JP2013505296A5 - - Google Patents
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Description
第７の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫と診断された患者に投与するための活性化Ｔリンパ球を作製するエクスビボ法を含み、この方法は、（ａ）抗原ペプチド負荷ショウジョウバエ人工抗原提示細胞（ａＡＰＣ）を、少なくとも１つの抗原ペプチドをショウジョウバエａＡＰＣに負荷することにより調製する工程であって、この抗原ペプチドが、ＳＬＶＬＮＬＬＥＬ（配列番号：３）、ＫＮＰＶＬＬＫＩＬ（配列番号：７）、ＮＬＬＰＫＬＨＶＶ（配列番号：９）、ＦＬＬＰＨＰＧＬＱＶ（配列番号：１０）、ＬＬＮＭＰＰＡＨＬＫ（配列番号：１１）、ＴＬＶＤＬＰＧＭＴＫＶ（配列番号：１３）、ＴＬＩＤＬＰＧＩＴＲＶ（配列番号：１４）、ＬＳＬＤＳＳＬＳＳＬＬ（配列番号：１７）、ＬＬＬＤＶＡＹＧＡＶＱＡ（配列番号：２２）、ＦＬＡＳＥＳＬＬＫＧＡＬ（配列番号：２３）、ＬＶＬＮＬＬＥ（配列番号：３２）、ＴＬＶＤＬＰＧＭ（配列番号：４０）、ＩＤＬＰＧＩＴＲ（配列番号：６１）、ＷＬＴＶＬＦＩＦＲＩ（配列番号：６６）、ＬＶＹＬＧＨＶＩＹＬ（配列番号：６７）、ＦＶＰＥＶＳＦＥＬ（配列番号：７０）、及びＦＱＭＥＱＩＶＹＣ（配列番号：７２）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む工程と、（ｂ）その患者からＴリンパ球を単離する工程と、（ｃ）かかるＴリンパ球をかかる抗原ペプチド負荷ショウジョウバエａＡＰＣと接触させる工程と、（ｄ）活性化Ｔリンパ球を生成する工程であって、この活性化Ｔリンパ球が多発性骨髄腫癌細胞に対して細胞傷害性である工程と、（ｅ）その患者に戻し投与するためのその活性化Ｔリンパ球を回収する工程と、（ｆ）かかる活性化Ｔリンパ球を再刺激する工程であって、かかる再刺激手順が、（ｉ）その活性化Ｔリンパ球を、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、ＩＦＮ−ｇ、及びＴＮＦ−αからなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインと接触させ、これにより活性化Ｔ細胞の成長、増殖、及び／又は分化を促進する工程と、（ｉｉ）その活性化Ｔ細胞を、放射線照射した自己非ＣＤ８＋細胞、接着性非ＣＤ８＋細胞、又は抗原ペプチド負荷ショウジョウバエａＡＰＣとインキュベートし、これにより再刺激された活性化Ｔリンパ球を生成する工程とを含む工程と、を含む。
第８の実施形態では、本発明は、かかる再刺激手順が、（ｉ）その活性化Ｔリンパ球を、ＩＬ−２と、ＩＬ−７、ＩＬ−１５又はＩＬ−２１からなる群から選択される少なくとも１つのその他サイトカインとの組み合わせと接触させ、これにより活性化Ｔ細胞の成長、増殖、及び／又は分化を促進する工程と、（ｉｉ）その活性化Ｔ細胞を、放射線照射した自己非ＣＤ８＋細胞、接着性非ＣＤ８＋細胞、又は抗原ペプチド負荷ショウジョウバエａＡＰＣとインキュベートし、これにより再刺激された活性化Ｔリンパ球を生成する工程とを含む、上記方法を含む。
活性化Ｔ細胞は、ナイーブＣＤ８＋ Ｔ細胞、ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞、又はＣＤ８＋ Ｔ細胞とＣＤ４＋ Ｔ細胞の組み合わせを含んでよく、これらは感作され、かつ刺激され、したがって上記のように活性化され、所望により再刺激及び／又は増幅されて、所望の表現型及び数の活性化Ｔ細胞を含む治療用組成物及び細胞療法生成物を製造することができる。代表的な再刺激手順には、活性化Ｔ細胞の成長、増殖、及び／又は分化を促進する１つ以上の選択されたサイトカインを添加する工程と、活性化Ｔ細胞を選択したペプチド負荷非ＣＤ８＋細胞、例えばＣＤ１４＋細胞とインキュベートする工程と、を含む。適切なサイトカインの選択は、治療用組成物又は細胞療法生成物を最終的に含むことになる活性化Ｔ細胞の所望の表現型に依存する。したがって、ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞は、活性化され所望により再刺激及び／又は増幅されてＣＤ４＋ Ｔヘルパー（Ｔｈ）細胞、例えばＣＤ４＋ Ｔｈ１細胞又はＣＤ４＋ Ｔｈ２細胞になり得、そしてナイーブＣＤ８＋ Ｔ細胞は、活性化され所望により再刺激及び／又は増幅されてＴ細胞傷害性（Ｔｃ）様の表現型を有するＣＴＬ、例えば当該技術分野の指針を考慮する技術者により所望されるように、Ｔｃ１様表現型を有するＣＴＬ、Ｔｃ２様表現型を有するＣＴＬ、記憶Ｔ細胞、又はこのような組み合わせになり得る（例えば、Ｃｅｒｗｅｎｋａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６３（１０），ｐｐ．５５３５〜５５４３（１９９９）；Ｍｏｓｍａｎｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌ．１７（３），ｐｐ．１３８〜１４６（１９９６）；Ｃａｒｔｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．８（３），ｐｐ．３３６〜３４２（１９９６）；Ｃｒｏｆｔら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．１８０，ｐｐ．１７１５〜１７２８（１９９４）；Ｆｕｊｉｈａｓｈｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９３，ｐｐ．３６１３〜３６１８（１９９６）；及び米国特許第６，３５５，４７９号を参照されたい）。代表的なサイトカインとして、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦ−αが挙げられる。代表的なＴ細胞増幅手順は、活性化Ｔ細胞を、放射線照射した非ＣＤ８＋細胞と共に、選択されたサイトカイン及びＯＫＴ（登録商標）３などの抗ＣＤ３抗体調製物の存在下でインキュベートし、非特異的活性化Ｔ細胞増幅を促進する工程を含む。使用されるこのような再刺激及び増幅プロトコールの数、順序、及び組み合わせの選択は、技術者の関心の範囲内にあり、当該技術分野の指針により容易になり得る。例えば、Ｃｅｒｗｅｎｋａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６１，ｐｐ．９７〜１０５（１９９８）；Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏｌ．２４（４），ｐｐ．６１９〜６２９（１９９５）；及びＳａｄら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，Ｖｏｌ．２，ｐｐ．２７１〜２７９（１９９５）を参照されたい。
好ましい実施形態では、刺激されたＴ細胞は引き続き、刺激されたＴ細胞を、活性化Ｔ細胞の成長、増殖、及び／又は分化を促進するために十分な量のＩＬ−２及びＩＬ−７と接触させる工程と、続いてそのように接触させたＴ細胞を、放射線照射した自己由来接着性非ＣＤ８＋細胞（例えばＣＤ１４＋細胞）並びに追加の十分量のＩＬ−２及びＩＬ−７とインキュベートする工程と、を含む、少なくとも１回繰り返す再刺激手順にかけられる。再刺激手順が２回以上行われる実施形態では、活性化Ｔ細胞を、各再刺激手順の繰り返しの間に追加量のＩＬ−２及びＩＬ−７と接触させる。他の好ましい実施形態では、活性化Ｔ細胞は、少なくとも１回の再刺激手順の繰り返しに引き続いて少なくとも１回の増幅手順にかけられ、ここで増幅手順は、活性化Ｔ細胞を、放射線照射した非ＣＤ８＋細胞と、そのように接触させたＴ細胞の成長、増殖、及び／又は分化を促進するために十分な量のＩＬ−２、並びに抗ＣＤ３抗体調製物、好ましくはＯＫＴ（登録商標）３の存在下でインキュベートする工程を含む。
細胞可溶化物のウェスタンブロッティング ウェスタンブロッティングを用い、それぞれ２種の同定されたペプチドＰ１４及びＰ１３に対応する、２種のタンパク質、インターフェロン誘導型ＭＸタンパク質（ＭＸ１）及びダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）の発現を定量した。ヤギ抗ヒトＭＸ１ポリクローナル抗体（カタログ番号ｓｃ−３４１２８）及びロバ抗ヤギＡｐ結合抗体をＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。マウス抗ヒトＤＮＭ１Ｌポリクローナル抗体（カタログ番号ＮＢ１１０−５５２３７）及び抗マウスＡＰ結合抗体をＮｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌから購入した。細胞可溶化物を新たに培養された細胞から作製した。簡潔に言うと、細胞を採取して１×ＰＢＳで３回洗浄し、細胞ペレットを溶解用緩衝液（ＣｅｌＬｙｔｉｃ（商標）Ｍ細胞溶解試薬、Ｓｉｇｍａ、Ｃ２９７８−５０、１×１０8個細胞／ｍＬ）に再懸濁し、４℃で１時間回転した。可溶化物を遠心分離により澄明にし、細胞可溶化物中のタンパク質濃度をＢＣＡ法で測定した。３μｇの細胞可溶化物を１０〜２０％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥにかけ、ニトロセルロース膜に転写した。抗ＭＸ１及び抗ＤＮＭ１Ｌ抗体を用いてブロットを精査し、ＷｅｓｔｅｒｎＢｒｅｅｚｅ Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＷＢ７１０４）を用いて検出した。ウェスタンブロッティングの結果により、ＭＸ１はほとんどの腫瘍細胞で発現しており、細胞のＩＦＮα処理後に発現が上昇することが示された。正常なヒトドナー由来のＰＢＭＣでは、ＭＸ１の発現は検出されなかった。ウェスタンブロッティングにより、ＤＮＭ１Ｌが全ての細胞種で発現していることが示された。
本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］ Ｔリンパ球を活性化可能な合成ペプチドであって、該合成ペプチドが、ＳＬＶＬＮＬＬＥＬ（配列番号：３）、ＫＮＰＶＬＬＫＩＬ（配列番号：７）、ＮＬＬＰＫＬＨＶＶ（配列番号：９）、ＦＬＬＰＨＰＧＬＱＶ（配列番号：１０）、ＬＬＮＭＰＰＡＨＬＫ（配列番号：１１）、ＴＬＶＤＬＰＧＭＴＫＶ（配列番号：１３）、ＴＬＩＤＬＰＧＩＴＲＶ（配列番号：１４）、ＬＳＬＤＳＳＬＳＳＬＬ（配列番号：１７）、ＬＬＬＤＶＡＹＧＡＶＱＡ（配列番号：２２）、ＦＬＡＳＥＳＬＬＫＧＡＬ（配列番号：２３）、ＬＶＬＮＬＬＥ（配列番号：３２）、ＴＬＶＤＬＰＧＭ（配列番号：４０）、ＩＤＬＰＧＩＴＲ（配列番号：６１）、ＷＬＴＶＬＦＩＦＲＩ（配列番号：６６）、ＬＶＹＬＧＨＶＩＹＬ（配列番号：６７）、ＦＶＰＥＶＳＦＥＬ（配列番号：７０）、及びＦＱＭＥＱＩＶＹＣ（配列番号：７２）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、該活性化Ｔリンパ球が多発性骨髄腫癌細胞に対して細胞傷害性である、合成ペプチド。
［２］ Ｔリンパ球を活性化可能な少なくとも１つの抗原ペプチドを含む組成物であって、該抗原ペプチドが、ＳＬＶＬＮＬＬＥＬ（配列番号：３）、ＫＮＰＶＬＬＫＩＬ（配列番号：７）、ＮＬＬＰＫＬＨＶＶ（配列番号：９）、ＦＬＬＰＨＰＧＬＱＶ（配列番号：１０）、ＬＬＮＭＰＰＡＨＬＫ（配列番号：１１）、ＴＬＶＤＬＰＧＭＴＫＶ（配列番号：１３）、ＴＬＩＤＬＰＧＩＴＲＶ（配列番号：１４）、ＬＳＬＤＳＳＬＳＳＬＬ（配列番号：１７）、ＬＬＬＤＶＡＹＧＡＶＱＡ（配列番号：２２）、ＦＬＡＳＥＳＬＬＫＧＡＬ（配列番号：２３）、ＬＶＬＮＬＬＥ（配列番号：３２）、ＴＬＶＤＬＰＧＭ（配列番号：４０）、ＩＤＬＰＧＩＴＲ（配列番号：６１）、ＷＬＴＶＬＦＩＦＲＩ（配列番号：６６）、ＬＶＹＬＧＨＶＩＹＬ（配列番号：６７）、ＦＶＰＥＶＳＦＥＬ（配列番号：７０）、及びＦＱＭＥＱＩＶＹＣ（配列番号：７２）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、該活性化Ｔリンパ球が多発性骨髄腫癌細胞に対して細胞傷害性である、組成物。
［３］ 多発性骨髄腫と診断された患者に投与するための活性化Ｔリンパ球を作製する方法であって、該方法が、
（ａ）抗原ペプチド負荷ショウジョウバエ人工抗原提示細胞（ａＡＰＣ）を、少なくとも１つの抗原ペプチドをショウジョウバエａＡＰＣに負荷することにより調製する工程であって、該抗原ペプチドが、ＳＬＶＬＮＬＬＥＬ（配列番号：３）、ＫＮＰＶＬＬＫＩＬ（配列番号：７）、ＮＬＬＰＫＬＨＶＶ（配列番号：９）、ＦＬＬＰＨＰＧＬＱＶ（配列番号：１０）、ＬＬＮＭＰＰＡＨＬＫ（配列番号：１１）、ＴＬＶＤＬＰＧＭＴＫＶ（配列番号：１３）、ＴＬＩＤＬＰＧＩＴＲＶ（配列番号：１４）、ＬＳＬＤＳＳＬＳＳＬＬ（配列番号：１７）、ＬＬＬＤＶＡＹＧＡＶＱＡ（配列番号：２２）、ＦＬＡＳＥＳＬＬＫＧＡＬ（配列番号：２３）、ＬＶＬＮＬＬＥ（配列番号：３２）、ＴＬＶＤＬＰＧＭ（配列番号：４０）、ＩＤＬＰＧＩＴＲ（配列番号：６１）、ＷＬＴＶＬＦＩＦＲＩ（配列番号：６６）、ＬＶＹＬＧＨＶＩＹＬ（配列番号：６７）、ＦＶＰＥＶＳＦＥＬ（配列番号：７０）、及びＦＱＭＥＱＩＶＹＣ（配列番号：７２）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む工程と、
（ｂ）前記患者からＴリンパ球を単離する工程と、
（ｃ）該Ｔリンパ球を該抗原ペプチド負荷ショウジョウバエａＡＰＣと接触させる工程と、
（ｄ）活性化Ｔリンパ球を生成する工程であって、該活性化Ｔリンパ球が多発性骨髄腫癌細胞に対して細胞傷害性である工程と、
（ｅ）前記患者に戻し投与するために該活性化Ｔリンパ球を回収する工程とを含む、方法。
［４］ 前記回収工程で回収された有効量の活性化Ｔリンパ球を前記患者に投与する工程を更に含む、上記［３］に記載の方法。
［５］ 前記少なくとも１つの抗原ペプチドが２つ以上の抗原ペプチドの混合物である、上記［３］に記載の方法。
［６］ 前記２つ以上の抗原ペプチドの混合物が、配列番号：３、配列番号：１３、及び配列番号：１４を含有する組成物を含む、上記［５］に記載の方法。
［７］ 前記活性化Ｔリンパ球を再刺激する工程を更に含み、前記再刺激手順が、
（ａ）前記活性化Ｔリンパ球を、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、ＩＦＮ−ｇ、及びＴＮＦ−αからなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインと接触させ、これにより活性化Ｔ細胞の成長、増殖、及び／又は分化を促進する工程と、
（ｂ）前記活性化Ｔ細胞を、放射線照射した自己非ＣＤ８＋細胞、接着性非ＣＤ８＋細胞、又は抗原ペプチド負荷ショウジョウバエａＡＰＣとインキュベートし、これにより再刺激された活性化Ｔリンパ球を生成する工程とを含む、上記［３］に記載の方法。
［８］ 前記再刺激手順が、
（ａ）前記活性化Ｔリンパ球を、ＩＬ−２と、ＩＬ−７、ＩＬ−１５又はＩＬ−２１からなる群から選択される少なくとも１つの別のサイトカインとの組み合わせと接触させ、これにより活性化Ｔ細胞の成長、増殖、及び／又は分化を促進する工程と、
（ｂ）前記活性化Ｔ細胞を、放射線照射した自己非ＣＤ８＋細胞、接着性非ＣＤ８＋細胞、又は抗原ペプチド負荷ショウジョウバエａＡＰＣとインキュベートし、これにより再刺激された活性化Ｔリンパ球を生成する工程とを含む、上記［７］に記載の方法。
［９］ 前記再刺激手順が、濃度１〜１００Ｕ／ｍＬのＩＬ−２；濃度１〜１００Ｕ／ｍＬのＩＬ−７、濃度１〜１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１５及び濃度１〜１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−２１の存在下で、前記活性化Ｔリンパ球を抗原ペプチド負荷ショウジョウバエａＡＰＣと接触させる工程を含む、上記［８］に記載の方法。
本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］ Ｔリンパ球を活性化可能な合成ペプチドであって、該合成ペプチドが、ＳＬＶＬＮＬＬＥＬ（配列番号：３）、ＫＮＰＶＬＬＫＩＬ（配列番号：７）、ＮＬＬＰＫＬＨＶＶ（配列番号：９）、ＦＬＬＰＨＰＧＬＱＶ（配列番号：１０）、ＬＬＮＭＰＰＡＨＬＫ（配列番号：１１）、ＴＬＶＤＬＰＧＭＴＫＶ（配列番号：１３）、ＴＬＩＤＬＰＧＩＴＲＶ（配列番号：１４）、ＬＳＬＤＳＳＬＳＳＬＬ（配列番号：１７）、ＬＬＬＤＶＡＹＧＡＶＱＡ（配列番号：２２）、ＦＬＡＳＥＳＬＬＫＧＡＬ（配列番号：２３）、ＬＶＬＮＬＬＥ（配列番号：３２）、ＴＬＶＤＬＰＧＭ（配列番号：４０）、ＩＤＬＰＧＩＴＲ（配列番号：６１）、ＷＬＴＶＬＦＩＦＲＩ（配列番号：６６）、ＬＶＹＬＧＨＶＩＹＬ（配列番号：６７）、ＦＶＰＥＶＳＦＥＬ（配列番号：７０）、及びＦＱＭＥＱＩＶＹＣ（配列番号：７２）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、該活性化Ｔリンパ球が多発性骨髄腫癌細胞に対して細胞傷害性である、合成ペプチド。
［２］ Ｔリンパ球を活性化可能な少なくとも１つの抗原ペプチドを含む組成物であって、該抗原ペプチドが、ＳＬＶＬＮＬＬＥＬ（配列番号：３）、ＫＮＰＶＬＬＫＩＬ（配列番号：７）、ＮＬＬＰＫＬＨＶＶ（配列番号：９）、ＦＬＬＰＨＰＧＬＱＶ（配列番号：１０）、ＬＬＮＭＰＰＡＨＬＫ（配列番号：１１）、ＴＬＶＤＬＰＧＭＴＫＶ（配列番号：１３）、ＴＬＩＤＬＰＧＩＴＲＶ（配列番号：１４）、ＬＳＬＤＳＳＬＳＳＬＬ（配列番号：１７）、ＬＬＬＤＶＡＹＧＡＶＱＡ（配列番号：２２）、ＦＬＡＳＥＳＬＬＫＧＡＬ（配列番号：２３）、ＬＶＬＮＬＬＥ（配列番号：３２）、ＴＬＶＤＬＰＧＭ（配列番号：４０）、ＩＤＬＰＧＩＴＲ（配列番号：６１）、ＷＬＴＶＬＦＩＦＲＩ（配列番号：６６）、ＬＶＹＬＧＨＶＩＹＬ（配列番号：６７）、ＦＶＰＥＶＳＦＥＬ（配列番号：７０）、及びＦＱＭＥＱＩＶＹＣ（配列番号：７２）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、該活性化Ｔリンパ球が多発性骨髄腫癌細胞に対して細胞傷害性である、組成物。
［３］ 多発性骨髄腫と診断された患者に投与するための活性化Ｔリンパ球を作製する方法であって、該方法が、
（ａ）抗原ペプチド負荷ショウジョウバエ人工抗原提示細胞（ａＡＰＣ）を、少なくとも１つの抗原ペプチドをショウジョウバエａＡＰＣに負荷することにより調製する工程であって、該抗原ペプチドが、ＳＬＶＬＮＬＬＥＬ（配列番号：３）、ＫＮＰＶＬＬＫＩＬ（配列番号：７）、ＮＬＬＰＫＬＨＶＶ（配列番号：９）、ＦＬＬＰＨＰＧＬＱＶ（配列番号：１０）、ＬＬＮＭＰＰＡＨＬＫ（配列番号：１１）、ＴＬＶＤＬＰＧＭＴＫＶ（配列番号：１３）、ＴＬＩＤＬＰＧＩＴＲＶ（配列番号：１４）、ＬＳＬＤＳＳＬＳＳＬＬ（配列番号：１７）、ＬＬＬＤＶＡＹＧＡＶＱＡ（配列番号：２２）、ＦＬＡＳＥＳＬＬＫＧＡＬ（配列番号：２３）、ＬＶＬＮＬＬＥ（配列番号：３２）、ＴＬＶＤＬＰＧＭ（配列番号：４０）、ＩＤＬＰＧＩＴＲ（配列番号：６１）、ＷＬＴＶＬＦＩＦＲＩ（配列番号：６６）、ＬＶＹＬＧＨＶＩＹＬ（配列番号：６７）、ＦＶＰＥＶＳＦＥＬ（配列番号：７０）、及びＦＱＭＥＱＩＶＹＣ（配列番号：７２）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む工程と、
（ｂ）前記患者からＴリンパ球を単離する工程と、
（ｃ）該Ｔリンパ球を該抗原ペプチド負荷ショウジョウバエａＡＰＣと接触させる工程と、
（ｄ）活性化Ｔリンパ球を生成する工程であって、該活性化Ｔリンパ球が多発性骨髄腫癌細胞に対して細胞傷害性である工程と、
（ｅ）前記患者に戻し投与するために該活性化Ｔリンパ球を回収する工程とを含む、方法。
［４］ 前記回収工程で回収された有効量の活性化Ｔリンパ球を前記患者に投与する工程を更に含む、上記［３］に記載の方法。
［５］ 前記少なくとも１つの抗原ペプチドが２つ以上の抗原ペプチドの混合物である、上記［３］に記載の方法。
［６］ 前記２つ以上の抗原ペプチドの混合物が、配列番号：３、配列番号：１３、及び配列番号：１４を含有する組成物を含む、上記［５］に記載の方法。
［７］ 前記活性化Ｔリンパ球を再刺激する工程を更に含み、前記再刺激手順が、
（ａ）前記活性化Ｔリンパ球を、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、ＩＦＮ−ｇ、及びＴＮＦ−αからなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインと接触させ、これにより活性化Ｔ細胞の成長、増殖、及び／又は分化を促進する工程と、
（ｂ）前記活性化Ｔ細胞を、放射線照射した自己非ＣＤ８＋細胞、接着性非ＣＤ８＋細胞、又は抗原ペプチド負荷ショウジョウバエａＡＰＣとインキュベートし、これにより再刺激された活性化Ｔリンパ球を生成する工程とを含む、上記［３］に記載の方法。
［８］ 前記再刺激手順が、
（ａ）前記活性化Ｔリンパ球を、ＩＬ−２と、ＩＬ−７、ＩＬ−１５又はＩＬ−２１からなる群から選択される少なくとも１つの別のサイトカインとの組み合わせと接触させ、これにより活性化Ｔ細胞の成長、増殖、及び／又は分化を促進する工程と、
（ｂ）前記活性化Ｔ細胞を、放射線照射した自己非ＣＤ８＋細胞、接着性非ＣＤ８＋細胞、又は抗原ペプチド負荷ショウジョウバエａＡＰＣとインキュベートし、これにより再刺激された活性化Ｔリンパ球を生成する工程とを含む、上記［７］に記載の方法。
［９］ 前記再刺激手順が、濃度１〜１００Ｕ／ｍＬのＩＬ−２；濃度１〜１００Ｕ／ｍＬのＩＬ−７、濃度１〜１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１５及び濃度１〜１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−２１の存在下で、前記活性化Ｔリンパ球を抗原ペプチド負荷ショウジョウバエａＡＰＣと接触させる工程を含む、上記［８］に記載の方法。
Claims (9)
- Ｔリンパ球を活性化可能な合成抗原ペプチド又は天然源から単離された抗原ペプチドであって、該抗原ペプチドが、ＳＬＶＬＮＬＬＥＬ（配列番号：３）、ＦＬＬＰＨＰＧＬＱＶ（配列番号：１０）、ＬＬＮＭＰＰＡＨＬＫ（配列番号：１１）、ＴＬＶＤＬＰＧＭＴＫＶ（配列番号：１３）、ＡＬＮＥＥＡＧＲＬＬＬ（配列番号：１５）、ＬＳＬＤＳＳＬＳＳＬＬ（配列番号：１７）、ＬＬＬＤＶＡＹＧＡＶＱＡ（配列番号：２２）、ＦＬＡＳＥＳＬＬＫＧＡＬ（配列番号：２３）、ＬＶＬＮＬＬＥ（配列番号：３２）、ＴＬＶＤＬＰＧＭ（配列番号：４０）、ＴＬＶＤＬＰ（配列番号：４２）、ＬＶＤＬＰＧＭ（配列番号：４５）、ＩＤＬＰＧＩＴＲ（配列番号：６１）、ＬＩＤＬＰＧＩ（配列番号：６２）、ＩＤＬＰＧＩＴ（配列番号：６３）、ＷＬＴＶＬＦＩＦＲＩ（配列番号：６６）、ＬＶＹＬＧＨＶＩＹＬ（配列番号：６７）、ＫＬＨＤＡＩＶＥＶＶ（配列番号：６８）、ＫＬＨＤＡＩＶＥＶ（配列番号：６９）、ＦＶＰＥＶＳＦＥＬ（配列番号：７０）、及びＦＱＭＥＱＩＶＹＣ（配列番号：７２）からなる群から選択されるアミノ酸配列からなり、該活性化Ｔリンパ球が多発性骨髄腫癌細胞に対して細胞傷害性である、前記ペプチド。
- Ｔリンパ球を活性化可能な少なくとも１つの抗原ペプチドを含む組成物であって、該抗原ペプチドが、ＳＬＶＬＮＬＬＥＬ（配列番号：３）、ＦＬＬＰＨＰＧＬＱＶ（配列番号：１０）、ＬＬＮＭＰＰＡＨＬＫ（配列番号：１１）、ＴＬＶＤＬＰＧＭＴＫＶ（配列番号：１３）、ＡＬＮＥＥＡＧＲＬＬＬ（配列番号：１５）、ＬＳＬＤＳＳＬＳＳＬＬ（配列番号：１７）、ＬＬＬＤＶＡＹＧＡＶＱＡ（配列番号：２２）、ＦＬＡＳＥＳＬＬＫＧＡＬ（配列番号：２３）、ＬＶＬＮＬＬＥ（配列番号：３２）、ＴＬＶＤＬＰＧＭ（配列番号：４０）、ＴＬＶＤＬＰ（配列番号：４２）、ＬＶＤＬＰＧＭ（配列番号：４５）、ＩＤＬＰＧＩＴＲ（配列番号：６１）、ＬＩＤＬＰＧＩ（配列番号：６２）、ＩＤＬＰＧＩＴ（配列番号：６３）、ＷＬＴＶＬＦＩＦＲＩ（配列番号：６６）、ＬＶＹＬＧＨＶＩＹＬ（配列番号：６７）、ＫＬＨＤＡＩＶＥＶＶ（配列番号：６８）、ＫＬＨＤＡＩＶＥＶ（配列番号：６９）、ＦＶＰＥＶＳＦＥＬ（配列番号：７０）、及びＦＱＭＥＱＩＶＹＣ（配列番号：７２）からなる群から選択されるアミノ酸配列からなり、該活性化Ｔリンパ球が多発性骨髄腫癌細胞に対して細胞傷害性である、組成物。
- 多発性骨髄腫と診断された患者に投与するための活性化Ｔリンパ球を作製する方法であって、該方法が、
（ａ）抗原ペプチド負荷ショウジョウバエ人工抗原提示細胞（ａＡＰＣ）を、少なくとも１つの抗原ペプチドをショウジョウバエａＡＰＣに負荷することにより調製する工程であって、該抗原ペプチドが、ＳＬＶＬＮＬＬＥＬ（配列番号：３）、ＦＬＬＰＨＰＧＬＱＶ（配列番号：１０）、ＬＬＮＭＰＰＡＨＬＫ（配列番号：１１）、ＴＬＶＤＬＰＧＭＴＫＶ（配列番号：１３）、ＡＬＮＥＥＡＧＲＬＬＬ（配列番号：１５）、ＬＳＬＤＳＳＬＳＳＬＬ（配列番号：１７）、ＬＬＬＤＶＡＹＧＡＶＱＡ（配列番号：２２）、ＦＬＡＳＥＳＬＬＫＧＡＬ（配列番号：２３）、ＬＶＬＮＬＬＥ（配列番号：３２）、ＴＬＶＤＬＰＧＭ（配列番号：４０）、ＴＬＶＤＬＰ（配列番号：４２）、ＬＶＤＬＰＧＭ（配列番号：４５）、ＩＤＬＰＧＩＴＲ（配列番号：６１）、ＬＩＤＬＰＧＩ（配列番号：６２）、ＩＤＬＰＧＩＴ（配列番号：６３）、ＷＬＴＶＬＦＩＦＲＩ（配列番号：６６）、ＬＶＹＬＧＨＶＩＹＬ（配列番号：６７）、ＫＬＨＤＡＩＶＥＶＶ（配列番号：６８）、ＫＬＨＤＡＩＶＥＶ（配列番号：６９）、ＦＶＰＥＶＳＦＥＬ（配列番号：７０）、及びＦＱＭＥＱＩＶＹＣ（配列番号：７２）からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる工程と、
（ｂ）前記患者から単離されたＴリンパ球を該抗原ペプチド負荷ショウジョウバエａＡＰＣと接触させる工程と、
（ｃ）活性化Ｔリンパ球を生成する工程であって、該活性化Ｔリンパ球が多発性骨髄腫癌細胞に対して細胞傷害性である工程と、
（ｄ）前記患者に戻し投与するために該活性化Ｔリンパ球を回収する工程とを含む、方法。 - 前記少なくとも１つの抗原ペプチドが２つ以上の抗原ペプチドの混合物である、請求項３に記載の方法。
- 前記２つ以上の抗原ペプチドの混合物が、配列番号：３、配列番号：１３、及び配列番号：１４を含有する組成物を含む、請求項４に記載の方法。
- 前記活性化Ｔリンパ球を再刺激する工程を更に含み、前記再刺激手順が、
（ａ）前記活性化Ｔリンパ球を、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、ＩＦＮ−ｇ、及びＴＮＦ−αからなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインと接触させ、これにより活性化Ｔ細胞の成長、増殖、及び／又は分化を促進する工程と、
（ｂ）前記活性化Ｔ細胞を、放射線照射した自己非ＣＤ８＋細胞、接着性非ＣＤ８＋細胞、又は抗原ペプチド負荷ショウジョウバエａＡＰＣとインキュベートし、これにより再刺激された活性化Ｔリンパ球を生成する工程とを含む、請求項３に記載の方法。 - 前記再刺激手順が、
（ａ）前記活性化Ｔリンパ球を、ＩＬ−２と、ＩＬ−７、ＩＬ−１５又はＩＬ−２１からなる群から選択される少なくとも１つの別のサイトカインとの組み合わせと接触させ、これにより活性化Ｔ細胞の成長、増殖、及び／又は分化を促進する工程と、
（ｂ）前記活性化Ｔ細胞を、放射線照射した自己非ＣＤ８＋細胞、接着性非ＣＤ８＋細胞、又は抗原ペプチド負荷ショウジョウバエａＡＰＣとインキュベートし、これにより再刺激された活性化Ｔリンパ球を生成する工程とを含む、請求項６に記載の方法。 - 前記再刺激手順が、濃度１〜１００Ｕ／ｍＬのＩＬ−２；濃度１〜１００Ｕ／ｍＬのＩＬ−７、濃度１〜１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１５及び濃度１〜１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−２１の存在下で、前記活性化Ｔリンパ球を抗原ペプチド負荷ショウジョウバエａＡＰＣと接触させる工程を含む、請求項７に記載の方法。
- 少なくとも１種類の抗原ペプチドで負荷されたショウジョウバエ人工抗原提示細胞（ａＡＰＣ）であって、該抗原ペプチドが、ＳＬＶＬＮＬＬＥＬ（配列番号：３）、ＦＬＬＰＨＰＧＬＱＶ（配列番号：１０）、ＬＬＮＭＰＰＡＨＬＫ（配列番号：１１）、ＴＬＶＤＬＰＧＭＴＫＶ（配列番号：１３）、ＡＬＮＥＥＡＧＲＬＬＬ（配列番号：１５）、ＬＳＬＤＳＳＬＳＳＬＬ（配列番号：１７）、ＬＬＬＤＶＡＹＧＡＶＱＡ（配列番号：２２）、ＦＬＡＳＥＳＬＬＫＧＡＬ（配列番号：２３）、ＬＶＬＮＬＬＥ（配列番号：３２）、ＴＬＶＤＬＰＧＭ（配列番号：４０）、ＴＬＶＤＬＰ（配列番号：４２）、ＬＶＤＬＰＧＭ（配列番号：４５）、ＩＤＬＰＧＩＴＲ（配列番号：６１）、ＬＩＤＬＰＧＩ（配列番号：６２）、ＩＤＬＰＧＩＴ（配列番号：６３）、ＷＬＴＶＬＦＩＦＲＩ（配列番号：６６）、ＬＶＹＬＧＨＶＩＹＬ（配列番号：６７）、ＫＬＨＤＡＩＶＥＶＶ（配列番号：６８）、ＫＬＨＤＡＩＶＥＶ（配列番号：６９）、ＦＶＰＥＶＳＦＥＬ（配列番号：７０）、及びＦＱＭＥＱＩＶＹＣ（配列番号：７２）からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、ショウジョウバエ人工抗原提示細胞。
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