JP2013516986A - Dexおよびgdf8を用いたスクリーニングアッセイ - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本特許出願は、2010年1月15日に出願された米国特許仮出願第61/295,631号の利益を主張するものであり、前記仮出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
「決定すること」、「測定すること」、「評価すること」、「判定すること」および「アッセイすること」という用語は、本明細書において互換可能に使用され、任意の形態の測定を指し、ある要素が存在するか否かを決定することを含む。これらの用語は、定量的および/または定性的な測定の両方を含む。判定することは、相対的または絶対的でありうる。「の存在を決定すること」とは、存在する何かの量を決定すること、および存在するか存在しないかを決定することを含む。
本主題発明についてさらに説明する前に、本発明は記載された特定の実施形態に限定されるものではなく、それ自体は当然のことながら変わりうることが理解されるべきである。また、本発明の範囲は、添付の請求項によってのみ限定されるので、本明細書で使用されている専門用語も特定の実施形態のみを記述する目的のためのものであり、限定することを意図するものではないということも理解されるべきである。
主題方法に用いられるグルココルチコイド受容体リガンドは、グルココルチコイド受容体に結合し、活性化するあらゆる化合物でありうる。グルココルチコイド受容体の活性化が下流の反応を惹起させる機序は公知である。一般的に言って、リガンドの受容体への結合に際し、受容体リガンド複合体は、細胞核へ移行し、そこで、標的遺伝子のプロモーター領域中のグルココルチコイド応答エレメント(GRE)に結合し、遺伝子発現の調節をもたらす。この過程は、例えば、Newton(Thorax 2000 55: 603-13)に概説されている。グルココルチコイド受容体の活性化は、NF‐κBおよびAP‐1の転写を刺激する能力を阻害する(例えば、Jonat, Cell 1990 62, 1189; Yang- Yen, Cell 1990 62, 1205; Diamond, Science 1990 249, 1266;およびCaldenhoven, Mol. Endocrinol. 1995 9, 401を参照のこと)。
主題方法に用いられるミオスタチン受容体リガンドはミオスタチン受容体に結合し、活性化するあらゆる化合物でありうる。そのような化合物としては、例えば、以下のNCBIアクセション番号で規定されるGDF8ペプチドを含む、その活性変異体およびペプチド模倣変異体を含むペプチドおよび非ペプチド性化合物が挙げられる:GI:9506907(ラット(Rattus norvegicus))、GI:6754752(マウス(Mus musculus))、GI:4885259(ホモサピエンス(Homo sapiens))、GI:48314966(ウシ(Bos Taurus))、GI:260809331(ナメクジウオ(Branchiostoma floridae))、GI:51783959(イノシシ(Sus scrofa))、GI:47825371(ニワトリ(Gallus gallus))、GI:18858751(ゼブラフィッシュ(Danio rerio))、GI:121583758(アカゲザル(Macaca mulatta))、GI:50950173(イヌ(Canis lupus familiaris))、GI:120952608(チンパンジー(Pan troglodytes))、GI:198417205(ユウレイボヤ(Ciona intestinalis))およびGI:57164247(ヒツジ(Ovis aries))。ヒトGDF8の構造は、NCBIの構造データベースのMMDB ID:75808に記されている。ある特定の場合では、本明細書において使用するミオスタチン受容体リガンドは、野生型ミオスタチン受容体リガンドに、少なくとも50%と同一、例えば、少なくとも60%同一、少なくとも70%同一、少なくとも80%同一、少なくとも85%同一、少なくとも90%同一、少なくとも95%同一、または少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を有しうる。
上記のグルココルチコイド受容体リガンドおよびミオスタチン受容体リガンドは、生体内で(すなわち、化合物を動物に投与することにより)、またはインビトロにおいて(すなわち、化合物類を培養で育てられた細胞と接触させることにより)、哺乳類細胞と接触させうる。前記化合物を、同時に細胞と接触させてもよく(例えば、化合物を細胞と接触させる前に、化合物を混ぜ合わせてよい)、または化合物を別々に、同時または時を異にして、細胞と混ぜ合わせてもよい。例示的なインビトロおよび生体内における方法を以下に述べる。
上記方法を、グルココルチコイド受容体リガンドおよびミオスタチン受容体リガンドによって誘導される表現型を調節する薬剤を同定するためのスクリーニングアッセイに利用しうる。特定の実施形態では、前記方法を、筋細胞萎縮の惹起を調節する薬剤を同定するために利用しうる。例示的実施形態では、前記方法は、対象細胞(すなわち、グルココルチコイド受容体リガンドおよびミオスタチン受容体リガンドと接触させる細胞で、その細胞はインビトロまたは生体内に存在できる)を候補薬剤と接触させること、ならびに、もしあれば、候補薬剤のグルココルチコイド受容体リガンドおよびミオスタチン受容体リガンドによって誘導される表現型への効果を決定することを含む。特定の実施形態では、表現型を、リポータータンパク質の生産を評価することによって判定しうる。幾つかの実施形態では、前記方法は、細胞を(生体内またはインビトロにおいて)グルココルチコイド受容体リガンドおよびミオスタチン受容体リガンドの存在下で候補薬剤と接触させること、ならびに、候補薬剤が、グルココルチコイド受容体リガンドおよびミオスタチン受容体リガンドに応答して細胞の表現型を変えるかどうかを決定することを含む。
本明細書において提示された生体内およびインビトロアッセイは、筋細胞萎縮を減少させるものを含む、さまざまな表現型を調節する薬剤を同定および試験する方法を提供する。これらの薬剤を、筋細胞萎縮をもつ対象の治療に使用しうる製剤中に使用してよい。加えて、これら薬剤を、筋細胞萎縮を生じるリスクのある対象に、例えば、人工呼吸器を装着することになる手術の前などに、予防的に与えうる。本明細書において提供した方法によって同定された薬剤から恩恵をうけうる対象は、さまざまな刺激によって引き起こされる筋細胞萎縮を有しうるか、またはその危険にさらされうる。これらの刺激としては、絶食、加齢、進行癌、腎不全、敗血症、悪液質、関節炎、骨粗鬆症、および糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。また、筋肉の委縮は、例えば不動化、筋負荷除去、脊髄損傷などの筋肉の不使用または除神経の結果でありうる。ある実施形態では、対象は、HIV、慢性心不全、慢性腎疾患、肝硬変、熱傷、骨粗鬆症、関節炎など、筋細胞萎縮によって悪化する健康状態の問題を有しうる。筋細胞萎縮を阻害する候補化合物をスクリーニングするための細胞および動物モデルを使った方法を使用し、筋細胞萎縮をもつ対象における筋肉のタンパク質含量、線維径、筋出力および疲労耐性を改善する薬剤を同定しうる。
培養したHepG2細胞を、1μΜ デキサメタゾン、10μΜ デキサメタゾン、100ng/mL GDF8、100ng/mL TGFβ1、および10μΜ デキサメタゾン+100ng/mL GDF8に曝露し、内在性MuRF1の発現をTaqman RT‐PCRアッセイを使ったRT‐PCRにより評価した。結果を図1に示す。内在性MuRF1は無処理対照より22倍誘導された。10μΜ デキサメタゾンは、内在性MuRF1の発現を無処理対照より2.5倍誘導し、100ng/mL GDF8は、内在性MuRF1の発現を無処理対照より1.8倍誘導した。デキサメタゾンおよびGDF8の両方を併用した処理は、デキサメタゾンおよびGDF8の個々によるMuRF1の誘導を優に上回ったMuRF1の誘導を引き起こしたことから、内因性MuRF1発現は、デキサメタゾンおよびGDF8により相乗的に上方制御される。
Claims (23)
- 哺乳類細胞をグルココルチコイド受容体リガンドおよびミオスタチン受容体リガンドと接触させ、それによって前記グルココルチコイド受容体および前記ミオスタチン受容体を活性化することを含む方法。
- 前記接触させることが、前記哺乳類細胞による萎縮反応を惹起する請求項1の方法。
- 前記接触させることが、前記グルココルチコイド受容体リガンドおよび前記ミオスタチン受容体リガンドを哺乳類に投与することによって行われる請求項1の方法。
- 前記接触させることが、前記グルココルチコイド受容体リガンドおよび前記ミオスタチン受容体リガンドをインビトロにおいて培養細胞と接触させることによって行われる請求項1の方法。
- 前記培養細胞が、前記グルココルチコイド受容体リガンドおよびミオスタチン受容体リガンドによって誘導され、リポータータンパク質をコードするコーディング配列に作動可能に連結されたプロモーターを含む組み換え核酸を含む、請求項4の方法。
- 前記グルココルチコイド受容体リガンドが、0.1μΜ〜100μΜの範囲の濃度で前記哺乳類細胞と接触する請求項4の方法。
- 前記ミオスタチン受容体リガンドが、1ng/mL〜1000ng/mLの範囲の濃度で前記哺乳類細胞と接触する請求項4の方法。
- 前記グルココルチコイド受容体リガンドおよびミオスタチン受容体リガンドが、同時に前記哺乳類細胞と接触する請求項1の方法。
- 前記グルココルチコイド受容体リガンドおよびミオスタチン受容体リガンドが、時を異にして前記哺乳類細胞と接触する請求項1の方法。
- 前記グルココルチコイド受容体リガンドが、デキサメタゾンである請求項1の方法。
- 前記ミオスタチン受容体リガンドが、GDF8である請求項1の方法。
- 細胞をグルココルチコイド受容体リガンドおよびミオスタチン受容体リガンドの存在下で候補薬剤と接触させること、ならびに、前記候補薬剤が、前記グルココルチコイド受容体リガンドおよびミオスタチン受容体リガンドに応答して前記細胞の表現型を変えるか否かを決定することを含むスクリーニングの方法。
- 前記表現型が、萎縮反応である請求項12の方法。
- 前記決定することが、前記細胞によるアトロジーン遺伝子の発現を測定することによって行われる請求項13の方法。
- 前記決定することが、リポータータンパク質の生産を測定することによって行われ、前記リポータータンパク質がアトロジーンプロモーター‐リポーター構築物を使って生産される請求項14の方法。
- 前記アトロジーン遺伝子が、MURF‐1またはアトロギン‐1である請求項14の方法。
- 前記接触させることが、哺乳類に前記候補薬剤を投与することによって行われ、哺乳類の筋組織における萎縮反応を評価する、請求項12の方法。
- 前記評価することが、前記筋組織における遺伝子発現を測定することを含む請求項17の方法。
- 前記評価することが、筋肉量を測定することを含む請求項17の方法。
- 前記哺乳類が、ラットである請求項17に記載の方法。
- 前記接触させることが、前記候補薬剤をインビトロで培養した細胞と接触させることによって行われ、前記培養細胞による萎縮反応を評価する、請求項12の方法。
- 前記評価することが、前記培養細胞における遺伝子発現を測定することを含む請求項21の方法。
- 前記候補薬剤が、siRNAである請求項12の方法。
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