JP2013508341A - 新規なアシルピペラジノン、及び医薬としてのそれらの使用 - Google Patents
新規なアシルピペラジノン、及び医薬としてのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013508341A JP2013508341A JP2012534691A JP2012534691A JP2013508341A JP 2013508341 A JP2013508341 A JP 2013508341A JP 2012534691 A JP2012534691 A JP 2012534691A JP 2012534691 A JP2012534691 A JP 2012534691A JP 2013508341 A JP2013508341 A JP 2013508341A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- ethyl
- formula
- alkyl
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC1(C(O*)=CC(*)=C(*)C1)Oc(c(F)c1)ccc1C(O)=O Chemical compound CC1(C(O*)=CC(*)=C(*)C1)Oc(c(F)c1)ccc1C(O)=O 0.000 description 2
- KJKDEXSEEDJRNQ-UHFFFAOYSA-N CCc(c(F)c1)cc(OC)c1O Chemical compound CCc(c(F)c1)cc(OC)c1O KJKDEXSEEDJRNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZCJVXZZUJQZRZ-UHFFFAOYSA-N CCc(cc(c(OC(C(F)=C1)=CCC1(C)C#N)c1)OC)c1F Chemical compound CCc(cc(c(OC(C(F)=C1)=CCC1(C)C#N)c1)OC)c1F UZCJVXZZUJQZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBFCBQZFMQBNT-UHFFFAOYSA-N N#Cc(cc1)cc(F)c1F Chemical compound N#Cc(cc1)cc(F)c1F BTBFCBQZFMQBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、細菌及び/又は寄生虫脂肪酸生合成を阻害できる新規化合物、並びに、抗菌及び/又は抗寄生虫薬剤としてのそれらの使用に関する。
−W、X及びYは、独立に、CH2又はC=Oを表し、前記CH2基は、フッ素又は(C1-C6)アルキル基によって任意に独立に置換されることができ、前記(C1-C6)アルキル基は、1又は2つのR5基によって更に置換されることができ;
−R1は、H、CONRaRb基によって任意に置換される(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル、又は-Z-Het基を表し、Zは、結合又はCO、(C1-C6)アルキレン、若しくは-CO-(C1-C6)アルキレンから選択されるリンカーを表し、及びHetは、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式飽和又は不飽和複素環を表し、R1の前記フェニル又は複素環基は、1つ以上(例えば1、2又は3つ)のR5基によって任意に置換されることができ;
−R2は、H、CO2Ra、CORa、CONRaRb、CH2ORc、CH2NRaRb、SO2NRaRb又はP(O)ORaORbを表し;
−R3は、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル又は(C2-C6)アルキニルを表し;
−R4は、H、ハロゲン、CN又はCH3を表し;
−Ra、Rb及びRcは、独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニルを表すか、又はNRaRb基は、N、O又はSから選択される1〜3個の更なるヘテロ原子を任意に含む3〜7員窒素含有飽和複素環を任意に形成でき、前記複素環は、1つ以上の(C1-C6)アルキル基によって任意に置換されることができ;
−R5は、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、CO2Ra、CORa、CONRaRb、OCORa、ORa、NRaRb、ON=CRaRb、NRcCORa、NRcCOORa、OCONRaRb、NRcCONRaRb、NRcSO2Ra、S(O)nRa又はSO2NRaRbを表し;
−nは、0〜2から選択される整数を表す。)。
本発明の化合物は、良好な生体外及び/又は生体内活性を有し、本願明細書に示されるデータにより確認されるように、先に述べたヒドロキシフェニル誘導体より驚くほど少ない血清結合を示す。特に、本発明の化合物は、血清と相互作用しない能力、更には、経口投与を経て活性となる能力を有する。
このようなアルキル基の代表例を挙げると、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル及びt-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルがある。「ハロ(C1-C6)アルキル」への言及は、本願明細書に定義される1つ以上のハロゲン原子により置換された(C1-C6)アルキル基を意味する。
4-[4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]ピペラジン-2-オン (E1);
4-[4-(4-エチル-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]ピペラジン-2-オン (E2);及び
4-フルオロ-2-{2-フルオロ-4-[(3-オキソピペラジン-1-イル)カルボニル]フェノキシ}-5-エチルフェニル エチル カルボネート (E3);
又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物。
4-[4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]ピペラジン-2,6-ジオン (E4);
4-[4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]-1-メチルピペラジン-2-オン (E5);
2-[4-(4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]-2-オキソピペラジン-1-イル)アセトアミド (E6);
4-[4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]-1-(モルフォリノメチル)ピペラジン-2-オン (E7);
4-[4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]-3-メチルピペラジン-2-オン (E8);
又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物。
(a) 式(II)のカルボン酸誘導体:
を、式(III)の化合物:
と反応させ、続いて:
(b) 化合物(I)の保護誘導体を脱保護すること;及び、任意に、その後続いて:
(c) 式(I)の化合物を、式(I)の更なる化合物に相互変換すること;
を含む、前記方法を提供する。
(i) 式(IV)のフェノール誘導体:
を、式(V)の化合物:
と反応させ、式(VI)の化合物:
(ii) 式(VI)の化合物のR10部位を、適切な水性酸性又は塩基性条件下、例えば、それぞれ1N HCl又は6N NaOHで加水分解し、式(II)の所望の化合物:
反応性官能基の保護、
反応性官能基の脱保護、
ハロゲン化、
脱ハロゲン化、
脱アルキル化、
アミン、アニリン、アルコール及びフェノールのアルキル化、
ヒドロキシル基上のミツノブ反応、
適当な基上の環化付加反応、
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元
遷移金属触媒化カップリング反応、
アシル化、
スルホニル化/スルホニル基の導入、
鹸化/エステル基の加水分解、
エステル基のアミド化又はエステル交換反応、
カルボキシル基のエステル化又はアミド化、
ハロゲン交換、
アミン、チオール又はアルコールでの求核置換、
還元的アミノ化、
カルボニル及びヒドロキシルアミン基上のオキシム形成、
S-酸化、
N-酸化、
塩化。
また、本発明は、微生物感染症の治療に用いる、上記で定義した式(I)の化合物に関する。
また、本発明は、微生物感染症の治療のための薬剤の製造における、上記で定義した式(I)の化合物の使用に関する。
また、本発明は、微生物感染症の治療に用いる、上記で定義した式(I)の化合物を含む、医薬組成物に関する。
NMRデータの省略形は、以下の通りである:s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブレットのダブレット、dt=トリプレットのダブレット、br=ブロード。Jは、ヘルツで測定されるNMRカップリング定数を示す。CDCl3は、ジュウテリオクロロホルムであり、DMSO-d6は、ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、CD3ODは、テトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、Agilent 1100シリーズLCMSにおいて、エレクトロスプレーイオン化(ESI)技術を使用して得た。AnaltechシリカゲルGF及びE. Merckシリカゲル60 F-254薄層プレートを、薄層クロマトグラフィーのために使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、Flashsmart Packカートリッジ不規則シリカ40〜60μm又は球面シリカ20〜40μmで実施した。分取薄層クロマトグラフィーは、AnaltechシリカゲルGF 1000μm 20x20 cmで実施した。
出発材料は、特に明記しない限り市販のものである。
4-(4-エチル-5-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾニトリル (D1)
LCMS (ESI+) m/z 290 (M+H)+。
4-(4-エチル-5-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸(D2)
LCMS (ESI-) m/z 307 (M-H)-。
4-[4-(4-エチル-5-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]ピペラジン-2-オン (D3)
LCMS (ESI+) m/z 391 (M+H)+, 413 (M+Na)+。
4-[4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]ピペラジン-2-オン (E1)
4-[4-(4-エチル-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]ピペラジン-2-オン (E2)
4-フルオロ-2-{2-フルオロ-4-[(3-オキソピペラジン-1-イル)カルボニル]フェノキシ}-5-エチルフェニル エチル カルボネート (E3)
4-[4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]ピペラジン-2,6-ジオン (E4)
工程1:4-ベンジルピペラジン-2,6-ジオン
4-[4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]-1-メチルピペラジン-2-オン (E5)
工程1:4-[4-(4-エチル-5-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]ピペラジン-2-オン
2-[4-(4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]-2-オキソピペラジン-1-イル)アセトアミド (E6)
工程1:2-[4-(4-(4-エチル-5-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]-2-オキソピペラジン-1-イル)アセトアミド
4-[4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]-1-(モルフォリノメチル)ピペラジン-2-オン (E7)
工程1:4-[4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]-ピペラジン-2-オン
4-[4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]-3-メチルピペラジン-2-オン (E8)
1. FabI阻害
本発明の化合物は、細菌FabI酵素の有用な阻害剤である。
FabI酵素の化合物阻害活性を、蛍光ベースアッセイを使用してIC50の決定により、生体外で測定する。
黄色ブドウ球菌由来のタンパク質FabIを、原核生物の発現ベクターの遺伝子クローニング後、組換えタンパク質発現の標準的方法を使用して調製し、精製する。
アッセイ緩衝液「AB」は、50mM ADA(N-(2-アセトアミド)イミノ二酢酸一ナトリウム塩)pH 6.5、1mM ジチオスレイトール、0.006% トリトン-X100、及び50mM NaClを含む。以下の成分を、白色ポリスチレンCostarプレート(white polystyrene Costar plate)(Ref 3912)に、最終量55.5μLまで加える:1.5μL DMSO、又はDMSOに溶解した阻害剤、及びAB中54μLのFabI/NADPH/NADP+混合物。室温で60分の前培養後、反応を、5μLのトランス-2-オクテノイル N-アセチルシステアミンチオエステル(t-o-NAC)の添加により、最終量60.5μLにして開始する。その後、この反応混合物は、2nM FabI、40μM NADPH (Sigma, N7505)、10μM NADP+ (Sigma, N5755)、100μM t-O-NAC、及び定義された濃度での化合物から構成される。NADPH(λex=360 nm、λem=520 nm)の蛍光強度を、NADPH変換の±30%を達成するように、Fluostar Optima (BMG)により、t-O-NAC添加直後(T0)、及び約50分後(T50)に測定する。酵素活性を、最初にT50にT0シグナルを減算し、その後、バックグラウンドシグナル(FabI=0)を減算することで算出する。
阻害のパーセンテージを、未処置サンプル(阻害=0)に対して算出し、IC50を、XLFIT(IDBS)を用いる古典的ラングミュア平衡モデルに適合する。
本発明の化合物は、FabI及び関連した標的に依存する細菌株に対して、生体外で選択的な範囲の活性を有する有用な抗菌薬である。特に、本発明の化合物は、多剤耐性株を含む黄色ブドウ球菌に対して活性を示す。活性は、μg/mlで表す最小阻止濃度(MIC)として示し、微量液体希釈法又は寒天希釈法を使用して決定した。
抗菌活性は、Centre de Ressources Biologiques de l'Institut Pasteurにより提供されるMSSA CIP 54.146で決定した。抗菌活性はまた、MRSA(IHMA #510059)及びMSSA(IHMA #555189)でも決定した。
このプロトコルは、CLSIのM7-A7文書にて説明されるように、臨床検査標準協会(Clinical Laboratory Standards Institute)(CLSI)の方法論に準拠する。試験される化合物は、純粋なDMSO中において、理由2の等比数列(geometric series of reason 2)に従って希釈される。
希釈液を、無菌ポリスチレンマイクロプレートに移し、その後、5x105 cfu/mの最終接種物量で、カチオン調整Muller-Hintonブロス(ca-MHB, Fluka, Reference 90922)中の対数期中間部の細菌を移す。マイクロプレートを35℃で一晩インキュベートする。MICは、可視できる細菌増殖を完全に阻害する抗菌薬の最小濃度として定義する。化合物処理(純粋なDMSO中)以外の全ての操作は、無菌条件下で行う。プレート中のDMSOの最終濃度は、2%である。
試験化合物の血清結合を評価するために、MICを、80%ヒト血清(HS、Sigma、Reference H4522)で補充したca-MHB中でも測定した。
最小阻止濃度(MIC)を、CLSIガイドライン(CLSI, M100-201, M7-A82, M27-A33)に従って、微量液体希釈により決定した。化合物を、012-128μg/mlの範囲において試験した。コロニーを、第2パス培養プレートから直接に取り、通常の食塩水を用いて、0.5 McFarland標準と等しい懸濁液に調製した。
MICプレートの接種は、接種物懸濁液の濁度の調整後、15分以内に行った。パネルを、MICエンドポイントを読み込む前に、35℃で16〜20時間、インキュベートした。実施例4〜8の化合物を、DMSOに溶解し、5120μg/mlの初期溶液を作った。
これらの溶液を、512μg/mlのストック溶液に対して、滅菌水で1:10に希釈した。ストック溶液を、微量液体希釈パネルに使用される連続希釈のために、適切なブロス媒体に更に希釈した。肺炎レンサ球菌を、3%溶解ウマ血液を有するMueller Hinton (MH)ブロス中で試験し、C. アルビカンス(C.albicans)を、RPMI-1640媒体中で試験した。他の全ての生物体を、MHブロス中で試験した。
黄色ブドウ球菌(S.aureus)による感染の実験的なモデルを、FabI阻害の抗菌活性を評価するために用いた。
毒性のメチシリン感受性黄色ブドウ球菌株ATCC 29213を、トリプチックソイ(TS)ブロス培養液中、対数期まで増殖した。細菌培養液を希釈して、1-3 109cfu/mlの細菌懸濁液を得て、生理的血清中で洗浄し、ムチン10%含有生理的血清に再懸濁した。その後、細菌懸濁液を、腹腔内注射によってマウス(マウス1匹当たり200μl)に接種させた。接種物数は、接種直後に、TS寒天プレート上の懸濁液の10倍の希釈をプレートすることにより確認した。
(試験系)
この分析に使用する試験系は、HSAキラルカラムである。
リン酸カリウム一塩基性KH2PO4、及びリン酸カリウム二塩基性三水和物K2HPO4, 3H2Oを、Calbiochemから得た。アセトニトリル、DMSO及びナトリウムアジドは、Sigma-Aldrichから購入した。2-プロパノールは、Flukaにより提供された。水は、Millipore system Milli-Q Plus (Waters)から得られるMilliQ等級とした。
20mM K2HPO4:1Lの水中4.564g
20mM KH2PO4:1Lの水中2.722g
20mM リン酸塩緩衝液pH 7.0 :20mM KH2PO4 58.7%+20mM K2HPO4 41.3%(pHは、必要に応じて調整される)。
実施例7の10mMストック溶液(分子量475.49、及びHPLC純度86.3%)は、実施例7の化合物1.8mgを、DMSO 0.327mlに溶解することにより調製した。100μM濃度の実施例7の化合物は、10 mMのストック溶液を、リン酸カリウム緩衝液pH 7.0を有するDMSOに溶解することにより調製した。
HPLCシステムAlliance 2690(Waters)
PDA UV検出器996(Waters)
Column Chiral HSA 50×3.0mm、5μm(Chromtec)
AT261スケール(Mettler-Toledo)
pH-メーターイージーセブン(pH-meter easy seven)(Mettler-Toledo)
ピペットマン(Eppendorf)
ボルテックス(Fisher-Bioblock)
超音波浴
4mLガラスバイアル(Dutscher)
クロマトグラフィー用2mLガラスバイアル(Interchim)
1. M100-S20
臨床及び検査標準協会(Clinical and Laboratory Standards Institute), 2010。抗菌感受性試験の実施基準(Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing);第20番目の情報の補足(Twentieth Informational Supplement). CLSI文書M100-S20. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Wayne, PA 19087-1898 USA.
2. M7-A8
臨床及び検査標準協会(CLSI), 2009。好気的に成長する細菌の希釈抗菌試験の方法(Methods for Dilution Antimicrobial Test for Bacteria That Grow Aerobically);認可基準-第8版(Approved Standard-Eighth Edition). CLSI文書M07-A8 [ISBN 1-56238-689-1]. CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087 USA.
3. M27-A3
臨床及び検査標準協会(CLSI), 2009。酵母のブロス希釈抗真菌ブロス感受性試験-認可基準第8版(Reference method for broth dilution antifungal broth susceptibility testing of yeasts-Approved Standard Third Edition). CLSI文書M27-A3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Wayne, PA 19087-1898 USA.
Claims (25)
- 式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物:
−W、X及びYは、独立に、CH2又はC=Oを表し、前記CH2基は、フッ素又は(C1-C6)アルキル基によって任意に独立に置換されることができ、前記(C1-C6)アルキル基は、1又は2つのR5基によって更に置換されることができ;
−R1は、H、CONRaRb基によって任意に置換される(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル、又は-Z-Het基を表し、Zは、結合又はCO、(C1-C6)アルキレン、若しくは-CO-(C1-C6)アルキレンから選択されるリンカーを表し、及びHetは、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式飽和又は不飽和複素環を表し、R1の前記フェニル又は複素環基は、1つ以上(例えば1、2又は3つ)のR5基によって任意に置換されることができ;
−R2は、H、CO2Ra、CORa、CONRaRb、CH2ORc、CH2NRaRb、SO2NRaRb又はP(O)ORaORbを表し;
−R3は、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル又は(C2-C6)アルキニルを表し;
−R4は、H、ハロゲン、CN又はCH3を表し;
−Ra、Rb及びRcは、独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニルを表すか、又はNRaRb基は、N、O又はSから選択される1〜3個の更なるヘテロ原子を任意に含む3〜7員窒素含有飽和複素環を任意に形成でき、前記複素環は、1つ以上の(C1-C6)アルキル基によって任意に置換されることができ;
−R5は、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、CO2Ra、CORa、CONRaRb、OCORa、ORa、NRaRb、ON=CRaRb、NRcCORa、NRcCOORa、OCONRaRb、NRcCONRaRb、NRcSO2Ra、S(O)nRa又はSO2NRaRbを表し;
−nは、0〜2から選択される整数を表す。)。 - W、X及びYが各々、非置換(C1-C6)アルキル基によって任意に独立に置換されるCH2を表す、請求項1記載の化合物。
- WがC=Oを表し、X及びYが両方ともCH2を表す、請求項1記載の化合物。
- W、X及びYが各々、CH2を表す、請求項1に記載の化合物。
- R1が、H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル又は(C2-C6)アルキニル、例えば、H又は(C1-C6)アルキル、特にHを表す、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、H、メチルなどの(C1-C6)アルキル、-CH2-CONH2などのCONRaRb基によって任意に置換される(C1-C6)アルキル、又は-CO-CH2-モルフォリニル、-CH2-モルフォリニル若しくは-(CH2)2-モルフォリニルなどの-Z-Het基を表す、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、-CH2-モルフォリニルを表す、請求項6記載の化合物。
- R2が、H、CO2Ra、CORa、CONRaRb、CH2ORc又はCH2NRaRb、例えばH又は-CO2-エチル、特にHを表す、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、例えばBr若しくはCl、又は(C1-C6)アルキル、例えばメチル、エチル若しくはプロピル、特にエチルを表す、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- R4が、H、F、Cl又はCH3、例えばH又はF、特にFを表す、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- R5が、独立に、F、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、CORa、CONRaRb、ORa、NRaRb、NRaCORb、S(O)nRa又はSO2NRaRbを表す、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- Ra及びRbが、独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル又は(C2-C6)アルキニル、例えばH、メチル、エチル又はプロピル、特にエチルを表す、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- Rcが、H又は(C1-C6)アルキル、例えばH又はメチル、特にHを表す、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- 以下の請求項1記載の式(I)の化合物:
4-[4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]ピペラジン-2-オン (E1);
4-[4-(4-エチル-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]ピペラジン-2-オン (E2);
及び4-フルオロ-2-{2-フルオロ-4-[(3-オキソピペラジン-1-イル)カルボニル]フェノキシ}-5-エチルフェニル エチル カルボネート (E3);
4-[4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]ピペラジン-2,6-ジオン (E4);
4-[4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]-1-メチルピペラジン-2-オン (E5);
2-[4-(4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]-2-オキソピペラジン-1-イル)アセトアミド (E6);
4-[4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]-1-(モルフォリノメチル)ピペラジン-2-オン (E7);
4-[4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]-3-メチルピペラジン-2-オン (E8);
又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物。 - 4-[4-(4-エチル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-フルオロベンゾイル]-1-(モルフォリノメチル)ピペラジン-2-オン (E7)である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜15のいずれか1項記載の式(I)の化合物を、医薬として許容し得る賦形剤又は担体と共同して含む、医薬組成物。
- 治療に用いるための、請求項1〜15のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜15のいずれか1項記載の式(I)の化合物の効果的な量を、その必要がある患者に投与することを含む、微生物感染症の治療方法。
- 微生物感染症の治療に用いる、請求項1〜15のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
- 微生物感染症の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜15のいずれか1項記載の式(I)の化合物の使用。
- 微生物感染症の治療に用いる、請求項1〜15のいずれか1項記載の式(I)の化合物を含む、医薬品組成物。
- 前記微生物感染症が、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌(MSSA)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、バンコマイシン中等度耐性黄色ブドウ球菌(VISA)及びバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(VRSA)株などの多剤耐性株を含む黄色ブドウ球菌、アシネトバクター-バウマニ、炭疽菌、肺炎クラミジア、大腸菌、インフルエンザ菌、ヘリコバクターピロリ、肺炎桿菌、髄膜炎菌、S.インターメディウス、P.ムルトシダ、B.ブロンキセプチカ、M.ヘモリチカ、及びA.プルロニューモニエなどの病原性微生物、並びに、結核菌などの細菌、又は熱帯熱マラリア原虫などの他の生物体による、ヒト又は動物の感染症である、請求項18〜21のいずれか1項記載の方法、化合物、組成物、又は使用。
- 前記微生物感染症が、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌(MSSA)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、バンコマイシン中等度耐性黄色ブドウ球菌(VISA)、及びバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(VRSA)株などの多剤耐性株を含む黄色ブドウ球菌によるヒト又は動物の感染症である、請求項22記載の方法、化合物、組成物、又は使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25335409P | 2009-10-20 | 2009-10-20 | |
US61/253,354 | 2009-10-20 | ||
PCT/EP2010/065811 WO2011048153A1 (en) | 2009-10-20 | 2010-10-20 | Novel acylpiperazinones and their use as pharmaceuticals |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013508341A true JP2013508341A (ja) | 2013-03-07 |
JP5752138B2 JP5752138B2 (ja) | 2015-07-22 |
Family
ID=43334342
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012534691A Expired - Fee Related JP5752138B2 (ja) | 2009-10-20 | 2010-10-20 | 新規なアシルピペラジノン、及び医薬としてのそれらの使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8383621B2 (ja) |
EP (1) | EP2491021B1 (ja) |
JP (1) | JP5752138B2 (ja) |
CA (1) | CA2774910A1 (ja) |
DK (1) | DK2491021T3 (ja) |
ES (1) | ES2483120T3 (ja) |
PL (1) | PL2491021T3 (ja) |
WO (1) | WO2011048153A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2491021T3 (da) | 2009-10-20 | 2014-07-14 | Fab Pharma Sas | Nye acylpiperazinoner og deres anvendelse som lægemidler |
CN116143782B (zh) * | 2021-11-22 | 2024-04-12 | 西南大学 | 一类螺[吡咯烷-2,3'-喹啉]-2'-酮类衍生物的设计合成与应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006137840A2 (en) * | 2004-08-23 | 2006-12-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Diphenyl ether antimicrobial compounds |
JP2009533417A (ja) * | 2006-04-14 | 2009-09-17 | ミュタビリス エス アー | 新規ヒドロキシフェニル誘導体およびその生物学的適用 |
JP2013503816A (ja) * | 2009-09-01 | 2013-02-04 | ファブ ファーマ エスエーエス | 新規抗菌性ヒドロキシフェニル化合物 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2491021T3 (da) | 2009-10-20 | 2014-07-14 | Fab Pharma Sas | Nye acylpiperazinoner og deres anvendelse som lægemidler |
-
2010
- 2010-10-20 DK DK10768235.3T patent/DK2491021T3/da active
- 2010-10-20 WO PCT/EP2010/065811 patent/WO2011048153A1/en active Application Filing
- 2010-10-20 CA CA2774910A patent/CA2774910A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-20 PL PL10768235T patent/PL2491021T3/pl unknown
- 2010-10-20 EP EP10768235.3A patent/EP2491021B1/en not_active Not-in-force
- 2010-10-20 ES ES10768235.3T patent/ES2483120T3/es active Active
- 2010-10-20 US US13/503,223 patent/US8383621B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-20 JP JP2012534691A patent/JP5752138B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-01-15 US US13/741,447 patent/US8623865B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006137840A2 (en) * | 2004-08-23 | 2006-12-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Diphenyl ether antimicrobial compounds |
JP2009533417A (ja) * | 2006-04-14 | 2009-09-17 | ミュタビリス エス アー | 新規ヒドロキシフェニル誘導体およびその生物学的適用 |
JP2013503816A (ja) * | 2009-09-01 | 2013-02-04 | ファブ ファーマ エスエーエス | 新規抗菌性ヒドロキシフェニル化合物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN7014002857; REGISTRY(STN)[online] , 20080515, RN:1021144-33-1 * |
JPN7014002858; ChemMedChem 3(8), 2008, 1250-1268 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL2491021T3 (pl) | 2014-10-31 |
EP2491021A1 (en) | 2012-08-29 |
EP2491021B1 (en) | 2014-04-23 |
DK2491021T3 (da) | 2014-07-14 |
US20130137689A1 (en) | 2013-05-30 |
JP5752138B2 (ja) | 2015-07-22 |
WO2011048153A1 (en) | 2011-04-28 |
US20120232079A1 (en) | 2012-09-13 |
US8383621B2 (en) | 2013-02-26 |
CA2774910A1 (en) | 2011-04-28 |
US8623865B2 (en) | 2014-01-07 |
ES2483120T3 (es) | 2014-08-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20200331964A1 (en) | Cystobactamides | |
US9562020B2 (en) | Dihydroxy aromatic heterocyclic compound | |
RU2637936C2 (ru) | Ингибиторы активности киназы lrrk2 | |
TW201018460A (en) | Organic compounds and their uses | |
US8030489B2 (en) | Ornithine derivative | |
AU2003256069A1 (en) | Process for preparing quinolin antibiotic intermediates | |
JPH06107649A (ja) | ベンズアニリド誘導体 | |
JP7130873B2 (ja) | バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 | |
JP4845733B2 (ja) | P38キナーゼ阻害剤としての3−アミノカルボニル、6−フェニル置換ピリジン−1−オキシド | |
JP2010513402A (ja) | ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)阻害薬としてのイソキノリンカルボキサミド誘導体 | |
HU207853B (en) | Process for producing pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid-diamides | |
TW201443001A (zh) | 雙環止痛化合物 | |
JP5752138B2 (ja) | 新規なアシルピペラジノン、及び医薬としてのそれらの使用 | |
JP5626737B2 (ja) | 新規抗菌性ヒドロキシフェニル化合物 | |
JP2010513401A (ja) | 化合物 | |
WO2012079164A1 (en) | Activators of cylindrical proteases | |
JP2021501774A (ja) | 抗感染症複素環式化合物及びその使用 | |
AU2007280400A1 (en) | Phenyl-prenyl-ether derivatives for the treatment of cognitive, neurodegenerative or neuronal diseases or disorders | |
WO1984001949A1 (en) | Cephalosporin derivatives, process and their preparation, and prophylactic and treating agent against bacterial infection |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131018 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140925 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141014 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150113 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150128 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150428 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150519 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5752138 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |