JP2013508391A - 体重増加を予防するために抗cd3抗体を使用する方法 - Google Patents
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Abstract
本明細書では、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるために、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントをヒトに投与する方法を提供する。特定の実施形態では、ヒトは、約27以上のボディマス指数(BMI)を示す。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体に結合しないか、または少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合が低下している。
Description
関連出願
本出願は、2009年10月20日出願の米国仮特許出願第61/253474号についての利益を請求し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2009年10月20日出願の米国仮特許出願第61/253474号についての利益を請求し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書では、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントを動物に投与することにより、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させる方法を提供する。
CD3は、Tリンパ球の表面膜に見られる機能的T細胞受容体(TCR)複合体の一部である。この複合体は、本明細書で、互換的に、CD3/TCR複合体またはCD3/TCR複合体と呼ばれる。哺乳動物では、CD3は、いくつかの異なるポリペプチド鎖:CD3γ鎖、CD3δ鎖、2本のCD3ε鎖および2本のCD3ζ鎖から構成されるタンパク質複合体である。これらの鎖は、α/βTCR複合体またはγ/δTCR複合体のいずれかと結合して、機能的CD3/TCR複合体を産生する。CD3/TCR複合体がMHC分子上に提示されるペプチド抗原と結合すると、CD3/TCR複合体から関連T細胞の代謝機構へのシグナル伝達(例えば、活性化シグナル、抑制シグナルまたは不活性化シグナル)が起こる。
CD3分子に対する抗体は、ヒトの特定の疾患の治療における有効性について試験されてきた。いくつかのこれらの疾患、例えば、糖尿病は、肥満に関連する、肥満により引き起こされる、および/または肥満により悪化する。肥満の負の側面(downstream aspects)には、限定するものではないが、低度の炎症、インスリン抵抗性、脂質異常、慢性炎症状態、腹部肥満および心血管疾患が含まれる。したがって、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させる抗CD3抗体およびそのフラグメントを投与する方法は、有利であろう。
本明細書では、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるために、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントをヒトに投与する方法を提供する。特定の実施形態では、ヒトは、約27以上のボディマス指数(BMI)を示す。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体に結合しないか、または少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合が低下している。
特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントを、約27以上の、例えば、約30以上の、約32以上の、または約34以上のボディマス指数を有する選択されたヒトに投与することを含んでなる。
特定の実施形態では、ヒトは、27未満のBMIを有するヒトで投与レジメンにしたがって同等量の抗体または抗原結合性フラグメントを投与した場合に観察されるよりも、投与レジメン後または投与レジメン中に、体重増加が少ないまたは体重減少が多い。特定の実施形態では、ヒトは、BMIが約27以上のヒトで投与レジメンにしたがって抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを投与されない場合に観察されるよりも、投与レジメン後または投与レジメン中に、体重増加が少ないまたは体重減少が多い。特定の実施形態では、ヒトは、12ヶ月の最後で体重増加が少ないまたは体重減少が多い。
特定の実施形態では、ヒトは、免疫関連疾患、例えば、1型糖尿病、2型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、ループス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、グレーブス甲状腺炎、グレーブス眼症、多発性硬化症、メタボリックシンドローム、臓器移植による影響または移植片対宿主病(GVHD)を患っている。特定の実施形態では、ヒトは、免疫関連疾患を患っていない。
特定の実施形態では、抗CD3抗原結合性フラグメントは、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメントおよびscFvフラグメントからなる群から選択される。
特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、キメラである。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、ヒト化されている。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、非グリコシル化Fcドメインを含んでなる。
特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号3、配列番号4または両方のアミノ酸配列を含んでなる。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号1のアミノ酸位置299に相当するアミノ酸位置にアラニンを含んでなる。特定の実施形態では、抗CD3抗体は、hOKT3、hOKT3γ1(Ala−Ala)、HUM291およびNI−0401からなる群から選択される。
特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、その両方が、OKT3抗体に比べて、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体に結合しないか、または少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合が低下している、例えば、少なくとも50%結合が低下している、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを投与することを含んでなる。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、その両方が、ATCCカタログ番号CRL−1621で寄託されたARH−77細胞株によって産生されるIgG1抗体に比べて、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体に結合しないか、または少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合が低下している、例えば、少なくとも50%結合が低下している、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを投与することを含んでなる。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも5日間または少なくとも8日間の投与レジメンにわたって投与される。
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの1日目に投与され、1日目および2日目の各々に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、1日当たり0.5mgを超えない、例えば、1日当たり0.2mgまたは1日当たり0.3mgを超えない。特定の実施形態では、1日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、約0.1mg、約0.2mgまたは約0.3mgである。
特定の実施形態では、投与レジメンの3日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、2日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約0.5mg未満多い、例えば、約0.1mg多いまたは約0.2mg多い。特定の実施形態では、4日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、3日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約0.55mg未満多い、例えば、約0.4mg多いまたは約0.45mg多い。特定の実施形態では、5日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、4日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量よりも約0.6mg未満多い、例えば、約0.25mg多いまたは約0.4mg多い。特定の実施形態では、5日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、2日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも0.3mg超多い、例えば、約0.75mg超多いまたは約1.0mg超多い。特定の実施形態では、5日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、少なくとも約0.5mgである。
特定の実施形態では、投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、1日目に約0.1mg、2日目に約0.2mg、3日目に約0.3mgおよび4〜8日目の各々に約0.75mgである。特定の実施形態では、投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、1日目に約0.1mg、2日目に約0.2mg、3日目に約0.3mg、4日目に約0.75mg、5日目に約1.0mg、6日目に約1.25mg、7日目に約1.5mgおよび8日目に約1.75mgである。特定の実施形態では、投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、1日目に約0.1mg、2日目に約0.2mg、3日目に約0.3mg、4日目に約0.75mg、5日目に約1.0mg、6日目に約1.25mg、7日目に約1.5mgおよび8日目に約3.75mgである。特定の実施形態では、投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、1日目に約0.2mg、2日目に約0.4mg、3日目に約0.6mg、4日目に約0.8mgおよび5日目に約1.1mgである。
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントは、少なくとも4日間の傾斜日(ramp day)を含んでなる投与レジメンにわたって投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、傾斜1日目に約0.1mg超かつ約0.5mg未満の量で投与される。特定の実施形態では、傾斜2日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜1日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約0.5mg未満多い、例えば、0.1mg多いまたは約0.2mg多い。特定の実施形態では、傾斜3日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜2日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約0.55mg未満多い、例えば、0.4mg多いまたは約0.45mg多い。特定の実施形態では、傾斜4日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜3日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約0.6mg未満多い、例えば、約0.25mg多いまたは約0.4mg多い。特定の実施形態では、傾斜4日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜1日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも0.3mg超多い、例えば、0.75mg超多いまたは約1.0mg超多い。特定の実施形態では、少なくとも1日の傾斜日に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、少なくとも約0.5mgである。
特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、傾斜1日目の前の少なくとも1日間のプレ傾斜日(pre−ramp day)に投与される。特定の実施形態では、少なくとも1日間のプレ傾斜日に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、0.3mgを超えないまたは0.2mgを超えない。特定の実施形態では、少なくとも1日間のプレ傾斜日に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、約0.1mg、約0.2mgまたは約0.3mgである。
特定の実施形態では、投与される抗体または抗原結合性フラグメントの総量は、約8.6mg以下、約6.85mg以下または約3.1mg以下である。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、静脈内投与される。
特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの少なくとも1日間に、例えば、投与レジメンの各日に、1日1回投与で投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの少なくとも1日間に、例えば、投与レジメンの各日に、1日2回以上投与される。特定の実施形態では、投与間隔は、少なくとも1時間である。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの少なくとも1日間に、一定の期間にわたって、例えば、少なくとも15分間の期間にわたって、投与される。
特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、別の治療剤、例えば、減量剤と合わせて投与される。
特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書では、本発明で使用する方法および物質を記載しているが、当技術分野で既知の他の適当な方法および物質も使用することができる。物質、方法および実施例は、例示のためのものに過ぎず、限定的であることが意図されていない。本明細書で言及する全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリおよび他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が支配するものとする。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになることがある。
本明細書では、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるために、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントをヒトに投与する方法を提供する。特定の実施形態では、ヒトは、約27以上のボディマス指数(BMI)を示す。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体に結合しないか、または少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合が低下している。
定義
定義
本明細書で使用する用語「抗体」とは、一般的に、重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドを含んでなるタンパク質を指す。IgG、IgDおよびIgE抗体は、2本の重鎖ポリペプチドおよび2本の軽鎖ポリペプチドを含んでなる。IgA抗体は、2本または4本の各鎖を含んでなり、IgMは、一般的に、10本の各鎖を含んでなる。1本の重鎖および1本の軽鎖を含む単一ドメイン抗体ならびに軽鎖のない重鎖抗体も意図される。所与の抗体は、α、δ、ε、γおよびμと呼ばれる5種類の重鎖のうちの1種を含んでなり、この分類は、重鎖定常領域のアミノ酸配列に基づく。これらの異なる種類の重鎖は、それぞれIgA(IgA1およびIgA2)、IgD、IgE、IgG(IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4)ならびにIgMの5種類のクラスの抗体を生じさせる。また所与の抗体は、κまたはλと呼ばれる2種類の軽鎖のうちの1種を含んでなり、この分類は、軽鎖定常領域のアミノ酸配列に基づく。
本明細書で使用する用語「抗原結合性抗体フラグメント」、「抗原結合性フラグメント」または「フラグメント」とは、上で定義する抗体ではないが、抗体の少なくとも1箇所の抗原結合部位を有する抗原結合分子を指す。したがって、抗CD−3抗体の抗原結合性抗体フラグメントまたは抗原結合性フラグメントは、CD3に結合する抗体のフラグメントである。抗原結合性フラグメントは、通常、全抗体の切断された部分を含んでなるが、この用語はこのような切断されたフラグメントに限定されない。抗原結合性フラグメントには、例えば、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、scFvフラグメント、二重特異性抗体、線状抗体、二重特異性、三重特異性および多特異性抗体(例えば、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体)などの多特異性抗原結合性フラグメント、小型抗体(minibody)、キレート環形成組換え抗体(chelating recombinant antibody)、トリボディ(tribody)またはバイボディ(bibody)、イントラボディ(intrabody)、ナノボディ(nanobody)、小モジュール免疫薬剤(small modular immunopharmaceutical)(SMIP)、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、ラクダ化抗体およびVHH含有抗体が含まれ得る。
本明細書で使用する用語「ヒト化抗体」とは、重鎖および/または軽鎖の非ヒト(例えば、マウス、ラットまたはハムスター)相補性決定領域(CDR)と共に、可変領域中に1つまたは複数のヒトフレームワーク領域を含んでなるよう設計された抗体を指す。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、CDR領域を除いては完全にヒトである配列を含んでなる。ヒト化抗体は、典型的には、非ヒト化抗体に比べて、ヒトに対する免疫原性が弱く、したがって、特定の状況で治療上の利点を提供する。当業者は、ヒト化抗体を把握しており、その産生に適した技術についても把握していることがある。
本明細書で使用する用語「キメラ抗体」とは、ヒト定常領域を含んでなるよう設計された抗体を指す。キメラ抗体は、典型的には、非キメラ抗体に比べて、ヒトに対する免疫原性が弱く、したがって、特定の状況で治療上の利点を提供する。当業者は、キメラ抗体を把握しており、その産生に適した技術についても把握していることがある。
本明細書で使用する用語「投与レジメン」、「レジメン」および「抗体投与レジメン」とは、動物に投与される治療、例えば、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントによる治療の全クールを指す。いくつかの実施形態では、患者に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの総量は、静脈投与される場合、300μg/kgを超えず、静脈内以外に投与される場合、投与される総量は、300μg/kgの静脈内投与の生物学的同等性を超えない。
投与レジメンは、所与の治療日数を含むことができる。例えば、抗CD3投与レジメンは、最小日数間、最大日数間または特定の日数間、抗CD3抗体を動物に投与することを含むことができる。非限定的な例として、抗CD3抗体を、5日間、8日間またはその間もしくはそれを超える任意の日数のレジメンにわたって、動物に投与することができる。本明細書の残りの部分から明らかであるように、複数日投与レジメンは、サイトカイン放出症候群および他の負の効果を有意に減少させながら、後日により高量の抗体の投与を可能にするが、抗CD3投与レジメンは、わずか1日間であってもよい。レジメンは、一般的には、21日間以下(例えば、18日間以下、14日間以下、12日間以下、10日間以下、8日間以下、5日間以下、3日間以下、2日間以下または1日間)の長さである。レジメンは、比較的短期間(例えば、5日間、10日間、15日間、20日間、25日間、30日間、1.5ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間もしくは4ヶ月間)またはより長期間(例えば、6ヶ月間、9ヶ月間、12ヶ月間、18ヶ月間、2年間、3年間、4年間、5年間、10年間、15年間もしくは20年間)で区切ることができる。加えておよび/または代わりに、レジメンは、所与の量の1日当たりに投与される治療剤を含むことができる。例えば、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを、レジメンの1日間もしくは複数日間に最小量で、レジメンの1日間もしくは複数日間に最大量で、またはレジメンの1日間もしくは複数日間に特定の量で、動物に投与することができる。
本明細書で使用する場合、用語「治療窓」とは、投与レジメンの初日に始まり、投与レジメンの最終日を過ぎて、当該投与レジメンを受けているヒトの末梢血血漿中に(標準的ELISAアッセイを使用して)検出可能な抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントがない最初の時にまで及ぶ期間を指す。
本明細書で使用する場合、適当なT細胞の遊離CD3/TCR複合体の平均レベルが特定の範囲のレベル内にある時の文脈中の用語「連続的」とは、平均レベルがその特定の範囲内にある時間が、その平均レベルがその特定の範囲のレベル内にない時間によって中断されないことを意味する。
本明細書で使用する場合、適当なT細胞の遊離CD3/TCR複合体の平均レベルが特定の範囲のレベル内にある時の文脈中の用語「連続的でない」とは、平均レベルがその特定の範囲内にある時間が、その平均レベルがその特定の範囲のレベル内にないある量の時間(例えば、15分間、20分間、30分間、45分間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、24時間、28時間、32時間、36時間、40時間、44時間、48時間、60時間、72時間、84時間、90時間または上記特に明記した時間のいずれかの上限および下限を有する任意の範囲の時間)によって中断されることを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「減量剤」とは、体重を減少させるか、または制御する(すなわち、増加を予防する)全ての薬理学的薬剤を指す。このような薬剤は、例えば、食欲、代謝またはカロリーの吸収を変化させることによって、体重調整を変化させることができる。適当な減量剤の例には、限定するものではないが、シブトラミンならびに他のセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤(例えば、ロルカセリン)、オーリスタット(テトラヒドロリプスタチン)、セチリスタット、リモナバン、メトホルミン、エクセナチドならびにプラムリンチドが含まれる。本開示の目的内で、この用語はまた、食事、運動レジメンおよび/または手術(例えば、胃バイパス手術)などの非薬理学的減量アプローチも含むことができる。
ボディマス指数
ボディマス指数
本明細書で使用する用語「ボディマス指数」とは、以下の式にしたがって人の体重および身長から計算される数を指す:体重(kg)/[身長(m)]2。ボディマス指数(BMI)は、大半の人々に体脂肪の信頼できる指標を提供し、健康問題につながり得る体重の範疇を選別するために使用されている。BMIは、体脂肪を直接測定しないが、BMIが体脂肪のいくつかの直接的測定値と相関することが研究によって示された。したがって、BMIは、人が過体重または肥満であるかどうかを評価するための1つの手段である。BMIの決定は、身長および体重のみを必要とするので、臨床医および公衆が使用するのに安価で容易である。成人については、18.5未満のBMIは、人が低体重であることを示す。18.5〜24.9のBMIは、標準であると考えられる。25.0〜29.9のBMIは、人が過体重であることを示す。30.0以上のBMIは、人が肥満であることを示す。体脂肪の量は年齢と共に変化するので、BMIは子供および成人について同じ方法で計算されるが、子供および十代についてBMI数の意味を解釈するために使用される判定基準は、成人について使用されるものとは異なる。さらに、体脂肪の量は、少女と少年の間で異なる。これらの理由のため、BMIの解釈は、子供および十代については年齢および性別特異的である。当業者は、このような年齢および性別特異的判定基準を把握しており、したがって、子供および十代についての計算されたBMIを解釈することができる。
特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるために、投与レジメン(例えば、以下に記載する代表的な投与レジメンまたは傾斜をつけた投与レジメンのいずれか)にしたがって、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントをヒトに投与することを含んでなる。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、別な方法で予想されるよりも体重増加が少ない被験体を生じさせる。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、別な方法で予想されるよりも体重減少が多い被験体を生じさせる。
特定の実施形態では、ボディマス指数が、約27以上の(例えば、約27以上の、約28以上の、約29以上の、約30以上の、約31以上の、約32以上の、約33以上の、約34以上の、約35以上のまたはそれより大きい)ヒトは、投与レジメンにしたがって同等量の抗体または抗原結合性フラグメントを投与した場合に、約27未満のBMIを有するヒトで観察されるよりも、投与レジメン後または投与レジメン中に、体重増加が少ないまたは体重減少が多い。例えば、BMIが約27以上のヒトは、27未満、26未満、25未満、24未満、23未満、22未満、21未満、20未満、19未満、18未満またはそれより小さいBMIを有するヒトに比べて、投与レジメン後または投与レジメン中に、体重増加が少ないまたは体重減少が多い。
特定の実施形態では、ボディマス指数が約27以上のヒトは、投与レジメンにしたがって抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを投与されない場合に、BMIが約27以上のヒトで観察されるよりも、投与レジメン後または投与レジメン中に、体重増加が少ないまたは体重減少が多い。特定の実施形態では、約27以上(例えば、約27、約28、約29、約30、約31、約32、約33、約34、約35またはそれより大きい)BMIを有するヒトは、類似のまたは同一のBMIを有するヒトよりも体重増加が少ないまたは体重減少が多いことがある。特定の実施形態では、約27を超える(例えば、約28、約29、約30、約31、約32、約33、約34、約35またはそれより大きい)BMIを有するヒトは、より低いBMIを有するが、そのBMIはまだ約27より上であるヒトよりも、体重増加が少ないまたは体重減少が多いことがある。例えば、約30のBMIを有するヒトは、約27のBMIを有するヒトよりも体重増加が少ないまたは体重減少が多いことがある。
特定の実施形態では、投与レジメンの終了後一定期間にわたって、被験体の体重を監視し、彼または彼女のBMIを計算する。例えば、投与レジメンの終了後少なくとも8週間、例えば、少なくとも8週間、少なくとも9週間、少なくとも10週間、少なくとも11週間、少なくとも12週間、少なくとも13週間、少なくとも14週間、少なくとも15週間、少なくとも16週間またはそれより長く、被験体の体重を監視することができ、彼または彼女のBMIを計算することができる。特定の実施形態では、投与レジメンの終了後少なくとも3ヶ月間、例えば、少なくとも3ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも5ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも7ヶ月間、少なくとも8ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも10ヶ月間、少なくとも11ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも13ヶ月間、少なくとも14ヶ月間、少なくとも15ヶ月間、少なくとも16ヶ月間、少なくとも17ヶ月間、少なくとも18ヶ月間またはそれより長く、被験体の体重を監視することができ、彼または彼女のBMIを計算することができる。特定の実施形態では、投与レジメンの終了後数年間、被験体の体重を監視することができ、彼または彼女のBMIを計算することができる。
Fc受容体
Fc受容体
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントは、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体に結合しないか、または少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合が低下している。Fc受容体は、免疫グロブリンのFc部分に結合する細胞表面分子のファミリーである。ファミリーの各メンバーは、Fc受容体のα鎖上の認識ドメインを通して、免疫グロブリンの1種のアイソタイプまたは数種の密接に関連するアイソタイプを認識する。Fc受容体自体が免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。異なる補助細胞は、異なるアイソタイプの抗体のためのFc受容体を有するので、抗体のアイソタイプは、どの補助細胞が所与の応答に関与するのかを決定する。γ(例えば、Fc(γ)RI)、ε(例えば、Fc(ε)RIa)およびα(例えば、Fc(α)RI)グループならびに新生児FcR(FcRn)に属するものを含む、少なくとも4種類のFc受容体が存在する。FcRnは、ヒトでは胎盤を介して、ならびにラットおよびマウスでは腸も介してIgG分子を輸送する。FcRnはまた、ヒトのIgGのホメオスタシスにも関与している。Fc(ε)RIはIgEに高親和性で結合し、Fc(α)RIはIgAに結合し、Fc(γ)受容体はIgGに結合する。Fc(γ)受容体は、少なくともFc(γ)RI、Fc(γ)RII−A、Fc(γ)RII−C、Fc(γ)RII−B2、Fc(γ)RII−B1、Fc(γ)RIIIA、Fc(γ)RIIIBおよびFc(γ)RIVを含むクラスにさらに分類される。これらのクラスのFc(γ)受容体は、これらが発現する細胞の種類、ライゲーションの効果(例えば、抑制または活性化)、および異なる抗体アイソタイプのFcに対する親和性で異なる。例えば、IgG1に対するFc(γ)RIの親和性は、約108M−1であり、IgG1に対するFc(γ)RII−A、RII−B2およびRII−B1の親和性は、それぞれ約2×106M−1であり、Fc(γ)RIIIの親和性は約5×105M−1である。Fc受容体の詳細な説明は、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Janeway,C.A.等 Immunobiology;The Immune System in Health and Disease;(2001)第5版;Garland Publishing、ニューヨーク、NY、例えば、362〜363頁および370〜377頁参照に提供されており、Fc(γ)受容体の詳細な説明は、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、NimmerjahnおよびRavetch;「Fcgamma receptors as regulator of immune responses」;Nat Rev Immunol.2008年1月;8(1):34〜47に提供されている。
代表的な投与レジメン
代表的な投与レジメン
本明細書では、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるために、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントをヒト(例えば、BMIが約27以上のヒト)に投与する方法を提供する。特定の実施形態では、投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体に結合しないか、または少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合が低下している。例えば、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、OKT3抗体に比べて、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合が低下していてもよい。別の例として、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、全体が参照により本明細書に組み込まれている、Xu等、Cellular Immunology、200、16〜26(2000)に記載されているように、huOKT3γ1および/またはhuOKT3γ1(A318)抗体に比べて、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合が低下していてもよい。別の例として、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、ATCCカタログ番号CRL−1621で寄託されたARH−77細胞株によって産生されるIgG1免疫グロブリンに比べて、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合が低下していてもよい。
特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを、1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間またはそれより長い投与レジメンにわたって投与することができる。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、5日間の投与レジメンにわたって投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、8日間の投与レジメンにわたって投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、一定用量よりもむしろ持続注入(例えば、マイクロインフュージョンポンプまたは徐放性パッチによる)として投与される。投与レジメンの日数を限定することにより、治療を受けている患者に実用的利点をもたらしうる。例えば、投与レジメンを5日間に限定することにより、患者が抗CD3抗体または抗原結合性フラグメント治療を受けるために病院または診療所に行く必要がある場合に患者の不便を最小限にすることができる。投与レジメンの日数を限定することにより、病院受診が少なくなり、医療記録管理の必要性が減り、したがって記録またはファイリングの誤りを犯す機会が減少するので、患者の安全性を増加させることもできる。所与の投与レジメンの日数を限定することにより、治療提供者が患者と共に過ごさなければならない総時間が減少するので、治療に関連する費用を減少させることもできる。
特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、所与の投与レジメン中の連続した日に投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの連続した日に投与されない。例えば、所与の投与レジメンは、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントが投与されない1日または複数日を含むことができる。特定の実施形態では、投与レジメンは、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントが投与されない1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間またはそれより長い日を含んでなる。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの1日置きに投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、2日置きまたは3日置きに投与される。
特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの少なくとも1日間に、低用量で投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの初期部分中、例えば、レジメンの最初の1日間、2日間および/または3日間に、低用量で投与される。本明細書を読めば当業者によって認識されるように、投与レジメンの初期部分中に低用量で抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを投与することは、伝統的な投与レジメンで可能であるよりも、投与レジメンの後期におけるより高い個体用量の投与を容易にする。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの初期部分中、1日当たり約0.5mgを超えない量で投与される。例えば、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを、レジメンの最初の1日間、2日間および/または3日間に、1日当たり約0.5mgを超えない量で投与することができる。特定の実施形態では、投与レジメンの最初の2日に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、1日当たり約0.5mgを超えない。特定の実施形態では、投与レジメンの初日に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、約0.5mgを超えない。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの初期部分中、例えば、レジメンの最初の1日間、2日間および/または3日間に、1日当たり約0.45mg、1日当たり約0.4mg、1日当たり約0.35mg、1日当たり約0.3mg、1日当たり約0.25mg、1日当たり約0.2mg、1日当たり約0.15mg、1日当たり約0.1mg、1日当たり約0.09mg、1日当たり約0.08mg、1日当たり約0.07mg、1日当たり約0.06mg、1日当たり約0.05mg、1日当たり約0.04mg、1日当たり約0.03mg、1日当たり約0.02mg、1日当たり約0.01mgまたはそれ未満を超えない量で投与される。
特定の実施形態では、所与の投与レジメンの1日目および2日目の各々に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、1日当たり約0.3mgを超えない。特定の実施形態では、所与の投与レジメンの1日目および2日目の各々に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、1日当たり約0.2mgを超えない。特定の実施形態では、所与の投与レジメンの1日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、約0.1mgである。特定の実施形態では、所与の投与レジメンの2日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、約0.2mgである。特定の実施形態では、所与の投与レジメンの2日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、約0.3mgである。
特定の実施形態では、投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、所与の投与レジメンの2日目と5日目の間で増加する。特定の実施形態では、2日目と5日目の間の増加量は、約0.3mgを超える。例えば、投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、約0.3mg超、約0.35mg超、約0.4mg超、約0.45mg超、約0.5mg超、約0.55mg超、約0.6mg超、約0.65mg超、約0.7mg超、約0.75mg超、約0.8mg超、約0.85mg超、約0.9mg超、約0.95mg超、約1.0mg超、約1.1mg超、約1.2mg超、約1.3mg超、約1.4mg超、約1.5mg超、約1.6mg超、約1.7mg超、約1.8mg超、約1.9mg超、約2mg超、約2.5mg超、約3mg超、約3.5mg超、約4mg超、約4.5mg超、約5mg超またはそれより多く増加し得る。
特定の実施形態では、投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、所与の投与レジメンの2日目と5日目の間の各日で、2日目と5日目の間の総増加が約0.3mgを超えるように増加する。特定の実施形態では、投与レジメンの2日目と5日目の間に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、約0.3mg超増加するが、投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、各日で増加しない。例えば、投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、例えば、2日目と3日目、3日目と4日目または4日目と5日目の間で一定のままであるか、減少さえし得るが、それにもかかわらず、総量は、2日目と5日目の間で約0.3mg超増加する。
特定の実施形態では、所与の投与レジメンの3日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、投与レジメンの2日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量よりも約0.5mg未満多い。例えば、投与レジメンの3日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、2日目よりも約0.5mg未満多い、約0.45mg多い、約0.4mg多い、約0.35mg多い、約0.3mg多い、約0.25mg多い、約0.2mg多い、約0.15mg多い、約0.1mg多い、約0.09mg多い、約0.08mg多い、約0.07mg多い、約0.06mg多い、約0.05mg多い、約0.04mg多い、約0.03mg多い、約0.02mg多い、約0.01mg多いまたはそれ未満であり得る。特定の実施形態では、投与レジメンの3日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、2日目よりも約0.5mg多い、約0.45mg多い、約0.4mg多い、約0.35mg多い、約0.3mg多い、約0.25mg多い、約0.2mg多い、約0.15mg多い、約0.1mg多い、約0.09mg多い、約0.08mg多い、約0.07mg多い、約0.06mg多い、約0.05mg多い、約0.04mg多い、約0.03mg多い、約0.02mg多い、約0.01mg多い。特定の実施形態では、投与レジメンの3日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、2日目に投与される量にほぼ等しい。特定の実施形態では、投与レジメンの3日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、2日目に投与される量より少ない。例えば、投与レジメンの3日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、2日目に投与される量よりも約0.01mg少ない、約0.02mg少ない、約0.03mg少ない、約0.04mg少ない、約0.05mg少ない、約0.06mg少ない、約0.07mg少ない、約0.08mg少ない、約0.09mg少ない、約0.1mg少ない、約0.15mg少ない、約0.2mg少ない、約0.25mg少ない、約0.3mg少ない、約0.35mg少ない、約0.4mg少ない、約0.45mg少ない、約0.5mg少ない。特定の実施形態では、投与レジメンの3日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、2日目に投与される量よりも約0.5mg超少ない。
特定の実施形態では、所与の投与レジメンの4日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、投与レジメンの3日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量よりも約0.55mg未満多い。例えば、投与レジメンの4日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、3日目よりも約0.55mg未満多い、約0.5mg多い、約0.45mg多い、約0.4mg多い、約0.35mg多い、約0.3mg多い、約0.25mg多い、約0.2mg多い、約0.15mg多い、約0.1mg多い、約0.09mg多い、約0.08mg多い、約0.07mg多い、約0.06mg多い、約0.05mg多い、約0.04mg多い、約0.03mg多い、約0.02mg多い、約0.01mg多いまたはそれ未満であり得る。特定の実施形態では、投与レジメンの4日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、3日目よりも約0.55mg多い、約0.5mg多い、約0.45mg多い、約0.4mg多い、約0.35mg多い、約0.3mg多い、約0.25mg多い、約0.2mg多い、約0.15mg多い、約0.1mg多い、約0.09mg多い、約0.08mg多い、約0.07mg多い、約0.06mg多い、約0.05mg多い、約0.04mg多い、約0.03mg多い、約0.02mg多い、約0.01mg多い。特定の実施形態では、投与レジメンの4日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、3日目に投与される量にほぼ等しい。例えば、投与レジメンの4日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、3日目に投与される量よりも約0.01mg少ない、約0.02mg少ない、約0.03mg少ない、約0.04mg少ない、約0.05mg少ない、約0.06mg少ない、約0.07mg少ない、約0.08mg少ない、約0.09mg少ない、約0.1mg少ない、約0.15mg少ない、約0.2mg少ない、約0.25mg少ない、約0.3mg少ない、約0.35mg少ない、約0.4mg少ない、約0.45mg少ない、約0.5mg少ない。特定の実施形態では、投与レジメンの4日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、3日目に投与される量よりも約0.5mg超少ない。
特定の実施形態では、所与の投与レジメンの5日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、投与レジメンの4日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量よりも約0.6mg未満多い。例えば、投与レジメンの5日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、4日目よりも約0.6mg未満多い、約0.55mg多い、約0.5mg多い、約0.45mg多い、約0.4mg多い、約0.35mg多い、約0.3mg多い、約0.25mg多い、約0.2mg多い、約0.15mg多い、約0.1mg多い、約0.09mg多い、約0.08mg多い、約0.07mg多い、約0.06mg多い、約0.05mg多い、約0.04mg多い、約0.03mg多い、約0.02mg多い、約0.01mg多いまたはそれ未満であり得る。特定の実施形態では、投与レジメンの5日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、4日目よりも約0.6mg多い、約0.55mg多い、約0.5mg多い、約0.45mg多い、約0.4mg多い、約0.35mg多い、約0.3mg多い、約0.25mg多い、約0.2mg多い、約0.15mg多い、約0.1mg多い、約0.09mg多い、約0.08mg多い、約0.07mg多い、約0.06mg多い、約0.05mg多い、約0.04mg多い、約0.03mg多い、約0.02mg多い、約0.01mg多い。特定の実施形態では、投与レジメンの5日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、4日目に投与される量にほぼ等しい。特定の実施形態では、投与レジメンの5日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、4日目に投与される量より少ない。例えば、投与レジメンの5日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、4日目に投与される量よりも約0.01mg少ない、約0.02mg少ない、約0.03mg少ない、約0.04mg少ない、約0.05mg少ない、約0.06mg少ない、約0.07mg少ない、約0.08mg少ない、約0.09mg少ない、約0.1mg少ない、約0.15mg少ない、約0.2mg少ない、約0.25mg少ない、約0.3mg少ない、約0.35mg少ない、約0.4mg少ない、約0.45mg少ない、約0.5mg少ない。特定の実施形態では、投与レジメンの5日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、4日目に投与される量よりも約0.5mg超少ない。
特定の実施形態では、所与の投与レジメンの5日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、少なくとも約0.5mgである。例えば、所与の投与レジメンの5日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、少なくとも約0.5mg、少なくとも約0.55mg、少なくとも約0.6mg、少なくとも約0.65mg、少なくとも約0.7mg、少なくとも約0.75mg、少なくとも約0.8mg、少なくとも約0.85mg、少なくとも約0.9mg、少なくとも約0.95mg、少なくとも約1mg、少なくとも約1.2mg、少なくとも約1.3mg、少なくとも約1.4mg、少なくとも約1.5mg、少なくとも約1.6mg、少なくとも約1.7mg、少なくとも約1.8mg、少なくとも約1.9mg、少なくとも約2mg、少なくとも約2.5mg、少なくとも約3mg、少なくとも約3.5mg、少なくとも約4mg、少なくとも約4.5mg、少なくとも約5mgまたはそれより多い。特定の実施形態では、所与の投与レジメンの5日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、約0.5mg、約0.55mg、約0.6mg、約0.65mg、約0.7mg、約0.75mg、約0.8mg、約0.85mg、約0.9mg、約0.95mg、約1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg、約5mgまたはそれより多い。
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下の投与レジメンにしたがって投与される:1日目に約0.1mg、2日目に約0.2mg、3日目に約0.3mgおよび4〜8日目の各々に約0.5mg。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下の投与レジメンにしたがって投与される:1日目に約0.1mg、2日目に約0.2mg、3日目に約0.3mgおよび4〜8日目の各々に約0.75mg。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下の投与レジメンにしたがって投与される:1日目に約0.1mg、2日目に約0.2mg、3日目に約0.3mg、4日目に約0.75mg、5日目に約1.0mg、6日目に約1.25mg、7日目に約1.5mgおよび8日目に約1.75mg。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下の投与レジメンにしたがって投与される:1日目に約0.1mg、2日目に約0.2mg、3日目に約0.3mg、4日目に約0.75mg、5日目に約1.0mg、6日目に約1.25mg、7日目に約1.5mgおよび8日目に約3.5mg。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下の投与レジメンにしたがって投与される:1日目に約0.1mg、2日目に約0.3mg、3日目に約0.5mg、4日目に約0.9mgおよび5日目に約1.3mg。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、以下の投与レジメンにしたがって投与される:1日目に約0.2mg、2日目に約0.4mg、3日目に約0.6mg、4日目に約0.8mgおよび5日目に約1.1mg。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはフラグメントは、以下の投与レジメンにしたがって投与される:1日目に約0.2mg、2日目に約0.4mg、3日目に約0.8mg、4日目に約1.4mgおよび5日目に約1.6mg。特定の実施形態では、抗CD3抗体またはフラグメントは、以下の投与レジメンにしたがって投与される:1日目に約0.1mg、2日目に約0.3mg、3日目に約0.6mg、4日目に約1.2mgおよび5日目に約2.2mg。
特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、上記投与レジメンのいずれかの1日または複数日に複数回投与で投与される。例えば、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントを、3.75mg以上の総1日量を得るために、所与の投与レジメンの8日目に2回投与で投与することができる。
特定の実施形態では、患者に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの総量は、静脈内投与される場合は300μg/kgを超えず、静脈内以外に投与される場合には、投与される総量は、300μg/kgの静脈内投与の生物学的同等性を超えない。
特定の実施形態では、投与レジメンのクールにわたって投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの総量は、約21mg以下である。例えば、投与レジメンのクールにわたって患者に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの総量は、約21mg以下、約20mg、約19mg、約18mg、約17mg、約16mg、約15mg、約14mg、約13mg、約12mg、約11.5mg、約11mg、約10.5mg、約10mg、約9.5mg、約9mg、約8.5mg、約8mg、約7.5mg、約7mg、約6.5mg、約6mg、約5.5mg、約5mg、約4.5mg、約4mg、約3.9mg、約3.8mg、約3.7mg、約3.6mg、約3.5mg、約3.4mg、約3.3mg、約3.2mg、約3.1mg、約3mg、約2.9mg、約2.8mg、約2.7mg、約2.6mg、約2.5mg、約2.4mg、約2.3mg、約2.2mg、約2.1mg、約2mg、約1.9mg、約1.8mg、約1.7mg、約1.6mg、約1.5mg、1.4mg、1.3mg、1.2mg、1.1mg、1mgまたはそれより少ない。特定の実施形態では、投与レジメンのクールにわたって投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの総量は、約8.6mg以下である。特定の実施形態では、投与レジメンのクールにわたって投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの総量は、約6.85mg以下である。特定の実施形態では、投与レジメンのクールにわたって投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの総量は、約3.1mg以下である。
任意の投与方法を使用して、患者に抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与することができる。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、患者に静脈内投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、静脈内経路以外の経路によって患者に投与される。例えば、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを、患者に、経口的に、直腸性に、筋肉内に、鼻腔内に、皮下に、眼内に、経皮的に、罹患臓器もしくは組織患部への直接注入により、または吸入で投与することができる。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、一定用量よりもむしろ持続注入(例えば、マイクロインフュージョンポンプまたは徐放性パッチによる)として投与される。いくつかの実施形態では、患者は、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを自己投与する。当業者は、適当な投与経路を把握しており、このような投与経路を本明細書に開示する投与レジメンのいずれかに適合させることができることがある。
特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの少なくとも1日間に、1日1回投与で投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの各日に、1日1回投与で投与される。抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの1日1回投与は、比較的短期間、例えば、約15分未満の期間以内にわたって投与することができる。このような実施形態は、病院の時間および患者の不便を最小化する。あるいは、1日1回投与は、より長期間、例えば、15分間を超える期間にわたって患者に投与することができる。例えば、1日1回投与は、15分間、30分間、45分間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間またはそれより長い期間にわたって患者に投与することができる。このような実施形態は、例えば、患者が比較的短期間にわたる抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの投与による副作用を経験する場合に有用である。一定期間にわたる患者への抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの投与は、限定するものではないが、静脈内投与などの種々の方法のいずれかで行うことができる。
特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの少なくとも1日間に、1日2回以上投与される。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの各日に、1日2回以上投与される。例えば、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを、投与レジメンの少なくとも1日または各日に、2回、3回または4回投与することができる。このような実施形態では、典型的には、1日の投与の間に一定の間隔が存在しうる。例えば、1日の投与の間の間隔は、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間またはそれより長い。このような実施形態は、例えば、患者が、1日1回投与での抗体または抗原結合性フラグメントの投与による副作用を経験する場合に有用である。
特定の実施形態では、本明細書に開示する方法を使用して、非ヒト動物において体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させることができる。BMIは、ヒトについてのみ使用されるパラメータであるが、当業者は、特定の体重、身長および/またはBMIと相関する他の体測定値を示す動物を選択することができ、本出願の教示をこのような動物に適用することができる。さらに、投与の用量および方法は、動物薬理学および医学の既知の原理にしたがって選択することができる。例えば、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Adams,R.(編)、Veterinary Pharmacology and Therapeutics、第8版、Iowa State University Press;ISBN:0813817439;2001中に、手引きを見出すことができる。
傾斜投与レジメン
傾斜投与レジメン
本明細書では、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるために、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントをヒト(例えば、BMIが約27以上のヒト)に投与する方法を提供する。本明細書に開示する投与レジメンのいずれか、例えば、上記「代表的な投与レジメン」の節に開示する投与レジメンのいずれかは、傾斜期間を含むことができる。本明細書で使用する用語「傾斜」または「傾斜期間」とは、投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量が、傾斜期間の初めの傾斜日から傾斜期間の終わりの傾斜日まで増加する投与レジメンの部分を指す。本明細書で使用する用語「傾斜日」とは、傾斜期間内の所与の日を指す。特定の実施形態では、傾斜期間は、少なくとも2日間、例えば、少なくとも3日間、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間、少なくとも7日間、少なくとも8日間、少なくとも9日間、少なくとも10日間、少なくとも11日間、少なくとも12日間、少なくとも13日間、少なくとも14日間またはそれより長い。特定の実施形態では、傾斜期間は、多くとも14日間、例えば、多くとも13日間、多くとも12日間、多くとも11日間、多くとも10日間、多くとも9日間、多くとも8日間、多くとも7日間、多くとも6日間、多くとも5日間、多くとも4日間、多くとも3日間またはそれより短い。特定の実施形態では、傾斜期間は、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間またはそれより長い。特定の実施形態では、傾斜期間は4日間である。傾斜(または傾斜期間)は、投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの用量が同じであるまたは減少する2日間以上の日の初日を含まない。この場合、2日間以上の日は、非傾斜日であり、非傾斜期間は2日間以上の日からなる。したがって、例えば、1日目に0.1mg、2日目に0.2mg、3日目に0.3mg、4日目に0.4mg、6日目に0.5mg、7日目に0.5mgおよび8日目に0.5mgの抗CD3抗体または抗原結合性フラグメント投与スケジュールからなるレジメンでは、1〜4日目は傾斜日であり、傾斜(または傾斜期間)は1〜4日目からなり、5〜8日目は非傾斜日であり、非傾斜期間は5〜7日目からなる。1つまたは複数の傾斜(傾斜期間)が1つまたは複数の非傾斜期間のあとに来ることができることが理解される。傾斜の初日は、投与される用量が、直後の用量より少ない日である。プレ傾斜日は、傾斜の初日の前日である。当然、プレ傾斜日は、傾斜の初日の前の1日間または複数日(例えば、2日間以上、3日間以上、4日間以上、5日間以上、6日間以上、7日間以上、8日間以上、9日間以上、10日間以上、11日間以上、12日間以上、13日間以上または14日間以上)であり得る。
傾斜期間を含む本明細書に記載する方法は、炎症性サイトカイン放出および免疫原性を減少させ、エプスタイン−バーウイルス免疫の攪乱が最小から全く無い状態で、より高累積用量の抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの投与を可能にする。特定の実施形態では、傾斜期間を含む本明細書に記載する方法は、伝統的な投与レジメンで可能であるよりも、投与レジメンの後期でより高い個体用量を容易にする。
一般に、傾斜期間は、以下の特徴を含んでなる:抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、傾斜1日目に約0.1mg超かつ約0.5mg未満の量で投与される;傾斜2日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜1日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約0.5mg未満多い;傾斜3日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜2日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約0.55mg未満多い;傾斜4日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜3日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約0.6mg未満多い;傾斜4日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜1日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも0.3mg超多い;および少なくとも1傾斜日に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、少なくとも約0.5mgである。
特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、傾斜1日目に、約0.1mg超かつ約0.5mg未満の量で投与される。例えば、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを、傾斜1日目に、約0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mgまたは0.5mgの量で投与することができる。
特定の実施形態では、投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、所与の投与レジメンの傾斜1日目と傾斜4日目の間に増加する。特定の実施形態では、傾斜1日目と傾斜4日目の間の増加量は、約0.3mgを超える。例えば、投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、約0.3mg超、約0.35mg超、約0.4mg超、約0.45mg超、約0.5mg超、約0.55mg超、約0.6mg超、約0.65mg超、約0.7mg超、約0.75mg超、約0.8mg超、約0.85mg超、約0.9mg超、約0.95mg超、約1.0mg超、約1.1mg超、約1.2mg超、約1.3mg超、約1.4mg超、約1.5mg超、約1.6mg超、約1.7mg超、約1.8mg超、約1.9mg超、約2mg超、約2.5mg超、約3mg超、約3.5mg超、約4mg超、約4.5mg超、約5mg超またはそれより多く増加し得る。
特定の実施形態では、投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、所与の投与レジメンの傾斜1日目と傾斜4日目の間の各日で、傾斜1日目と傾斜4日目の間の総増加が約0.3mgを超えるように増加する。特定の実施形態では、所与の投与レジメンの傾斜1日目と傾斜4日目の間に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、約0.3mg超増加するが、投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、各日で増加しない。例えば、投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、例えば、傾斜1日目と傾斜2日目、傾斜2日目と傾斜3日目または傾斜3日目と傾斜4日目の間で一定のままであるか、減少さえし得るが、それにもかかわらず、総量は、傾斜1日目と傾斜4日目の間で約0.3mg超増加する。
特定の実施形態では、所与の投与レジメンの傾斜2日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、投与レジメンの傾斜1日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約0.5mg未満多い。例えば、投与レジメンの傾斜2日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜1日目よりも約0.5mg未満多い、約0.45mg多い、約0.4mg多い、約0.35mg多い、約0.3mg多い、約0.25mg多い、約0.2mg多い、約0.15mg多い、約0.1mg多い、約0.09mg多い、約0.08mg多い、約0.07mg多い、約0.06mg多い、約0.05mg多い、約0.04mg多い、約0.03mg多い、約0.02mg多い、約0.01mg多いまたはそれ未満であり得る。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜2日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜1日目よりも約0.5mg多い、約0.45mg多い、約0.4mg多い、約0.35mg多い、約0.3mg多い、約0.25mg多い、約0.2mg多い、約0.15mg多い、約0.1mg多い、約0.09mg多い、約0.08mg多い、約0.07mg多い、約0.06mg多い、約0.05mg多い、約0.04mg多い、約0.03mg多い、約0.02mg多い、約0.01mg多い。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜2日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜1日目に投与される量にほぼ等しい。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜2日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜1日目に投与される量より少ない。例えば、投与レジメンの傾斜2日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜1日目に投与される量よりも約0.01mg少ない、約0.02mg少ない、約0.03mg少ない、約0.04mg少ない、約0.05mg少ない、約0.06mg少ない、約0.07mg少ない、約0.08mg少ない、約0.09mg少ない、約0.1mg少ない、約0.15mg少ない、約0.2mg少ない、約0.25mg少ない、約0.3mg少ない、約0.35mg少ない、約0.4mg少ない、約0.45mg少ない、約0.5mg少ない。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜2日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜1日目に投与される量よりも約0.5mg超少ない。
特定の実施形態では、所与の投与レジメンの傾斜3日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、投与レジメンの傾斜2日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約0.55mg未満多い。例えば、投与レジメンの傾斜3日目に投与される抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、傾斜2日目よりも約0.55mg未満多い、約0.5mg多い、約0.45mg多い、約0.4mg多い、約0.35mg多い、約0.3mg多い、約0.25mg多い、約0.2mg多い、約0.15mg多い、約0.1mg多い、約0.09mg多い、約0.08mg多い、約0.07mg多い、約0.06mg多い、約0.05mg多い、約0.04mg多い、約0.03mg多い、約0.02mg多い、約0.01mg多いまたはそれ未満であり得る。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜3日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜2日目よりも約0.55mg多い、約0.5mg多い、約0.45mg多い、約0.4mg多い、約0.35mg多い、約0.3mg多い、約0.25mg多い、約0.2mg多い、約0.15mg多い、約0.1mg多い、約0.09mg多い、約0.08mg多い、約0.07mg多い、約0.06mg多い、約0.05mg多い、約0.04mg多い、約0.03mg多い、約0.02mg多い、約0.01mg多い。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜3日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜2日目に投与される量にほぼ等しい。例えば、投与レジメンの傾斜3日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜2日目に投与される量よりも約0.01mg少ない、約0.02mg少ない、約0.03mg少ない、約0.04mg少ない、約0.05mg少ない、約0.06mg少ない、約0.07mg少ない、約0.08mg少ない、約0.09mg少ない、約0.1mg少ない、約0.15mg少ない、約0.2mg少ない、約0.25mg少ない、約0.3mg少ない、約0.35mg少ない、約0.4mg少ない、約0.45mg少ない、約0.5mg少ない。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜3日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜2日目に投与される量よりも約0.5mg超少ない。
特定の実施形態では、所与の投与レジメンの傾斜4日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、投与レジメンの傾斜3日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約0.6mg未満多い。例えば、投与レジメンの傾斜4日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜3日目よりも約0.6mg未満多い、約0.55mg多い、約0.5mg多い、約0.45mg多い、約0.4mg多い、約0.35mg多い、約0.3mg多い、約0.25mg多い、約0.2mg多い、約0.15mg多い、約0.1mg多い、約0.09mg多い、約0.08mg多い、約0.07mg多い、約0.06mg多い、約0.05mg多い、約0.04mg多い、約0.03mg多い、約0.02mg多い、約0.01mg多いまたはそれ未満であり得る。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜4日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜3日目よりも約0.6mg多い、約0.55mg多い、約0.5mg多い、約0.45mg多い、約0.4mg多い、約0.35mg多い、約0.3mg多い、約0.25mg多い、約0.2mg多い、約0.15mg多い、約0.1mg多い、約0.09mg多い、約0.08mg多い、約0.07mg多い、約0.06mg多い、約0.05mg多い、約0.04mg多い、約0.03mg多い、約0.02mg多い、約0.01mg多い。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜4日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜3日目に投与される量にほぼ等しい。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜4日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜3日目に投与される量より少ない。例えば、投与レジメンの傾斜4日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜3日目に投与される量よりも約0.01mg少ない、約0.02mg少ない、約0.03mg少ない、約0.04mg少ない、約0.05mg少ない、約0.06mg少ない、約0.07mg少ない、約0.08mg少ない、約0.09mg少ない、約0.1mg少ない、約0.15mg少ない、約0.2mg少ない、約0.25mg少ない、約0.3mg少ない、約0.35mg少ない、約0.4mg少ない、約0.45mg少ない、約0.5mg少ない。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜4日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜3日目に投与される量よりも約0.5mg超少ない。
特定の実施形態では、所与の投与レジメンの傾斜4日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、少なくとも約0.5mgである。例えば、所与の投与レジメンの傾斜4日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、少なくとも約0.5mg、少なくとも約0.55mg、少なくとも約0.6mg、少なくとも約0.65mg、少なくとも約0.7mg、少なくとも約0.75mg、少なくとも約0.8mg、少なくとも約0.85mg、少なくとも約0.9mg、少なくとも約0.95mg、少なくとも約1mg、少なくとも約1.2mg、少なくとも約1.3mg、少なくとも約1.4mg、少なくとも約1.5mg、少なくとも約1.6mg、少なくとも約1.7mg、少なくとも約1.8mg、少なくとも約1.9mg、少なくとも約2mg、少なくとも約2.5mg、少なくとも約3mg、少なくとも約3.5mg、少なくとも約4mg、少なくとも約4.5mg、少なくとも約5mgまたはそれより多い。特定の実施形態では、所与の投与レジメンの傾斜4日目に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、約0.5mg、約0.55mg、約0.6mg、約0.65mg、約0.7mg、約0.75mg、約0.8mg、約0.85mg、約0.9mg、約0.95mg、約1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg、約5mgまたはそれより多い。
特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、傾斜1日目の前の少なくとも1日間のプレ傾斜日に投与される。例えば、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを、傾斜1日目の前の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれより長いプレ傾斜日に投与することができる。特定の実施形態では、少なくとも1日間のプレ傾斜日に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、0.3mgを超えない、例えば、0.25mg、0.2mg、0.15mg、0.1mg、0.05mgまたはそれ未満を超えない。特定の実施形態では、少なくとも1日間のプレ傾斜日に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、約0.1mgである。特定の実施形態では、少なくとも1日間のプレ傾斜日に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、約0.2mgである。特定の実施形態では、少なくとも1日間のプレ傾斜日に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量は、約0.3mgである。
体重および体表面積に基づく投与レジメン
体重および体表面積に基づく投与レジメン
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントを、(抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを投与される人は、BMIが約27以上であることが認識されることを除いて)患者の体重または患者の体表面積を考慮せずに投与することができる。例えば、上記投与レジメンのいずれかを、体重または体表面積にかかわらず患者に投与することができる。
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントを、BMIが約27以上の患者の体重に基づいて投与することができる。このような体重に基づく投与レジメンはまた、被験体が若年であり、したがって典型的な成人患者よりも有意に低い体重である場合に有用であり得る。特定の実施形態では、患者の体重に基づいて投与される抗体または抗原結合性フラグメントの量を較正することによって、体重の異なる患者間で、より均一な量の抗体または抗原結合性フラグメントを達成することができる。
本明細書に記載するものの1つなどの、任意の投与レジメンを、患者の体重に基づいて投与することができる。典型的な成人は、70kgと80kgの間の体重を有し、本明細書に記載する投与レジメンは、例えば、これらの体重のいずれかに基づく体重当たりの基準で計算することができる。例えば、体重に基づかない投与レジメンが0.1mgの特定日に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを要する場合、1.25μg/kg(最初の投与レジメンで80kgの人に基づく)に相当する量、または1.43μg/kg(最初の投与レジメンで70kgの人に基づく)に相当する量の体重に基づく用量を投与することができる。所与の投与レジメンについての抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの他の1日量も同様に計算することができる。したがって、特定の実施形態では、より高体重を有する成人は、より大量の抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを受けることができる一方で、より低体重の成人は、より少量の抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントしか受けることができない。
別の非限定的な例として、実施例5に開示する投与レジメンを、患者の体重に基づいて投与することができる。実施例5は、以下の投与スケジュールを開示している:1日目に0.1mg、2日目に0.3mg、3日目に0.5mg、4日目に0.9mgおよび5日目に1.3mg。例えば、典型的な80kgの患者に基づいて、実施例5の投与スケジュールを、以下のように患者の特定の体重に基づいて患者に投与することができる:1日目に1.25μg/kg、2日目に3.75μg/kg、3日目に6.25μg/kg、4日目に11.25μg/kgおよび5日目に16.25μg/kg。例えば、典型的な70kgの患者に基づいて、実施例5の投与スケジュールを、以下のように患者の特定の体重に基づいて患者に投与することができる:1日目に1.43μg/kg、2日目に4.29μg/kg、3日目に7.15μg/kg、4日目に12.87μg/kgおよび5日目に18.59μg/kg。当業者は、本明細書に開示する投与レジメンのいずれかについて、任意の所与の体重に基づいて、与えるべき量を計算することができる。
若年者は、典型的な成人の体重よりも有意に低い体重を有している。例えば、若年患者は、40kgの体重を有している場合がある。このような場合、0.1mgの抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを要する体重に基づかない投与レジメンを再度使用すると、若年患者は、50μg(80kgの成人についての1.25μg/kgに基づく)または57.2μg(70kgの成人についての1.43μg/kgに基づく)の抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを投与され得る。
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントを、患者の体表面積に基づいて投与することができる。このような体表面積に基づく投与レジメンは、例えば、被験体が、典型的な患者に比べて有意に大きいまたは小さい場合に有用であり得る。このような体表面積に基づく投与レジメンはまた、被験体が、体表面積が典型的な成人患者のものよりも有意に小さい若年者である場合にも有用であり得る。特定の実施形態では、患者の表面積に基づいて投与される抗体または抗原結合性フラグメントの量を較正することによって、体表面積の異なる患者間で、より均一な量の抗体または抗原結合性フラグメントを達成することができる。
本明細書に記載するものの1つなどの、任意の投与レジメンを、患者の体表面積に基づいて投与することができる。典型的な成人は、約1.7平方メートルの体表面積を有し、本明細書に記載する投与レジメンは、このような体表面積に基づいて計算することができる。例えば、体表面積に基づかない投与レジメンが0.1mgの特定日に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを要する場合、58.82μg/平方メートル(1.7平方メートルの平均成人体表面積に基づく)に相当する量の体表面積に基づく用量を投与することができる。所与の投与レジメンについての抗体または抗原結合性フラグメントの他の1日量も同様に計算することができる。したがって、特定の実施形態では、より大きい体表面積を有する成人は、より大量の抗体または抗原結合性フラグメントを受けることができる一方で、より小さい体表面積を有する成人は、より少量の抗体または抗原結合性フラグメントしか受けることができない。
別の非限定的な例として、実施例5に開示する投与レジメンを、患者の体表面積に基づいて投与することができる。実施例5は、以下の投与スケジュールを開示している:1日目に0.2mg、2日目に0.4mg、3日目に0.6mg、4日目に0.8mgおよび5日目に1.1mg。例えば、1患者当たり1.7平方メートルの平均体表面積に基づいて、実施例5の投与スケジュールを、以下のように患者の特定の体表面積に基づいて患者に投与することができる:1日目に117.65μg/平方メートル、2日目に235.29μg/平方メートル、3日目に352.94μg/平方メートル、4日目に470.59μg/平方メートルおよび5日目に647.06μg/平方メートル。当業者は、本明細書に開示する投与レジメンのいずれかについて、任意の所与の体表面積に基づいて、与えるべき量を計算することができる。
若年者は、典型的な成人の体表面積よりも小さい体表面積を有している。例えば、若年患者は、1.3平方メートルの体表面積を有している場合がある。このような場合、0.2mgの抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを要する体表面積に基づかない投与レジメンを再度使用すると、若年患者は、153.85μgの抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを投与され得る。
当業者は、本明細書に開示する種々の投与レジメンのいずれかに相当する体重に基づく投与レジメンおよび体表面積に基づく投与レジメンを計算することができ、このような投与レジメンを患者に投与することができる。
抗体または抗原結合性フラグメントの分子量に基づく投与レジメン
抗体または抗原結合性フラグメントの分子量に基づく投与レジメン
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントを、抗CD3抗体もしくは抗原結合性フラグメントの分子量、または所与の抗CD3抗体もしくは抗原結合性フラグメント中の抗原結合部位の数を考慮せずに投与することができる。例えば、上記投与レジメンのいずれかを、分子量または抗原結合部位の数にかかわらず患者に投与することができる。
「分子量」とは、当業者に周知の用語および概念である。化合物または組成物の分子量は、統一原子質量単位u(炭素12同位体の1分子の質量の1/12として定義される)に対する、化合物または組成物の1分子の重量である。所与の分子量を有する化合物または組成物はまた、化合物または組成物中の分子の平均分子量にアボガドロ数(約6.022×1023)をかけた数値を有するモル質量によって定量化することもできる。モル質量は、1モル当たりのグラムの点から表される。
抗体は、例えば、抗体のタンパク質部分を構成する重鎖および軽鎖ポリペプチド配列の長さならびにアミノ酸組成に基づいて、分子量が変化する。さらに、当業者に既知のように、抗体の分子量は、抗体が受ける翻訳後修飾の程度によって変化する。例えば、抗体は、通常、1個または複数個の炭化水素成分が重鎖または軽鎖ポリペプチド配列のいずれかに共有結合するグリコシル化を受ける。同一重鎖および軽鎖ポリペプチド配列を有する抗体の集団間でさえ、グリコシル化の程度は異なる場合がある。多くの抗体の分子量は、当技術分野で既知である。さらに、特定の抗体の分子量は、限定するものではないが、質量分析などの当業者に既知の種々の手段のいずれかを使用して経験的に決定することができる。任意の特定の抗体の分子量の決定は、当業者の能力の範囲内である。
抗原結合性フラグメントもまた、例えば、重鎖および軽鎖ポリペプチド配列の長さとアミノ酸組成、ならびに翻訳後グリコシル化パターンに基づいて、分子量が変化する。限定するものではないが、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメントおよびscFvフラグメントなどの特定の抗原結合性フラグメントは、典型的には、重鎖および軽鎖ポリペプチド鎖の両方を含む抗体の分子量よりもはるかに低い分子量である。完全長抗体と同様に、特定の抗原結合性フラグメントの分子量は、限定するものではないが、質量分析などの当業者に既知の種々の手段のいずれかを使用して経験的に決定することができ、当業者の能力の範囲内である。
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントを、抗体または抗原結合性フラグメントの分子量に基づいて投与することができる。このような分子量に基づく投与レジメンは、例えば、医師が、その分子量が、同一もしくは類似の投与レジメンで使用される別の抗体または抗原結合性フラグメントの分子量と異なる特定の抗体または抗原結合性フラグメントの投与レジメンを投与することを望む場合に、有用であり得る。特定の実施形態では、特定の抗体または抗原結合性フラグメントの分子量に基づいて投与される抗体または抗原結合性フラグメントの量を較正することによって、より均一なモル量の抗体または抗原結合性フラグメントを患者に投与することができる。
例えば、オテリキシズマブ(otelixizumab)は、約145kDaの平均分子量を有する。したがって、特定の投与レジメンが、0.1mgの特定日に患者に投与される抗CD3抗体を要する場合、患者は、約6.90×10−10モルのオテリキシズマブを投与され得る。異なる抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの用量も、これらの抗体またはその抗原結合性フラグメントの分子量に基づいて同様に計算することができる。特定の実施形態では、より大きい分子量を有する抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、より大きい分子量当たりの量で患者に投与される。他の実施形態では、より小さい分子量を有する抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、より小さい分子量当たりの量で患者に投与される。
別の非限定的な例として、実施例5に開示する投与レジメンを、投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの分子量に基づいて投与することができる。実施例5は、以下の投与スケジュールを開示している:1日目に0.2mg、2日目に0.4mg、3日目に0.6mg、4日目に0.8mgおよび5日目に1.1mg。例えば、145kDaの分子量を有する基準抗体に基づいて、実施例5の投与スケジュールを、以下のように投与される抗CD3抗体またはフラグメントの特定の分子量に基づいて患者に投与することができる:1日目に1.38×10−9モル、2日目に2.76×10−9モル、3日目に4.14×10−9モル、4日目に5.52×10−9モルおよび5日目に7.59×10−9モル。当業者は、本明細書に開示する投与レジメンのいずれかについて、与えるべき抗体または抗原結合性フラグメントのモル量を計算することができる。
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントを、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメント上に存在する抗原結合部位の数に基づいて投与することができる。当業者に既知のように、全抗体は、抗体の超可変領域に位置する2箇所の異なる抗原結合部位を含む。全抗体の抗原結合部位は、重鎖および軽鎖の可変領域間の相互作用によって形成される。各抗原結合部位は、1個の抗原に結合することができる。したがって、全抗体は、2個の抗原に結合することができる。特定の抗原結合性フラグメントはまた、2箇所の抗原結合部位を含むことができる。例えば、F(ab’)2フラグメントは、全抗体の定常領域を欠くが、2箇所の抗原結合部位を保持している。特定の抗原結合性フラグメントは、単一の抗原結合部位のみを含む。例えば、FabフラグメントおよびscFvフラグメントは、全抗体の定常領域を欠き、単一の抗原結合部位のみを含む。当業者は、種々の抗原結合性フラグメントを把握しており、各フラグメントが何箇所の抗原結合部位を含むが知っていることがある。
特定の実施形態では、抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントを、所与の抗CD3抗体または抗原結合性フラグメント中に存在する抗原結合部位の数に基づいて投与することができる。このような抗原結合部位に基づく投与レジメンは、例えば、医師が、同一もしくは類似の投与レジメンで使用される別の抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの抗原結合部位の数と比べて異なる数の抗原結合部位を含む特定の抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの投与レジメンを投与することを望む場合に、有用であり得る。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントが有する抗原結合部位の数に基づいて、投与レジメン中に投与される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの量を較正することによって、より均一な数の抗原結合部位を患者に投与することができる。
例えば、オテリキシズマブは、1分子当たり2箇所の抗原結合部位を有する。したがって、特定の投与レジメンが0.1mgの特定日に患者に投与される抗体を要する場合、患者は、約0.1mgのオテリキシズマブ、または0.2mgの1分子当たり1箇所しか抗原結合部位を有さない抗CD3抗体もしくは抗原結合性フラグメントを投与され得る。異なる抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントの用量も、これらの抗体またはその抗原結合性フラグメントが有する抗原結合部位の数に基づいて同様に計算することができる。特定の実施形態では、1分子当たり1箇所の抗原結合部位を有する抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、1分子当たり2箇所以上の抗原結合部位を有する抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントより多い量で患者に投与される。他の実施形態では、1分子当たり2箇所以上の抗原結合部位を有する抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、1分子当たり1箇所のみの抗原結合部位を有する抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントより少ない量で患者に投与される。
別の非限定的な例として、実施例5に開示する投与レジメンは、投与される抗体または抗原結合性フラグメントが有する抗原結合部位の数に基づいて投与することができる。実施例5は、以下の投与スケジュールを開示している:1日目に0.2mg、2日目に0.4mg、3日目に0.6mg、4日目に0.8mgおよび5日目に1.1mg。例えば、2箇所の抗原結合部位を有する基準抗体に基づいて、以下のように投与スケジュールにしたがって、1箇所のみの抗原結合部位を有する抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを患者に投与することができる:1日目に0.4mg、2日目に0.8mg、3日目に1.2mg、4日目に1.6mgおよび5日目に2.2mg。当業者は、抗体または抗原結合性フラグメントが有する抗原結合部位の数に基づいて、本明細書に開示する投与レジメンのいずれかについて、与えるべき抗体または抗原結合性フラグメントの量を計算することができる。
当業者は、本明細書に開示する種々の投与レジメンのいずれかに相当する体重に基づく投与レジメンおよび体表面積に基づく投与レジメンを計算することができ、このような投与レジメンを患者に投与することができる。
さらに、当業者は、患者の体重、患者の体表面積、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの分子量、および抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの抗原結合部位の数に基づいて、特定の抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの投与レジメンを選択することができる。例えば、体重が80kgを超える患者は、1箇所のみの抗原結合部位を有する抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを投与され得る。このような例では、(1)患者の増加した体重、および(2)抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントが二価全抗体よりも少ない抗原結合部位を有するという事実のために、より大量の抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントが投与され得る。本明細書を読めば、当業者は、患者の身体的特徴および/または抗CD3抗体もしくは抗原結合性フラグメントの分子特性に特に適合した投与レジメンで、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを患者に投与することができる。
PK/PDパラメータ
PK/PDパラメータ
本開示の投与レジメンのいずれかを投与される被験体は、体重増加の減少および/または体重減少の増加を経験することに加えて、本節で記載するものの1つまたは複数などの、1つまたは複数の免疫調節効果を経験しうる。体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させる本開示の方法は、任意の特定の作用機構によって何等限定されない。それにもかかわらず、本明細書に開示する方法による低下したFc(γ)受容体結合性抗CD3抗体またはそのCD3結合性フラグメントによるT細胞の治療のいくつかの薬力学的(PD)効果が観察可能である。便宜上、これらの低下したFc(γ)受容体結合性抗CD3抗体およびCD3結合性フラグメントを、本PK/PDパラメータの節では、「CD3結合剤」と呼ぶ。
大まかに、CD3結合剤の投与後に見られる免疫調節効果を、ある程度重複し得る2つの段階に分けることができる。したがって、このようなCD3結合剤へのT細胞(CD4+およびCD8+)の暴露後の初期段階(1時間から約14日まで)において(インビボおよびインビトロ)、起こる免疫調節効果には、T細胞の表面上のCD3/TCR複合体の発現低下、抗原に対するT細胞のアネルギーまたは低応答性の誘導、T細胞のアポトーシスの誘導、およびT細胞(CD4+T細胞およびCD8+T細胞)の数の減少が含まれる。インビトロ暴露に関して、Fc(γ)受容体に結合する能力が減少した、固体またはゲル基質(例えば、組織培養ウェル底面またはアガロースビーズ)に結合した抗CD3抗体およびそのCD3結合性フラグメントは、Fc(γ)受容体発現細胞の存在下で正常な、野生型Fc(γ)受容体結合活性を有する抗CD3抗体と同じように作用するので、この基質結合形態は、「CD3結合剤」(上で定義した)と認定しない。暴露後の後期段階(1日から16週以上まで)では、細胞表面CD25(すなわち、CD25+)およびFoxP3転写因子(FoxP3+)の両方を発現している免疫抑制CD4+T細胞(Treg)のレベルは、増加していることが分かる。特に、CD8+、CD25+およびFoxP3+細胞の増加は見られない。これらの事象のいくつかまたは全ては相互に関係している。
一般的にFas/Fasリガンド経路による、CD3結合剤への暴露の結果としてのアポトーシスを受けるT細胞は、暴露前に抗原によって活性化された(および細胞周期を進行している)ものであり、休止T細胞ではない。細胞周期のS〜G2期のT細胞はこの種のアポトーシスに特に感受性である。第1段階に見られるCD4+およびCD8+T細胞の数の減少は、T細胞の再輸送(例えば、血液からリンパ系組織および/または標的臓器へ)、および比較的小さい程度で、上記アポトーシスを反映しているように見える。
アポトーシスを受けなかったT細胞の抗原応答性の初期低下は、ある程度、T細胞の表面上のCD3/TCR発現低下と相関する。それにもかかわらず、T細胞の抗原応答性の劇的な低下が、細胞表面TCRの有意なレベルにもかかわらず観察される状況が存在する(例えば、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Schwartz(2003)Annu.Rev.Immunol.21:305〜334参照)。これらの知見は、CD3/TCR結合剤に暴露されたT細胞の抗原低応答性が、少なくとも部分的にCD3/TCR複合体の発現低下が原因であるが、活性CD3/TCRを介したアネルギー誘導などの他の効果も原因であるようであることを示している。低用量のCD3結合剤へのT細胞の一過的暴露は、T細胞の一過的なアネルギーもしくは抗原低応答性および細胞表面CD3/TCR発現低下(暴露の24時間以内で完全に回復する)を生じさせる一方で、やや高用量への長期暴露は、永久ではないにしても、はるかに長いアネルギーまたは抗原低応答性を生じさせる(例えば、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Anasetti等(1990)J.Exp.Med.172:1691〜1700、およびForman等(2009)Immune Privilege and Tolerance−Therapeutic Antibody Approaches.In:Recombinant Antibodies for Immunotherapy、M.Little編、Cambridge University Press、350〜369頁参照)。CD3結合剤に反応したCD3/TCRの発現低下は、結合剤によるCD3/TCR複合体のマスキングよりも、主としてCD3結合剤:CD3/TCR複合体の内部移行が原因であるように見える。
CD3結合剤への暴露の結果として起こる上に示した一過的効果(T細胞のアネルギーもしくは抗原低応答性および細胞表面CD3/TCR発現低下)は、反復用量(例えば、1日基準で)を投与する場合でさえ見られる。アネルギー/抗原低応答性および細胞表面CD3/TCR発現低下は、第1投与後に起こるが、両者のレベルは、第2投与の時までに正常(すなわち、第1投与前のレベル)に戻る。はるかに高用量が投与されるおよび/または細胞がはるかに長期間CD3結合剤に暴露される場合を除いては、その後の投与全ての後で同じ効果が見られる。これらのパラメータの減少および増加のこのパターンを、本明細書では、「鋸歯パターン」と呼ぶ。興味深いことに、CD4+およびCD8+T細胞の両者のレベルに関して、鋸歯パターンが見られるが、CD3結合剤のクール中における細胞の総数の全体的な減少を伴う(例えば、実施例2〜4参照)。したがって、各連続的投与後、投与後の細胞数の初期減少後に見られるリバウンドは、直前の投与後よりも低いレベルとなる。
上に示すように、Fc(γ)受容体への減少した結合能力を有するこれらのCD3結合剤による、T細胞のアネルギーまたは抗原低応答性の誘導は、T細胞の弱いまたは不完全な活性化を生じさせる改変ペプチドリガンド(APL)のものに類似している(例えば、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Sloan−Lancaster等(1993)Nature 363:156〜159;Sloan−Lancaster等(1994)Cell 79:913〜922、およびMadrenas等(1995)267:515〜518参照)。CD3結合剤に誘導されるアネルギー誘導の1つの有力な機構は、細胞表面1価CD3/TCR複合体に対する細胞表面CD3/TCR多量体クラスターの相対的な割合の減少を伴う。T細胞上のCD3/TCR複合体は、1価ユニットおよび多価クラスターの両方として生じ、後者は広範囲の多様性で存在しており(2種から20種を超えるCD3/TCRモノマー)、各場合のモノマーはTCRαおよびβ鎖(またはTCRγおよびδ鎖)ならびに1本のCD3δ、2本のCD3ε、1本のCD3γおよび2本のCD3ζ鎖(例えば、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Alarcon等(2006)EMBO Reports 7:490〜495、およびSchamel等(2005)J.Exp.Med.202(4):493〜503参照)を含んでいる。したがって、T細胞を増加する濃度のCD3結合剤に暴露することにより、より強い抗体結合力のCD3/TCR多量体クラスターの相対レベルが減少し、より弱い抗体結合力のCD3/TCR1価ユニットが残り、それによって潜在的なCD3/TCRシグナル強度およびT細胞応答性が減少する。暴露後に残る多量体のレベルが低いほど、新しい多量体を合成するおよび/または単量体ユニットを多価複合体に転換することによって、特定のT細胞が十分な活性化シグナル強度応答性を回復するのにより長い時間がかかる。この現象はまた、動物(例えば、ヒト)が、本明細書に開示するように傾斜期間を含む投与レジメンを投与される場合に観察される「コンディショニング」効果を説明することができる。理論に制限されるものではないが、コンディショニングは、調節するのには十分であるが活性化するのには十分ではない低傾斜用量の結果として生じ、その後により大きい活性化用量が投与レジメン中の後期に与えられると、シグナル強度は相対的に低い応答およびアネルギーを弱くまたは不完全に導くと仮定される。ある決定的なCD3結合剤の濃度および/またはCD3結合剤へのT細胞の暴露の長さにおいて、T細胞は、極めて長期間、おそらくその寿命にわたって、アネルギーにされる。アネルギー誘導に対するT細胞の相対的感受性は、1価CD3/TCRユニットに対する多量体CD3/TCRクラスターの相対数およびクラスター中の単量体ユニットの相対数を含むいくつかの因子に依存しうる。
CD3結合剤に対するCT4+T細胞の応答において後で起こるCD4+Tregの誘導は、1型糖尿病(インスリン依存性糖尿病(IDDM))、乾癬、多発性硬化症および関節リウマチなどの自己免疫疾患を含む免疫関連(特にT細胞媒介)疾患に対する、CD3結合剤の長期の有益な効果において、比較的重要であるようである。これらの誘導は、恐らく、上記の低応答性(または完全にアネルギー化した)T細胞ならびに樹状細胞などの抗原提示細胞によって産生される因子(例えば、トランスフォーミング増殖因子β(TGF−β))、および/またはこれらの細胞による細胞−細胞相互作用を伴い、Treg前駆細胞それ自体のCD3結合剤との接触は必ずしも必要としない。
上記考察に照らして、低応答性および/またはアネルギー、アポトーシス、CD4+およびCD8+T細胞の数の減少、細胞表面CD3/TCR発現低下、ならびに標的T細胞(例えば、CD3結合剤が結合するCD4+およびCD8+T細胞)中の(1価CD3/TCRユニットに比べた)多価CD3/TCRクラスターの相対レベルの下方調節を誘導する方法を提供する。また、CD4+、CD25+、FoxP3+Treg細胞を誘導する方法も提供する。これらの方法全ては、インビボまたはインビトロのいずれかで、標的T細胞をCD3結合剤に暴露することを含む。暴露がインビトロである場合、CD3結合剤は、固体またはゲル基質(上記参照)に結合しているよりもむしろ溶液中にある。Treg細胞の誘導において、Tregの前駆体は、必ずしもそうではないが、標的T細胞(上で使用する用語)であってよい。さらに、CD3結合剤は、確立したCD4+CD25+FoxP3+Tregに結合し、それによってこれらの抑制活性を増強することができる。インビボ暴露を行うための投与およびスケジュールレジメンならびに投与方法は、本明細書に開示するもののいずれかであってよく、これらの方法を適用することができる被験体も同様である。
標的T細胞はより一般的なCD4+T細胞であるが、これらはCD8+T細胞であってもよいことが理解される。さらに、CD4+およびCD8+エフェクターT細胞(例えば、疾患過程に関与する病原性T細胞)は、CD4+CD25+FoxP3+Tregの抑制活性の対象となる。しかしながら、CD25+、FoxP3+Tregそれ自体はCD4+であり、CD8+ではないことが理解される。CD3/TCR発現低下は、完全(100%)または部分的(例えば、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%もしくは98%またはこれら以下)であり得る。多価CD3/TCRクラスター(すなわち、2種以上のCD3/TCR複合体ユニット(上記参照)を含むユニット)の数の下方調節は、同様に完全または部分的であり得る。アネルギーT細胞は、抗原に対して、CD3結合剤に暴露していないT細胞が有したであろう応答性、または同じCD4/CD8細胞表面マーカーならびに前暴露に関連するもしくはそれを欠く当技術分野で既知の他のマーカーを有するT細胞の平均応答性に比べて、実質的にほとんど応答性を有さない(すなわち、5%未満)ものである。T細胞は、ナイーブT細胞(すなわち、抗原に決して前暴露していないもの)、活性化T細胞(すなわち、抗原に暴露したT細胞で、種々のT細胞活性、例えば、増殖、細胞傷害活性およびサイトカイン産生、のいずれかを示すT細胞)、またはメモリーT細胞(すなわち、抗原に暴露したT細胞で、同一抗原に応答する増強した能力を有しており、活性化細胞表現型を必ずしも示さないT細胞)であり得る。ナイーブT細胞に陽性に(+)または陰性に(−)関連する細胞表面マーカーには、CD45RA+、CD26L+、CD45編集アイソフォーム(CD45RB、CD45RC、CD45RAB、CD45RAC、CD45RBC、CD45RO、CD45R(ABC))−、CD25−、CD44−およびCD69−が含まれる。活性化T細胞に陽性に(+)関連する細胞表面マーカーには、CD25+、CD69+、HLA−DR+、CD38+およびGITR+が含まれる。メモリーT細胞は、3つの広いカテゴリーに入り、これらは以下のように分類される:セントラルメモリーT細胞(メモリー幹細胞)(TCM)(L−セレクチン+、ケモカイン受容体CCR7+およびインターロイキン(IL)−2を産生する(IL−2)が、IL−4もしくはインターフェロンγ(IFN−γ)は産生しない);エフェクターメモリーT細胞(TEM)および密接に関連するエフェクターメモリーT細胞RA(TEMRA)(L−セレクチン−、CCR7−ならびにIL−4およびIFN−γを産生する)。
薬物動態(PK)データに関して、いくつかの臨床試験(表1参照)から集めたデータを使用して、対象となるCD3結合剤(オテリキシズマブとしても知られている、TRX4抗体)についてのPKパラメータを決定することが可能であった。血清オテリキシズマブ濃度対時間を、ミカエリス−メンテン(MM)飽和性消失を使用した1分画モデルによって記載した:
(式中、Cpはオテリキシズマブの血清濃度であり、Vdは分布容積であり、Vmaxは消失過程の容量であり、Kmは親和性定数または消失速度がVmaxの2分の1に達する血清オテリキシズマブ濃度である)。
試験I(表1)では、オテリキシズマブを6回投与した。群Aでは、オテリキシズマブ濃度は投与の6日間にわたって大体一定のままであったが、群Bでは、この濃度はわずかに増加し、薬物の蓄積を示唆した。
試験II(表1)では、オテリキシズマブを1回だけ投与した。薬物投与後24時間にわたって、広域サンプリングを行った。1mgおよび2mgの用量について、濃度は、約0.2日でLLQ(定量下限)未満まで減少した。4mgの用量について、LLQを超える濃度は0.8日まで観察された。数人の被験体は、非常に早い第1段階で二相性の減少を示した。
試験III(表1)では、オテリキシズマブを8日間まで毎日投与した。用量は、試験IおよびIIよりも実質的に低かったので、結果として、大半の(83%)濃度はLLQ未満であった。入手可能なPKデータの量が限られるために、PKプロファイルを回復するためにPKおよびPD(薬力学的)データの同時分析が必要であった。モデル構築プロセスは線形PKから始めたが、分布容積の個々の経験的ベイズ推定値は、用量依存的であり、非線形性を示唆した。したがって、MM消失を使用して、モデルの実質的な改善を得た。このような動態パラメータはKm=0.968μg/mLおよびVmax=1.35μg/mL/日と推定された。試験IIIで観察されたものなどの低濃度では、オテリキシズマブは、消失速度定数kel=Vmax/Km=1.39日−1で直線的に推定された。高濃度では、消失は飽和していた。Vdは、約76%の被験体間変動性で13.9Lと推定された。
インタクト抗体の静脈内投与後に、血清からの二相性消失が通常観察される。インタクト抗体は、主として腎臓、肺および肝臓などの高潅流臓器に急速に分布する。分布容積は、通常、血漿量、2〜3Lに等しい。オテリキシズマブについては、MM消失を使用した1分画モデルを仮定して、13.9LのVdが決定された。このVd値は、血外への抗体分布または非特異的結合発生を示唆している。抗原結合は、mAbのPKに有意に影響を及ぼし得る。特定のmAbのPKを説明するために、標的媒介薬物動態モデルが提案され、首尾よく適用された。オテリキシズマブの場合、CD3/TCR複合体との結合による消失は、そのPKに影響を及ぼさなかった。オテリキシズマブ投与後、CD3/TCRは、T細胞表面から下方調節され、リンパ球の一過的輸送および再分布がCD3/TCRとの結合のために利用可能な受容体の合計プールを減少させる。観察された非線形性を近似するためにMM消失を使用した。親和性定数(Km=0.968μg/mL)は、試験Iで観察される濃度などの高濃度でPKが非線形になり得ることを示唆している。試験IIIおよびある程度試験IIで使用された用量範囲について、薬物は、1.39日−1のkelおよび0.50日の対応する半減期の線形条件下で消失する。インタクトヒトIgG1は、新生児Fc受容体(FcRn)による異化作用からの保護および再利用のために、約3週間の長い半減期を示す。オテリキシズマブについては、半減期ははるかに短く、グリコシル化部位のみを排除し、Fc領域の空間配置を変化させるFc領域中の単一アミノ酸置換がおそらく原因で、この保護経路が活性でないことを示唆している。
上記PKの考察を考慮して、特定の実施形態では、本開示は、CD3結合剤(上記参照)およびこれを含む医薬組成物を提供する。CD3結合剤は、少なくとも0.968μg/Mlの親和性定数(Km)でヒトCD3に結合する抗体(またはそのCD3結合性フラグメント)であり、約1.39日−1のkelを有することができる。さらに、ヒトに投与する場合、その半減期は約0.50日であり得る。
CD3結合剤は、高濃度(1日当たり約8mg〜約48mg)で非線形性PKを示すことができ、低濃度(1日当たり約0.1〜約21mg)で線形性PKを示すことができる。CD3結合剤の他の特徴は、オテリキシズマブ(TRX4)について本明細書に記載するものであり得る。さらに、CD3結合剤は、本明細書に記載する方法および被験体のいずれかに使用することができる。
特定の実施形態では、動物で(例えば、5日目)または投与レジメンの後期で観察される病原性効果は、動物が異なる投与レジメンを投与された場合の日に観察される病原性効果に比べて減少するまたは消失する。本明細書で使用する用語「病原性効果」とは、所与の投与レジメンから直接的にまたは間接的に生じる任意の有害効果を指す。病原性効果は、例えば、増加したサイトカイン放出、(エプスタイン−バーウイルス)EBV活性化または免疫原性であり得る。特定の実施形態では、異なる投与レジメンは傾斜期間を欠く。特定の実施形態では、異なる投与レジメンは、異なる投与レジメンの1日目または2日目のいずれかに0.5mgを超える用量を含んでなる。
特定の実施形態では、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるための本明細書に開示する投与レジメンは、Fc(γ)受容体との結合の低下を示さない抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの同等量の投与レジメンを投与される動物に比べて、少なくとも1種のサイトカインの放出のレベルの減少を生じさせる。例えば、少なくとも1種のサイトカインの放出は、少なくとも50%、例えば、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%またはそれより大きく減少し得る。特定の実施形態では、このようなサイトカインは、限定するものではないが、IL2、IL6、IL10、IFN−γおよび/または(腫瘍壊死因子)TNF−αを含む炎症性サイトカインであり得る。サイトカインに加えて、本文書の投与レジメンは、サイトカインについて上に記載したのと同じ様式で、トリプターゼなどの酵素の放出を減少させることができる。当業者は、他の炎症性サイトカインを把握しており、本明細書に開示する投与レジメンのいずれかを投与された被験体中のそれらのレベルを測定することができる。
免疫関連疾患
免疫関連疾患
特定の実施形態では、本明細書に開示する抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの投与レジメンは、免疫関連疾患を患っているBMIが約27以上のヒトに投与することができる。このような実施形態では、前記ヒトは、27未満のBMIを有するヒトに比べて、または投与レジメンを受けていないヒトに比べて、体重増加の減少または体重減少の増加を示す。本明細書で使用する用語「免疫関連疾患」とは、少なくとも1種の異常な免疫現象に関連する疾患を指す。例えば、1つのクラスの免疫関連疾患は、自己免疫疾患を含んでなる。自己免疫疾患は、典型的には、被験体の免疫系が、被験体の1種または複数の成分(細胞、組織もしくは細胞/組織遊離分子)に対して活性化される、ならびに攻撃、例えば、外来性の細菌、ウイルスおよび他の感染因子またはがん細胞の代わりに、その被験体自身の臓器、組織または細胞を攻撃する場合に生じる。全ての哺乳動物被験体がある程度自己免疫を示すが、免疫系が正常な自己免疫を制御し抑制するので、このような自己免疫は、正常には疾患状態をもたらさない。自己免疫疾患は、免疫系の制御の破壊が存在する場合に発達する。自己免疫疾患は、免疫系によって認識される被験体の細胞の分子変化が起こり、免疫系が変化した細胞を「外来性」と認識する場合にも生じ得る。
免疫関連疾患の別の例は、臓器、組織または細胞移植の効果と関連する疾患である。被験体中に移植された細胞は、その表面上に被験体の内在性細胞と同じ抗原をめったに示さない。したがって、移植被験体の免疫系は通常、その外来性細胞を攻撃および拒絶する。この免疫攻撃を抑制または減少させるために、特定の免疫抑制剤が典型的に使用されるが、このような薬物は通常、例えば、免疫応答の低下の結果としての日和見感染症を発達させるリスクを含む望ましくない副作用を生じさせる。ひどい場合では、移植された臓器への免疫系の攻撃は、臓器不全、または例えば、移植片対宿主病(GVHD)(移植片(例えば、骨髄)は免疫系エフェクター細胞(例えば、エフェクターT細胞)またはその前駆体を含む)などのより深刻な全身合併症につながり得る。
代表的な免疫関連疾患には、限定するものではないが、アドレナリン作動薬剤耐性、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、副腎の自己免疫疾患、アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性炎症性眼疾患、自己免疫性新生児血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、開心後症候群(post cardiotomy syndrome)、セリアック病性皮膚炎、慢性活動性肝炎、慢性疲労免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、CREST症候群、寒冷凝集素症、クローン病、デンスデポジット病、臓器移植による効果に関連する疾患、円板状ループス、混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛−線維筋炎、糸球体腎炎(例えば、IgA腎症)、グルテン過敏性腸症、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病(GVHD)、グレーブス病(例えば、グレーブス甲状腺炎およびグレーブス眼症を含む)、ギランバレー、甲状腺機能亢進症(すなわち、橋本甲状腺炎)、特発性肺線維症、特発性アジソン病、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、インスリン抵抗性症候群、若年性関節炎、扁平苔癬、エリテマトーデス、メニエール病、メタボリックシンドリーム、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、糖尿病(例えば、1型糖尿病または2型糖尿病)、神経炎、他の内分泌腺不全、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性内分泌障害、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎および皮膚筋炎、心筋梗塞後、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、リウマチ性心疾患、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、ブドウ膜炎、ブドウ膜炎眼炎、疱疹状皮膚炎などの脈管炎、白斑ならびにウェゲナー肉芽腫症が含まれる。
肥満の負の側面には、限定するものではないが、低度の炎症、インスリン抵抗性、脂質異常、慢性炎症状態、腹部肥満および心血管疾患が含まれる。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法のいずれかを使用して、このような負の側面を治療することができる。
抗CD3抗体およびその抗原結合性フラグメント
抗CD3抗体およびその抗原結合性フラグメント
種々の抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントのいずれかを、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるための本明細書に開示する投与レジメンで使用することができる。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、ヒト抗体または抗原結合性フラグメントである。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、非ヒト抗体または抗原結合性フラグメント、例えば、マウスもしくはラット抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントである。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、ヒト重鎖および/または軽鎖定常領域を含むという点でキメラである。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、非ヒト(例えば、マウス、ラットもしくはハムスター)重鎖および/または軽鎖の相補性決定領域(CDR)と共に、可変領域中に1つまたは複数のヒトフレームワーク領域を含むという点でヒト化されている。特定の実施形態では、抗CD3抗体は、モノクローナルである。特定の実施形態では、抗CD3抗原結合性フラグメントは、モノクローナル抗体から得られる(例えば、そのヒンジ領域で切断して、F(ab’)2フラグメントを産生する)。特定の実施形態では、抗CD3抗体は、その各々が同一抗原に結合する複数の異なる抗体を含んでなる、ポリクローナル抗CD3抗体集団である。特定の実施形態では、抗原結合性フラグメントは、ポリクローナル抗CD3抗体集団から得られる。
特定の実施形態では、抗原結合性フラグメントは、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、scFvフラグメント、二重特異性抗体、線状抗体、二重特異性、三重特異性および多特異性抗体(例えば、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体)などの多特異性抗原結合性フラグメント、小型抗体、キレート環形成組換え抗体、トリボディもしくはバイボディ、イントラボディ、ナノボディ、小モジュール免疫薬剤(SMIP)、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、ラクダ化抗体またはVHH含有抗体である。
特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの1つまたは複数で使用される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、ヒトCD3に結合する。種々の抗ヒトCD3抗体およびフラグメントが当技術分野で既知である。このような抗CD3抗体およびフラグメントは、例えば、治療する動物がヒトである場合に有用である。特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの1つまたは複数で使用される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、非ヒトCD3に結合する。例えば、非ヒト哺乳動物は、その動物中に存在するCD3に結合する抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを投与され得る。種々の非ヒト哺乳動物のいずれかは既知であり、このような動物中に存在するCD3に結合する抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを投与され得る。非限定的な例には、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、マウス、ラットおよびハムスターが含まれる。抗CD3抗体および抗原結合性フラグメントは、同じ種であっても異なる種であってもよい。さらに、これらは、本明細書に記載するキメラ抗体およびヒト化抗体と類似していてもよい。したがって、例えば、ウマを治療する場合、CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、別の種(例えば、マウス、ラット、ハムスターもしくはヒト)の重鎖および/または軽鎖可変領域ならびにウマの重鎖および/または軽鎖定常領域(キメラ重鎖および/または軽鎖)を含むことができる。あるいは、重鎖および/または軽鎖は、ウマ(ヒト化重鎖および軽鎖のウマ類似体)である重鎖および/または軽鎖の残りの部分と共に、別の種(上記のような)からの全CDRを含むことができる。さらに、重鎖または軽鎖は、キメラ型であってよく、他の鎖は、ヒト化鎖のウマ類似体であってよい。同じ原理が上記の代表的な種のいずれかで使用するための抗CD3抗体および抗原結合性フラグメントに当てはまる。
特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの1つまたは複数で使用される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、CD3εポリペプチド、例えば、ヒトCD3εポリペプチドに結合する。特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの1つまたは複数で使用される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、CD3γポリペプチド、例えば、ヒトCD3γポリペプチドに結合する。特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの1つまたは複数で使用される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、CD3δポリペプチド、例えば、ヒトCD3δポリペプチドに結合する。特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの1つまたは複数で使用される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、CD3ζポリペプチド、例えば、ヒトCD3ζポリペプチドに結合する。
特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの1つまたは複数で使用される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、オテリキシズマブ、ヒト化非グリコシル化抗体である。TRX4としても知られているオテリキシズマブは、配列番号1[EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFPMAWVRQAPGKGLEWVSTISTSGGRTYYRDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKFRQYSGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK]に示す配列を有する重鎖、および配列番号2[DIQLTQPNSVSTSLGSTVKLSCTLSSGNIENNYVHWYQLYEGRSPTTMIYDDDKRPDGVPDRFSGSIDRSSNSAFLTIHNVAIEDEAIYFCHSYVSSFNVFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS]に示す配列を有する軽鎖を含んでなる。特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの1つまたは複数で使用される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号3[EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFPMAWVRQAPGKGLEWVSTISTSGGRTYYRDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKFRQYSGGFDYWGQGTLVTVSS]に示すような、オテリキシズマブの重鎖可変領域を含んでなる。特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの1つまたは複数で使用される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号4[DIQLTQPNSVSTSLGSTVKLSCTLSSGNIENNYVHWYQLYEGRSPTTMIYDDDKRPDGVPDRFSGSIDRSSNSAFLTIHNVAIEDEAIYFCHSYVSSFNVFGGGTKLTVLR]に示すような、オテリキシズマブの軽鎖可変領域を含む。
特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの1つまたは複数で使用される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、オテリキシズマブの1つまたは複数の相補性決定領域(CDR)を含んでなる。例えば、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、以下の1つまたは複数を含むことができる:配列番号5[SFPMA]に示すようなアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ重鎖可変相補性決定領域1(VH CDR1)、配列番号6[TISTSGGRTYYRDSVKG]に示すようなアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ重鎖可変相補性決定領域2(VH CDR2)、配列番号7[FRQYSGGFDY]に示すようなアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ重鎖可変相補性決定領域3(VH CDR3)、配列番号8[TLSSGNIENNYVH]に示すようなアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ軽鎖可変相補性決定領域1(VL CDR1)、配列番号9[DDDKRPD]に示すようなアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ軽鎖可変相補性決定領域2(VL CDR2)または配列番号10[HSYVSSFNV]に示すようなアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ軽鎖可変相補性決定領域3(VL CDR3)。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号5〜10に示すアミノ酸配列を含んでなる相補性決定領域の各々を含んでなる。
本明細書に記載する方法で使用するための抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントは、軽鎖および重鎖の任意の組み合わせ、軽鎖および重鎖可変領域の任意の組み合わせ、ならびに上記軽鎖および重鎖CDRの任意の組み合わせを含むことができる。
特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの1つまたは複数で使用される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合の低下を示す。特定の実施形態では、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との修飾された抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの結合は、OKT3抗体によって示される結合に比べて低下している。OKT3は、当業者に周知のマウス抗体である。OKT3は、CD3抗原に結合し、種々の商業的供給源(例えば、www.ebioscience.comのeBioscience(商標))から入手可能である。さらに、OKT3抗体を発現するハイブリドーマ細胞株は、ATCC番号CRL−8001で寄託されている。特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの1つまたは複数で使用される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、OKT3抗体で観察される結合に比べて、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合の少なくとも25%の低下を示す。例えば、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれより大きい結合の低下を示し得る。
特定の実施形態では、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との修飾された抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの結合は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Xu等、Cellular Immunology、200、16〜26(2000)に記載のように、huOKT3γ1および/またはhuOKT3γ1(A318)抗体によって示される結合に比べて低下している。特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの1つまたは複数で使用される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、huOKT3γ1および/またはhuOKT3γ1(A318)抗体で観察される結合に比べて、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合の少なくとも25%の低下を示す。例えば、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれより大きい結合の低下を示し得る。
特定の実施形態では、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との修飾された抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの結合は、ATCCカタログ番号CRL−1621で寄託されたARH−77細胞株によって産生されるIgG1免疫グロブリン分子によって示される結合に比べて低下している。特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの1つまたは複数で使用される抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、ATCCカタログ番号CRL−1621で寄託されたARH−77細胞株によって産生されるIgG1抗体で観察される結合に比べて、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合の少なくとも25%の低下を示す。例えば、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれより大きい結合の低下を示し得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの1つまたは複数で使用される抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体に結合しない(すなわち、検出可能な結合を示さない)。
特定の実施形態では、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合の低下を示す抗CD3抗体またはフラグメントは、結合を低下させる修飾を含んでなる。特定の実施形態では、このような抗体または抗原結合性フラグメントは、重鎖、軽鎖または両鎖内の1つまたは複数のアミノ酸残基で修飾されていてよい。抗体または抗原結合性フラグメントのグリコシル化状態は、1つまたは複数のFc(γ)受容体との結合に影響を及ぼし得る。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントのグリコシル化は、重鎖、軽鎖または両鎖内の1個または複数個のアミノ酸残基を修飾することによって変化する。例えば、オテリキシズマブは、配列番号1の位置297のアスパラギンをアラニンに置換するによって修飾されたヒトIgG1重鎖定常領域を含んでなる。この修飾は、野生型IgG1定常領域を有する抗体分子に比べて、減少した抗体のグリコシル化および主要Fc受容体との抗体の有意に低下した結合をもたらし、炎症性サイトカイン放出および免疫原性の減少、ならびにエプスタイン−バーウイルス免疫の攪乱の消失につながる。特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号1のアミノ酸位置299に相当するアミノ酸位置にアラニンを含んでなる。Kabatの番号付けシステム(Kabat canonical numbering system)(その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Kabat EA、Wu TT、Perry H、Gottesman KおよびFoeller C.(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版。NIH公開番号第91−3242参照)によると、配列番号1の位置299は、IgG重鎖のアミノ酸残基番号297に相当する。全IgG分子は、そのCγ2ドメインの各々に単一の保存されたN−結合型グリコシル化部位を含み、その保存されたグリコシル化部位は、Kabatの番号付けシステムによると、IgG重鎖のアミノ酸残基番号297に相当する(その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Arnold等、The Impact of Glycosylation on the Biological Function and Structure of Human Immunoglobulins、Annu.Rev.Immunol.2007.25:21〜50、2007参照)。したがって、特定の実施形態では、このようなIgG保存グリコシル化部位は、グリコシル化を減少させるか、または除去するために修飾される。
少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合を低下させる抗CD3抗体の他のアミノ酸修飾は、当技術分野で既知である。例えば、Fcドメインの位置234および235の2個のアミノ酸残基が、アラニン残基に修飾されたヒト化OTK3由来抗体(hOKT3γ1(ala−ala)と呼ぶ)は、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第2007/0077246号および第2008/0095766号明細書に開示されている。hOKT3γ1(ala−ala)抗体は、Fc(γ)受容体との結合の低下を示すとして記載されている。
抗CD3抗体の他の例には、限定するものではないが、hOKT3(ヒト化(IgG1またはIgG4)抗ヒトCD3)、HUM291(ヒト化(IgG2)抗ヒトCD3;ビジリズマブ;NUVIONTM)、UCHT1(マウス(IgG1)抗ヒトCD3)、Leu4(マウス(IgG1)抗ヒトCD3)、500A2(ハムスター(IgG)抗マウスCD3)、CLB−T3/3(マウス(IgG2a)抗ヒトCD3)、BMA030(マウス(IgG2a)抗ヒトCD3)、YTH12.5(ラット(IgG2b)抗ヒトCD3)およびNI−0401(完全ヒト抗ヒトCD3)が含まれる。当業者は、本明細書に開示する投与レジメンにしたがって使用することができる他の抗CD3抗体およびその抗原結合性フラグメントを把握していることがある。
特定の実施形態では、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合の低下を示す抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、Fcドメインのいくつかまたは全てを欠くという点で修飾されている。例えば、FabフラグメントおよびF(ab’)2フラグメントは、Fcドメインのいくつかまたは全てを欠く。
特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合の低下を示すようないくつかの他の方法で修飾される。例えば、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントが少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体に結合するのを防ぐ化学成分の共有結合によって修飾され得る。別の例として、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントが少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体に結合するのを防ぐ化学成分の非共有結合によって修飾され得る。少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体に結合するのを防ぐために、種々の成分のいずれかを、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントに共有結合または非共有結合させることができる。当業者は、抗体または抗原結合性フラグメントに結合させることができる適当な成分を把握しており、本明細書中の教示にしたがってこのような成分を使用することができる。
当業者は、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合の低下を示す抗CD3抗体およびフラグメントを把握しており、その抗体およびフラグメントは、本明細書に開示する投与レジメンの1つまたは複数で使用することができる。
医薬製剤
医薬製剤
本明細書に記載する抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、限定するものではないが、非経口(例えば、静脈内、皮内または皮下)、経口、経鼻、気管支、眼、経皮(局所)、経粘膜、直腸および経膣経路を含む任意の利用可能な経路による送達のために製剤化することができる。抗CD3抗体または抗原結合性フラグメント含有組成物は、送達剤(例えば、上記のようなカチオン性ポリマー、ペプチド分子輸送体、界面活性剤等)および/または薬学的に許容される担体を含むことができる。本明細書で使用する用語「薬学的に許容される担体」とは、医薬品投与に適合性の、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含む。補足の活性化合物も、本明細書に記載する抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを含んでなる医薬製剤に組み込むことができる。
医薬組成物は、所期の投与経路に適合性であるように製剤化される。非経口適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる:注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌賦形剤;ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤;アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤;酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの等張化剤。pHは、塩酸もしくは水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラスもしくはプラスチック製の複数用量バイアル中に封入することができる。
注射または点滴に適した医薬組成物には、典型的には、滅菌水溶液(水溶性)もしくは分散液、および滅菌注射溶液もしくは分散液の即時調製用滅菌粉末が含まれる。静脈内投与のための適当な担体には、生理食塩水、静菌水、クレモフォールEL(商標)(BASF、Parsippany、N.J.)またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)が含まれる。全ての場合で、組成物は滅菌であるべきで、容易に注射できる程度に流動性であるべきである。医薬製剤は、理想的には、製造および貯蔵の条件下で安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されるべきである。一般に、関連担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)ならびにこれらの適当な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを含ませることが有利であろう。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることによって行うことができる。
滅菌注射溶液は、必要とされる量の抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを上に列挙した成分の1つまたは組み合わせと共に適当な溶媒中に組み込み、必要に応じて、その後濾過滅菌することによって調製することができる。一般的に、分散液は、精製した抗体または抗原結合性フラグメントを、基礎分散媒および上に列挙したものとは異なる必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製の代表的な方法は、有効成分とその以前滅菌濾過した溶液からの任意の追加の所望の成分の粉末を生じさせる、真空乾燥および凍結乾燥である。
経口組成物は、一般的に、不活性賦形剤または食用担体を含む。経口治療投与のために、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを添加剤と共に組み込み、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤、例えば、ゼラチンカプセルの形態で使用することができる。経口組成物はまた、洗口液として使用するために液体担体を使用して調製することができる。薬学的に適合性の結合剤および/または補助材料を、組成物の一部として含ませることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれか、または類似の性質の化合物を含むことができる:結晶セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤;デンプンもしくは乳糖などの添加剤;アルギン酸、プリモゲルもしくはコーンスターチなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムもしくはステロート(Sterotes)などの潤滑剤;コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤;ショ糖もしくはサッカリンなどの甘味剤;またはペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味剤などの香味剤。経口送達用の製剤は、好都合には、消化管内での安定性を向上させるおよび/または吸収を増強するための薬剤を組み込むことができる。
吸入による投与のために、抗CD3抗体もしくは抗原結合性フラグメントおよび送達剤は、好ましくは、適当な噴霧剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む加圧容器もしくはディスペンサー、または噴霧器からエアゾールスプレーの形態で送達される。本開示は、特に、鼻噴霧、吸入器あるいは上気道および/または下気道への他の直接送達を使用した組成物の送達を意図する。インフルエンザウイルスに対するDNAワクチンの鼻腔内投与は、CD8+T細胞応答を誘導することが示されており、この経路により送達されると、気道の少なくともいくつかの細胞がDNAを吸収し、本発明の送達剤が細胞取込を増強することを示している。特定の実施形態によると、抗CD3抗体もしくは抗原結合性フラグメントおよび送達剤は、エアゾール投与のための大型多孔質粒子として製剤化される。
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によることができる。経粘膜または経皮投与のために、透過させる障壁に適した浸透剤(penetrant)が製剤に使用される。このような浸透剤は、当技術分野で一般的に知られており、例えば、経粘膜投与については、洗剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻噴霧剤または坐剤の使用により行うことができる。経皮投与のために、精製ポリペプチドもしくはタンパク質および送達剤は、当技術分野で一般的に知られているような軟膏剤、ゲル剤またはクリーム剤に製剤化される。
特定の実施形態では、組成物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む放出制御製剤などの、体からの急速な排除から抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを保護する担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者に明らかであろう。材料はまた、Alza CorporationおよびNova Pharmaceuticals,Inc.から商業的に得ることができる。リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体と共に感染細胞を標的化したリポソームを含む)も薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第4,522,811号明細書に記載のような、当業者に既知の方法にしたがって調製することができる。
投与を容易にし、用量を均一にするために、経口または非経口組成物を単位剤形に製剤化することが有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、治療される被験体のための単位用量として適した物理的に分離した単位を指す。各単位は、必要とされる医薬担体と共に所望の治療効果を生じさせるよう計算された所定量の活性抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む。
抗CD3抗体またはその抗原結合性フラグメントは、必要に応じて、種々の間隔でおよび異なる期間にわたって、例えば、約1〜10週間、2〜8週間、約3〜7週間、約4、5または6週間で、1週当たり1回等で投与することができる。当業者は、限定するものではないが、疾患または障害の重症度、以前の治療、被験体の全身の健康および/または年齢、ならびに他に存在する疾患を含む特定の因子が、被験体を効果的に治療するために必要とされる用量およびタイミングに影響を及ぼし得ることを認識していることがある。一般的に、本明細書に記載する抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントによる被験体の治療は、単一治療を含むことができ、多くの場合、一連の治療を含むことができる。適当な用量は抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントの効力に依存し、任意選択で、例えば、予め選択された所望の応答が得られるまで用量を増加して投与することにより、特定のレシピエントに適合させることができることがさらに理解される。任意の特定の動物被験体のための特定の用量レベルは、使用する特定のポリペプチドまたはタンパク質の活性、被験体の年齢、体重、全身の健康、性別および食事、投与時間、投与経路、排泄割合、任意の薬物の組み合わせ、ならびに発現または活性の調節される程度を含む種々の因子に依存し得ることが理解される。
本明細書に記載する医薬製剤は、投与に関する指示と共に容器、パックまたはディスペンサーに含めることができる。
併用療法
併用療法
抗CD3抗体およびその抗原結合性フラグメントは、1つまたは複数の他の治療剤と組み合わせて、本明細書に開示する1つまたは複数の投与レジメンにしたがって、BMIが約27以上の被験体において、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるために投与することができる。特定の実施形態では、このような治療剤は、抗CD3抗体またはそのフラグメントと組み合わせて(例えば、相加的にまたは相乗的に)働き、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させる。抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントと組み合わせて投与することができる治療剤には、限定するものではないが、ペプチド、ポリペプチド、抱合体、核酸分子(例えば、DNAもしくはRNA)、小分子、模倣剤、合成薬物、無機分子および有機分子が含まれる。
特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントと組み合わせて使用される治療剤は、免疫調節剤である。特定の実施形態では、このような免疫調節剤は、抗CD3抗体またはそのフラグメントと組み合わせて(例えば、相加的にまたは相乗的に)働き、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させる。当業者に既知の種々の免疫調節剤のいずれかを、本明細書に開示する抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントと組わせて投与することができる。免疫調節剤は、典型的には、限定するものではないが、炎症反応、補体カスケード、白血球およびリンパ球の分化、増殖および/またはエフェクター機能、単球および/または好塩基球数、ならびに免疫系の細胞間の細胞間コミュニケーションを含む被験体の免疫応答の1つまたは複数の側面に影響を及ぼす。免疫調節剤の非限定的な例には、サイトカイン、ペプチド模倣体および抗体(例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Fvs、scFv、FabもしくはF(ab’)2フラグメントまたはエピトープ結合フラグメント)などのタンパク質性薬剤、核酸分子(例えば、アンチセンス核酸分子および三重らせん)、小分子、有機化合物ならびに無機化合物が含まれる。特に、免疫調節剤には、限定するものではないが、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、シトキサン、イムラン、シクロスポリンA、ミノサイクリン、アザチオプリン、抗生物質(例えば、FK506(タクロリムス))、メチルプレドニゾロン(MP)、副腎皮質ステロイド、ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン(シロリムス)、ミゾリビン、デオキシスパガリン、ブレキナル、マロノニトリルアミド(例えば、レフルノミド)が含まれる。免疫調節剤の他の例は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第2005/0002934号明細書の段落259〜275に見出すことができる。特定の実施形態では、免疫調節剤は、化学療法剤である。特定の実施形態では、免疫調節剤は、化学療法剤以外の免疫調節剤である。
特定の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントと組み合わせて使用される治療剤は、減量剤である。例えば、減量剤は、限定するものではないが、マオウ、ダイダイ、ガラナ、カフェイン、カントリーマロー、イェルバ・マテ、クロム、チョウセンニンジン、グアーガム、グルコマンナン、オオバコ、L−カルニチン、ヒドロキシクエン酸、緑茶、ビタミンB5、カンゾウ、共役リノール酸、ピルビン酸、キトサン、タンポポ、カスカラ、セントジョーンズワート、ラミナリア、スピルリナ(ランソウとしても知られている)、グッグルおよび/またはリンゴ酢などの栄養補助食品であり得る。適当な減量剤の他の例には、限定するものではないが、シブトラミンならびに他のセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤(例えば、ロルカセリン)、オーリスタット(テトラヒドロリプスタチン)、セチリスタット、リモナバン、メトホルミン、エクセナチドならびにプラムリンチドが含まれる。
さらに他の実施形態では、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントは、例えば、食事、運動レジメンおよび/または手術(例えば、胃バイパス手術)などの非薬理学的抗肥満(減量)療法またはレジメンによる治療を受けた、受けているまたは受ける患者に投与される。さらに、このような患者はまた、上記の追加の治療剤の1種による治療を受けることができる。
特定の実施形態では、少なくとも1種の他の治療剤、例えば、上記のものの1種または複数などの減量剤と合わせて投与される。このような併用療法のために、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントを、同じまたは異なる部位に(すなわち、同じまたは異なる投与経路を通して)、同じまたは異なる時に、同じまたは異なる投与頻度で、および少なくとも1種の他の治療剤(例えば、減量剤)と同じまたは異なる用量で投与することができる。
したがって、特定の実施形態では、体重減少を増加させるか、または体重増加を減少させるために抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントと組み合わせて使用される治療剤は、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントと同じ投与レジメンにしたがって患者に投与される。例えば、特定の投与レジメンが、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントが5連続日で患者に投与されることを要する場合、治療剤もまた同じ5連続日で患者に投与され得る。投与される治療剤の特定の用量は、例えば、その治療剤の既知の有効用量、抗CD3抗体もしくは抗原結合性フラグメントと治療剤の間の薬物動態的および/または薬力学的相互作用などを含む種々の因子のいずれかに基づいて、当業者によって選択され得る。
他の実施形態では、体重減少を増加させるか、または体重増加を減少させるために抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントと組み合わせて使用される治療剤は、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントと異なる投与レジメンにしたがって患者に投与される。例えば、特定の投与レジメンが、抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントが5連続日で患者に投与されることを要する場合、治療剤はまた1日のみ、または2、3、4、6、7、8もしくはそれより長い連続日で、あるいは非連続日で投与され得る。当業者は、所与の治療剤に適した投与レジメンを把握しており、その治療剤の有効な投与レジメンにしたがってこのような治療剤を患者に投与することができる。
特定の実施形態では、抗CD3抗体およびそのフラグメントは、身体的運動レジメンと組み合わせて、本明細書に開示する1つまたは複数の投与レジメンにしたがって、BMIが約27以上の被験体で体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるために投与される。
本明細書で提供する方法および組成物の特定の実施形態は、以下の実施例によってさらに説明される。これらの実施例は、例示のために提供されるに過ぎない。これらは、いかなる方法でも本発明の範囲または内容を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例
実施例1:投与レジメンCH1
実施例
実施例1:投与レジメンCH1
オテリキシズマブ(本明細書ではTRX4とも呼ぶ)は、ヒト化重鎖(ラット重鎖可変領域(VH)CDR1、2および3、4つのヒトVHフレームワーク領域ならびにヒトIgG1定常領域を含む)、キメラ軽鎖(ラット軽鎖可変領域(VL)およびヒト軽鎖κ定常領域)を有する抗CD3抗体であり、配列番号1のAsn297がAla297に突然変異した非グリコシル化Fc領域を有する。残基番号は、Kabatの番号付けシステム(その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Kabat EA、Wu TT、Perry H、Gottesman KおよびFoeller C.(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版。NIH公開番号第91−3242参照)にしたがって与える。オテリキシズマブを、以下の投与スケジュールにしたがって、被験体に静脈内投与した:1日目に0.1mg、2日目に0.2mg、3日目に0.3mgおよび4〜8日目に0.5mg。1日量を、約24時間離して投与し、各用量を約2時間にわたって静脈内注入によって投与した。治療直前のベースライン(BL)および治療12ヶ月後に、被験体の体重を量り、ボディマス指数(BMI)を決定した。結果を以下の表2に示す。
表2から分かるように、CH1投与レジメンを投与された27を超えるベースラインBMIを有する被験体は、本試験において全被験体の平均体重減少に比べて12ヶ月にわたる平均体重減少の増加を示した。したがって、27を超えるベースラインBMIを有する被験体は、27未満のベースラインBMIを有する被験体に比べて平均体重減少の増加を示した。27を超えるベースラインBMIを有する2人の被験体は、12ヶ月の期間にわたって体重が減少した。
実施例2:投与レジメンCH2
実施例2:投与レジメンCH2
オテリキシズマブを、以下の投与スケジュール(「CH2」)にしたがって、1型糖尿病と診断された被験体のコホートに静脈内投与した:1日目に0.1mg、2日目に0.2mg、3日目に0.3mgおよび4〜8日目に0.75mg。1日量を、約24時間離して投与し、各用量を約2時間にわたって静脈内注入によって投与した。治療直前のベースライン(BL)および治療12ヶ月後に、被験体の体重を量り、ボディマス指数(BMI)を決定した。結果を以下の表2に示す。
表2から分かるように、CH2投与レジメンを投与された27以上のベースラインBMIを有する被験体は、本試験において全被験体の平均体重増加に比べて12ヶ月間にわたるより少ない平均体重増加を示した。したがって、27を超えるベースラインBMIを有する被験体は、27未満のベースラインBMIを有する被験体に比べて平均体重増加の減少を示した。27以上のベースラインBMIを有する4人の被験体は、12ヶ月間の期間にわたって体重が減少した。
実施例3:投与レジメンCH3
実施例3:投与レジメンCH3
オテリキシズマブを、以下の投与スケジュール(「CH3」)にしたがって、1型糖尿病と診断された6人の患者のコホートに静脈内投与した:1日目に0.1mg、2日目に0.2mg、3日目に0.3mg、4日目に0.75mg、5日目に1.0mg、6日目に1.25mg、7日目に1.5mgおよび8日目に1.75mg。1日量を、約24時間離して投与し、各用量を約2時間にわたって静脈内注入によって投与した。治療直前のベースライン(BL)および治療12ヶ月間後に、被験体の体重を量り、ボディマス指数(BMI)を決定した。結果を以下の表3に示す。
表3から分かるように、CH3投与レジメンを投与された被験体の各々は、27未満のベースラインBMIを示した。5人の被験体のうちの4人は12ヶ月間の期間にわたって体重増加を示した。
オテリキシズマブを、投与レジメンCH3にしたがって、27以上のベースラインBMIを有する、1型糖尿病と診断された被験体のコホートに静脈内投与する。CH3投与レジメンを投与される、27以上のベースラインBMIを有する被験体は、27未満のベースラインBMIを有する被験体よりも、12ヶ月間にわたってより少ない平均体重増加または増加した平均体重減少を示すと予測される。
実施例4:投与レジメンCH4
実施例4:投与レジメンCH4
オテリキシズマブを、以下の投与スケジュール(「CH4」)にしたがって、1型糖尿病と診断された患者のコホートに静脈内投与する:1日目に0.1mg、2日目に0.2mg、3日目に0.3mg、4日目に0.75mg、5日目に1.0mg、6日目に1.25mg、7日目に1.5mgおよび8日目に3.75mg。1日量を、約24時間離して投与し、8日目の3.75mg用量を約4時間にわたって投与する以外は、各用量を約2時間にわたって静脈内注入によって投与する。治療直前のベースライン(BL)および治療12週間後に、被験体の体重を量り、ボディマス指数(BMI)を決定する。
CH4投与レジメンを投与される、27を超えるベースラインBMIを有する被験体は、27未満のベースラインBMIを有する被験体よりも、12ヶ月間にわたってより少ない平均体重増加または増加した平均体重減少を示すと予測される。
実施例5:投与レジメンCH5
実施例5:投与レジメンCH5
オテリキシズマブを、以下の投与スケジュール(「CH5」)にしたがって、1型糖尿病と診断された患者のコホートに静脈内投与する:1日目に0.2mg、2日目に0.4mg、3日目に0.6mg、4日目に0.8mgおよび5日目に1.1mg。1日量を、約24時間離して投与し、各用量を約15分〜約2時間にわたって静脈内注入によって投与する。治療直前のベースライン(BL)および治療12ヶ月間後に、被験体の体重を量り、ボディマス指数(BMI)を決定する。
CH5投与レジメンを投与される、27を超えるベースラインBMIを有する被験体は、27未満のベースラインBMIを有する被験体よりも、12ヶ月間にわたってより少ない平均体重増加または増加した平均体重減少を示すと予測される。
本発明をその詳細な説明と合わせて記載してきたが、前記説明は、例示することを意図されており、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の範囲を限定することを意図されていないことを理解すべきである。他の態様、利点および修正は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
Claims (55)
- 抗CD3抗体または抗CD3抗原結合性フラグメントをヒトに投与する方法であって、
投与レジメンにおいて、ボディマス指数が約27以上のヒトを選択することと、
前記抗体また抗原結合性フラグメントを前記選択されたヒトに投与することと
を含んでなる方法
(ここで、前記投与レジメンの初日に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量は約0.5mg未満であり、
前記抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体に結合しないか、またはATCCカタログ番号CRL−1621で寄託された細胞株ARH−77によって産生されるIgG1免疫グロブリン分子に比べて少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体との結合が低下している)。 - 前記ヒトが、27未満のBMIを有するヒトで前記投与レジメンにしたがって同等量の前記抗体または抗原結合性フラグメントを投与した場合に観察されるよりも、前記投与レジメン後または前記投与レジメン中に、体重増加が少ないまたは体重減少が多い、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒトが、BMIが約27以上のヒトで前記投与レジメンにしたがって前記抗体または抗原結合性フラグメントを投与されない場合に観察されるよりも、前記投与レジメン後または前記投与レジメン中に、体重増加が少ないまたは体重減少が多い、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒトが、12ヶ月の最後で体重増加が少ないまたは体重減少が多い、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ヒトが、BMIが約27以上のヒトで前記投与レジメンにしたがって前記抗体または抗原結合性フラグメントを投与されない場合に観察されるよりも、前記投与レジメン後または前記投与レジメン中に、体重減少が多い、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、BMIが約27以上のヒトで前記投与レジメンにしたがって前記抗体または抗原結合性フラグメントを投与されない場合に観察されるよりも、前記投与レジメン後または前記投与レジメン中に、体重増加が少ない、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、約30以上のボディマス指数を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、約32以上のボディマス指数を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、約34以上のボディマス指数を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、免疫関連疾患を患っている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫関連疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、ループス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、グレーブス甲状腺炎、グレーブス眼症、多発性硬化症、メタボリックシンドローム、臓器移植による影響または移植片対宿主病(GVHD)からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記免疫関連疾患が、糖尿病である、請求項10に記載の方法。
- 前記ヒトが、免疫関連疾患を患っていない、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原結合性フラグメントが、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメントおよびscFvフラグメントからなる群から選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、キメラである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、ヒト化されている、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、非グリコシル化Fcドメインを含んでなる、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号3のアミノ酸配列を含んでなる、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号4のアミノ酸配列を含んでなる、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号3のアミノ酸配列を含んでなり、かつ、配列番号4のアミノ酸配列をさらに含んでなる、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号1のアミノ酸位置299に相当するアミノ酸位置にアラニンを含んでなる、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、hOKT3、hOKT3γ1(Ala−Ala)、HUM291およびNI−0401からなる群から選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、ATCC受入番号CRL−1621で寄託されたIgG1抗体に比べて、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体に対して少なくとも50%低下した結合を示す、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、OKT3抗体に比べて、少なくとも1つのクラスのFc(γ)受容体に対して少なくとも50%低下した結合を示す、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与レジメンが、5日間である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与レジメンが、8日間である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与レジメンが、少なくとも5日間であり、
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、1日目に投与され、
1日目および2日目の各々に投与される前記抗体または抗原結合性タンパク質の量が、1日当たり0.5mgを超えず、
3日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、2日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約0.5mg未満多く、
4日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、3日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約0.55mg未満多く、
5日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、4日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約0.6mg未満多く、
5日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、2日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも0.3mg超多く、
5日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、少なくとも約0.5mgである、
請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。 - 1日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.3mg未満である、請求項27に記載の方法。
- 1日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.2mg未満である、請求項27に記載の方法。
- 1日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.1mgである、請求項27に記載の方法。
- 1日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.1mgであり、
2日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.2mgであり、
3日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.3mgであり、
4〜8日目の各々に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.5mgである、
請求項27に記載の方法。 - 1日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.1mgであり、
2日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.2mgであり、
3日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.3mgであり、
4〜8日目の各々に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.75mgである、
請求項27に記載の方法。 - 1日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.1mgであり、
2日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.2mgであり、
3日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.3mgであり、
4日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.75mgであり、
5日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約1.0mgであり、
6日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約1.25mgであり、
7日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約1.5mgであり、
8日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約1.75mgである、
請求項27に記載の方法。 - 1日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.1mgであり、
2日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.2mgであり、
3日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.3mgであり、
4日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.75mgであり、
5日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約1.0mgであり、
6日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約1.25mgであり、
7日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約1.5mgであり、
8日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約3.5mgである、
請求項27に記載の方法。 - 8日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントが、2回投与で投与される、請求項34に記載の方法。
- 1日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.1mgであり、
2日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.3mgであり、
3日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.5mgであり、
4日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.9mgであり、
5日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約1.3mgである、
請求項27に記載の方法。 - 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、少なくとも4日間の傾斜日を含んでなる投与レジメンにわたって投与され、
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、傾斜1日目に約0.1mg超かつ約0.5mg未満の量で投与され、
傾斜2日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、傾斜1日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約0.5mg未満多く、
傾斜3日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、傾斜2日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約0.55mg未満多く、
傾斜4日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、傾斜3日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約0.6mg未満多く、
傾斜4日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、傾斜1日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも0.3mg超多く、
少なくとも1日の傾斜日は、投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、少なくとも約0.5mgである、
請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、傾斜1日目の前の少なくとも1日間のプレ傾斜日に投与される、請求項37に記載の方法。
- 少なくとも1日間のプレ傾斜日に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、0.2mgを超えない、請求項38に記載の方法。
- 少なくとも1日間のプレ傾斜日に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、0.3mgを超えない、請求項38に記載の方法。
- 少なくとも1日間のプレ傾斜日に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約0.1mgである、請求項38に記載の方法。
- 投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの総量が、約8.6mg以下である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの総量が、約6.85mg以下である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの総量が、約3.1mg以下である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、静脈内投与される、請求項1〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、前記投与レジメンの少なくとも1日間は、1日1回投与で投与される、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、前記投与レジメンの各日に、1日1回投与で投与される、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、前記投与レジメンの少なくとも1日間は、1日2回以上投与される、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、前記投与レジメンの各日に、1日2回以上投与される、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 投与間隔が、少なくとも1時間である、請求項48または49に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、前記投与レジメンの少なくとも1日間は、一定期間にわたって投与される、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合性フラグメントが、前記投与レジメンの少なくとも1日間は、少なくとも15分間にわたって投与される、請求項51に記載の方法。
- 前記抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントが、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に投与される、請求項1〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD3抗体または抗原結合性フラグメントが、治療剤と合わせて投与される、請求項1〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療剤が、減量剤である、請求項54に記載の方法。
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