JP2013504518A - アポトーシス促進性ペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
アポトーシスは、分化、細胞数の制御および損傷を受けた細胞の除去に重要な、調節された過程である。アポトーシス調節の不具合は、自己免疫疾患、神経変性疾患および癌などの様々な疾患に共通する特徴である。アポトーシスは、細胞に内在する自殺プログラムの活性化を通じて生じ、内部シグナルおよび外部シグナルにより実行される。アポトーシスの過程は、さまざまなフェーズに分けることができ、それらは最終的に細胞破壊に導くシグナルを活性化する。アポトーシスは、幅広い死の刺激により誘導されるが、アポトーシスの実行段階は、とりわけ標的タンパク質を切断し細胞の形態変化を導くカスパーゼによって実行される。
本発明は、以下のアミノ酸配列(I)を含む、またはから成るペプチドを提供する:
X1−KKKIKREI−X2−X3−Y−X4−ETLDGI−X5−EQWA−X6−S−X7 (I)(配列番号:1)
[配列中、X1は、アミノ酸なし(vacant)、リシン残基、またはバリン−リシンであり;
X2は、アミノ酸なし、リシン残基、またはリシン−イソロイシンであり;
X3は、アミノ酸なし、または1個〜4個のアミノ酸からなるアミノ酸配列であり;
X4は、バリンまたはイソロイシンであり;
X5は、フェニルアラニンまたはロイシンであり;
X6は、アルギニンまたはヒスチジンであり;
X7は、アミノ酸なし、またはグルタミン酸、またはグルタミン酸−アスパラギン酸、またはグルタミン酸−アスパラギン酸−ロイシンである]。
本発明者らは、今や、PP2Aが、PP1α/カスパーゼ−9と相互作用し、3分子複合体(trimolecular complex)を形成することを示した。本発明者らは、カスパーゼ−9タンパク質のC末端部分からの特定の配列が、PP2Ac結合ドメインであることを見出した。PP1−PP2Aと相互作用する透過性ペプチドと融合させた場合、それは、ヒト細胞の生存を調節解除することができる治療分子となる。
用語「患者」は、処置の必要性があり、アポトーシス促進性効果が望まれるヒトまたは非ヒト動物を意味し、好ましくは哺乳動物であり、例えば雄、雌、成体および子供である。
本明細書に記載のペプチドは、当業者には既知の標準的な合成方法、例えば化学合成または遺伝子組換えを用いて合成することができる。好ましい実施形態において、ペプチドは、既に適切な順序のアミノ酸配列を有する実施済みのフラグメントの縮合によるか、あるいは縮合の間に、ペプチド結合に関与する官能基を除いたアミノ酸の官能基を保護しながら既に調製された複数フラグメントの縮合のいずれかによる、アミノ酸残基の逐次縮合によって得られる。具体的には、ペプチドは、もともとMerrifieldにより記載された方法に従って合成することができる。
本発明に有用なペプチドは、カスパーゼ−9タンパク質フラグメントに連結された透過性ペプチドからなるキメラ合成ペプチドから得られる合成ペプチドである。
X1−KKKIKREI−X2−X3−Y−X4−ETLDGI−X5−EQWA−X6−S−X7 (I)(配列番号:1)
[配列中、X1は、アミノ酸なし、リシン残基、またはバリン−リシンであり;
X2は、アミノ酸なし、リシン残基、またはリシン−イソロイシンであり;
X3は、アミノ酸なし、または1個〜4個のアミノ酸からなるアミノ酸配列であり;
X4は、バリンまたはイソロイシンであり;
X5は、フェニルアラニンまたはロイシンであり;
X6は、アルギニンまたはヒスチジンであり;
X7は、アミノ酸なし、またはグルタミン酸、またはグルタミン酸−アスパラギン酸、またはグルタミン酸−アスパラギン酸−ロイシンである]。
X1はバリン−リシンであり;
X2はリシン−イソロイシンであり;および
X3はアミノ酸なしである。
X4はバリンであり;
X5はフェニルアラニンであり;および
X6はヒスチジンである。
VKKKKIKREIKI−YVETLDGIFEQWAHSEDL(配列番号:2)であるか、または
VKKKKIKREIKI−YIETLDGILEQWARSEDL(配列番号:3)である。
本ペプチドは、静脈内、経口、経皮、皮下、粘膜、筋肉内、肺内、鼻腔内、非経口、直腸、経膣およい局所を含む、いずれかの好都合な経路により投与することができる。経鼻経路が特に興味深い。
本ペプチドは、医薬上許容される担体とともに処方される。
実施例1:アポトーシス促進性ペプチドの同定
材料
細胞
本実施例では、以下の細胞を用いた。
TS1αβは、IL−2、IL−4またはIL−9存在下で独立して増殖できる、ヒトIL−2受容体のα鎖およびβ鎖を安定的にトランスフェクトしたネズミT細胞系である(Pitton et al, 193)。
ヒトrIL−2は、Chiron(Paris, France)から提供された。抗カスパーゼ−9抗体はNeo markersから、抗−プロテインホスファターゼ1(PP1c)抗体はSanta Cruz、CalbiochemまたはTransduction Laboratoriesから提供された。アポトーシス促進研究で用いたポリクローナルPP2A抗体は、上記のものである(Ayllon et al, 2000)。アネキシンV−FITCは(Beckman Coulter)Immunotech(Marseille, France)から提供された。ペルオキシダーゼ(PO)コンジュゲート・ヤギ抗−ウサギ、−マウス、またはテンジクネズミIg抗体はDako(Glostrup, Denmark)から提供された。
ペプチドは、自動マルチペプチド合成装置で、固相法および標準的なFmoc化学により合成した。ペプチドの純度および組成は、逆相HPLCおよびアミノ酸分析により確認した。
ペプチド合成および配列
NH2−ビオチン化ペプチドは、自動マルチペプチド合成装置で、固相法および標準的なFmoc化学により合成した。ペプチドの純度および組成は、逆相HPLCおよびアミノ酸分析により確認した。ペプチドは、タンパク質−タンパク質相互作用競合研究に用いた。
カスパーゼ−9全体をカバーするオーバーラッピング・ペプチドは、以前に記載されたように(Frank and Overwin, 1996; Gausepohl et al., 1992)、アミノ誘導体化セルロースメンブレンへの自動スポット合成により調製した。メンブレンをブロックし、PP2Ac(または、他のPP2Aホロ酵素もしくはサブユニット)と一緒にインキュベートし、複数回の洗浄工程の後に、抗−PP2Ac抗体、次いでPO−コンジュゲート二次抗体と一緒にインキュベートした。タンパク質相互作用を、ECLシステムを用いて可視化した。
対数増殖期の細胞を、PBSで2回リンスした。合計6×104の細胞を、24ウェルプレートにシードし、PRMI−1640中で37℃にてインキュベートした。24時間後に、ビオチン化ペプチドを添加し、細胞を細胞内分析のためにインキュベートした(4時間)。細胞を、PBSでリンスし、0.1%パラホルムアルデヒド(PFA)で10分間固定化し、10mg/mlのストレプトアビジン−ペルオキシダーゼを加えた。次いで、細胞をPBSでリンスし、ジアミノベンジジン(DAB)と共に5分間インキュベートし、PBSで洗浄し、顕微鏡により分析した。
ネズミ・カスパーゼ−9配列全体をスキャンする222のオーバーラップドデカペプチドを、Frank et al, 1993に記載されたように、アミノ誘導体化セルロースメンブレンに対して自動スポット合成(Abimed, Langerfeld, Germany)により調製した。メンブレンを、SuperBlock(Pierce)を用いて飽和させ、精製したPP2Acサブユニットと一緒にインキュベートし、複数回の洗浄工程後に、抗PP2Ac抗体、続いてPOコンジュゲート二次抗体と一緒にインキュベートした。陽性スポットを、ECLシステムを用いて可視化した。
ビオチン化ペプチドを、0〜100μM(溶解産物を用いて終濃度で)にて室温で2時間、30μlのストレプトアビジン・コートした免疫磁性ビーズ(Calbiochem, San Diego CA)と一緒に前インキュベートした。この時間の間に、対数増殖期のTS1αβ細胞107を、まず2回PBSで洗浄し、次いで氷上で10分間400μlの溶解バッファー(50mMのTris pH7.4、150mMのNaCl、20%グリセロール、1%のNP−40、10mMのEDTA、1mMのフェニルメチルスルホニルフッ化物、10mMのNaF、1mMのオルトバナデート、Roche製の「完全EDTAフリー」のプロテアーゼインヒビターカクテル)を用いて溶解させた。
本発明者らは、アポトーシス細胞の細胞膜中のホスファチジルセリン(PS)の外層リーフレット・エクスポージャー(outer leaflet exposure)のアッセイのために、アネキシンV−FITCコンジュゲートキット(Roche)を用いた。染色は、製造業者の指示に従って実施した。合計105の細胞を、FACSキャリバー・サイトフルオメーター(Calibur cytofluometer; BD Biosciences)でのフロウサイトメトリーにより分析した。ネクローシス細胞はヨウ化プロピジウム(PI)染色により排除し、単独のアネキシンV陽性細胞をアポトーシスと判断した。アポトーシス分析に関し、異なるペプチドを150μMで用いた。
PP2Ac相互作用に関与するネズミ・カスパーゼ−9配列のインビトロ同定
インビトロでPP2Acに結合できるカスパーゼ−9配列を含有するペプチドを同定するために、ネズミ・カスパーゼ−9タンパク質(NCBIアクセス番号 NP_056548から推定される配列)からの一連の222のオーバーラップドデカペプチドをセルロールメンブレンに結合させ、精製したPP2Acサブユニットと一緒にインキュベートした。精製した触媒PP2Acサブユニットに結合する4個のオーバーラップ配列を有するペプチドを同定した:
ペプチド1: YIETLDGILEQW(配列番号:8)
ペプチド2: ETLDGILEQWAR(配列番号:9)
ペプチド3: LDGILEQWARSE(配列番号:10)
ペプチド4: GILEQWARSEDL(配列番号:11)
PP2Ac結合部位:YIETLDGILEQWARSEDL(配列番号:5)
本発明者らは、カスパーゼ−9(aa401〜418)PP2Ac結合ドメインを含有する、C9と称する非細胞透過性ペプチドを化学合成した(表1)。加えて、本発明者らは、このC9配列の細胞内での効果を分析するために、新たなDPT−透過性ペプチドを2つ作り出した。
アネキシンVおよびPIのフロウサイトメトリー検出を用いて、本発明者らは、IL−2存在下で培養したTS1αβ細胞におけるアポトーシスを誘導するDPT−C9の能力を分析した。図2で示すように、非透過性C9ペプチドと対照的に、DPT−C9は6倍のアポトーシス増加を誘導した。期待されたように、DPT−sh1シャトルまたはDPT−C9rは陰性対照として挙動する。これらを併せると、これらの結果は、DPT−C9がネズミTS1αβリンパ球における細胞死を誘導することを示す。
図3で示されるように、DPT−C9h、ヒトC9配列のホモログは、Jurkat、DaudiおよびHeLaヒト細胞において5倍のアポトーシス増加を誘導した。興味深いことに、DPT−C9とは反対に、DPT−C9hはネズミTS1αβまたはCTLL細胞において細胞死を引き起こすことができない。
本発明者らは、PP2Ac結合配列、ネズミ・カスパーゼ−9のC末端部分に位置するカスパーゼ−9(aa401−418)ドメインを特徴づけた。本発明者らは、ヒト・カスパーゼ−9由来のホモログPP2Ac結合配列(ヒト・カスパーゼ−9(aa363−380)ドメインに対応する)を同定した。さらに、機能的アポトーシス実験で組合せたプルダウン分析により、本発明者らは、TS1αβリンパ球での様々な経路を調節解除する、DPT−C9と称する新たな分子を特徴づけた。加えて、DPT−C9とは反対に、DPT−C9hは、ヒト形質転換細胞系で細胞死を特異的に誘導するが、ネズミリンパ球では効果を示さない。
材料および方法
細胞集団の単離
健康な提供者からの新鮮な血液を、Etablissement Francais du Sangにより採取した。CLLおよび骨髄試料は、治験倫理委員会(institutional ethics committee)に承認されたプロトコルに従って、Hematology Serviceから入手した。
合計2.5×105細胞を、氷冷PBSで洗浄し、氷冷結合バッファーで希釈し、アネキシンおよびヨウ化プロピジウム(PI)で染色した。試料は氷上、暗所で10分間維持し、次いでフロウサイトメトリーにより分析した。
NH2−ビオチン化ペプチドは、自動マルチペプチド合成装置で、固相法および標準的なFmoc化学により合成した。ペプチドの純度および組成は、逆相HPLCおよびアミノ酸分析により確認した。
CCL患者におけるDPT−C9hペプチドの効果
本発明者らは、PBMCにおけるアポトーシスを誘導するためのDPT−C9hの能力を分析した。図4および5は、DPT−C9hペプチドが、CLL患者由来の初代B細胞において透過性およびアポトーシス性の特徴を示すが、健康な提供者由来のものでは示さないことを表す。さらに、DPT−C9hペプチドは、ヒトT細胞およびNK細胞さらにヒト単球では効果を示さない。
興味深いことに、DPT−C9hは、従来の化学療法治療に耐性なCLL患者由来のB細胞において、アポトーシスを誘導することができる(図6)。DPT−C9hペプチドは、従来の化学療法治療に耐性なCLL患者由来のT細胞およびNK細胞および単球に対して効果を示さない。
図7で示されるように、DPT−C9hは、CLL患者由来の骨髄B細胞における細胞透過性およびアポトーシス性活性を有し、健康な提供者由来の骨髄B細胞に対して効果を示さない。DPT−C9hペプチドは、CLL患者由来の骨髄B細胞にも健常患者由来の骨髄B細胞に対しても、効果を示さない。
最終的に、図8で示されるように、DPT−C9hは乳癌のインビボ・ヒト異種移植片から単離された細胞系、ならびに乳癌細胞系MCF7において劇的なアポトーシス効果を示した。
上記の結果は、DPT−C9hが健康な細胞と腫瘍細胞とを区別することができることを示す。このDPT−C9hペプチドの健康な提供者とCLL患者との間の選択的効果は、おそらく、他のパートナーとの会合により誘導される複合体、PP1/カスパーゼ−9/PP2Ac複合体の立体構造変化に因るものであろう。
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Claims (11)
- 以下のアミノ酸配列(I)を含むペプチド:
X1−KKKIKREI−X2−X3−Y−X4−ETLDGI−X5−EQWA−X6−S−X7 (I)(配列番号:1)
[配列中、
X1は、アミノ酸なし、リシン残基、またはバリン−リシンであり;
X2は、アミノ酸なし、リシン残基、またはリシン−イソロイシンであり;
X3は、アミノ酸なし、または1個〜4個のアミノ酸からなるアミノ酸配列であり;
X4は、バリンまたはイソロイシンであり;
X5は、フェニルアラニンまたはロイシンであり;
X6は、アルギニンまたはヒスチジンであり;
X7は、アミノ酸なし、またはグルタミン酸、またはグルタミン酸−アスパラギン酸、またはグルタミン酸−アスパラギン酸−ロイシンである]、
配列(I)から1以上の化学修飾により得られるタンパク質分解耐性ペプチド、または
配列(I)から1以上の同類置換により得られる実質的なホモログペプチド。 - X1がバリン−リシンであり;
X2がリシン−イソロイシンであり;および
X3がアミノ酸なしである、請求項1に記載のペプチド。 - X4がバリンであり;
X5がフェニルアラニンであり;および
X6がヒスチジンである、請求項1に記載のペプチド。 - VKKKKIKREIKI−YVETLDGIFEQWAHSEDL(配列番号:2)である、請求項3に記載のペプチド。
- VKKKKIKREIKI−YIETLDGILEQWARSEDL(配列番号:3)である、請求項2に記載のペプチド。
- インビトロでの細胞増殖の阻害のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のペプチドを、医薬上許容される担体と共に含む、医薬組成物。
- 腫瘍の処置のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載のペプチド。
- ヒト患者における癌腫瘍の処置のための、請求項8に記載のペプチド。
- 癌腫瘍がリンパ腫である、請求項9に記載のペプチド。
- 癌腫瘍が慢性リンパ球性白血病(CLL)である、請求項10に記載のペプチド。
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