ES2579311T3 - Ensayo de exploración empleando DEX y GDF8 - Google Patents

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Abstract

Un método que comprende: poner en contacto una célula muscular de mamífero cultivada in vitro con un ligando del receptor de glucocorticoides y con un ligando del receptor de miostatina, activando de este modo dicho receptor de glucocorticoides y dicho receptor de miostatina, en el que dicha puesta en contacto inicia una respuesta atrófica en la célula muscular de mamífero.

Description

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Los glucocorticoides y su mecanismo de acción se revisan en los siguientes libros: Glucocorticoid Hormone: Mechanisms of Action by Y. Sakamoto (Editor) Editorial: Springer-Verlag (junio de 1986); Glucocorticoid Action: Basic and Clinical Implications (Hardcover) by Tomoshige Kino (Editor), Editorial: Nueva York Academy of Sciences; segunda edición (30 de agosto de 2004); Glucocorti-coids by Goulding (Author) Editorial: Springer/Sci-Tech/Trade; 1ª edición (11 de mayo de 2001); y Recent Advances in Glucocorticoid Receptor Action por A. Cato (Editor), Editorial: Springer; 1ª edición (11 de noviembre de 2002).
Se conocen las dosificaciones y vías de administración para los ligandos de los receptores de glucocorticoides.
Ligandos de receptores de miostatina
El ligando del receptor de miostatina empleado en el método objeto de la invención puede ser cualquier compuesto que se una y active al receptor de miostatina. Dichos compuestos incluyen compuestos peptídicos y no peptídicos, incluyendo péptidos de GDF8 definidos por los siguientes números de acceso al NCBI: GI: 9506907 (Rattus norvegicus), GI:6754752 (Mus musculus), GI:4885259 (Homo sapiens), GI:48314966 (Bos Taurus), GI:260809331 (Branchiostoma floridae), GI:51783959 (Sus scrofa), GI:47825371 (Gallus gallus), GI:18858751 (Danio rerio), GI: 121583758 (Macaca mulatta), GI:50950173 (Canis lupus familiaris), GI:120952608 (Pan troglodytes), GI:198417205 (Ciona intestinalis) y GI:57164247 (Ovis aries), incluyendo variantes activas y variantes peptidomiméticas de los mismos. La estructura del GDF8 humano se expone como MMDB ID: 75808 en la base de datos estructural del NCBI. En determinados casos, un ligando del receptor de miostatina usado en el presente documento puede tener una secuencia de aminoácidos que es al menos 50 % idéntica, por ejemplo, al menos 60 % idéntica, al menos 70 % idéntica, al menos 80 % idéntica, al menos 85 % idéntica, al menos 90 % idéntica, al menos 95 % idéntica, o al menos 98 % idéntica, a un ligando del receptor de miostatina de tipo silvestre.
Se conocen ensayos para identificar ligandos de receptores de miostatina e incluyen los descritos en las solicitudes de patente de Estados Unidos publicadas US20090220491, US20090098114, US20070149458, US20060216279, US20050272028 y US20040248121.
La función de GDF8 en la degeneración muscular activando el receptor de miostatina se ha revisado en diversas publicaciones, entre las que se incluyen Tsuchida (Expert Opin. Biol. Ther. 2006 6: 147-54), Wagner (Curr. Opin. Rheumatol. 2005 17: 720-4), Tsuchida (Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2004 4: 157-66), y Bellinge (Anim. Genet. 2005 36: 1-6).
Se conocen las dosificaciones y vías de administración para los ligandos de los receptores de miostatina.
Métodos
Los ligandos del receptor de glucocorticoides y del receptor de miostatina descritos anteriormente se ponen en contacto con una célula de mamífero in vitro (es decir, los compuestos se ponen en contacto con células que crecen en cultivo). Los compuestos pueden ponerse en contacto con la célula simultáneamente (por ejemplo, los compuestos pueden mezclarse entre sí antes de poner en contacto los compuestos con la célula o los compuestos pueden combinarse por separado con la célula al mismo tiempo) o a tiempos diferentes. A continuación se describen métodos ejemplares in vitro.
En los métodos in vitro, cada ligando del receptor de glucocorticoides y ligando del receptor de miostatina puede ponerse en contacto entre sí independientemente con una célula de mamífero cultivada a una concentración que es coherente con el uso de los mismos compuestos individualmente a una concentración suficiente para efectuar una respuesta de una célula aislada, como se sabe en la técnica. En las referencias indicadas anteriormente, así como en muchas otras, se describen concentraciones ejemplares eficaces y generalmente están en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 μg/ml, aunque en determinadas circunstancias también pueden emplearse concentraciones fuera de este intervalo. En términos generales, la puesta en contacto se realiza mezclando los compuestos con el medio de cultivo.
En la presente invención, la célula cultivada es un miocito cultivado, por ejemplo, una célula cultivada de origen musculoesquelético, del musculo liso o cardíaco. En realizaciones ejemplares, la célula cultivada puede ser una célula HL-1 (Clay-comb PNAS 1998 95: 2979-2984) una célula BWEM o CLEM (Enelmann et al Molecular and Cellular Biochemistry 1996 157), y mioblastos L6, o una célula C2C12, SM3, Aza2, BC3H-1, BD1, BD2, BD10, TD33, TD38, TD45, TG1, C2 o AT-1, por ejemplo. Se conocen métodos para cultivar dichas células.
La puesta en contacto de una célula cultivada con el ligando del receptor de glucocorticoides y el ligando del receptor de miostatina activa el receptor de glucocorticoides y el receptor de miostatina de la célula, alterando de este modo un fenotipo de la célula. En determinadas realizaciones, el método comprende mantener la célula en presencia de los compuestos durante un tiempo suficiente para que la célula muestre un fenotipo que no se produce en ausencia de los compuestos. En determinados casos, el fenotipo puede ser un fenotipo de proliferación celular, un fenotipo de muerte celular (apoptosis), un cambio en el tamaño o forma de las células, una respuesta inflamatoria (observada como una producción alterada de un mediador antiinflamatorio, por ejemplo), un patrón de tinción
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alterado, o una expresión génica alterada. En realizaciones particulares, el fenotipo puede ser una respuesta atrófica, como se define anteriormente.
En determinados casos, las células pueden contener un sistema indicador para evaluar la expresión génica en la célula. Por ejemplo, la célula puede contener una secuencia codificante para una proteína indicadora (por ejemplo, luciferasa o GFP), unida operativamente a un promotor (por ejemplo, un promotor que se induce o se reprime durante el desarrollo de la célula muscular o desgaste muscular), donde el contacto de la célula con los compuestos induce o reprime la expresión de la proteína indicadora. En determinadas realizaciones, el promotor puede ser un promotor atrógeno, y la puesta en contacto de la célula con un ligando del receptor de glucocorticoides y con un ligando del receptor de miostatina induce la producción de la proteína indicadora. En realizaciones particulares, el genoma de la célula puede alterarse, por ejemplo, insertando una secuencia codificante para una proteína indicadora en un gen endógeno (por ejemplo, un gen atrógeno) de tal manera que la expresión del indicador está unida operativamente al promotor endógeno, o insertando, en el genoma de la célula, un ácido nucleico recombinante que contenga tanto un promotor como una secuencia codificante indicadora.
En métodos in vivo, también descritos en el presente documento, el ligando del receptor de glucocorticoides y el ligando del receptor de miostatina pueden ponerse en contacto con una célula de mamífero mediante la administración de los compuestos a concentraciones independientes que son coherentes con el uso de los mismos compuestos individualmente a una concentración suficiente para efectuar una respuesta del animal, como se sabe en la técnica. En las referencias indicadas anteriormente, así como en muchas otras, se describen concentraciones ejemplares eficaces, y en general, están independientemente en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 500 miligramos de los compuestos por kilogramo del animal por dosis, por ejemplo, de al menos aproximadamente 0,1 a 100 miligramos de agente/kilogramo, aunque en algunas circunstancias pueden emplearse concentraciones fuera de este intervalo. En términos generales, la puesta en contacto se realiza administrando al animal los compuestos, por ejemplo, por vía oral o inyección (que puede ser intravenosa o intramuscular), por vía local o sistémica. El animal empleado en el ensayo puede ser cualquier animal, particularmente un mamífero, tal como un roedor (por ejemplo, un ratón o una rata).
La administración al animal del ligando del receptor glucocorticoides y del ligando del receptor de miostatina activa al receptor de glucocorticoides y al receptor de miostatina en las células del animal, alterando de este modo un fenotipo del animal. En determinadas realizaciones, después de haber administrado los compuestos, el método puede comprender mantener al animal durante un tiempo suficiente para que el animal muestre un fenotipo que no se produce en ausencia de los compuestos. En determinados casos, el fenotipo puede ser un fenotipo relacionado con cáncer (un fenotipo de proliferación celular, de muerte celular, o relacionado con metástasis) o un fenotipo mediado por una respuesta inflamatoria (por ejemplo un cambio en la respuesta del sistema inmunitario a una exposición). En realizaciones particulares, el fenotipo puede ser una respuesta atrófica, como se define anteriormente, en el que en determinadas realizaciones puede observarse como un cambio en la masa muscular, un cambio en la sección transversal muscular o una regulación negativa de la síntesis de miosina, una activación de la ruta de degradación de miosina (por ejemplo, mediante la activación de la ruta ubiquitina/proteasoma dependiente de ATP o inducción de una ubiquitina ligasa E3).
En determinados casos, las células pueden contener un sistema indicador recombinante para evaluar la expresión génica en el animal. Por ejemplo, el animal puede contener una secuencia codificante para una proteína indicadora (por ejemplo, luciferasa o GFP), unida operativamente a un promotor (por ejemplo, un promotor que se induce o reprime durante el desarrollo de la célula muscular o desgaste muscular), en el que la puesta en contacto de la célula con los compuestos induce o reprime la expresión de la proteína indicadora. En determinadas realizaciones, el promotor puede ser un promotor atrógeno, y la administración al animal de un ligando del receptor de glucocorticoides y un ligando del receptor de miostatina induce la producción de la proteína indicadora. En realizaciones particulares, el genoma del animal puede alterarse, por ejemplo, insertando en un gen endógeno (por ejemplo, un gen atrógeno) una secuencia codificante, de tal manera que la expresión del indicador esté unida operativamente a la del promotor endógeno, o insertando en el genoma de la célula un ácido nucleico recombinante que contenga tanto un promotor como una secuencia codificante indicadora.
Ensayos de exploración
El método descrito anteriormente puede emplearse en un ensayo de exploración para identificar un agente que module el fenotipo inducido por el ligando del receptor de glucocorticoides y el ligando del receptor de miostatina. En realizaciones particulares, el método puede emplearse para identificar un agente que module el inicio de la atrofia de la célula muscular. En realizaciones ejemplares, el método implica poner en contacto una célula en cuestión (es decir, una célula puesta en contacto con el ligando del receptor de glucocorticoides y con el ligando del receptor de miostatina, cuya célula está presente in vitro) con un agente candidato, y determinar el efecto, si hubiera, del agente candidato, sobre el fenotipo inducido por el ligando del receptor de glucocorticoides y ligando del receptor de miostatina. En una realización particular, el fenotipo puede valorarse evaluando la producción de una proteína indicadora. En algunas realizaciones, el método implica poner en contacto una célula (in vitro) con un agente candidato en presencia de un ligando del receptor de glucocorticoides y un ligando del receptor de miostatina; y determinar si el agente candidato altera el fenotipo de la célula, en el que el fenotipo se produce en respuesta al
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Claims (1)

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