JP2013523860A - Hrtのための極低用量固体経口投与形態 - Google Patents
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Abstract
Description
低用量E2のみの投与形態は、国際公開第2006/048261号に記載されている。
HRT製品である1 mg E2及び0.5 mg DRSPを含むアンジェリーク(Angeliq(登録商標))は、アメリカ合衆国において承認され市販されている。
また更なる態様としては、本発明は、女性における血管運動症状の予防、処置又は緩和のための本発明の固体投与形態に関する。
他の態様としては、本発明は、女性における不正出血の頻度を低下させ、又は無月経の発現率を上昇させるための本発明の固体投与形態に関する。
更に他の態様としては、本発明は、処置を必要とする女性に本発明の投与形態を投与することを含む、女性における不正出血の頻度を低下させ、又は無月経の発現率を上昇させる方法に関する。
上に示した通り、この低用量療法に応答した患者の数は驚くべきことに多いことが見いだされた。
第1処置群及びプラセボ群と比べた第2処置群におけるE2(及びDRSP)用量の増加により、第1処置群及びプラセボ群に対して第2処置群における応答者数が多かったことは、それ自体は驚くべきことに見えないかもしれない。しかし、驚くべきことは、本発明の投与形態の用量のE2及びDRSPの用量を2倍の用量のE2及びDRSPを含有するアンジェリーク(登録商標)と比較したときの、第2処置群における応答者数である。
E2約0.5 mg用量とDRSP約0.25 mg用量の組合せの間には、両者の2倍の用量を含有する類似の投与形態と比べて、相乗効果があるように見える。
本明細書中において使用するとき、用語「応答者」は、第4週において1日あたり(ベースラインと比較して)2.7回以上の中度ないし重度のほてりの減少、及び第12週において1日あたり(ベースラインと比較して)5.8回以上の中度ないし重度のほてりの減少を経験した女性と定義する。
抗アルドステロン活性を有するプロゲスチンであるDRSPは、E2と組み合わせたHRTのために開発され、市販のHRT製品、上述参照のアンジェリーク(登録商標)の一部を構成する。さらにDRSPは、現在使用されている他の合成プロゲスチンより内因性プロゲステロンにより密接に関連する薬理学的プロフィールにより特徴付けられる。HRT製品にDRSPを組み込む主な理由は、子宮内膜をE2の有害作用から保護するためである。
好ましい態様としては、本発明により治療される女性は、閉経後の女性である。
子宮摘出は、外科的な子宮の除去である。子宮全摘出は子宮及び子宮頚部の除去である。子宮部分摘出は、子宮頚部を残した子宮の除去である(子宮膣上部切断術とも呼ばれる)。子宮摘出は、外科的な卵巣の除去を伴いうる(卵巣摘出)。女性生殖腺、卵巣の除去は、女性の去勢である。両側の卵管−卵巣摘出(両側の卵巣の除去、すなわち去勢)を伴う子宮全摘出を行った女性は、多くのエストロゲン及びプロゲスチンを含むホルモン産生のほとんどを失う。自然閉経を経た女性は、無傷で、機能的な女性器を有するのに対し、子宮摘出され、去勢された女性は有しない。従って、ここでの文脈では、用語「子宮摘出女性」は、子宮全摘又は部分摘出術を受けた女性を言い、「非−子宮摘出女性」は、子宮全摘又は部分摘出術を受けていない女性を言う。
本発明の文脈において、用語「経口固体投与形態」は、一般に、錠剤(内服のみの形態及びチュアブル形態の両方)、カプセル剤、顆粒剤、小袋に封入された顆粒剤及び丸薬を言う。このように、本発明の投与形態は、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、顆粒剤、サシェ剤又は丸薬の形態でありうる。本発明の好ましい態様としては、錠剤又はカプセル剤の投与形態、特に錠剤の形態である。
本発明における一方または両方の活性成分、特にE2であるが、の化学的安定性を改善するため、シクロデキストリンと複合化させてよい。
DRSPとE2との様々なシクロデキストリン複合体を上述したが、現在のところ、DRSPもE2もシクロデキストリンと複合体を形成しないことが好ましい。従って、好ましい態様としては、本発明の投与形態はシクロデキストリンを含有しない。
本発明の特定の態様としては、デンプンは、10〜40重量%の範囲でアミロースを含有するデンプンから選択される。典型例は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン及びコムギデンプンである。
用語「修飾デンプン」及び「アルファ化デンプン」は同義的に使用され、化学的及び/又は機械的工程により、水の存在下、顆粒の全て又は一部を破壊し、続いて乾燥させたデンプンを規定することを意図する。ある種のアルファ化デンプンは、改善された圧縮性及び流動性を有する。典型的なアルファ化デンプンは、5%遊離アミロース、15%遊離アミロペクチン及び80%非修飾デンプンを含有する。アルファ化デンプンは上述した化学的及び/又は機械的方法により加工したトウモロコシデンプンでありうる。例えばコメ又はジャガイモデンプンのようなトウモロコシデンプン以外のデンプンを、アルファ化してよい。
用語「非修飾デンプン」は、上述の用語「デンプン」のもと定義された、加工していないデンプンを規定することを意味する。
本発明の好ましい態様としては、結合剤は、顆粒混合物のいわゆる「内相」に活性成分及び場合により1種以上の追加の薬学的に許容される賦形剤と共に存在する。それゆえ結合剤は、適切な造流液に懸濁又は溶解させて、これを続いて、活性成分の粉末混合物にスプレーしてよい。結合剤を顆粒製剤の製造に使用することを考えると、好ましくは結合剤は、非修飾デンプン、マルトデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される。
本発明の投与形態は超崩壊剤を含有してよい。しかし、現在のところ、本発明の投与形態の好ましい崩壊特性により超崩壊剤の添加は必要でないと考えられている。超崩壊剤の具体例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース及び架橋PVPを含む。従って、好ましい態様としては、本発明の投与形態は超崩壊剤を含有しない。
好ましい投与形態が錠剤の形態であることを考えると、迅速な崩壊をするために考慮すべき追加の重要なパラメータは、錠剤の硬度である。圧縮錠剤は、包装、輸送及び投与において物理的な圧力に耐えるために十分な硬度を示しうる。他方で、その硬度は、錠剤の迅速な崩壊を可能とするべきである。それゆえ、本発明の一態様としては、硬化剤が加えられる。
錠剤の「硬度」は、錠剤を破壊するのに必要な力N(ニュートン)で測定される。興味深い態様としては、本発明の錠剤は、約80 mg重量である円形錠剤コアに相当する、25Nないし120N、好ましくは35Nないし90N、最も好ましくは40Nないし80Nの硬度の範囲である。錠剤の大きさ及び形に依存して適切な硬度を規定することは当該分野においてよく知られている。
投与形態が好ましくは速放性投与形態であるため、投与形態は、胃抵抗性フィルムコーティング(腸溶性フィルムコーティング)を含有しないのが好ましい。
用語「造粒」とは、活性成分及び賦形剤を含む粉末が、非加工粉末よりも大きい粒子を有する粒子及び/又は顆粒に一部凝集する、機械的な工程であると理解される。一態様としては、DRSP及びE2及び賦形剤の粉末混合物を、結合剤を含んでよく、膨潤した、一部溶解した又は完全に溶解した造粒液と接触させる。造粒液は、任意の適切な溶媒であってよいが、一般に水溶液又は単に水が適用される。一態様としては、粉末混合物を、湿式造粒法のための適切な装置、例えば、流動床装置を用いて造粒液と接触させる。さらに、流動床顆粒化の代わりに高せん断造粒を使用できる。
上に述べたとおり、本発明の他の態様としては、数個の個別包装され、個々に分離できる固体投与形態を含有し、少なくとも21日間の経口投与形態を意図する包装ユニットに関する。そのような包装ユニットは、経口避妊薬に準じた方法で調製され、例えば、通常のブリスター包装又はこの目的のために知られたあらゆる他の形態、例えば、ボール紙、板紙、ホイルプラスチック裏打ちを備え、適当なカバーで覆われた密閉されたブリスター包装中の、適切な数の投与ユニットを含有する包装であってよい。各ブリスター包装は、番号を付されているか、他の印をつけられてよい。本発明の好ましい態様としては、経口投与は28日間を意図し、すなわちこの場合のブリスター包装は、28個の個別包装され、個々に分離できる投与形態を含む。あきらかに、この場合の投与形態の数は、28個又は28の倍数、例えば、2〜12×28個、例えば、2〜6×28個である。
本発明はさらに非限定的な実施例によってさらに説明される。
治験デザイン
本臨床試験は、12週の処置期間にわたり、閉経後女性における中度ないし重度の血管運動症状の緩和のための経口投与E2の最低有効用量の決定のための多施設、二重盲検、無作為、プラセボコントロール試験であった。
プラセボ群は、12週にわたり毎日0 mg E2(及びDRSPなし)を含有する錠剤を受領した。
第1処置群は、12週にわたり毎日3 mg E2(及びDRSPなし)を含有する錠剤を受領した。
第2処置群は、12週にわたり毎日0.5 mg E2及び0.25 mg DRSPを含有する錠剤を受領した。
3群全て、中度ないし重度のほてりの頻度について、ベースラインで同等な平均及び中央値を有していた。
Claims (17)
- 約0.5 mg エストラジオール及び約0.25 mg ドロスピレノン、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む固体投与形態。
- 該投与形態が錠剤である請求項1に記載の投与形態。
- 該エストラジオールがエストラジオール半水和物の形態である請求項1又は2に記載の投与形態。
- 該エストラジオールがエストラジオールの薬学的に許容されるエステルの形態である請求項1−3のいずれかに記載の投与形態。
- 数個の個別包装され、個々に分離できる、請求項1−4のいずれかに定義される固体投与形態を含有し、少なくとも21日間の経口投与を意図する包装ユニット。
- 該経口投与が28日間である請求項5に記載の包装ユニット。
- 投与形態の数が28又は28の倍数である請求項5又は6に記載の包装ユニット。
- 投与形態の数が2〜12×28個である請求項9に記載の包装ユニット。
- 該包装ユニットがブリスター包装である請求項4−8のいずれかに記載の包装ユニット。
- 医薬として用いるための請求項1−4のいずれかに記載の投与形態。
- 女性における血管運動症状の予防、処置又は緩和のための請求項1−4のいずれかに記載の投与形態。
- 該血管運動症状が中度ないし重度の血管運動症状である請求項11に記載の投与形態。
- 該血管運動症状がほてりである請求項11又は12に記載の投与形態。
- 女性における不正出血の頻度を低下させ、又は無月経の発生率を上昇させる、請求項1−4のいずれかに記載の投与形態。
- 該女性が閉経後の女性である請求項11−14のいずれかに記載の投与形態。
- 処置を必要とする女性に請求項1−4のいずれかに定義した投与形態を投与することを含む、女性における血管運動症状の予防、治療又は緩和の方法。
- 処置を必要とする女性に請求項1−4のいずれかに定義した投与形態を投与することを含む、女性における不正出血の頻度を低下させ、又は無月経の発生率を上昇させる方法。
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