JP2013249267A - Method for producing 4-substituted piperidine-2-carbonitriles and method for producing mineral acid salt of 4-substituted piperidine-2-carboxylic acid - Google Patents
Method for producing 4-substituted piperidine-2-carbonitriles and method for producing mineral acid salt of 4-substituted piperidine-2-carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013249267A JP2013249267A JP2012123357A JP2012123357A JP2013249267A JP 2013249267 A JP2013249267 A JP 2013249267A JP 2012123357 A JP2012123357 A JP 2012123357A JP 2012123357 A JP2012123357 A JP 2012123357A JP 2013249267 A JP2013249267 A JP 2013249267A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- mineral acid
- substituted piperidine
- piperidine
- dehydropiperidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
Description
本発明は、４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類の製造方法及び４−置換ピペリジン−２−カルボン酸類鉱酸塩の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing 4-substituted piperidine-2-carbonitriles and a method for producing 4-substituted piperidine-2-carboxylic acid mineral acid salts.
４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類及び４−置換ピペリジン−２−カルボン酸類鉱酸塩は、局所麻酔薬であるロピバカイン（Ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ）、トロンビン阻害作用を有する血液抗凝固剤である１−（Ｎ2−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニル）−トランス−４−置換ピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（アルガトロバン）又はそのエステル類等の医薬品等における重要な合成中間体である。 4-Substituted piperidine-2-carbonitriles and 4-substituted piperidine-2-carboxylic acid mineral salts are ropivacaine, which is a local anesthetic, and 1- (N 2 -Arylsulfonyl-L-arginyl) -trans-4-substituted piperidine-2-carboxylic acid hydrochloride (argatroban) or an ester thereof is an important synthetic intermediate.
トランス−４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類の製造方法については、４−置換ピペリジン類から誘導した４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類を原料としてハロゲン系鉱酸である塩酸を反応触媒に使用してシアン化水素を作用後、強塩基性下で溶剤抽出したものを蒸留精製してトランス−４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類を取得する方法が知られている。また、トランス−４−置換ピペリジン−２−カルボン酸類鉱酸塩の製造方法として、上述の精製操作で得られたトランス−４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類に塩酸を作用後、溶媒を留去してから再結晶してトランス−４−置換ピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩を取得する方法が知られている（特許文献１）。 Regarding a process for producing trans-4-substituted piperidine-2-carbonitriles, 4-catalyst-1,2-dehydropiperidines derived from 4-substituted piperidines are used as a reaction catalyst for hydrochloric acid which is a halogen-based mineral acid. There is known a method for obtaining trans-4-substituted piperidine-2-carbonitriles by distilling and purifying a solvent extracted under strong basicity after acting with hydrogen cyanide. In addition, as a method for producing trans-4-substituted piperidine-2-carboxylic acid mineral acid salt, hydrochloric acid is allowed to act on trans-4-substituted piperidine-2-carbonitriles obtained by the above-described purification operation, and then the solvent is distilled off. A method of obtaining trans-4-substituted piperidine-2-carboxylic acid hydrochloride by recrystallization after leaving (Patent Document 1) is known.
他に４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類を原料として非ハロゲン系鉱酸である硫酸等を反応触媒に使用してシアン化水素を作用後、溶剤抽出を行う事でトランス−４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類を取得する方法が知られている（特許文献２）。 In addition, trans-4-substituted piperidine- can be obtained by subjecting 4-substituted-1,2-dehydropiperidines as raw materials to sulfuric acid, which is a non-halogen mineral acid, as a reaction catalyst, and acting on hydrogen cyanide, followed by solvent extraction. A method for obtaining 2-carbonitriles is known (Patent Document 2).
また、４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類に鉱酸触媒下、アルカリ金属シアン化物を作用するニトリル化反応により、トランス−４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類を生成するニトリル化工程、及び該ニトリル化工程で得られたニトリル化反応終了液からトランス−４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類を単離、精製することなく、トランス−４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類を鉱酸による加水分解を行うことによりトランス−４−置換ピペリジン−２−カルボン酸塩類を生成するトランス−４−置換ピペリジン−２−カルボン酸類鉱酸塩の製造方法が知られている。（特許文献３） Further, a nitrification step for producing trans-4-substituted piperidine-2-carbonitrile by a nitrification reaction in which an alkali metal cyanide acts on a 4-substituted-1,2-dehydropiperidine under a mineral acid catalyst, And trans-4-substituted piperidine-2-carbonitriles were isolated from the nitrification reaction-finished solution obtained in the nitrification step without isolation and purification. A method for producing a trans-4-substituted piperidine-2-carboxylic acid mineral acid salt that produces a trans-4-substituted piperidine-2-carboxylic acid salt by hydrolysis with an acid is known. (Patent Document 3)
４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類は室温で固体または高粘性の液体であり、使用する際に加熱して融解または粘性を低下させる必要がある。しかし、４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類は加熱により分解しやすく、不安定であるため、工業的に煩雑な操作を強いられる。よって、４−置換ピペリジンから４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類を経由して生成するトランス−４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類の収率低下の大きな要因となっている。
また、ニトリル化に金属シアン化物を使用し、ニトリル化後に抽出を行わずに加水分解すると金属シアン化物由来の無機塩が製品中に大量に混入する問題があった。
本発明の目的は、簡便な操作による、高収率かつ高効率な４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類の製造方法及び無機塩含量の低減した４−置換ピペリジン−２−カルボン酸類鉱酸塩の製造方法を提供することにある。
4-Substituted-1,2-dehydropiperidines are solid or highly viscous liquids at room temperature and must be heated to reduce melting or viscosity when used. However, 4-substituted-1,2-dehydropiperidines are easily decomposed by heating and are unstable, and thus are complicated industrially. Therefore, it is a major factor in yield reduction of trans-4-substituted piperidine-2-carbonitriles produced from 4-substituted piperidines via 4-substituted-1,2-dehydropiperidines.
Further, when metal cyanide is used for nitrification and hydrolysis is carried out without extraction after nitrification, there is a problem that a large amount of inorganic salts derived from metal cyanide are mixed in the product.
An object of the present invention is to produce a high-yield and highly efficient 4-substituted piperidine-2-carbonitrile by a simple operation and a 4-substituted piperidine-2-carboxylic acid mineral acid salt having a reduced inorganic salt content It is in providing the manufacturing method of.
本発明は、以下の通りである。
（Ａ）以下の工程を含む４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類の製造方法。
（１）有機溶媒に溶解させた４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類と、鉱酸とを接触させることにより、４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類鉱酸塩を得る工程
（２）（１）の工程で得た４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類鉱酸塩とアルカリ金属シアン化物とを接触させることにより、４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類を得る工程
（Ｂ）有機溶媒がエーテル類である（Ａ）の方法。
（Ｃ）（Ａ）又は（Ｂ）の方法で得られた４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類を鉱酸の存在下に加水分解する４−置換ピペリジン−２−カルボン酸類鉱酸塩の製造方法。
The present invention is as follows.
(A) A process for producing 4-substituted piperidine-2-carbonitriles comprising the following steps.
(1) A step of obtaining 4-substituted-1,2-dehydropiperidine mineral acid salt by bringing 4-substituted-1,2-dehydropiperidines dissolved in an organic solvent into contact with a mineral acid (2 ) A step of obtaining 4-substituted piperidine-2-carbonitriles by contacting the 4-substituted-1,2-dehydropiperidine mineral acid salt obtained in the step (1) with an alkali metal cyanide (B) ) The method of (A), wherein the organic solvent is an ether.
(C) Production of 4-substituted piperidine-2-carboxylic acid mineral acid salt obtained by hydrolyzing 4-substituted piperidine-2-carbonitriles obtained by the method of (A) or (B) in the presence of a mineral acid Method.
本発明によれば、簡便な操作により、高収率かつ高効率に４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類又は無機塩含量の低減した４−置換ピペリジン−２−カルボン酸類鉱酸塩を製造することができる。 According to the present invention, a 4-substituted piperidine-2-carbonitrile or a 4-substituted piperidine-2-carboxylic acid mineral salt having a reduced inorganic salt content can be produced with high yield and high efficiency by a simple operation. be able to.
以下、本発明について具体的に説明する。
・ 用語の説明
（１）４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類
４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類とは、下記一般式（１）で表される化合物のことをいう。
（一般式（１）中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖状または分岐状の飽和アルキル基を示す。）
Hereinafter, the present invention will be specifically described.
・ Explanation of terms
(1) 4-Substituted-1,2-dehydropiperidines The 4-substituted-1,2-dehydropiperidines are compounds represented by the following general formula (1).
(In the general formula (1), R represents a linear or branched saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
一般式（１）で示される４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類は、４−メチル−１，２−デヒドロピペリジン、４−エチル−１，２−デヒドロピペリジン、４−（ｎ−プロピル）−１，２−デヒドロピペリジン、４−（ｉｓｏ−プロピル）−１，２−デヒドロピペリジン、４−（ｎ−ブチル）−１，２−デヒドロピペリジン、４−（ｉｓｏ−ブチル）−１，２−デヒドロピペリジン、４−（ｓｅｃ−ブチル）−１，２−デヒドロピペリジン又は４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，２−デヒドロピペリジン等が挙げられる。
好ましくは、４−メチル−１，２−デヒドロピペリジン、４−エチル−１，２−デヒドロピペリジン、４−（ｉｓｏ−プロピル）−１，２−デヒドロピペリジン、４−（ｎ−ブチル）−１，２−デヒドロピペリジンである。
The 4-substituted-1,2-dehydropiperidines represented by the general formula (1) are 4-methyl-1,2-dehydropiperidine, 4-ethyl-1,2-dehydropiperidine, 4- (n-propyl) -1,2-dehydropiperidine, 4- (iso-propyl) -1,2-dehydropiperidine, 4- (n-butyl) -1,2-dehydropiperidine, 4- (iso-butyl) -1,2- Examples include dehydropiperidine, 4- (sec-butyl) -1,2-dehydropiperidine, 4- (tert-butyl) -1,2-dehydropiperidine, and the like.
Preferably, 4-methyl-1,2-dehydropiperidine, 4-ethyl-1,2-dehydropiperidine, 4- (iso-propyl) -1,2-dehydropiperidine, 4- (n-butyl) -1, 2-dehydropiperidine.
（２）４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類
４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類とは、下記一般式（２）で表される化合物のことをいう。
（一般式（２）中、Ｒは一般式（１）と同義である。）
(2) 4-Substituted Piperidine-2-carbonitriles The 4-substituted piperidine-2-carbonitriles are compounds represented by the following general formula (2).
(In general formula (2), R has the same meaning as in general formula (1).)
一般式（２）で示される４−置換ピペリジン−２−カルボニトリルは、４−メチルピペリジン−２−カルボニトリル、４−エチルピペリジン−２−カルボニトリル、４−（ｎ−プロピル）ピペリジン−２−カルボニトリル、４−（ｉｓｏ−プロピル）ピペリジン−２−カルボニトリル、４−（ｎ−ブチル）ピペリジン−２−カルボニトリル、４−（ｉｓｏ−ブチル）ピペリジン−２−カルボニトリル、４−（ｓｅｃ−ブチル）ピペリジン−２−カルボニトリル又は４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−２−カルボニトリル等が挙げられる。
好ましくは、４−メチルピペリジン−２−カルボニトリル、４−エチルピペリジン−２−カルボニトリル、４−（ｉｓｏ−プロピル）ピペリジン−２−カルボニトリル、４−（ｎ−ブチル）ピペリジン−２−カルボニトリルである。
The 4-substituted piperidine-2-carbonitrile represented by the general formula (2) is 4-methylpiperidine-2-carbonitrile, 4-ethylpiperidine-2-carbonitrile, 4- (n-propyl) piperidine-2- Carbonitrile, 4- (iso-propyl) piperidine-2-carbonitrile, 4- (n-butyl) piperidine-2-carbonitrile, 4- (iso-butyl) piperidine-2-carbonitrile, 4- (sec- Butyl) piperidine-2-carbonitrile or 4- (tert-butyl) piperidine-2-carbonitrile.
Preferably, 4-methylpiperidine-2-carbonitrile, 4-ethylpiperidine-2-carbonitrile, 4- (iso-propyl) piperidine-2-carbonitrile, 4- (n-butyl) piperidine-2-carbonitrile It is.
（３）４−置換ピペリジン−２−カルボン酸類鉱酸塩
４−置換ピペリジン−２−カルボン酸類鉱酸塩とは、下記一般式（３）で表される化合物のことをいう。
（一般式（３）中、Ｒは一般式（１）と同義であり、・Ａは、式（３）全体として鉱酸塩であることを示す。）
(3) 4 -Substituted piperidine-2-carboxylic acid mineral acid salt The 4-substituted piperidine-2-carboxylic acid mineral acid salt refers to a compound represented by the following general formula (3).
(In general formula (3), R has the same meaning as in general formula (1), and A indicates that the entire formula (3) is a mineral acid salt.)
一般式（３）で示される４−置換ピペリジン−２−カルボン酸類鉱酸塩は、４−メチルピペリジン−２−カルボン酸鉱酸塩、４−エチルピペリジン−２−カルボン酸の鉱酸塩、４−（ｎ−プロピル）ピペリジン−２−カルボン酸鉱酸塩、４−（ｉｓｏ−プロピル）ピペリジン−２−カルボン酸鉱酸塩、４−（ｎ−ブチル）ピペリジン−２−カルボン酸鉱酸塩、４−（ｉｓｏ−ブチル）ピペリジン−２−カルボン酸鉱酸塩、４−（ｓｅｃ−ブチル）ピペリジン−２−カルボン酸鉱酸塩又は４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−２−カルボン酸鉱酸塩等が挙げられる。
好ましくは、４−メチルピペリジン−２−カルボン酸鉱酸塩、４−エチルピペリジン−２−カルボン酸の鉱酸塩、４−（ｉｓｏ−プロピル）ピペリジン−２−カルボン酸鉱酸塩、４−（ｎ−ブチル）ピペリジン−２−カルボン酸鉱酸塩である。
鉱酸塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩等が挙げられる。好ましくは、塩酸塩、硫酸塩である。
The 4-substituted piperidine-2-carboxylic acid mineral salt represented by the general formula (3) is 4-methylpiperidine-2-carboxylic acid mineral salt, 4-ethylpiperidine-2-carboxylic acid mineral salt, 4 -(N-propyl) piperidine-2-carboxylic acid mineral acid salt, 4- (iso-propyl) piperidine-2-carboxylic acid mineral acid salt, 4- (n-butyl) piperidine-2-carboxylic acid mineral acid salt, 4- (iso-butyl) piperidine-2-carboxylic acid mineral acid salt, 4- (sec-butyl) piperidine-2-carboxylic acid mineral acid salt or 4- (tert-butyl) piperidine-2-carboxylic acid mineral acid salt Etc.
Preferably, 4-methylpiperidine-2-carboxylic acid mineral acid salt, 4-ethylpiperidine-2-carboxylic acid mineral acid salt, 4- (iso-propyl) piperidine-2-carboxylic acid mineral acid salt, 4- ( n-butyl) piperidine-2-carboxylic acid mineral acid salt.
Examples of mineral acid salts include hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and the like. Preferred are hydrochloride and sulfate.
２． ４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類の製造方法
本発明の４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類の製造方法は、以下の工程を含む。
（１）有機溶媒に溶解させた４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類と、鉱酸とを接触させることにより、４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類鉱酸塩を得る工程
（２）（１）の工程で得た４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類鉱酸塩とアルカリ金属シアン化物とを接触させることにより、４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類を得る工程
2. Method for Producing 4-Substituted Piperidine-2-carbonitrile The method for producing 4-substituted piperidine-2-carbonitrile of the present invention includes the following steps.
(1) A step of obtaining 4-substituted-1,2-dehydropiperidine mineral acid salt by bringing 4-substituted-1,2-dehydropiperidines dissolved in an organic solvent into contact with a mineral acid (2 ) A step of obtaining 4-substituted piperidine-2-carbonitriles by contacting the 4-substituted-1,2-dehydropiperidine mineral acid salt obtained in the step (1) with an alkali metal cyanide.
（１）の工程で、４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類を溶解させる有機溶媒は、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、メチルイソブチルケトン、エチルイソブチルケトン、メチルアミルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、エチルセロソルブアセテート、メチルセロソルブアセテート、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート及びプロピレングリコールモノエチルエーテルアセテートのようなグリコールエーテルエステル類、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル及びジエチレングリコールジメチルエーテルのようなグリコールモノ又はジエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン又はクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これら有機溶媒のうち好ましくはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類である。 In the step (1), the organic solvent for dissolving 4-substituted-1,2-dehydropiperidines is, for example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether and tert-butyl methyl ether, and esters such as ethyl acetate and butyl acetate. , Ketones such as methyl isobutyl ketone, ethyl isobutyl ketone, methyl amyl ketone, cyclohexanone, glycol ether esters such as ethyl cellosolve acetate, methyl cellosolve acetate, propylene glycol monomethyl ether acetate and propylene glycol monoethyl ether acetate, ethyl cellosolve , Methyl cellosolve, propylene glycol monomethyl ether, propylene glycol monoethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether Call mono- or diethers, n- hexane, aliphatic hydrocarbons such as n- heptane, benzene, aromatic hydrocarbons such as toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform and the like. Among these organic solvents, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether or tert-butyl methyl ether are preferable.
４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類が溶解した溶液の濃度は、５〜９０質量％であることが好ましく、１０〜６０質量％であることがさらに好ましい。５質量％以上とすることにより、抽出に使用する有機溶媒量が少なくなるので好ましい。９０質量％以下とすることにより抽出効率が高くなるので好ましい。
溶解の方法は、有機溶媒に４−置換−１，２−デヒドロピペリジンを添加しても、４−置換−１，２−デヒドロピペリジンへ有機溶媒を添加してもよく、攪拌しながら添加することが好ましい。
有機溶媒に溶解させた４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類鉱酸塩を抽出するための鉱酸は、塩酸、硫酸、硝酸又は燐酸などが挙げられる。
鉱酸の濃度としては、５〜５０質量％であることが好ましく、１０〜３０％であることがさらに好ましい。５質量％以上とすることにより、ニトリル化反応での酸濃度が薄くならず、反応速度が低下しない点で好ましい。５０質量％以下とすることにより、４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類溶液を滴下するときに過度の発熱が生じず、４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類の分解を起こし難い点で好ましい。
使用する鉱酸の使用量としては、４−置換−１，２−デヒドロピペリジンに対して１〜１０モル当量が好ましく、２〜５モル当量であることがさらに好ましい。１モル当量以上とすることにより、４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類が鉱酸塩として抽出され、有機溶媒に残存し難くなる点で好ましい。１０モル当量以下とすることにより副生する無機塩が増加したり、過度の発熱が生じたりする危険性が少なくなる点で好ましい。
The concentration of the solution in which 4-substituted-1,2-dehydropiperidines are dissolved is preferably 5 to 90% by mass, and more preferably 10 to 60% by mass. By setting it as 5 mass% or more, since the amount of organic solvents used for extraction decreases, it is preferable. The extraction efficiency is increased by setting it to 90% by mass or less, which is preferable.
The dissolution method may be that 4-substituted-1,2-dehydropiperidine is added to the organic solvent or the organic solvent may be added to 4-substituted-1,2-dehydropiperidine. Is preferred.
Examples of the mineral acid for extracting the 4-substituted-1,2-dehydropiperidine mineral acid salt dissolved in the organic solvent include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid.
The concentration of the mineral acid is preferably 5 to 50% by mass, and more preferably 10 to 30%. By setting it as 5 mass% or more, it is preferable at the point by which the acid concentration in nitrification reaction does not become thin and reaction rate does not fall. When the amount is 50% by mass or less, excessive heat generation does not occur when the 4-substituted-1,2-dehydropiperidine solution is dropped, and the 4-substituted-1,2-dehydropiperidines are hardly decomposed. Is preferable.
As the usage-amount of the mineral acid to be used, 1-10 molar equivalent is preferable with respect to 4-substituted- 1, 2- dehydropiperidine, and it is further more preferable that it is 2-5 molar equivalent. By setting it to 1 molar equivalent or more, 4-substituted-1,2-dehydropiperidines are preferable because they are extracted as mineral acid salts and hardly remain in an organic solvent. By making it 10 mol equivalent or less, it is preferable at the point that the danger that the inorganic salt byproduced will increase or an excessive heat_generation | fever produces will decrease.
接触させるとは、例えば、４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類溶液を鉱酸に滴下して行っても良いし、鉱酸を４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類溶液に滴下して行っても良い。
滴下する際の温度は０〜５０℃であることが好ましく、１０〜３０℃であることがさらに好ましい。０℃以上であることにより調製が短時間ですみ、５０℃以下であることにより４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類の分解も起き難くなる点で好ましい。
接触させる時間は、０．５〜１０時間が好ましく、１〜５時間であることがさらに好ましい。０．５時間以上とすることにより反応温度を制御できる点で好ましい。１０時間以下にすることにより生産効率の点で好ましい。
この操作により、４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類鉱酸塩を分解させることなく調製することができる。
Contacting may be performed, for example, by dropping a 4-substituted-1,2-dehydropiperidine solution into a mineral acid, or dropping a mineral acid into a 4-substituted-1,2-dehydropiperidine solution. You may go.
It is preferable that the temperature at the time of dripping is 0-50 degreeC, and it is more preferable that it is 10-30 degreeC. A temperature of 0 ° C. or higher is preferable because the preparation can be completed in a short time, and a temperature of 50 ° C. or lower is preferable in that decomposition of 4-substituted-1,2-dehydropiperidine hardly occurs.
The contact time is preferably 0.5 to 10 hours, and more preferably 1 to 5 hours. By setting it as 0.5 hours or more, it is preferable at the point which can control reaction temperature. By making it 10 hours or less, it is preferable in terms of production efficiency.
By this operation, the 4-substituted-1,2-dehydropiperidine mineral acid salt can be prepared without decomposing.
（２）の工程で、アルカリ金属シアン化物と接触させるとは、例えば、アルカリ金属シアン化物の水溶液を上記調製液に滴下することで実施することができる。
アルカリ金属シアン化物の使用量は、４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類に対して１〜５モル当量であることが好ましく、１．５〜３モル当量であることがさらに好ましい。１モル当量以上であると、反応が完結し、収率が低下し難い点で好ましい。５モル当量以下であると反応後に残存する未反応のシアン化物を分解、除去する煩雑な工程が少ない点で好ましい。
アルカリ金属シアン化物の水溶液を滴下する温度は、０〜５０℃であることが好ましく、１０〜３０℃であることがさらに好ましい。０℃以上であると反応時間が短い点で好ましい。５０℃以下であると４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類の分解が生じ難い点で好ましい。
アルカリ金属シアン化物の水溶液を滴下した後に反応を完結させるため熟成することが好ましい。滴下完了後から反応終了までを熟成とし、熟成時間を１〜１２時間とすることが好ましい。熟成は、攪拌しながら行い、その際の熟成温度は、０〜５０℃であることが好ましく、１０〜３０℃であることがさらに好ましい。
In the step (2), contacting with the alkali metal cyanide can be carried out, for example, by dropping an aqueous solution of the alkali metal cyanide into the preparation solution.
The amount of alkali metal cyanide used is preferably 1 to 5 molar equivalents, more preferably 1.5 to 3 molar equivalents, relative to 4-substituted-1,2-dehydropiperidines. When the amount is 1 molar equivalent or more, the reaction is completed, and the yield is difficult to decrease. It is preferable that it is 5 molar equivalents or less in that there are few complicated steps for decomposing and removing unreacted cyanide remaining after the reaction.
The temperature at which the alkali metal cyanide aqueous solution is dropped is preferably 0 to 50 ° C, more preferably 10 to 30 ° C. It is preferable in that the reaction time is 0 ° C. or higher. When the temperature is 50 ° C. or lower, it is preferable in that decomposition of 4-substituted-1,2-dehydropiperidines hardly occurs.
In order to complete the reaction after dropping an aqueous solution of an alkali metal cyanide, it is preferable to age. It is preferable that the ripening is performed after completion of the dropping until the end of the reaction, and the aging time is 1 to 12 hours. The aging is carried out with stirring, and the aging temperature at that time is preferably 0 to 50 ° C, more preferably 10 to 30 ° C.
反応終了後、反応液がｐＨ９〜１２となるように塩基を添加し、有機溶媒で４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類を抽出する。抽出する溶媒は、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、メチルイソブチルケトン、エチルイソブチルケトン、メチルアミルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、エチルセロソルブアセテート、メチルセロソルブアセテート、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート又はプロピレングリコールモノエチルエーテルアセテートのようなグリコールエーテルエステル類、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなグリコールモノ又はジエーテル類、ｎ−ヘキサン又はｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン又はトルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン又はクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これら有機溶媒のうち好ましくはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類である。
抽出は、反応液に有機溶媒を添加しても、有機溶媒に反応液を滴下してもよい。抽出の温度は０〜５０℃であることが好ましく、１０〜３０℃であることがさらに好ましい。
０〜５０℃であると抽出効率がよく、有機溶媒の使用量が多くならない点で工業的に好ましい。抽出は攪拌しながら行うことが好ましい。
After completion of the reaction, a base is added so that the reaction solution has a pH of 9 to 12, and 4-substituted piperidine-2-carbonitrile is extracted with an organic solvent. Solvents to be extracted include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether or tert-butyl methyl ether, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, ketones such as methyl isobutyl ketone, ethyl isobutyl ketone, methyl amyl ketone and cyclohexanone, Glycol ether esters such as ethyl cellosolve acetate, methyl cellosolve acetate, propylene glycol monomethyl ether acetate or propylene glycol monoethyl ether acetate, ethyl cellosolve, methyl cellosolve, propylene glycol monomethyl ether, propylene glycol monoethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether Glycol mono- or diethers, n-hexane, n-heptane, etc. Aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform and the like. Among these organic solvents, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether or tert-butyl methyl ether are preferable.
In the extraction, an organic solvent may be added to the reaction solution, or the reaction solution may be dropped into the organic solvent. The extraction temperature is preferably 0 to 50 ° C, more preferably 10 to 30 ° C.
It is industrially preferable that the extraction efficiency is good when it is 0 to 50 ° C., and the amount of the organic solvent used does not increase. The extraction is preferably performed with stirring.
この抽出液を濃縮することで、４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類を回収することができる。減圧濃縮により濃縮を行い回収する。濃縮の温度は、０〜８０℃が好ましく、１０〜５０℃であることがさらに好ましい。８０℃以下であると生成した４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類が分解し難い点で好ましい。 By concentrating this extract, 4-substituted piperidine-2-carbonitriles can be recovered. Concentrate by vacuum concentration and collect. The concentration temperature is preferably 0 to 80 ° C, and more preferably 10 to 50 ° C. The 4-substituted piperidine-2-carbonitrile produced | generated when it is 80 degrees C or less is preferable at the point which is hard to decompose | disassemble.
３． ４−置換ピペリジン−２−カルボン酸類鉱酸塩の製造方法
４−置換ピペリジン−２−カルボン酸類鉱酸塩は、上記方法で得られた４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類を鉱酸の存在下に加水分解することにより製造する。
加水分解に使用する鉱酸は、塩酸、硫酸、硝酸又は燐酸などが挙げられる。好ましくは、塩酸又は硫酸である。
3. Method for Producing 4-Substituted Piperidine-2-carboxylic Acid Mineral Salt 4-Substituted Piperidine-2-carboxylic Acid Mineral Salt is the presence of mineral acid in the 4-substituted piperidine-2-carbonitrile obtained by the above method. Manufacture by hydrolyzing below.
Examples of the mineral acid used for the hydrolysis include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid. Preferably, it is hydrochloric acid or sulfuric acid.
４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類に対して使用する鉱酸の使用量としては、１〜２０モル当量が好ましく、５〜１５モル当量であることがさらに好ましい。１モル当量以上であると反応速度が低下せず、工程時間が長くならない点で好ましい。２０モル当量以下であると反応後の中和で生成する無機塩が増加しない点で好ましい。
加水分解は、４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類を鉱酸に滴下しても、鉱酸を４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類に滴下してもよい。
滴下するときの反応液の温度は０〜５０℃であることが好ましく、１０〜３０℃であることがさらに好ましい。０℃以上であると、反応時間が短い点で好ましい。５０℃以下であると４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類の分解が起き難い点で好ましい。
鉱酸の濃度としては、５〜５０質量％であることが好ましく、１０〜４０質量％であることがさらに好ましい。５質量％以上とすることにより、反応速度が低下せず、５０質量％以下にすることにより４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類を滴下するときに過度の発熱が生じ難く、４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類の分解を防ぐことができる点で好ましい。
As a usage-amount of the mineral acid used with respect to 4-substituted piperidine- 2-carbonitriles, 1-20 molar equivalent is preferable, and it is more preferable that it is 5-15 molar equivalent. When the amount is 1 molar equivalent or more, the reaction rate is not lowered and the process time is not increased. It is preferable that it is 20 molar equivalents or less in that the inorganic salt produced by neutralization after the reaction does not increase.
In the hydrolysis, 4-substituted piperidine-2-carbonitriles may be added dropwise to the mineral acid, or the mineral acid may be added dropwise to the 4-substituted piperidine-2-carbonitrile.
The temperature of the reaction solution when dropping is preferably 0 to 50 ° C, and more preferably 10 to 30 ° C. A temperature of 0 ° C. or higher is preferable in that the reaction time is short. A temperature of 50 ° C. or lower is preferable in that decomposition of 4-substituted piperidine-2-carbonitriles does not easily occur.
As a density | concentration of a mineral acid, it is preferable that it is 5-50 mass%, and it is more preferable that it is 10-40 mass%. By setting the amount to 5% by mass or more, the reaction rate does not decrease, and by setting the amount to 50% by mass or less, excessive heat generation is difficult to occur when 4-substituted-1,2-dehydropiperidines are added dropwise. This is preferable in that decomposition of piperidine-2-carbonitriles can be prevented.
滴下は、４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類溶液を鉱酸水溶液に滴下しても、鉱酸水溶液を４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類溶液に滴下してもよい。
滴下時の反応温度は０〜５０℃であることが好ましく、１０〜３０℃であることがさらに好ましい。０℃以上とすることにより、反応時間が短く、５０℃以下にすることにより４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類の分解が起き難くなる点で好ましい。
反応時間は、０．５〜１０時間が好ましく、１〜５時間であることがさらに好ましい。０．５時間以上とすることにより収率を向上させることができる点で好ましい。１０時間以下にすることにより生産効率がよい点で好ましい。
The dropping may be performed by dropping the 4-substituted piperidine-2-carbonitrile solution into the mineral acid aqueous solution or dropping the mineral acid aqueous solution into the 4-substituted piperidine-2-carbonitrile solution.
It is preferable that the reaction temperature at the time of dripping is 0-50 degreeC, and it is more preferable that it is 10-30 degreeC. By setting the temperature to 0 ° C. or higher, the reaction time is short, and by setting the temperature to 50 ° C. or lower, it is preferable in that decomposition of 4-substituted piperidine-2-carbonitrile hardly occurs.
The reaction time is preferably 0.5 to 10 hours, and more preferably 1 to 5 hours. By setting it as 0.5 hours or more, it is preferable at the point which can improve a yield. By making it 10 hours or less, it is preferable in terms of good production efficiency.
加水分解後、４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類鉱酸塩を含む水相を有機溶媒で置換濃縮することで、４−置換ピペリジン−２−カルボン酸類鉱酸塩を回収することができる。
有機溶媒としては、水と共沸するものが好ましく、たとえばエタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−ブタノール、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられる。
溶媒置換での水分含量は０．５〜５質量％であることが好ましく、０．５〜２質量％であることがさらに好ましい。０．５質量％以上とすることにより水分を低減させるための濃縮時間を低減できる点で好ましい。２質量％以下にすることにより収率ロスが低減する点で好ましい。
After hydrolysis, 4-substituted piperidine-2-carboxylic acid mineral acid salt can be recovered by substituting and concentrating the aqueous phase containing 4-substituted-1,2-dehydropiperidine mineral acid salt with an organic solvent. .
As the organic solvent, those azeotropic with water are preferable, and examples thereof include ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, acetonitrile, toluene and the like.
The water content in solvent replacement is preferably 0.5 to 5% by mass, and more preferably 0.5 to 2% by mass. The content of 0.5% by mass or more is preferable in that the concentration time for reducing moisture can be reduced. By making it 2 mass% or less, it is preferable at the point which a yield loss reduces.
実施例および比較例中の化合物の分析は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いて行った。
〈分析条件〉
ＧＣ−１７Ａ（島津製作所（株）製）
カラム：ＤＢ−５（０．３２ｍｍ×３０ｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ社製）
検出器：ＦＩＤ、１１０℃
キャリアー：Ｈｅ ０．９ｍｌ／ｍｉｎ、スプリット比 ５５：１
カラム温度 ７０℃
インジェクション温度：１１０℃
注入量：反応液（１００μｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ ７００μｌで希釈したサンプルを１０μｌ
The analysis of the compound in an Example and a comparative example was performed using the gas chromatography (GC).
<Analysis conditions>
GC-17A (manufactured by Shimadzu Corporation)
Column: DB-5 (0.32 mm × 30 m, manufactured by Agilent)
Detector: FID, 110 ° C
Carrier: He 0.9 ml / min, split ratio 55: 1
Column temperature 70 ° C
Injection temperature: 110 ° C
Injection volume: 10 μl of a sample obtained by diluting the reaction solution (100 μl) with 700 μl of 1N NaOH
〔実施例１〕４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩の合成
ａ）４−メチル−１，２−デヒドロピペリジンの合成
攪拌機および温度計を付した１０００ｍｌ三口フラスコに次亜塩素酸ナトリウム水溶液４２５．０ｇ（１２質量％、０．６９ｍｏｌ）を秤量し、５℃以下まで冷却した。この水溶液中に０〜５℃で４−ピペコリン３４．０ｇ（０．３４ｍｏｌ）を滴下した後、同温度で１時間熟成後、分相により有機相を回収した。
この有機相を反応液内温３０〜５０℃の範囲で水酸化カリウム／メタノール溶液２１０ｇ（１８質量％、０．６８ｍｏｌ）中に滴下し、析出物をろ過した。このろ液を３０℃以下で減圧濃縮（条件２０ｋＰａ以下）してメタノールを溜去した後、ジイソプロピルエーテル１２８．０ｇで溶解した。次いで、純水６０ｇで洗浄し、１８質量％４−メチル−１，２−デヒドロピペリジン／ジイソプロピルエーテル溶液１５６．０ｇを収率８５％で得た。
Example 1 Synthesis of 4-methylpiperidine-2-carboxylic acid hydrochloride a) Synthesis of 4-methyl-1,2-dehydropiperidine Aqueous sodium hypochlorite solution 425 was added to a 1000 ml three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer. 0.0 g (12% by mass, 0.69 mol) was weighed and cooled to 5 ° C. or lower. Into this aqueous solution, 34.0 g (0.34 mol) of 4-pipecoline was added dropwise at 0 to 5 ° C., and after aging at the same temperature for 1 hour, the organic phase was recovered by phase separation.
This organic phase was dropped into 210 g (18% by mass, 0.68 mol) of a potassium hydroxide / methanol solution at a reaction solution internal temperature of 30 to 50 ° C., and the precipitate was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure at 30 ° C. or lower (conditions: 20 kPa or lower) to distill off methanol, and then dissolved in 128.0 g of diisopropyl ether. Subsequently, it was washed with 60 g of pure water to obtain 156.0 g of an 18 mass% 4-methyl-1,2-dehydropiperidine / diisopropyl ether solution with a yield of 85%.
ｂ）４−メチルピペリジン−２−カルボニトリルの合成
攪拌機および温度計を付した２０００ｍｌ三口フラスコに、１８質量％硫酸水溶液７６２．２ｇ（１．３９ｍｏｌ）を秤量し、２０℃に温度を調整した。この硫酸水溶液（２０〜２５℃）中に工程ａ）で得られた１８質量％４−メチル−１，２−デヒドロピペリジン／ジイソプロピルエーテル溶液４４２．７ｇ（０．８２ｍｏｌ）を滴下した。次いで、２０〜２５℃で１時間撹拌した後、水相を回収した。この水相を攪拌機および温度計を付した１５００ｍｌ三口フラスコに移し、１０℃まで冷却した。１０〜１５℃の水相中に攪拌しながら３２質量％シアン化ナトリウム水溶液２４９．８ｇ（１．６３ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後に３０℃で５時間、攪拌しながら熟成した。１０℃まで冷却後、４８質量％水酸化ナトリウム水溶液１２３．６ｇ（１．４８ｍｏｌ）を２０℃以下で添加し、ｐＨ１０とした。次いで、ジイソプロピルエーテル１９１．７ｇで抽出し、減圧濃縮（１６ｋＰａ以下）することで４−メチルピペリジン−２−カルボニトリル１０３．５ｇ（純度８５％）を回収した。収率は９８％であった。
b) Synthesis of 4-methylpiperidine-2-carbonitrile In a 2000 ml three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 762.2 g (1.39 mol) of 18 mass% sulfuric acid aqueous solution was weighed, and the temperature was adjusted to 20 ° C. 442.7 g (0.82 mol) of the 18 mass% 4-methyl-1,2-dehydropiperidine / diisopropyl ether solution obtained in step a) was added dropwise to this aqueous sulfuric acid solution (20 to 25 ° C.). Subsequently, after stirring at 20-25 degreeC for 1 hour, the water phase was collect | recovered. This aqueous phase was transferred to a 1500 ml three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, and cooled to 10 ° C. 249.8 g (1.63 mol) of a 32% by weight aqueous sodium cyanide solution was added dropwise to the aqueous phase at 10 to 15 ° C. while stirring. After completion of dropping, the mixture was aged with stirring at 30 ° C. for 5 hours. After cooling to 10 ° C., 123.6 g (1.48 mol) of a 48 mass% sodium hydroxide aqueous solution was added at 20 ° C. or less to adjust the pH to 10. Subsequently, extraction with 191.7 g of diisopropyl ether and concentration under reduced pressure (16 kPa or less) yielded 103.5 g of 4-methylpiperidine-2-carbonitrile (purity 85%). The yield was 98%.
ｃ）４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩の合成
攪拌機および温度計を付した１５００ｍｌ三口フラスコに３５質量％塩酸８３２．１ｇ（７．９９ｍｏｌ）を秤量し、３０℃以下で攪拌しながら、工程ｂ）で得られた４−メチルピペリジン−２−カルボニトリル１０３．５ｇを滴下した。滴下終了後、９０℃で５時間、攪拌しながら熟成した。トルエンを添加しながら置換濃縮を行い、水分含量を１質量％以下とした。析出した結晶を吸引ろ過した後、６０℃で減圧乾燥して、４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩１６８．３ｇ（純度７７％）を収率８８％で得た。
c) Synthesis of 4-methylpiperidine-2-carboxylic acid hydrochloride In a 1500 ml three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 832.1 g (7.99 mol) of 35 mass% hydrochloric acid was weighed and stirred at 30 ° C. or lower. 103.5 g of 4-methylpiperidine-2-carbonitrile obtained in step b) was added dropwise. After completion of dropping, the mixture was aged with stirring at 90 ° C. for 5 hours. Substitution concentration was performed while adding toluene, and the water content was adjusted to 1% by mass or less. The precipitated crystals were subjected to suction filtration, and then dried under reduced pressure at 60 ° C. to obtain 168.3 g (purity 77%) of 4-methylpiperidine-2-carboxylic acid hydrochloride in a yield of 88%.
〔実施例２〕４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩の合成
攪拌機および温度計を付した１０００ｍｌ三口フラスコに、実施例１の工程ａ）で得られた１８質量％４−メチル−１，２−デヒドロピペリジン／ジイソプロピルエーテル溶液４４２．７ｇ（０．８２ｍｏｌ）を秤量し、１３０〜１６０ｈＰａの減圧下、内温３０℃以下で減圧濃縮を行い、５０質量％４−メチル−１，２−デヒドロピペリジン／ジイソプロピルエーテル溶液１５９．３ｇを得た。４−メチル−１，２−デヒドロピペリジン／ジイソプロピルエーテル溶液の濃度を１８質量％から５０質量％とした以外は実施例１の工程ｂ）の方法で製造し、４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩を１６８．６ｇ（純度７６％）を収率８７％で得た。
[Example 2] Synthesis of 4-methylpiperidine-2-carboxylic acid hydrochloride Into a 1000 ml three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 18 mass% 4-methyl-1, obtained in step a) of Example 1, 442.7 g (0.82 mol) of a 2-dehydropiperidine / diisopropyl ether solution was weighed and concentrated under reduced pressure at a temperature of 30 ° C. or lower under a reduced pressure of 130 to 160 hPa, and 50 mass% 4-methyl-1,2-dehydro. 159.3 g of a piperidine / diisopropyl ether solution was obtained. Produced by the method of step b) of Example 1 except that the concentration of the 4-methyl-1,2-dehydropiperidine / diisopropyl ether solution was changed from 18% to 50% by mass, 4-methylpiperidine-2-carboxylic acid 168.6 g (purity 76%) of hydrochloride was obtained with a yield of 87%.
〔実施例３〕４−エチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩の合成
１８質量％４−メチル−１，２−デヒドロピペリジン／ジイソプロピルエーテル溶液の代わりに５０質量％４−エチル−１，２−デヒドロピペリジン／ジイソプロピルエーテル溶液１８２．３ｇ（０．８２ｍｏｌ）を使用した以外は実施例１の方法で製造し、４−エチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩を１６７．２ｇ（純度７６％）を収率８０％で得た。
Example 3 Synthesis of 4-ethylpiperidine-2-carboxylic acid hydrochloride 50% by mass of 4-ethyl-1,2-dehydro instead of 18% by mass of 4-methyl-1,2-dehydropiperidine / diisopropyl ether solution Prepared by the method of Example 1 except using 182.3 g (0.82 mol) of piperidine / diisopropyl ether solution, yielding 167.2 g (purity 76%) of 4-ethylpiperidine-2-carboxylic acid hydrochloride Obtained at 80%.
〔実施例４〕４−ｉｓｏ−プロピルルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩の合成
１８質量％４−メチル−１，２−デヒドロピペリジン／ジイソプロピルエーテル溶液の代わりに５０質量％４−ｉｓｏ−プロピル−１，２−デヒドロピペリジン／ジイソプロピルエーテル溶液２０５．３ｇ（０．８２ｍｏｌ）を使用した以外は実施例１の方法で製造し、４−ｉｓｏ−プロピルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩を１７２．５ｇ（純度７７％）を収率７８％で得た。
[Example 4] Synthesis of 4-iso-propyllpiperidine-2-carboxylic acid hydrochloride 50 mass% 4-iso-propyl- in place of 18 mass% 4-methyl-1,2-dehydropiperidine / diisopropyl ether solution Prepared by the method of Example 1 except that 205.3 g (0.82 mol) of a 1,2-dehydropiperidine / diisopropyl ether solution was used, and 172.5 g of 4-iso-propylpiperidine-2-carboxylic acid hydrochloride ( Purity 77%) was obtained with a yield of 78%.
〔実施例５〕４−ｎ−ブチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩の合成
１８質量％４−メチル−１，２−デヒドロピペリジン／ジイソプロピルエーテル溶液の代わりに５０質量％４−ｎ−ブチル−１，２−デヒドロピペリジン／ジイソプロピルエーテル溶液２２８．４ｇ（０．８２ｍｏｌ）を使用した以外は実施例１の方法で製造し、４−ｎ−ブチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩を１７７．１ｇ（純度７８％）を収率７６％で得た。
Example 5 Synthesis of 4-n-butylpiperidine-2-carboxylic acid hydrochloride 50% by mass of 4-n-butyl-1 instead of 18% by mass of 4-methyl-1,2-dehydropiperidine / diisopropyl ether solution , 2-dehydropiperidine / diisopropyl ether solution 228.4 g (0.82 mol) was used, and the same procedure as in Example 1 was carried out to prepare 177.1 g (purity) of 4-n-butylpiperidine-2-carboxylic acid hydrochloride. 78%) was obtained in a yield of 76%.
〔比較例１〕
攪拌機および温度計を付した１０００ｍｌ三口フラスコに、１８質量％４−メチル−１，２−デヒドロピペリジン／ジイソプロピルエーテル溶液４４２．７ｇ（０．８２ｍｏｌ）を秤量し、１３０〜１６０ｈＰａの減圧下、内温３０℃以下でジイソプロピルエーテルを溜去し、４−メチル−１，２−デヒドロピペリジン８１．３ｇ（純度９８％）を得た。４−メチル−１，２−デヒドロピペリジンを５０℃まで加熱して融解し、硫酸溶液へ滴下した以外は実施例１の方法で製造し、４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩９８．２ｇ（純度６０％）を収率４０％で得た。
[Comparative Example 1]
In a 1000 ml three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 442.7 g (0.82 mol) of an 18 mass% 4-methyl-1,2-dehydropiperidine / diisopropyl ether solution was weighed, and the internal temperature was reduced under a reduced pressure of 130 to 160 hPa. Diisopropyl ether was distilled off at 30 ° C. or less to obtain 81.3 g of 4-methyl-1,2-dehydropiperidine (purity 98%). 4-Methyl-1,2-dehydropiperidine was prepared by the method of Example 1 except that the mixture was melted by heating to 50 ° C. and added dropwise to a sulfuric acid solution. 98.2 g of 4-methylpiperidine-2-carboxylic acid hydrochloride (Purity 60%) was obtained with a yield of 40%.
Claims (3)
（１）有機溶媒に溶解させた４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類と、鉱酸とを接触させることにより、４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類鉱酸塩を得る工程
（２）（１）の工程で得た４−置換−１，２−デヒドロピペリジン類鉱酸塩とアルカリ金属シアン化物とを接触させることにより、４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類を得る工程 The manufacturing method of 4-substituted piperidine- 2-carbonitrile including the following processes.
(1) A step of obtaining 4-substituted-1,2-dehydropiperidine mineral acid salt by bringing 4-substituted-1,2-dehydropiperidines dissolved in an organic solvent into contact with a mineral acid (2 ) A step of obtaining 4-substituted piperidine-2-carbonitriles by contacting the 4-substituted-1,2-dehydropiperidine mineral acid salt obtained in the step (1) with an alkali metal cyanide.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012123357A JP5843106B2 (en) | 2012-05-30 | 2012-05-30 | Process for producing 4-substituted piperidine-2-carbonitriles and process for producing 4-substituted piperidine-2-carboxylic acid mineral salts |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012123357A JP5843106B2 (en) | 2012-05-30 | 2012-05-30 | Process for producing 4-substituted piperidine-2-carbonitriles and process for producing 4-substituted piperidine-2-carboxylic acid mineral salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2013249267A true JP2013249267A (en) | 2013-12-12 |
| JP5843106B2 JP5843106B2 (en) | 2016-01-13 |
Family
ID=49848314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012123357A Expired - Fee Related JP5843106B2 (en) | 2012-05-30 | 2012-05-30 | Process for producing 4-substituted piperidine-2-carbonitriles and process for producing 4-substituted piperidine-2-carboxylic acid mineral salts |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5843106B2 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5373569A (en) * | 1976-12-14 | 1978-06-30 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 4-substituted-2-piperidine carboxylic acid and its ester |
| JP2001072664A (en) * | 1999-09-07 | 2001-03-21 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | Production of trans-4-substituted-2-piperidinecarbonitrile |
| JP2003160560A (en) * | 2001-11-20 | 2003-06-03 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | Method for producing trans-4-substituted piperidine-2- carboxylate |
| WO2012136504A1 (en) * | 2011-04-04 | 2012-10-11 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S.P.A. | Method for the preparation of process intermediates for the synthesis of argatroban monohydrate |
-
2012
- 2012-05-30 JP JP2012123357A patent/JP5843106B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5373569A (en) * | 1976-12-14 | 1978-06-30 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 4-substituted-2-piperidine carboxylic acid and its ester |
| JP2001072664A (en) * | 1999-09-07 | 2001-03-21 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | Production of trans-4-substituted-2-piperidinecarbonitrile |
| JP2003160560A (en) * | 2001-11-20 | 2003-06-03 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | Method for producing trans-4-substituted piperidine-2- carboxylate |
| WO2012136504A1 (en) * | 2011-04-04 | 2012-10-11 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S.P.A. | Method for the preparation of process intermediates for the synthesis of argatroban monohydrate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5843106B2 (en) | 2016-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2682382B1 (en) | Method for Producing Phenylacetamide Compound | |
| EP2262756B1 (en) | Process for preparing alkyl 2-alkoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxobutyrates | |
| JP6269508B2 (en) | Process for producing purified amine compound | |
| US9056818B2 (en) | Process for the preparation of derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid | |
| EP1770084B1 (en) | Method for producing (z)-1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-aminomethyl cyclopropane hydrochloride | |
| JP2004527577A (en) | Synthesis of 4-phenylbutyric acid | |
| EP2170829B1 (en) | Process for producing toluidine compound | |
| JP2011006379A (en) | Method for recrystallizing {2-amino-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridine dicarboxylic acid-3-[1-(diphenylmethyl)azetidin-3-yl]ester-5-isopropyl ester}(azelnidipine), isopropyl alcohol adduct of azelnidipine, and method for producing azelnidipine | |
| JP5843106B2 (en) | Process for producing 4-substituted piperidine-2-carbonitriles and process for producing 4-substituted piperidine-2-carboxylic acid mineral salts | |
| US20120123128A1 (en) | Process for production of optically active nipecotamide | |
| EP2234974B1 (en) | Process for the preparation of (s)-1-alkyl-2',6'-pipecoloxylidide compound | |
| JP4782436B2 (en) | Method for producing 2-hydroxyesters | |
| JP2002275132A (en) | Method for producing high purity quaternary ammonium inorganic acid salt | |
| JP2009001506A (en) | Production method of trihydroxybenzophenone | |
| JP5324208B2 (en) | Process for producing dialkylthiodiglycolate | |
| JP5188475B2 (en) | Process for producing 2- (3-nitrobenzylidene) isopropyl acetoacetate | |
| WO2014115638A1 (en) | Manufacturing process for memantine | |
| JP4397990B2 (en) | Purification method of 3-alkylflavanonol derivatives | |
| KR101088892B1 (en) | Synthetic Methods of 4-cyanobenzylbromide | |
| KR101521607B1 (en) | Process of isolating methyl-4-formylbenzoate and dimethylterephtalate with high yield | |
| JP2008222593A (en) | Method for purifying alkylaminopyridine | |
| CN103450166A (en) | Preparation method of nucleotide compound | |
| JP6433809B2 (en) | Process for producing 1- (3-hydroxymethylpyridyl-2-)-2-phenyl-4-methylpiperazine | |
| JP2020059682A (en) | Process for producing hydroxy acid | |
| JP2012087100A (en) | Method for producing fexofenadine monohydrochloride of form i |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140606 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150521 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150528 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150618 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150820 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150901 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151022 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151104 |
|
| R151 | Written notification of patent or utility model registration |
Ref document number: 5843106 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |