボニル[99mTc]テクネシウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−リジン)−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン}、
2)サイクリック{(トリカルボニル[188Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−リジン)−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン}、
3)サイクリック{(トリカルボニル−[185,187Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−リジン)−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン}、
4)サイクリック{(トリカルボニル[99mTc]テクネシウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−NH2(CH2CH2O)4CH2CH2CONH−リジン)−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン}、
5)サイクリック{(トリカルボニル[188Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−NH2(CH2CH2O)4CH2CH2CONH−リジン)−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン}、
6)サイクリック{(トリカルボニル−[185,187Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−NH2(CH2CH2O)4CH2CH2CONH−リジン)−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン}、
7)サイクリック{(トリカルボニル[99mTc]テクネシウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−グリシン−CONH(CH2CH2O)4CH2CH2CONH−リジン)−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン}、
8)サイクリック{(トリカルボニル[188Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−グリシン−CONH(CH2CH2O)4CH2CH2CONH−リジン)−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン}、
9)サイクリック{(トリカルボニル−[185,187Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−グリシン−CONH(CH2CH2O)4CH2CH2CONH−リジン)−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン}、
10)(トリカルボニル[99mTc]テクネシウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−アスパラギン酸)−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2、
11)(トリカルボニル[188Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−アスパラギン酸)−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2、
12)(トリカルボニル−[185,187Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−アスパラギン酸)−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2、
13){トリカルボニル[99mTc]テクネシウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2、(n=0−8)、
14){トリカルボニル[188Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2、(n=0−8)、
15){トリカルボニル−[185,187Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2、(n=0−8)、
16){トリカルボニル[99mTc]テクネシウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−{(ポリエチレングリコール)n−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]}2、(n=0−8)、
17){トリカルボニル[188Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−{(ポリエチレングリコール)n−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]}2、(n=0−8)、
18){トリカルボニル−[185,187Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−{(ポリエチレングリコール)n−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]}2、(n=0−8)、
19)(トリカルボニル[99mTc]テクネシウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−アスパラギン酸)−{アスパラギン酸−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2}4、
20)(トリカルボニル[188Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−アスパラギン酸)−{アスパラギン酸−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2}4、
21)(トリカルボニル−[185,187Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−アスパラギン酸)−{アスパラギン酸−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2}4、
22){トリカルボニル[99mTc]テクネシウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−{アスパラギン酸−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2}4、(n=0−8)、
23){トリカルボニル[188Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−{アスパラギン酸−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2}4、(n=0−8)、
24){トリカルボニル−[185,187Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−{アスパラギン酸−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2}4、(n=0−8)、
25){トリカルボニル[99mTc]テクネシウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−{アスパラギン酸−(ポリエチレングリコール)n−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2}4、(n=0−8)、
26){トリカルボニル[188Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−{アスパラギン酸−(ポリエチレングリコール)n−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2}4、(n=0−8)、及び
27){トリカルボニル−[185,187Re]レニウム−N−α−ビス−ヒドロキシカルボニルメチル−(ポリエチレングリコール)n−アスパラギン酸}−{アスパラギン酸−(ポリエチレングリコール)n−[サイクリック(リジン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−D−フェニルアラニン)]2}4、(n=0−8)からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載のトリカルボニルテクネシウムまたはレニウム標識サイクリックRGD誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。 - 第4項において、前記工程が、トリカルボニルテクネシウム−99mまたはトリカルボニルレニウム−188を蒸留水溶媒0.5〜5mlに希釈して、化学式2の前駆体が入っている反応容器に入れて、70〜80℃で30〜60分間加熱して反応させることで、化学式1のトリカルボニルテクネシウム−99mまたはトリカルボニルレニウム−188が標識されたサイクリックRGD誘導体を製造することを特徴とする、請求項4に記載の製造方法。
- 第6項において、前記工程が、試薬(NEt4)2Re(CO)3Br3を蒸留水溶媒0.5〜5mlに希釈して、化学式2の前駆体が入っている反応容器に入れて、70〜80℃で55〜65分間加熱して反応させることで、化学式1aのトリカルボニル185,187Reが導入されたサイクリックRGD誘導体を製造することを特徴とする、請求項6に記載の製造方法。
- 請求項1のトリカルボニルテクネシウム−99m標識サイクリックRGD誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む新生血管関連疾患診断用薬学的組成物。
- 前記組成物が、対象に静脈注射で投与され、単光子放射型コンピュータ断層撮影によって新生血管関連疾患を診断することを特徴とする、請求項8に記載の診断用薬学的組成物。
- 前記新生血管関連疾患が、血栓症、心筋虚血、固形化腫瘍及び転移癌からなる群から選ばれるαvβ3インテグリンが過多に分布する疾患であることを特徴とする、請求項8に記載の診断用薬学的組成物。
- 請求項1のトリカルボニルレニウム−188標識サイクリックRGD誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む新生血管関連疾患治療用薬学的組成物。
- 前記組成物が、対象に静脈注射で投与されることを特徴とする、請求項11に記載の新生血管関連疾患治療用薬学的組成物。
- 前記新生血管関連疾患が、血栓症、心筋虚血、固形化腫瘍及び転移癌からなる群から選ばれるαvβ3インテグリンが過多に分布する疾患であることを特徴とする、請求項11に記載の悪性腫瘍治療用薬学的組成物。
- 対象に、請求項1のトリカルボニルテクネシウム−99m標識サイクリックRGD誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を、診断学的で有効な量で投与する工程を含む対象内の新生血管関連疾患の診断方法。
- 前記トリカルボニルテクネシウム−99m標識サイクリックRGD誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が、対象に静脈注射で投与され、単光子放射型コンピュータ断層撮影によって新生血管関連疾患を診断することを特徴とする、請求項14に記載の新生血管関連疾患の診断方法。
- 前記新生血管関連疾患が、血栓症、心筋虚血、固形化腫瘍及び転移癌からなる群から選ばれるαvβ3インテグリンが過多に分布する疾患であることを特徴とする、請求項14に記載の悪性腫瘍の診断方法。
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