JP2013526605A - 脂肪酸の安定な処方物 - Google Patents

Abstract

食物脂肪酸の水溶性および／または安定性を増大させるための方法および処方物が、開示される。本発明により、例えば、食物脂肪酸；非イオン性界面活性剤；およびフェノール性アミンを含有する、水溶性処方物が提供される。本発明の別の実施形態では、例えば、非イオン性界面活性剤を温めること；食物脂肪酸と該非イオン性界面活性剤とを合わせて界面活性剤−食物脂肪酸混合物を形成すること；および該界面活性剤−食物脂肪酸混合物とフェノール性アミンを含有する水とを合わせて、安定化され、透明で、水溶性の、自己組織化した脂肪酸溶液を形成することを包含する、食物脂肪酸を水中で安定化させる方法が提供される。

Description

背景
食物脂肪酸（ｄｉｅｔａｒｙ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ）すなわち栄養脂肪酸は、ω−３脂肪酸（例えばエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ））ならびにω−６脂肪酸およびω−９脂肪酸を含む不飽和脂肪酸のファミリーである。ω−３脂肪の１つの供給源は、魚油である。しかし、ω−３脂肪酸はまた、植物（ｂｏｔａｎｉｃａｌ）供給源および藻類からも得られ得る。ω−３脂肪酸に関して、その栄養における有意性に加え、多くの心臓血管性の利点および他の健康上の利点が公知である。実際、栄養脂肪酸すなわち食物脂肪酸の消費は、多くの健康上の利点と関係していて、心臓血管性の疾患、神経性の疾患、免疫機能の疾患および関節炎のような多くの疾患に影響を与える能力がある。脂肪酸のω−３クラスの健康上の利点の認知が高まるにつれ、魚油および亜麻仁油の食物補助食品が一般的になっている。脱臭した魚油が利用できることにより、今日、ω−３脂肪酸または魚油を含む飲料を製造することが可能であるが、油の安定性は、未だ問題となっている。したがって、飲料における使用のための、これらの脂肪酸のより安定な水溶性の処方物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を提供することが、有利であろう。このような製品は、よりよい貯蔵寿命特徴および消費者に対しより望ましい官能品質を有するであろう。

要旨
１つの局面において、本開示は、食物脂肪酸、非イオン性界面活性剤、フェノール性アミン、および必要に応じて水を含有する水溶性の処方物を提供する。

別の実施形態において、食物脂肪酸を水中で安定化させる方法は、非イオン性界面活性剤を温めること、食物脂肪酸とこの非イオン性界面活性剤とを合わせて界面活性剤−食物脂肪酸混合物を形成すること、およびこの界面活性剤−食物脂肪酸混合物とフェノール性アミンを含有する水とを合わせて、安定化され、透明で、水溶性の、自己組織化した脂肪酸溶液を形成することを包含し得る。１つの例において、温める工程は、約８０°Ｆから約２００°Ｆまでの温度における工程であり得る。別の例において、界面活性剤−食物脂肪酸混合物と水／フェノール性アミンとを合わせる工程は、約０．０５ｍＬ／秒から約２５．０ｍＬ／秒の速度における工程であり得る。

別の実施形態において、食物脂肪酸の安定性を増大させる方法は、食物脂肪酸と非イオン性界面活性剤とを合わせて界面活性剤−食物脂肪酸混合物を形成すること、およびこの界面活性剤−食物脂肪酸混合物を水中に溶解した水溶性フェノール性アミンと合わせることを包含し得る。この方法により、水のみの中での食物脂肪酸の安定性と比較して、水中での食物脂肪酸の安定性が増大した組成物を生じ得る。

別の実施形態において、食物脂肪酸の安定な、水溶性の、薬学的ゲル組成物を製造する方法は、コンテナ内の水溶性非イオン性界面活性剤を約８０°Ｆから約２００°Ｆまでの温度に加熱しながら、この非イオン性界面活性剤を、透明な非イオン性界面活性剤が形成されるまで混合すること、および食物脂肪酸をこの透明な非イオン性界面活性剤に添加して、食物脂肪酸と非イオン性界面活性剤との組み合わせを形成することを包含し得る。さらなる工程は、この食物脂肪酸と非イオン性界面活性剤との組み合わせを、完全に混合して、０．１重量％から２５重量％までの食物脂肪酸および７０重量％から９９．９重量％までの非イオン性界面活性剤を構成するまで撹拌することを含み、ここで、この食物脂肪酸はこの非イオン性界面活性剤中に充分に分散しているかまたは溶解していることにより、食物脂肪酸の視認できるミセルまたは粒子を含まないゲル組成物が形成される。さらなる工程は、第２の容器内で水中にピリドキサミン塩を溶解すること、およびこのゲル組成物を、この溶解したピリドキサミン塩を含有する温水に、１秒間あたり水の体積の５％を超えない速度で添加し、ここで、透明な溶液が形成されるまでこの水を連続的に撹拌することを含む。

別の例において、被験体における食物脂肪酸の安定性を増大させる方法は、食物脂肪酸および非イオン性界面活性剤をフェノール性アミンおよび水と合わせて、非イオン性界面活性剤、食物脂肪酸、フェノール性アミンおよび水の混合物を形成すること、ならびにこの混合物を被験体に投与し、それによって食物脂肪酸または食物脂肪酸代謝産物の安定性を増大させることを包含し得る。

本明細書中に記載される実施形態のそれぞれにおいて、この処方物および関連の方法に適用可能であり得る多くの改変が存在する。例えば、この食物脂肪酸は、１種の食物脂肪酸を含んでもよく、または複数種の食物脂肪酸を含む。この食物脂肪酸はまた、例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはそれらの組み合わせなどのω−３脂肪酸であってもよい。この処方物は、非アルコール性であってもよく、および／または非プロトン性であってもよい。食物脂肪酸の例示的な濃度は、この処方物の少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０１重量％、または少なくとも約２５重量％からであってもよい。同様に、この処方物は、約１ｍｇから約２５０ｍｇの食物脂肪酸を含み得るか、または代替の実施形態において、少なくとも約１０ｍｇの食物脂肪酸を含み得る。

非イオン性界面活性剤は、非イオン性であり水溶性であるモノ−グリセリド、ジ−グリセリドおよびトリ−グリセリド、エトキシ化ヒマシ油、ポリエチレングリコールの非イオン性であり水溶性であるモノ−脂肪酸エステルおよびジ−脂肪酸エステル、非イオン性水溶性ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリコール化（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｚｅｄ）グリセリド、非イオン性水溶性トリブロックコポリマー、および／またはそれらの誘導体であってもよい。より具体的な例としては、グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアラート、マクロゴールグリセロールリシノレアート（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアラート、および／またはポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアラートが挙げられる。さらに、フェノール性アミンは、ピリドキサミン、ピリドキサミン類似体またはその塩であってもよい。

この処方物は、経口処方物、例えば、ソフトゲルカプセルまたは飲料の形態であってもよい。この処方物はまた、スプレー処方物または局所処方物の形態であってもよい。本開示の実施形態にしたがう使用のための食物脂肪酸は、魚類供給源、藻類供給源または植物性（ｖｅｇｅｔａｂｌｅ）供給源由来であってもよい。

幾つかの例にしたがって、処方物は、冷蔵条件下での１週間の保存の間に約２．０ｍｅｑ／Ｋｇを超える過酸化物価を示さないように調製されてもよく、幾つかの実施形態において、過酸化物価は、１．０ｍｅｑ／Ｋｇ未満である。同様に、この処方物は、周囲条件下での３０日間の密封保存の間に約５．０ｍｅｑ／Ｋｇを超える過酸化物価を示さない。換言すると、この処方物は、本明細書中に記載されるように調製されていない場合のこれらの油と比較して、非常に安定である。

他の実施形態において、この処方物は、濃縮物として調製されてもよく、または即時使用処方物として調製されてもよいことに留意されたい。

詳細な説明
ここで、説明される例に対する言及がなされ、それを記載するために本明細書中で特定の言語が使用される。しかし、それにより、技術範囲の限定は企図されないことが、理解されよう。その技術のさらなる特徴および利点は、以下において、例としてその技術の特徴を説明する詳細な説明から明らかであろう。本明細書中で使用される略語は、化学技術および生物学技術の範囲内の従来の意味を有する。

本明細書中に記載される「塩」は、幾つかの例において、薬学的に許容され得る塩であり得る。「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書中に記載される化合物において見出される特定の置換基部分に依存して、非毒性の酸または塩基によって調製される活性化合物の塩を含む。本開示の処方物が酸性の官能基を有する場合、このような化合物の中性型と充分な量の所望の塩基（そのまままたは好適な不活性溶媒中のいずれかである）とを接触させることによって、塩基付加塩が得られ得る。薬学的に許容され得る塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、マグネシウム塩などが挙げられる。本開示の処方物が比較的塩基性の官能基を有する場合、このような化合物の中性型と充分な量の所望の酸（そのまままたは好適な不活性溶媒中のいずれかである）とを接触させることによって、酸付加塩が得られ得る。薬学的に許容され得る酸付加塩の例としては、限定しないが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸に由来する塩および、限定しないが、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などを含む比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩など、および有機酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸などの塩もまた、挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照のこと）。特定の本開示に特異的な処方物は、塩基性の官能基と酸性の官能基との両方を有し、これらの官能基は、この化合物を、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換させる。この化合物の中性形態は、その塩を塩基または酸に接触させ、従来様式において親化合物を単離することによって、再生成され得る。この化合物の親形態は、特定の物理的特性、例えば、極性溶媒中での溶解度において、種々の塩形態と異なる。

本明細書中で使用される「食物脂肪酸」は、魚類供給源、藻類供給源または植物性供給源（チア（ｃｈｉａ）、セージ、Ｓａｌｖｉａ ｈｉｓｐａｎｉｃａのような植物供給源、または亜麻仁に由来する亜麻供給源）などの天然の供給源に由来するかまたは合成的に生産される、栄養脂肪酸、ω−３脂肪酸を含む。以下は、ω−３脂肪酸のリスト（表１）およびω−３脂肪酸の植物抽出物のリスト（表２）である。これらのリストは、例示でしかなく、限定とはみなされない。

ω−３脂肪酸を含む食物脂肪酸はまた、藻類（例えば、ＤＨＡの豊富な供給源であるＣｒｙｐｔｈｅｃｏｄｉｎｉｕｍ ｃｏｈｎｉｉおよびＳｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）またはＥＰＡの供給源である褐藻類（ケルプ）にも由来し得る。これらはまた、共役リノール酸（ＣＬＡ）、ω−６脂肪酸およびω−９脂肪酸、例えばリノレン酸、リノール酸（１８：２）およびγリノレン酸（ＧＬＡ、１８：３）をも含み得る。植物性多価不飽和ω−３脂肪酸前駆体（例えばステアリドン酸）もまた、「食物脂肪酸」の定義の下に含まれる。例えば、ステアリドン酸は、ヒトにおいて、エイコサペンタエン酸（ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｏｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（ＥＰＡ）に対する前駆体である。

「非イオン性界面活性剤」は、本明細書中で使用される場合、中性溶液（例えば、中性水溶液）中でイオン化されない（非電荷）傾向にある界面活性剤である。

用語「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」および「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、相互交換可能に使用され、ヒトおよび他の哺乳動物をいう。

本明細書中で使用される場合、用語「滴定」または「滴定する」とは、混合しながら液体に対し化合物または溶液をゆっくりと添加することを意味する。この化合物または溶液を添加する速度は、特定の閾値を超えてはならず、さもなければ、溶質の透明性および粘性が失われる。ゆっくりとした添加は、霧状または一滴ずつであり得るが、代表的には、等しい大容量であることは決してない。ゆっくりとした添加は、１秒間または１分間あたりに添加される容量の百分率として特定され得、例えば、水または水を含有する飲料に対し、１００ｍＬの水に対し毎秒５ｍＬまたは毎秒容量もしくは毎分容量の５重量％が添加される。

本明細書中で使用される場合、食物脂肪酸を含む溶液に関する用語「透明な水溶液」は、溶解していない食物脂肪酸の視認可能な粒子を含まない水含有溶液（例えば、飲料）を意味する。幾つかの実施形態にしたがって、透明な水溶液は、より従来的な分散液または懸濁液ではなく、１時間以上静置した場合に透明なままである。多くの場合、非常に小さな、視認できないミセルが形成されるが、したがって、この溶液は透明である。

本明細書中で、用語「水溶性」は、食物脂肪酸の可溶化をいうか、または非常に微細であり肉眼では視認できない溶液中の食物脂肪酸の分散をいう。多くの場合、本開示の処方物において、脂肪酸は、水中で非イオン性界面活性剤バリアを有するミセルを形成し得、このミセルは、約１００ｎｍ未満の大きさであってもよく、多くの場合、約１５ｎｍから約３０ｎｍの大きさである。したがって、食物脂肪酸が厳密に溶解しているか、または単に非常に細かく分散していて食物脂肪酸が形成する溶液が透明であるかのいずれであってもなお、本開示の実施形態にしたがって「水溶性」であるとみなされる。

本明細書中で使用される場合、用語「酸化」は、詳細には、空気または酸素への曝露による油または脂肪の分解または劣化をいい、電子の損失または酸化状態の増大を生じる。酸化は、油または脂肪の処理、保存または加熱の間の種々の化学的メカニズムの結果であり得る。種々の型の酸化、すなわち、自動酸化、光増感酸化、熱酸化および酵素的酸化が存在する。本開示の文脈において特に関連する酸化の１つの型は、熱酸化である。何故なら、本出願に関する処方物およびプロセスは、加熱を含み、そして熱酸化は、酸化の最も迅速な形態のひとつであるからである。種々の型の酸化生成物、例えばヒドロペルオキシド、アルデヒドおよびケトンが、自動酸化および熱酸化によって生成される。これらの分解生成物が測定されることにより、異なる条件下での種々の油の老化または安定性の研究のための分析的指標が提供され得、広範な分解生成物が提供され得る。

本明細書中で使用される場合、用語「過酸化物価」または「ＰＶ」は、油の酸化の定量的指標をいう。過酸化物価は、通常、油のｍｅｑ／Ｋｇ（１キログラムあたりのミリ当量）で得られる。ＰＶを決定するために使用される１つの方法は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｏｉｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ’ Ｓｏｃｉｅｔｙの公式方法（ＡＯＣＳ）Ｃｄ ８−５３である。過酸化物価はまた、脂肪または油の保存の間に起こる酸敗反応の程度を評価する手段でもある。過酸化物価は、油１キログラムあたりの過酸化物酸素の量として定義される。過酸化物価は、油中でヨウ素イオンにより過酸化物が形成される反応によって形成されるヨウ素の量を決定することによって測定される。過酸化物価の低下は、よりよい油の官能特徴または官能品質、例えば匂いおよび味をもたらす。

「フェノール性アミン」は、ピリドキサミンまたはピリドキサミン類似体のような化合物を含む。ピリドキサミン、４−（アミノメチル）−５−ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジン−３−オールは、ビタミンＢ−６ファミリーのメンバーであり、ピリドキサールおよびピリドキシンを含む。１つの実施形態において、ピリドキサミンは、本明細書中で使用される場合、塩酸塩の形態またはピリドキサミン二塩酸塩の形態で使用される。

濃度、量、溶解度および他の数値データは、本明細書中で、範囲の形式で提示され得る。このような範囲形式は、単に便宜および簡潔さのために使用されることが理解され、範囲の限度として明白に挙げられている数値のみではなく、その範囲内に含まれる全ての個々の数値または部分範囲をも、各数値および部分範囲が明白に挙げられているのと同じく含むよう、柔軟に解釈されるべきである。例えば、０．５〜４００の濃度範囲は、明白に挙げられた限度濃度である０．５および４００のみでなく、この範囲内の個々の濃度、例えば０．５、０．７、１．０、５．２、８．４、１１．６、１４．２、１００、２００、３００、ならびに部分範囲、例えば０．５〜２．５、４．８〜７．２、６〜１４．９、５５、８５、１００〜２００、１１７、１７５、２００〜３００、２２５、２５０、および３００〜４００などをも含むと解釈されるべきである。この解釈は、範囲の幅または記載される特徴に関わらず適用されるべきである。

本明細書中のこれらの定義および他の開示、ならびに関連分野において周知の知識にしたがい、栄養脂肪酸を飲料または他の投薬形態に添加することから、利点が実現され得ることが理解されている。近年まで、実質的に魚臭さのしない脱臭した魚油は、消費者にとって容易に入手できなかった。脱臭した魚油が入手できることにより、現在、ω−３脂肪酸または魚油を含む飲料を製造することが可能であるが、これらの投薬形態におけるこの油の安定性は、深刻な問題のままである。通常、これらの油は、酸化を防ぐかまたは低速化させるために、凍結保存される。解凍され処理されるや否や、これらの油は、酸化を受け始める。酸化は、油が空気または酸素に曝された際に起こる天然のプロセスである。油の酸化は、酸化の特定のマーカー、例えば過酸化物価（ＰＶ）またはイソプロスタンを測定することにより、定量的に測定され得る。酸敗は、脂肪、脂肪酸または食用油の酸化であり、多くの人々は、長期に亘り空気に曝露した後の食用油または脂肪（例えばバター）に伴う匂いの変化を述べる用語「酸敗した」を、よく耳にする。酸敗した油または脂肪はまた、不快な味をも有する。酸化は、分子、原子またはイオンによる、電子の損失または酸化状態の増大である。

一旦酸化すると、望ましくない官能特徴が明らかとなり、臭いおよび味は、酸化と直接相関する。例えば、魚油の魚臭い臭いおよび味は、魚油含有飲料の非常に望ましからざる特性である。水中に可溶である栄養脂肪酸の処方物（例えば、飲料もしくはソフトカプセルまたは他の投薬形態）および／または安定化され、望ましくない臭いおよび味を実質的に有しない水溶性のω−３脂肪酸処方物（例えば、魚油）を有することが望ましいであろう。さらに、このような処方物を製造するプロセスまたは方法を有することもまた、有益であろう。

食物脂肪酸の溶解度および／または生物学的利用能を増大させるために、非イオン性界面活性剤が使用され得ることが、発見されている。したがって、非イオン性界面活性剤が、食物脂肪酸を含む水溶性の処方物を形成するために使用され得る。

１つの局面において、本開示は、食物脂肪酸、非イオン性界面活性剤、フェノール性アミン、および水を含有する水溶性処方物を提供する。幾つかの実施形態において、水溶性処方物は、植物油懸濁液または水中の可視マクロミセル（肉眼で可視のミセル）を含まない。他の実施形態において、この水溶性処方物は、アルコールを含まず（例えば、この食物脂肪酸は、最初にアルコール中に溶解させられてから水に添加されることはない）そして／または非プロトン性処方物ではない。

この非イオン性界面活性剤に関して、具体的には、有用な非イオン性界面活性剤としては、例えば、非イオン性であり水溶性であるモノ−グリセリド、ジ−グリセリドおよびトリ−グリセリド、エトキシ化ヒマシ油、ポリエチレングリコールの非イオン性であり水溶性であるモノ−脂肪酸エステルおよびジ−脂肪酸エステル、非イオン性であり水溶性であるソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ＳＰＡＮ ８０およびＴＷＥＥＮ ２０（ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート）のようなソルビタンモノオレアート）、ポリグリコール化（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｚｅｄ）グリセリド、非イオン性水溶性トリブロックコポリマー（例えば、ポリ（エチレンオキシド）／ポリ（プロピレンオキシド）／ポリ（エチレンオキシド）、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ ４０６（ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ−１２７））、およびそれらの誘導体が挙げられる。

非イオン性であり水溶性であるモノ−グリセリド、ジ−グリセリドおよびトリ−グリセリドのより具体的な例としては、プロピレングリコールジカプリラート（ｄｉｃａｒｐｙｌａｔｅ）／ジカプラート（例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ ８４０）、中等度鎖モノグリセリドおよび中等度鎖ジグリセリド（例えば、ＣＡＰＭＵＬおよびＩＭＷＩＴＯＲ ７２）、中等度鎖トリグリセリド（例えば、ＬＡＶＲＡＦＡＣ、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１０または８１２、ＣＲＯＤＡＭＯＬ ＧＴＣＣ−ＰＮおよびＳＯＦＴＩＳＯＮ ３７８のようなカプリル酸トリグリセリドおよびカプリン酸トリグリセリド）、長鎖モノグリセリド（例えば、ＰＥＣＥＯＬのようなグリセリルモノオレアートおよびＭＡＩＳＩＮＥのようなグリセリルモノリノレアート）、ポリオキシルヒマシ油（例えば、マクロゴールグリセロールリシノレアート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアラート、マクロゴールセトステアリルエーテル）、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアラートおよびそれらの誘導体が挙げられる。

ポリエチレングリコールの非イオン性であり水溶性であるモノ−脂肪酸エステルおよびジ−脂肪酸エステルとしては、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート（ＴＰＧＳ）、ポリエチレングリコール（ｐｏｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）６６０ １２−ヒドロキシステアラート（ＳＯＬＵＴＯＬ ＨＳ １５）、ポリオキシルオレアートおよびポリオキシルステアラート（例えば、ＰＥＧ ４００モノステアラートおよびＰＥＧ １７５０モノステアラート）、およびそれらの誘導体が挙げられる。

ポリグリコール化（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｚｅｄ）グリセリドとしては、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド、ポリオキシエチル化リノール酸グリセリド、ポリオキシエチル化カプリル酸／カプリン酸グリセリド、およびそれらの誘導体が挙げられる。具体的な例としては、ＬＡＢＲＡＦＩＬ Ｍ−１９４４ＣＳ、ＬＡＢＲＡＦＩＬ Ｍ−２１２５ＣＳ、ＬＡＢＲＡＳＯＬ、ＳＯＦＴＩＧＥＮおよびＧＥＬＵＣＩＲＥが挙げられる。

幾つかの実施形態において、非イオン性界面活性剤は、グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアラートまたはその誘導体である。これらの化合物は、ヒマシ油または水素化ヒマシ油のいずれかを種々の量のエチレンオキシドと反応させることによって合成され得る。マクロゴールグリセロールリシノレアートは、８３重量％の比較的疎水性の成分と１７重量％の比較的親水性の成分との混合物である。比較的疎水性の部分の主成分は、グリセロールポリエチレングリコールリシノレアートであり、比較的親水性の部分の主成分は、ポリエチレングリコールおよびグリセロールエトキシラートである。マクロゴールグリセロールヒドロキシステアラート（グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアラート）は、大部分がグリセロールポリエチレングリコール１２−オキシステアラートである約７５重量％の比較的疎水性の部分の混合物である。

幾つかの実施形態において、この水溶性処方物は、食物脂肪酸およびグリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアラートを含み、透明な水溶性処方物を形成する。「透明な」水溶性処方物または「透明な水溶液」は、肉眼ではっきりと見通すことができる、必要に応じて有色である処方物である。幾つかの実施形態において、透明な水溶性処方物は、肉眼で見える粒子（例えば、溶けていない食物脂肪酸の粒子）を含まない。したがって、幾つかの実施形態において、透明な水溶性処方物は、不透明であったり、濁っていたり、または乳白色であったりしない。本明細書中で開示される透明な水溶性処方物は、トウモロコシ油のような植物油中の乳白色のエマルジョンまたは懸濁液を含まない。透明な水溶性処方物はまた、代表的には、最初に食物脂肪酸をアルコールまたは他の有機溶媒中に溶解し、次いで水と混合することによって形成されない。

上述に加え、幾つかの実施形態において、この水溶性処方物は、非アルコール性の処方物である。「非アルコール性の」処方物は、本明細書中で使用される場合、メタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノールを含まない（または微量にしか含まない）処方物である。例えば、この処方物は、エタノールまたは他の類似のアルコールを含まない（または微量にしか含まない）。

他の実施形態において、この処方物は、非プロトン性ではない溶媒和処方物であってもよい。用語「非プロトン性ではない溶媒和」は、本明細書中で使用される場合、水溶性非プロトン性溶媒を非含有であるか、微量にしか含まないことを意味する。水溶性非プロトン性溶媒は、水溶性非界面活性溶媒であり、その中で、水素原子は酸素または窒素と結合せず、したがって、水素結合を与えることはあり得ない。したがって、これらの実施形態における水溶性処方物は、このような非プロトン性溶媒を含まない（または微量にしか含まない）。

極性非プロトン性溶媒は、その分子が分子相極子モーメントを示すが、その水素原子が酸素原子または窒素原子と結合しない、非プロトン性溶媒である。極性非プロトン性溶媒の例としては、アルデヒド、ケトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられる。他の実施形態において、この水溶性処方物は、ジメチルスルホキシドを含まない（または微量にしか含まない）。したがって、幾つかの実施形態において、この水溶性処方物は、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯを含まない。関連の実施形態において、この水溶性処方物は、ＤＭＳＯまたはエタノールを含まない。

この処方物はまた、非極性非プロトン性溶媒を含まなくても（または微量しか含まなくても）よい。非極性非プロトン性溶媒は、ほぼゼロの分子双極性を示す分子の非プロトン性溶媒である。例としては、炭化水素、例えばアルカン、アルケンおよびアルキンが挙げられる。

幾つかの実施形態において、この水溶性処方物は、食物脂肪酸、非イオン性界面活性剤およびフェノール性アミンを含むか、または本質的にこれらから成る。すなわち、この処方物は、全く水を含まないが、必要に応じて、機能性食品処方物において有用であることが当該分野で周知のさらなる成分（例えば、保存料、味覚増強剤、色素、緩衝剤、水など）を含んでもよい。これらの処方物において、脂溶性フェノール性アミンは、界面活性剤／脂肪酸もしくは油の混合物中に溶解し得る。

幾つかの実施形態において、水溶性処方物は、水可溶化処方物であり、すなわち、食物脂肪酸、非イオン性界面活性剤、水溶性フェノール性アミンおよび水（例えば、水含有液体）を含むが、有機溶媒（例えば、エタノール）は含まない。界面活性剤／脂肪酸／水溶性フェノール性アミン、水複合体は、一旦臨界濃度に達すると、ミセル中に自己組織化し得る。これらのミセルは、肉眼で見えず、したがって、幾つかの実施形態において、この水可溶化処方物は、透明な水溶性処方物である。

本明細書中に記載される方法に立ち返ると、本開示の処方物または方法を議論する場合、これらの議論のそれぞれは、その例の文脈において明白に議論されていてもいなくても、他の実施形態に適用可能であるとみなされ得る。したがって、例えば、この処方物それ自体または方法について詳細に議論されていても、そのような議論はまた、他の実施形態についても述べており、逆もまた然りである。

したがって、よりよい貯蔵寿命を有する、安定な水溶性の脂肪酸処方物を生成する方法が、本明細書中に記載される。単に、食物脂肪酸を、非イオン性界面活性剤（例えば、グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアラート）と共に温め、混合するだけでは、適切な過酸化物価およびよい官能特徴（例えば、臭いまたは味が実質的にない）を有し、安定であり透明な水溶性溶液は生じないであろう。酸化が魚臭い臭いおよび味ならびに高いＰＶ価をもたらす魚油については、このことはより典型的に当てはまる。

さらに、本明細書中の処方物の調製に関して注意をしなければ、半固体ゲル様の、濁っているかまたは乳白色の高粘度溶液が得られ、これは望ましくない場合がある。例えば、この蝋様の、濁った、高粘度のゲルは、水中または飲料中で透明な溶液を形成するために適切ではない。むしろ、これは、乳白色の塊に固化する。対照的に、食物脂肪酸および温かい非イオン性界面活性剤を温水にゆっくりと滴定するかまたは添加することにより、透明な溶液が得られ得る。食物脂肪酸／界面活性剤が温水に添加される速度および各温度は、このプロセスにおける係数であり得る。１つの例において、界面活性剤および水は、８０°Ｆから２００°Ｆまで、多くの場合、８０°Ｆから１２０°Ｆまでの範囲内の温度である。生じた食物脂肪酸／界面活性剤ゲル混合物は、次いで、非常に迅速に水に添加され、固体のゲル様塊が得られ得る。特定の実施形態において、この食物脂肪酸ゲルは、約０．０５ｍＬ／秒から約２５．０ｍＬ／秒までの速度で水に添加される。別の特定の実施形態において、非イオン性界面活性剤の温度は、２００°Ｆを超えず、より代表的には、９０°Ｆから１２０°Ｆの温度に維持される。この非イオン性界面活性剤は、透明になるまで徹底的に撹拌されて、気泡（酸素）を除去され得る。特定の実施形態において、食物脂肪酸が一旦界面活性剤に添加された後、少なくとも１０分間、またはそれ以上、多くの場合約１時間に亘って撹拌される。より特定の実施形態において、食物脂肪酸ゲル混合物が添加される水は、約１００°Ｆから約１５０°Ｆに加熱され、そして約１００°Ｆに維持されて、その間に、食物脂肪酸ゲル混合物がゆっくりと添加される。

別の局面において、本開示は、低い過酸化物価およびよりよい貯蔵寿命特徴を有し、消費者により受け入れられる、食物脂肪酸を含む液体濃縮物または飲料の、より安定な処方物を提供する。例えば、魚臭い臭いもしくは味または不快な官能品質のない魚油ω−３脂肪酸から製造された飲料が調製され得る。さらに、酸化を防ぐために冷凍保存する必要のない液体濃縮物中または飲料中の、食物脂肪酸および油の安定な処方物もまた、本明細書中に記載されるように可能である。

別の局面において、本開示は、食物脂肪酸の安定性を増大させるための方法を提供する。この方法は、食物脂肪酸と非イオン性界面活性剤とを合わせて界面活性剤−食物脂肪酸混合物を形成すること、次いで、この混合物をピリドキサミンのような水溶性フェノール性アミンと合わせることを包含する。この界面活性剤−食物脂肪酸−ピリドキサミン−水混合物は、よりよい貯蔵寿命ならびに処理および保存の間の酸化（老化）の低減を有する。

別の局面において、本開示は、食物脂肪酸を水中に溶解する方法を提供する。この方法は、食物脂肪酸と非イオン性界面活性剤とを合わせて界面活性剤−食物脂肪酸混合物を形成することを包含する。この界面活性剤−食物脂肪酸混合物は、ピリドキサミンのような水溶性フェノール性アミンを含有する水にゆっくりと合わせられて、食物脂肪酸をピリドキサミン／水中に溶解する。この界面活性剤食物脂肪酸混合物は、この実施形態において、１００ｍＬの容量の水に対して１秒あたり５ｍＬを超えない速度か、または添加される水の容量に対し１秒あたり５％の水の容量を超えない速度で、添加される。添加の速度は、水の容量にある程度依存し得る。この水は、食物脂肪酸ゲルがゆっくりと添加される添加の間、連続的に撹拌される。この溶液は、溶解度を増大させるために加熱され得る。加熱温度は、代表的には、食物脂肪酸および／または非イオン性界面活性剤の化学分解を避けるように選択される。食物脂肪酸ゲル（食物脂肪酸／非イオン性界面活性剤）の温度は、２００°Ｆを超えるべきではなく、水温もまた、２００°Ｆを超えるべきではない。理想的には、両温度は、９０°Ｆと１２０°Ｆとの間に維持されるべきである。幾つかの実施形態において、得られた溶液は、水溶性処方物または本明細書中に記載される透明な水溶性処方物である。例えば、生じた溶液は、肉眼で視認できる粒子を有しない、澄み切った溶液（または澄んだ水溶液）である水溶性処方物であってもよい。

また、有効量の本明細書中に記載される水溶性処方物を用いて被験体を処置する方法もまた、提供される。幾つかの実施形態において、この被験体は、哺乳動物被験体、例えば、ヒトまたは家畜である。

有効量の本開示の水溶性処方物は、本開示の方法の企図される目的、例えば、被験体（例えば、ヒト被験体）における特定の疾患状態を処置することを達成するために十分な量である。

幾つかの例にしたがって、冷蔵条件下での１週間の保存の間に約２．０ｍｅｑ／Ｋｇを超える過酸化物価を示さない、本明細書中に記載される処方物が調製され得、そして幾つかの実施形態において、これは、１週間の保存の間に１．０ｍｅｑ／Ｋｇ未満であってもよい。同様に、この処方物は、周囲条件下での３０日間の密封保存の間に約５．０ｍｅｑ／Ｋｇを超える過酸化物価を示さない。換言すると、この処方物は、本明細書中に記載されるように調製されていない場合、これらの油と比較して、非常に安定である。

他の実施形態において、この処方物は、濃縮物として、または即時使用処方物として調製され得ることに留意されたい。

投薬形態に関して、所定の処方物中に存在する食物脂肪酸の量は、疾患を処置するかまたは被験体に対し健康上の利益を提供するために適切であるべきであり、これは、「治療的に有効な用量」と定義される。この使用のために有効な投薬スケジュールおよび量、すなわち「投薬レジメン」は、疾患または状態の段階、疾患または状態の重症度、患者の健康の一般状態、患者の身体状態、年齢、所望の健康上の利益などを含む、種々の因子に依存するであろう。患者のための投薬レジメンを計算する際、投与の様式もまた、考慮に入れられてもよい。

投薬レジメンはまた、当該分野で周知の薬物動態学パラメータ、すなわち、吸収速度、生物学的利用能、代謝、クリアランスなども考慮する（例えば、Ｈｉｄａｌｇｏ−Ａｒａｇｏｎｅｓ（１９９６）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５８：６１１−６１７；Ｇｒｏｎｉｎｇ（１９９６）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５１：３３７−３４１；Ｆｏｔｈｅｒｂｙ（１９９６）Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ５４：５９−６９；Ｊｏｈｎｓｏｎ（１９９５）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：１１４４−１１４６；Ｒｏｈａｔａｇｉ（１９９５）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５０：６１０−６１３；Ｂｒｏｐｈｙ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１０３−１０８；最新のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ（前出）を参照されたい）。現状の技術水準は、臨床医が個々の各患者および処置される疾患または状態について投薬レジメンを決定することを可能にしている。

食物脂肪酸処方物の単回投与または多回投与が、患者に必要とされそして耐えられる用量および頻度に依存して投与され得る。この処方物は、疾患状態を有効に処置するために充分な活性薬剤の量を提供するべきである。特に、食物脂肪酸が、解剖学的に隔絶された部位に投与される場合には、経口投与、血流内投与、体腔内投与または器官腔内投与とは対照的に、低用量が使用され得る。実質的に高い用量が、局所投与において使用され得る。非経口投与可能な食物脂肪酸処方物を調製するための実際の方法は、当業者に公知であるかまたは明らかであると思われ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ（前出）のような刊行物においてより詳細に記載される。また、Ｎｉｅｍａｎ，「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｎｔｉｓｔｅｒｏｉｄ Ａｃｔｉｏｎ」Ａｇａｒｗａｌら編，Ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）も参照されたい。

本開示の実施形態にしたがい、食物脂肪酸は、水溶性処方物中に、約０．０１重量％から約３５重量％までの濃度で存在し得る。別の実施形態において、食物脂肪酸は、水溶性処方物中に、１重量％から３５重量％までの濃度で存在し得る。より特定の実施形態において、食物脂肪酸は、水溶性処方物中に、５重量％から３０重量％まで、またはより具体的には、１０重量％から２５重量％まで、またはなおより具体的には、２０重量％から２５重量％までの濃度で存在し得る。食物脂肪酸はまた、（例えば、飲料処方物中に）飲料の液量８オンスあたり０．５から１，０００ｍｇまでの濃度で、または液体濃縮物中１ｍＬあたりおよそ１〜３５ｍｇの濃度で存在し得る。他の実施形態において、食物脂肪酸は、０．０１ｍｇ／ｍＬから５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で存在し得る。本明細書中の実施形態の一局面において、澄み切った溶液を達成するための最大濃度が存在し得る。例えば、界面活性剤としてグリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアラート（すなわち、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアラート（ｍａｃｒｏｇｏｇｌｙｃｅｒｏｌ ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒａｔｅ））を用いる、３０重量％（３０ｍｇ／ｍＬ）を超える食物脂肪酸の濃度は、水中で澄み切った溶液をもたらさないが、他の界面活性剤は、このようになる他の濃度を有する。したがって、食物脂肪酸について、濃度範囲は、界面活性剤中、０．１重量％から２５重量％まで、または０．０１ｍｇ／ｍＬから２５０ｍｇ／ｍＬまでであり得、より具体的な濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬである。これは、食物脂肪酸対界面活性剤の比が約１：４であることを表す。幾つかの濃縮処方物（例えば、ソフトゲルカプセル処方物）において、食物脂肪酸は、約１〜５０ｍｇ／ｍＬまたはおよそ２０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも１ｍｇ／ｍＬで存在し得る。これらの数値および濃度は、例示でしかなく、限定と考えられるべきではない。

他の実施形態において、食物脂肪酸は、水溶性飲料処方物において、約０．１ｍｇから約１ｇまでで存在し得る。別の実施形態において、食物脂肪酸は、水溶性処方物中に、約０．１ｍｇから約２ｇまでの量で存在し得る。より具体的な実施形態において、食物脂肪酸は、水溶性飲料処方物において、約０．５ｍｇから約１ｇまで、またはなおより具体的には、約１ｍｇから約５００ｍｇまで、なおより具体的には約１ｍｇから約５０ｍｇまで、またはなおより具体的には約１ｍｇから約５ｍｇまでで存在し得る。フェノール性アミンは、液体５００ｍＬの溶液中、約５ｍｇから約５００ｍｇまでの量で存在し得る。例えば、２５０ｍｇのピリドキサミンを２５０ｍＬの水中に溶解させる場合、この混合物は、総量１２５ｍＬの界面活性剤と栄養脂肪酸との混合物（１００ｍＬの界面活性剤中２５ｍＬの脂肪酸）に添加され得る。水溶性濃縮物の総容量は、約３７５ｍＬであり、したがって、フェノール性アミンのレベルは、約６．６ｍｇ／ｍＬ、すなわち０．６６％である。フェノール性アミンは、約０．０１重量％から約１０重量％までのレベルで存在し得る。同様に、フェノール性アミンがピリドキサミンであるかまたはピリドキサミンの類似体であり得る場合、濃度は、水溶性濃縮物の溶液中、約０．０１重量％から約０．１重量％までであってもよく、あるいは、約０．５重量％から約１重量％までであってもよく、あるいはなお、約１重量％から５重量％までであってもよい。

幾つかの実施形態において、水溶性処方物は、薬学的組成物の形態である。薬学的組成物は、食物脂肪酸、非イオン性界面活性剤、フェノール性アミン（例えばピリドキサミン）および薬学的に許容され得る賦形剤を含み得る。本開示の食物脂肪酸を含む薬学的組成物は、許容され得るキャリア中に処方された後、適切なコンテナ内に置かれ得、そして表示の状態の処置のためにラベル標識され得る。食物脂肪酸の投与のために、このようなラベルは、例えば、量、頻度および投与方法に関する指示を含むであろう。

任意の適切な投薬形態が、本開示の水溶性処方物の投与（例えば、経口投薬形態、非経口投薬形態および局所投薬形態）のために有用である。経口調製物としては、患者による摂取のために適切な、錠剤、丸剤、粉末、ドラジェ、カプセル（例えば、ソフトゲルカプセル）、液体、ロゼンジ、ゲル、シロップ、スラリー、飲料、懸濁液などが挙げられる。液体処方物の例としては、滴剤、スプレー、エアロゾル、エマルジョン、ローション、懸濁液、飲用溶液、うがい薬および吸引剤が挙げられる。本開示の処方物はまた、注射によって、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に、投与され得る。また、本明細書中に記載される処方物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与され得る。さらに、本開示の処方物は、経皮投与され得る。この処方物はまた、眼内経路、膣内経路および直腸内経路によって投与されてもよく、坐剤、ガス注入、粉末およびエアロゾルの処方物を含む（ステロイド吸入剤の例として、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７−１１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ ｌｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７−１１１，１９９５を参照されたい）。したがって、本明細書中に記載される処方物は、経口投与に適合し得る。

本開示の処方物から薬学的組成物を調製するための、薬学的に許容され得るキャリアは、固体または液体のいずれであってもよい。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐剤および分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、風味添加剤、結合剤、保存料、錠剤分解剤またはカプセル材料としても作用し得る、１種以上の物質であってもよい。処方物および投与のための技術の詳細は、科学文献および特許文献において充分に記載されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）の最新号を参照されたい。

好適なキャリアとしては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン（トウモロコシ、小麦、米、馬鈴薯または他の植物由来である）、ゼラチン、トラガカント、低融点ワックス、カカオバター、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム）およびゴム（アラビアゴムおよびトラガカントゴムを含む）、ならびにタンパク質（例えば、ゼラチンおよびコラーゲン）が挙げられる。所望される場合、分解剤または共可溶化剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム）が、添加され得る。粉末において、キャリアは、微細に分割された固体であり、これは、微細に分割された活性成分との混合物中にある。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有するキャリアと共に、好適な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。

ドラジェコアは、濃縮糖溶液（アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混合物もまた含み得る）のような好適な被膜と共に提供される。染料または顔料が、製品の識別のためまたは活性化合物の量（すなわち、用量）を特徴付けるために、錠剤またはドラジェ被膜に添加され得る。本開示の薬学的調製物はまた、例えば、ゼラチンで作られた押し込み式カプセルならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような被膜で作られたソフト密封カプセルを用いて、経口でも使用され得る。押し込み式カプセルは、ラクトースまたはデンプンのようなフィラーまたは結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤および、必要に応じて、安定剤と混合した、食物脂肪酸を含み得る。ソフトカプセル中に、食物脂肪酸は、安定剤を含むかまたは含まない、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールのような好適な液体中に、溶解させられ得るかまたは懸濁され得る。

坐剤を調製するために、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物が、まず融解され、活性成分が撹拌によってその中に均一に分散させられる。次いで、融解した均一な混合物を、手ごろな大きさの鋳型に流し入れ、冷却させて、固化させる。

液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、飲料およびエマルジョン、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射のための液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液中に処方され得る。

経口使用のために好適な水溶液および飲料は、所望される場合、好適な着色料、香料、安定剤および増粘剤によって、これらを添加することにより、調製され得る。経口使用のために好適な水性懸濁液は、活性成分を水中に粘性の物質（例えば、天然ゴムもしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）および分散剤または湿潤剤（例えば、天然に見出されるリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ））、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ−オレアート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレアート））と共に分散することによって作ることができる。この水性組成物はまた、１種以上の保存料（例えば、エチルｐ−ヒドロキシベンゾアートもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート）、１種以上の着色剤、１種以上の風味添加剤および１種以上の甘味剤（例えば、スクロース、アスパルテームまたはサッカリン）を含み得る。処方物は、モル浸透圧濃度に調製されてもよい。

使用の直前に経口投与のための液体形態調製物に変換されることを企図される固体形態の調製物もまた、含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色料、香料、安定剤、緩衝剤、人工甘味料および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。

味のよい経口調製物を提供するために、甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）が添加され得る。これらの処方物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。注射可能な油ビヒクルの例としては、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２，１９９７を参照されたい。好適な乳化剤としては、天然に見出されるゴム（例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に見出されるリン脂質（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノ−オレアート）ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレアート）が挙げられる。エマルジョンはまた、甘味剤および風味添加剤を、シロップおよびエリキシルの処方物中に含み得る。このような処方物はまた、粘滑剤、保存料または着色剤をも含み得る。

本開示の処方物は、局所経路によって経皮送達され得、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ジェリー、塗布剤、粉末およびエアロゾルに処方され得る。

この処方物はまた、体内における徐放のためのミクロスフェアとしても送達され得る。例えば、ミクロスフェアは、皮下でゆっくりと放出される薬物含有ミクロスフェアの皮内注射（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照されたい）、生物分解性であり注射可能なゲル処方物（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照されたい）、または、経口投与のためのミクロスフェア（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照されたい）によって投与され得る。経皮経路および皮内経路の両方とも、数週間または数ヶ月間に亘って、一定の送達を与える。

本開示の処方物は、塩として提供され得、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含むがこれらに限定されない多くの酸によって形成され得る。塩は、水性溶媒または他のプロトン性溶媒においてより可溶性である傾向があり、これは、対応する遊離塩基形態である。

別の実施形態において、本開示の処方物は、細胞膜と融合するかまたはエンドサイトーシスされる（すなわち、細胞の表面膜タンパク質レセプターに結合する、リポソームに結合しているリガンドを使用するか、またはオリゴヌクレオチドに直接結合することによって、エンドサイトーシスが起こる）リポソームの使用によって、送達され得る。リポソームを用いることにより、特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的であるかまたはさもなければ特定の器官に対し優先的に指向されるリガンドを有する場合、食物脂肪酸、食物脂肪酸代謝産物、フェノール性アミン、ピリドキサミンまたはその塩の、インビボでの標的細胞内への送達に焦点を当てることができる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照されたい）。

この処方物はまた、単位投薬形態として投与されてもよい。このような形態において、調製物は、活性成分の適切な量を含む単位用量にさらに分割される。単位投薬形態は、包装された調製物であってもよく、この包装は、個々の量の調製物、例えば、バイアルまたはアンプル内の錠剤、カプセルおよび粉末の小包を含む。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェまたはロゼンジ自体であってもよく、または、適切な個数のこれらの包装形態のいずれかであってもよい。

単位投薬調製物中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力にしたがって変動し得るかまたは調整され得る。この組成物はまた、所望される場合、他の適合性のある治療剤を含み得る。

本明細書中の非イオン性界面活性剤は、食物脂肪酸を可溶化するその能力について、適切な方法を用いてアッセイされ得る。代表的には、非イオン性界面活性剤は、温められ、そして食物脂肪酸に接触させられて、振とう機、ボルテックスまたは超音波発生デバイスを用いて、機械的におよび／または自動的に混合される。必要に応じて、例えば食物脂肪酸および／または界面活性剤が粉末形態である場合、水が加えられてもよい。この溶液は、溶解度を高めるために加熱される。加熱温度は、食物脂肪酸または非イオン性界面活性剤の化学分解を避けるように選択される。特定の例において、界面活性剤または食物脂肪酸は、２００°Ｆを超えて、より代表的には、１５０°Ｆを超えて加熱されない。

得られた溶液を、食物脂肪酸の溶解度の程度を決定するために、コロイド粒子について視覚的に検査してもよい。あるいは、この溶液を、溶解度の程度を決定するために、濾過して分析してもよい。例えば、濾過した溶液中に存在する食物脂肪酸の濃度を決定するために、分光光度計を使用してもよい。代表的には、試験溶液は、一連の既知の量のあらかじめ濾過された食物脂肪酸溶液を含む陽性対照と比較されて、標準濃度対ＵＶ／ｖｉｓ吸光度曲線を得る。あるいは、溶液中の食物脂肪酸の量を決定するために、高速液体クロマトグラフィーが使用され得る。１０ｎｍから１００ｎｍまでの範囲の大きさのミセルが、光拡散実験によって測定され得る。本開示の脂肪酸自己組織化ミセルについての代表的な大きさは、１０ｎｍから５０ｎｍである。

高スループット溶解度アッセイ法は、当該分野で周知であり、本開示の処方物に対して適用され得る。代表的には、これらの方法は、種々の量の非イオン性界面活性剤、食物脂肪酸および必要に応じて他の共溶媒を含む溶液の自動調剤および混合を含むであろう。次いで、得られた溶液は、上述のいずれかの適切な方法を用いて溶解度の程度を決定するために分析され得る。

修飾したトラックエッチポリカルボナートを有するＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙフィルタープレート（登録商標）０．４μｍ膜を使用することができ、これは、１回使用の、９６ウェル製品アセンブリであり、フィルタープレートおよびカバーを含む。このデバイスは、水溶解度サンプルを１００〜３００μＬの容量範囲で処理することを企図される。真空濾過設計は、標準のマイクロタイタープレート真空マニフォールドに適合する。このプレートはまた、濾液収集における使用のための標準の９６ウェルマイクロタイターレシーバープレートにも適合するように設計される。ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙフィルタープレート（登録商標）は、一定の濾過流下時間（標準真空を用いる）、低量の水性抽出可能化合物、サンプル濾液高回収率およびサンプルをインキュベートする能力（溶解度アッセイを行うために必要である）のために開発され、ＱＣ試験されている。低結合獏は、水性培地中に溶解した有機化合物の高回収率のために、特異的に開発されている。

水溶解度アッセイは、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙフィルタープレートにおいて溶液を混合し、インキュベートしそして濾過することにより、食物脂肪酸の溶解度を決定することを可能にする。真空濾過を用いて濾液が９６ウェル収集プレートに移された後、紫外線−可視光（ＵＶ／Ｖｉｓ）分光法によって分析され得、溶解度が決定される。さらに、特に低ＵＶ／Ｖｉｓ吸光度の化合物および／または純度の低い化合物について、化合物の溶解度を決定するために、ＬＣ／ＭＳまたはＨＰＬＣが使用され得る。水溶解度の定量のために、水溶解度を決定する前に、標準キャリブレーション曲線が決定され得、各化合物について分析され得る。

試験溶液は、濃縮薬物または化合物のアリコートの添加によって調製され得る。１つの例において、この溶液は、室温で、カバーをした９６ウェルＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙフィルタープレート中で、１．５時間の間混合される。この溶液は、次いで、９６ウェルポリプロピレンＶ底収集プレート内に真空濾過されて、存在し得る不溶な沈殿を除去される。濾過の完了後、１６０μＬ／ウェルが、収集プレートから９６ウェルＵＶ分析プレートに移され、そして４０μＬ／ウェルのアセトニトリルで希釈される。ＵＶ／Ｖｉｓ分析プレートは、２６０〜５００ｎｍでＵＶ／Ｖｉｓマイクロプレート分光光度計により走査され、試験化合物の吸光度プロフィールが決定される。

したがって、当業者は、広範な種々の非イオン性界面活性剤をアッセイして、食物脂肪酸化合物を可溶化するその能力を決定し得る。

本明細書中で使用されている用語および表現は、説明の用語として使用されていて、限定の用語として使用されておらず、このような用語および表現の使用は、示されそして記載される特徴またはその一部分の均等物を排除することを企図せず、特許請求される本開示の範囲内で種々の改変が可能であることが認識される。さらに、本開示の任意の実施形態の任意の１つ以上の特徴は、本開示の範囲から逸脱することなく、本開示の任意の他の実施形態の任意の１つ以上の他の特徴と組み合わされ得る。例えば、この処方物の特徴は、疾患を処置する方法または他の健康上の利点を提供する方法に等しく適用可能である。本明細書中に挙げられる全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的についてその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を説明することを意図し、本明細書の範囲を限定することを企図しない。

実施例１
非イオン性界面活性剤マクロゴールグリセロールヒドロキシステアラート（グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアラート）を含むω−３脂肪酸の水溶性組成物を、処方した。第１に、この非イオン性界面活性剤を、約１００°Ｆまで加熱し、そして透明になり、実質的に気泡が見えなくなるまで撹拌した。室温で、脱臭したω−３脂肪酸魚油（総ω−３脂肪酸の３０重量％を含む）を、温マクロゴールグリセロールヒドロキシステアラートに、溶解したω−３脂肪酸を含む透明なわずかに粘性の溶液が形成されるまで、非常にゆっくりと添加した（以後、本明細書中で「ω−３ゲル処方物」という）。このω−３ゲル処方物は、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアラート（１００ｍＬ）および２５ｍＬ（２５グラム）のω−３脂肪酸から成り、非イオン性界面活性剤中のω−３脂肪酸について濃度２０重量％または２００ｍｇ／ｍＬと表された。別の容器において、５００ｍｇのピリドキサミン二塩酸塩を、２５０ｍＬの温水（９０°Ｆから１００°Ｆ）に、溶解するまで添加する。ω−３ゲル処方物を、毎秒約１ｍＬの速度で、２５０ｍＬの温水／ピリドキサミン溶液（１００ＲＰＭの撹拌機でボルテックス混合して維持され、そして約１００°Ｆの温度に維持される）に、澄み切った溶液が形成されるまで、ゆっくりと滴定した。この水を、添加段階の間および透明な液体が形成されるまで連続的に撹拌した。この溶液は、脂肪酸、界面活性剤、ピリドキサミンおよび水を含有する自己組織化ミセルを含んだ。

さらに詳細には、水性ω−３脂肪酸液体処方物を、このゲル処方物を約１００°Ｆの温度に維持し、そしてゲル混合物をピリドキサミン塩を含む温水に滴定するかまたは一滴ずつ添加して、安定化ω−３脂肪酸の「透明な水性溶液」を形成することにより、調製した。試験の際、水性ω−３脂肪酸処方物は、望ましくない風味を有しなかった。この水性ω−３脂肪酸処方物は、水（２５０ｍＬ）、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアラート４０（１００ｍＬ）および３０％のω−３脂肪酸魚油（２５グラム）から成り、この水性食物脂肪酸処方物中のω−３脂肪酸の濃度は、６．６重量％または６６ｍｇ／ｍＬであった（水含有飲料）。この水性ω−３脂肪酸処方物を、ＨＰＬＣによって分析し、総脂肪酸の含量を確かめた。

本実施例の溶液を、以前に記載したプロトコールにしたがって過酸化物価（ＰＶ）について試験し、０．１ｍｅｑ／Ｋｇ未満のＰＶ価を有することを見出した。１週間に亘る霜落し後に冷蔵した、本実施例で使用したのと同じω−３脂肪酸のサンプルは、霜落し直後に０．２ｍｅｑ／ＫｇのＰＶ価を有し、そして２週間以内に２．５ｍｅｑ／ＫｇのＰＶ価を有した。密閉した褐色ガラスコンテナ内で室温で保存した別のサンプルは、３０日後、４．５ｍｅｑ／ＫｇのＰＶ価を有した。したがって、より大まかにいえば、この処方物は、１週間の冷蔵保存の間、約２．０ｍｅｑ／Ｋｇを超える過酸化物価を示さない。同様に、この処方物は、周囲条件下での３０日間の密封保存の間、約５．０ｍｅｑ／Ｋｇを超える過酸化物価を示さない。

実施例２
藻類由来の約５グラムのＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）油を、５０ｍＬの温ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアラート中に、透明なゲルが形成されるまで混合することによって、溶解した。別の容器中に、２５０ｍｇのピリドキサミン二塩酸塩を、２５０ｍＬの温水中に溶けるまで溶解した。このＤＨＡ／界面活性剤ゲルを、次いで、２５０ｍＬのピリドキサミン含有温水に非常にゆっくりと添加し、その間、ぶら下がり５０ＲＰＭで回転するパドルで混合し、そして滴定装置を用いて霧状にてまたは一滴ずつゆっくりと添加した。このＤＨＡ／界面活性剤ゲルを、液体の固体ゲルまたは濁った白色塊への固化を避けるため、混合する水／ピリドキサミナー（ｐｙｒｉｄｏｘａｍｉｎｅｒ）に非常にゆっくりと、例えば、１０秒またはそれより長い時間あたり１ｍＬの速度で添加し、その間撹拌を続ける。視認できる粒子またはミセルを有しない透明な溶液が、形成された。この安定化した水溶性脂肪酸溶液を試験し、０．４ｍｅｑ／ＫｇのＰＶ価を有することを見出した。

Claims (50)

1. 食物脂肪酸；
   非イオン性界面活性剤；および
   フェノール性アミン
   を含有する、水溶性処方物。
2. 水をさらに含有する、請求項１に記載の処方物。
3. 前記食物脂肪酸は、複数種の食物脂肪酸を含む、請求項１に記載の処方物。
4. 前記食物脂肪酸は、ω−３脂肪酸を含む、請求項１に記載の処方物。
5. 前記ω−３脂肪酸は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の処方物。
6. 前記処方物は、非アルコール性の処方物である、請求項１に記載の処方物。
7. 前記処方物は、非プロトン性ではない溶媒和処方物である、請求項１に記載の処方物。
8. 前記食物脂肪酸は、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍＬの総濃度で存在する、請求項１に記載の処方物。
9. 前記食物脂肪酸は、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬの総濃度で存在する、請求項１に記載の処方物。
10. 前記食物脂肪酸は、少なくとも約０．０１重量％の総濃度で存在する、請求項１に記載の処方物。
11. 前記食物脂肪酸は、前記処方物の少なくとも約２５重量％の総濃度で存在する、請求項１に記載の処方物。
12. 約１ｍｇから約２５０ｍｇまでの食物脂肪酸を含有する、請求項１に記載の処方物。
13. 少なくとも約１０ｍｇの食物脂肪酸を含有する、請求項１に記載の処方物。
14. 前記非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコールの非イオン性であり水溶性であるモノ−脂肪酸エステルおよびジ−脂肪酸エステル；非イオン性水溶性ソルビタン脂肪酸エステル；ポリグリコール化グリセリド；非イオン性水溶性トリブロックコポリマー；ならびにそれらの組み合わせおよび誘導体からなる群より選択される、請求項１に記載の処方物。
15. 前記非イオン性界面活性剤は、非イオン性であり水溶性であるモノ−グリセリド、ジ−グリセリドまたはトリ−グリセリドである、請求項１に記載の処方物。
16. 前記非イオン性界面活性剤は、グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアラートである、請求項１に記載の処方物。
17. 前記非イオン性界面活性剤は、マクロゴールグリセロールリシノレアートまたはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアラートである、請求項１に記載の処方物。
18. 前記非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアラートである、請求項１に記載の処方物。
19. 前記非イオン性界面活性剤は、エトキシ化ヒマシ油である、請求項１に記載の処方物。
20. 前記フェノール性アミンは、ピリドキサミン、ピリドキサミン類似体またはそれらの塩である、請求項１に記載の処方物。
21. 前記ピリドキサミンは、ピリドキサミン二塩酸塩である、請求項２０に記載の処方物。
22. 前記処方物は、経口処方物である、請求項１に記載の処方物。
23. 前記経口処方物は、ソフトゲルカプセルである、請求項２２に記載の処方物。
24. 前記経口処方物は、飲料である、請求項２２に記載の処方物。
25. 前記処方物は、スプレー処方物である、請求項１に記載の処方物。
26. 前記処方物は、局所処方物である、請求項１に記載の処方物。
27. 前記食物脂肪酸は、魚類供給源、藻類供給源または植物性供給源由来である、請求項１に記載の処方物。
28. 前記処方物は、１週間の冷蔵保存の間に約２．０ｍｅｑ／Ｋｇを超える過酸化物価を示さない、請求項１に記載の処方物。
29. 前記処方物は、周囲条件下での３０日間の密封保存の間に約５．０ｍｅｑ／Ｋｇを超える過酸化物価を示さない、請求項１に記載の処方物。
30. 濃縮物の形態である、請求項１に記載の処方物。
31. 透明な水溶液の形態である、請求項１に記載の処方物。
32. 非イオン性界面活性剤を温めること；
    食物脂肪酸と該非イオン性界面活性剤とを合わせて界面活性剤−食物脂肪酸混合物を形成すること；および
    該界面活性剤−食物脂肪酸混合物とフェノール性アミンを含有する水とを合わせて、安定化され、透明で、水溶性の、自己組織化した脂肪酸溶液を形成すること
    を包含する、食物脂肪酸を水中で安定化させる方法。
33. 前記温める工程は、約８０°Ｆから約２００°Ｆまでの温度まで温める工程である、請求項３２に記載の方法。
34. 前記界面活性剤−食物脂肪酸混合物を水と合わせる前記工程は、約０．０５ｍＬ／秒から約２５．０ｍＬ／秒までの速度におけるものである、請求項３２に記載の方法。
35. 前記脂肪酸溶液は、濃縮物である、請求項３２に記載の方法。
36. 前記非イオン性界面活性剤は、グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアラート、エトキシ化ヒマシ油またはポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステラート（ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒａｔｅ）であり、前記フェノール性アミンは、ピリドキサミン塩である、請求項３２に記載の方法。
37. 食物脂肪酸と非イオン性界面活性剤とを合わせて界面活性剤−食物脂肪酸混合物を形成すること；および
    該界面活性剤−食物脂肪酸混合物を水中に溶解した水溶性フェノール性アミンと合わせることにより、水のみの中での該食物脂肪酸の安定性と比較して、該食物脂肪酸の安定性が増大した組成物を生じること
    を包含する、食物脂肪酸の安定性を増大させる方法。
38. コンテナ内の水溶性非イオン性界面活性剤を、該非イオン性界面活性剤を混合しながら、透明な非イオン性界面活性剤が形成されるまで、約８０°Ｆから約２００°Ｆまでの温度に加熱すること；
    食物脂肪酸を該透明な非イオン性界面活性剤に添加して、食物脂肪酸と非イオン性界面活性剤との組み合わせを形成すること；
    食物脂肪酸と非イオン性界面活性剤との組み合わせを、完全に混合して、０．１重量％から２５重量％までの食物脂肪酸および７０重量％から９９．９重量％までの非イオン性界面活性剤を構成するまで撹拌し、ここで、該食物脂肪酸は、この界面活性剤中に充分に分散しているかまたは溶解していることにより、食物脂肪酸の視認できるミセルまたは粒子を含まないゲル組成物が形成されること；
    第２の容器内で水中にピリドキサミン塩を溶解すること；ならびに
    該ゲル組成物を、溶解した該ピリドキサミン塩を含有する温水に、１秒間あたり水の体積の５％を超えない速度で添加し、ここで、透明な溶液が形成されるまで該水を連続的に撹拌すること
    を包含する、食物脂肪酸の安定な、水溶性の、薬学的ゲル組成物を製造する方法。
39. 前記非イオン性界面活性剤は、グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアラート、エトキシ化ヒマシ油、またはポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステラート（ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒａｔｅ）であり、前記フェノール性アミンは、ピリドキサミン塩である、請求項３８に記載の方法。
40. 前記ピリドキサミン塩は、ピリドキサミン二塩酸塩である、請求項３８に記載の方法。
41. 食物脂肪酸および非イオン性界面活性剤をフェノール性アミンおよび水と合わせて、非イオン性界面活性剤、食物脂肪酸、フェノール性アミンおよび水の混合物を形成すること；ならびに
    該混合物を被験体に投与し、それによって該食物脂肪酸または食物脂肪酸代謝産物の安定性を増大させること
    を包含する、被験体における食物脂肪酸の安定性を増大させる方法。
42. 前記食物脂肪酸は、ω−３脂肪酸である、請求項４１に記載の方法。
43. 前記ω−３脂肪酸は、ＥＰＡまたはＤＨＡである、請求項４２に記載の方法。
44. 安定な、水溶性の食物脂肪酸処方物を、被験体に投与することを包含する、食物脂肪酸を投与する方法であって、該処方物は、食物脂肪酸、非イオン性界面活性剤、およびフェノール性アミンを含有する、方法。
45. 前記処方物は、水をさらに含有する、請求項４４に記載の方法。
46. 前記処方物は、経口処方物である、請求項４４に記載の方法。
47. 前記経口処方物は、ソフトゲルカプセルである、請求項４６に記載の方法。
48. 前記経口処方物は、飲料である、請求項４６に記載の方法。
49. 前記処方物は、スプレー処方物である、請求項４４に記載の方法。
50. 前記処方物は、局所処方物である、請求項４４に記載の方法。