JP2013500273A - 哺乳動物の雄における不妊化およびリビドー抑制のための化学的方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、哺乳動物の雄、例えば畜牛、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびヒト不妊化およびリビドー抑制を目的とする非治療的生物学的処置法に関する。本発明は、哺乳動物の雄、例えば精巣に陰嚢を有する畜牛、ヒツジ、ヤギ、イヌ、イエネコ、ウマ、ブタおよびヒトに適用される。本方法は、硬化機能(乳酸、20〜70%)および酵素機能(パパイン)を有する活性成分を含む滅菌水溶液を含む。酵素は精巣組織の消化を引き起こし、酸の壊死作用を増強させ、より迅速かつ効果的に作用させる。これらの２つの活性成分は器官の線維症を特徴とする急性炎症反応を生じさせる。この効果は配偶子形成およびアンドロゲン生成の喪失をもたらし、それぞれ粘性およびリビドーを抑制する。

Description

本発明は、不妊化およびリビドー抑制を目的とする非治療的生物学的処置法に関する。本発明は、哺乳動物の雄、例えば陰嚢に精巣を有する畜牛、ヒツジ、ヤギ、イヌ、イエネコ、ウマ、ブタおよびヒトに適用される。本方法は、精巣の頭部に投与される、硬化機能(乳酸、20〜70%)および酵素機能(パパイン、5〜20%)を有する活性成分を含む滅菌水溶液の注入に基づく。本方法は、器官線維症を引き起こし、配偶子形成機能およびアンドロゲン機能を喪失させる。

反芻動物の雄の精巣摘除術(精巣の除去)または去勢は、いくつかの理由で、主に、攻撃性を抑制し、扱いを容易にし、ヒトおよび他の動物への損傷のリスクを抑えるために必要である。摂食に使う時間が増えることによって、体重増加の改善がみられる。遺伝的ポテンシャルの低い雄による好ましくない交雑のリスクが避けられる。そして、完全体動物と比較して、脂肪の蓄積および高い割合の極上肉によって、より優れた品質の屠体が得られる。去勢法に一般的に用いられる方法は、ほとんどの場合、手術、すなわち、精索を押しつぶして精巣の血流を妨害し器官の委縮を促進する器械を用いる除精術による精巣の除去に基づく。

不妊化およびリビドーの抑制の実施に適するもう1つの方法には、化学的方法がある。1960年代に、精巣または精索の機能(精子およびアンドロゲンホルモンの生産)の完全喪失を促進する目的で、それらに直接に硬化物質を使用する研究が開始された。サル、ハムスター、ウサギ、ラットおよびイヌにおいて、塩化鉄(Karら(1965))、danazol(Dixitら(1975))、BCG(Dasら(1982))、タンニン酸亜鉛、(Fahimら(1982))、グリセロール(Weinbauerら(1985)、Immegart(2000))、グルコース、NaCl(Heathら(1987)、Russellら(1987))、DBCP(Shemiら(1988))、乳酸(Fordyceら(1989))、亜鉛アルギニン(Fahimら(1993))、フッ化ナトリウム(Sprandoら(1996))、ホルマリン(Balarら(2002))および塩化カルシウム(Samanta(1998)、Janaら(2002))、過マンガン酸カリウム氷酢酸(Giriら(2002))などのいくつかの薬剤の精巣内投与による化学的不妊化が試みられた。反芻動物において、乳酸(Hillら(1985))、タンニン酸、硫酸亜鉛(Feherら(1985))、α-ヒドロキシプロピオン酸(Cohenら(1995))、ホルマリン(Ijazら(2000))CastrateQuin 14(Soerensenら(2001))の雄の精巣内への注入が用いられた。化学的去勢のために提唱された方法のいずれもが成功しなかった。なぜなら、試験された製品のいずれもが、その目的を達成するほど有効ではなかったからである。この処置において認められた最も一般的な課題は、投与を行った動物におけるリビドーの回復と、制御できない精巣組織壊死(二次感染を引き起こし、全身性病変、体重減少および死すらも引き起こす)の処置である。

外科的処置に関しては、通例、無許可の人々によって、麻酔剤を用いずに無菌操作なしで行われ、多くの場合、特に出血作用、感染症、ハエ症、強縮などの合併症を引き起こし、これらは通例、動物の発達を損ない、場合によっては死すらも引き起こす恐れのある後遺症の発症をもたらす。

去勢器の使用には、作業者の適切な訓練を必要とする。なぜなら、そうでなければ、外科的介入を必要としたり、動物の死を引き起こす場合もある合併症を引き起こす恐れがあるからである。

合併症によって生じる上記の経済的損失に加えて、これらは、看護処置に伴う薬剤費および労働費の原因となることにも留意すべきである。前述の方法のいずれもが、動物福祉、すなわちこれらの処置によって動物に引き起こしうる痛みおよび苦痛を考慮していないこともまた注目に値する。人道的側面(これが主要である)に加えて、痛みおよび苦痛を最少化するためのケアの不順守のほかに、これらの状況によって引き起こされるストレスが家畜動物の免疫を低下させ、その結果その動物の生産性(体重増加、飼料要求率)が低下し、その動物は疾患に罹りやすくなるという事実がある。

本発明は、動物および作業者にとって生物学的に安全で、先行技術による処置を行った動物によって提示された課題を克服する去勢方法を提供することを目的とする。本方法は、生物学的活性成分(パパイヤから抽出されたパパインおよび乳から抽出された乳酸)を含む硬化溶液の精巣内投与からなる。本方法の実施により、炎症反応が促進され、次いで線維症が生じ、配偶子形成機能およびアンドロゲン機能が喪失され、不妊化および性欲減退が引き起こされる。

本発明は、2〜10%パパイン酵素と、乳酸溶液濃度20〜80%の滅菌水溶液の併用に基づく。これが精巣に投与されれば、より急性な炎症反応が引き起こされ、その消散はより速く、この処置に優れた効率がもたらされ、一方、この酵素は酸の拡散を促進する。炎症過程の消散を早めることにより期待されることには、処置動物における浮腫による不快期間の短縮が含まれる。この溶液の精巣内投与中およびその直後の痛みを特徴づける生理学的パラメータおよび行動パラメータ、例えば心拍数および呼吸数の変化、啼鳴、投与部位を眺めたりなめたりすることおよび長期間の横臥などを評価するために行う評価によって、動物はこの感覚を経験しなかったことが示された。このことは、たぶん、投与された活性成分が精巣構造の神経構造に不可逆的障害を引き起こし、中枢神経系への神経原性刺激の伝達の妨害が引き起こされたためであろう。さらに、精巣実質には神経がほとんど分布しないことが、いくつかの著者らによって既に明らかにされている。これらの神経構造は陰嚢に集中している。この過程の最終段階である精巣の線維症によって、配偶子形成機能およびアンドロゲン機能の喪失がもたらされる。このことと並行して、推奨用量を投与された動物は、全身性有害反応(発熱、食欲不振および体重減少)も局所性有害反応(高体温、膿瘍および壊死)も示さなかった。

開示された方法の優れた利点の1つは、それが“閉鎖された”処置であるため、環境汚染の機会は事実上ゼロであり、感染、破傷風およびハエ症(感染動物において、薬物の使用、労働力および体重減少を生じうる)を引き起こす恐れがある外科的方法とは異なり、1年の季節(雨季)または牧草条件(浸水地帯または、刺激もしくは外科的創傷における出血の原因となる植物の条件)とは独立して行うことができるという事実にある。

生物学的滅菌溶液の投与は、事前の陰嚢の無菌化後に行われなければならない。各精巣の頭部に0.2(ネコ)〜20ml(畜牛およびウマ)の量が投与される。この処置を実施する専門家は技術をさほど必要としない。作業者には、短期間の訓練セッションを必要とするに過ぎない。種、体重、精巣の直径および適用量の間に一定の相関は存在せず、投与中の全器官の収縮(溶液が全体にいきわたったことを示す反応であり、従って、投与を停止しなければならない)を特徴とする、適用量に対する器官の反応によって適用量は決められる。精巣の被膜および皮下領域に溶液が逆流することを防ぐことに注意することが必要である。なぜならば、もしそのことが起これば、この領域に存在する神経構造との接触によって痛みが生じ、皮膚潰瘍の可能性もあるからである。もしこれが起こっても、不妊化を促進する処置の目的を損ねるものではないことに留意すべきである。技術的ミスによって引き起こされる不都合は、主な結果が損なわれるものではないが、それが存在する場合、本方法の2つの主要な利点である、痛みおよび処置後のさらなるケアの必要性がないことが損なわれるため、避けなければならない。

本製品はヒトに無害であることが判明した。作業者の皮膚に接触させたとき、刺激、吹き出物、そう痒または他の望ましくない反応を引き起こさなかった。従って、この特性のため、手袋またはマスクの使用は必要ではない。なぜなら、本製品は、吸い込むことを不快にさせるような強烈な臭いを有さないからである。投与後に手を洗うことが推奨されるが、この水性ビヒクルの吸収率は低く、たとえ吸収されても、活性成分は共にヒトに中毒を引き起こさないことが報告されている。乳酸は、グリコーゲン分解の代謝物として哺乳動物の体内に存在する生理的生成物であり、パパインは、大量の粉末が吸入されて肺疾患を引き起こしたときにのみ有害となる。後者に関してはまた、食肉軟化剤などの食用製品に用いられており、従って、少量が摂取された場合、人体に対する認容性は良好である。

本溶液を室温で琥珀色のボトルに入れて保存する場合、その生物学的作用は、本溶液が試験された最長期間である30か月を超えて保持されることが、安定性試験により示された。

80匹の動物を用いて実験を行った。そのうち半分を本化学液で処置し、他は外科的去勢処置に供した。移動および投与後の長期の横臥によって、動物の20%は不快信号を出したことが観察された。これらの信号は8時間で消失した。最初の24時間の間、啼鳴などの痛み、投与部位のなめ、または全身信号である高体温もしくは食欲不振を示す信号を動物は示さなかった。

投与48時間以内に精巣の腫れは高くなり、60日で引いた。投与後、最初の24時間で、動物はもはやリビドーまたは攻撃性の信号を示さなかった。他方では、外科手術を受けた動物は、創傷治癒までの約15〜20日間という長期間の苦痛を受け、一部はハエ症および感染症に感染し、局所性および全身性抗生物質ならびに駆虫剤の投与などの看護処置を受けさせるために取り扱いセンターに戻す必要があったため、これらの処置は、よりストレスの多い状況をもたらす。処置動物のいずれも、リビドーの回復を示さず、従って薬物の第2投与は必要ではなかった。

実験6ヶ月後、生物学的に処置した動物は、手術を受けた動物よりも大きな体重増加を示し、屠殺後、枝肉収量、脂肪被覆および前後関係に統計的に有意な差異が観察されなかった。

テストステロンの測定および精液採取のために試料を採取して試験も行った。すべての試験において、テストステロンレベルの急激な減少および無精子症(射精液中に精子が存在しない)が観察され、これによりこの薬物の100%の効率が示された。

無作為に一群の器官の断片を作成し、組織病理学検査を行ったところ、心臓、肺、肝臓および腎組織における損傷は認められなかった。このことは、推奨用量における、動物に対するこの製品の安全性を証明している。対照的に、分析された精巣試料は、それぞれ産生部位である細精管およびセルトリ細胞の破壊により、精子およびテストステロン産生機能の完全喪失を伴う巣状壊死の過程を示した。この機能喪失は、巣状壊死を起こした領域ばかりでなく、肉眼検査で見かけ上正常な領域を含む精巣実質組織全体に起こっていることを指摘することが重要である。

哺乳動物は、なんら中毒反応を起こさずにこの生体活性成分を代謝する能力を有するので、これらの結果は予想された。

処置動物の屠殺処置のための推奨期間は、投与後少なくとも12ヶ月である。上記の実験において、屠殺が行われた企業の操作上の目的によって、屠殺が早く行われた。このような期間を延ばすことによって、外科的処置で処理された動物において観察されたものよりも、屠殺場料金収益は高くなると推定される。外科手術を受けた動物は、すでに述べたように、看護ケアを受けるために取り扱いセンターに戻す必要がある合併症によりかかりやすく、本発明の生物過程を受けた動物は、計量と、その精巣および体調を評価するためにのみ取り扱いセンターに戻されたことは強調されなければならない。通常の条件下では、生物学的に処置した動物は取り扱いセンターに戻す必要がなく、ストレスがより少なくなり、その結果として摂食率および体重増加が大きくなる。

本実験で試験した動物に加えて、おおよそ2000頭の畜牛、80頭のヒツジ、70頭のヤギ、10頭のブタ、15頭のウマ、16匹のイヌおよび8匹のネコにおいて生物学的滅菌溶液を試験した。処置動物の約5%においてリビドーの回復が観察された。これらの動物において、所望の効果を得るために第2投与を行った。この処置は、投与15日後にリビドーの信号を示す動物に推奨される。ウマに関しては、テストステロンレベルとは関連のない条件行動の一部として、外科的に去勢された動物のおおよそ30%において交配が観察されたことが文献に報告されている。他の種に関しての低い発生率を考慮すれば、恐らくは、リビドーの回復を示した動物において、溶液の投与におけるミス、特に用量または投与部位のミスがあったと考えられる。

これらの発見により、本発明は、同じ使用に適した他の製剤が直面する障害、すなわち不十分なために失敗し、処置動物の生殖機能の回復をもたらし、あるいは膿瘍形成を伴う制御できない壊死過程を引き起こし、外科的介入、薬物および労働力の使用を必要とする、という障害を克服し、動物の健康と福祉に影響を及ぼす、との結論に至った。

世界中で、精巣内注入による化学的不妊化に適した唯一の市販製品はイヌにおける使用に適用されるが、投与によって引き起こされる苦痛を最小限にすることが考慮されておらず、また、その製品は媒体および長期効果の知られていない化学的活性成分を含むことを指摘することは重要である。

ここに記載された溶液は、適切に適用された場合、痛みを引き起こさず、それによって、痛みの原因となる処置に対して動物を保護するように設計された国際標準を満たすのを助け、家畜動物に適用された場合、投与とこれらの動物からの食肉の消費の間の猶予期間を分配し、ヒトによる安全な消費を確実にする利点を有する。この新規な方法は、外科的処置のリスクに代わるものとしてのホルモンを酪農家が使用するのを思いとどまらせ、残虐な扱いの実施に供さなかった家畜動物に由来する、先進国およびイスラム教諸国においては高価格に設定される製品を提供する。本溶液は生体活性成分を含むため、バイオセーフティーが守られている。なぜなら、食肉汚染が生じないため、処置動物の分泌液中に存在する残渣による環境汚染のリスクは存在しないからである。

Claims (3)

1. 哺乳動物の雄における不妊化およびリビドー抑制のための化学的方法であって、急性炎症過程、次いで精巣実質の線維症を引き起こし、精子形成(精子生産)を障害し、生殖能力およびアンドロゲン(雄性ホルモンの合成)を喪失させ、リビドーを喪失させる目的で硬化乳酸濃度20〜70%の滅菌水溶液を精巣内注入することにより、外精巣を有する哺乳動物の雄における不妊化および性欲抑制を実施するように設計された方法において、組織消化によって引き起こされる炎症過程を促進し、その消散を早め、その結果として精巣の線維症反応を促進し、処置動物の不快期間を最小化するために、乳酸溶液に2〜10%パパイン酵素を添加することを特徴とする前記方法。
2. 精巣実質に溶液がよく拡散するように、精巣上体の頭部付近の精巣の頭部に硬化溶液を注入して、製品の不完全な作用によるリビドーの回復または膿瘍形成を伴う制御できない壊死過程を防ぐことを特徴とする、請求項1記載の、哺乳動物の雄における不妊化およびリビドー抑制のための化学的方法。
3. 哺乳動物であるウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコおよびヒト種の雄における不妊化および性欲抑制を抑制するために硬化溶液を使用することを特徴とする、請求項1記載の、哺乳動物の雄における不妊化およびリビドー抑制のための化学的方法。